WO2012105623A1

WO2012105623A1 - 貼付製剤の製造方法

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Publication number: WO2012105623A1
Application number: PCT/JP2012/052311
Authority: WO
Inventors: 岡田　勝博; 真人西村; 裕二河原田; 康彰岡田
Original assignee: 日東電工株式会社; 大日本住友製薬株式会社
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2012-08-09

Abstract

　本発明の課題は、乳酸による粘着剤層の物性に与える影響を最小化して、粘着剤層の物性に優れる２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン含有貼付製剤を得ることができる化合物Ａ含有貼付製剤の製造方法を提供することである。　（ａ）：２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジンまたはその生理学的に許容される酸付加塩、アクリル系ポリマーおよび該アクリル系ポリマーと相溶する有機液状成分を含有し、乳酸を含有しない粘着剤層を形成する工程と、（ｂ）：前記粘着剤層に乳酸を含有させる工程とを有することを特徴とする、貼付製剤の製造方法。

Description

貼付製剤の製造方法

　本発明は粘着剤層に２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン（一般名：「ブロナンセリン」）またはその生理学的に許容される酸付加塩を含有する貼付製剤（以下、「ブロナンセリン含有貼付製剤」ともいう）の製造方法に関する。

　薬物の経皮投与は、皮膚面の毛細血管から薬物を直接吸収することが出来るため、肝臓での初回通過効果を回避することができる。また、経皮投与は、薬物が持続的に放出するため、短時間に大量の薬物が吸収されることによる副作用を軽減することができる。このため、経皮投与は薬物投与の有効な手段のひとつである。

　２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン（一般名：「ブロナンセリン」）は、セロトニン・ドパミン・アンタゴニスト(serotonin-dopamine　antagonist；SDA)であり、特許文献１に開示されている。このブロナンセリンは、既存の抗精神病薬ハロペリドールに比べてドパミンＤ２およびセロトニン５－ＨＴ２受容体に、より高い親和性を有しており、抗精神病薬として有用である。

　抗精神病薬の経皮吸収製剤については、ペロスピロンなどの経皮吸収製剤がすでに知られており、ブロナンセリンについても、その投与経路の一つとして経皮投与があることが記載されている（特許文献１）。

　一方、特許文献２には、ブロナンセリンと乳酸を含有する貼付製剤が記載され、乳酸がブロナンセリンの経皮吸収性を特に高めることが示されている。しかしながら、特許文献１、２のいずれにおいても、乳酸の粘着剤層の物性への影響については言及されていない。

特公平７－４７５７４号公報国際公開第２００７／１４２２９５号パンフレット

　本発明者らが検討する過程において、粘着剤層にブロナンセリンと乳酸を含有する貼付製剤において、乳酸の粘着剤層の物性に与える影響は少なくなく、対策が図られるべき課題であることがわかった。従って、本発明の課題は、乳酸の粘着剤層の物性に与える影響を最小化して、粘着剤層の物性に優れるブロナンセリン含有貼付製剤を得ることができるブロナンセリン含有貼付製剤の製造方法を提供することにある。

　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、ブロナンセリンを含有する粘着剤層を形成後、粘着剤層に乳酸を含有させることによって得られた貼付製剤は、乳酸によるブロナンセリンの経皮吸収促進効果を維持したままで、粘着剤層の物性（特に凝集力）も優れることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は以下の通りである。
　［１］　粘着剤層に、２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される酸付加塩及び乳酸を含有する貼付製剤の製造方法であって、
　（ａ）：化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、アクリル系ポリマーおよび該アクリル系ポリマーと相溶する有機液状成分を含有し、乳酸を含有しない粘着剤層を形成する工程、および
　（ｂ）：前記粘着剤層中に乳酸を含有させる工程
を有することを特徴とする、貼付製剤の製造方法。
　［２］　工程（ａ）において、架橋された粘着剤層を形成する、上記[１]記載の方法。
　［３］　工程（ａ）において、支持体または剥離ライナーの片面に粘着剤層を形成する、上記[１]または［２］記載の方法。
　［４］　工程（ｂ）において、有機溶媒に乳酸を溶解させた乳酸溶液を粘着剤層に含浸させることによって粘着剤層中に乳酸を含有させる、上記［１］～［３］のいずれか一つに記載の方法。
　［５］　乳酸溶液を粘着剤層の表面に塗布し、５～４０℃の温度下に粘着剤層を所定時間放置することにより、乳酸溶液を粘着剤層に含浸させる、上記［４］記載の方法。
　［６］　工程（ｂ）の後に、（ｃ）：粘着剤層中に含まれる乳酸溶液由来の有機溶媒を蒸発させる工程をさらに有する、上記［４］または［５］記載の製造方法。

　本発明の貼付製剤の製造方法によれば、乳酸を含有しない粘着剤層に乳酸を後から含有させるため、粘着剤層の物性に対する乳酸の影響を低減することができる。このため、例えば、乳酸のブロナンセリンに対する経皮吸収促進効果を維持したままで、皮膚に貼付した後の保持力（すなわち、貼付後の粘着剤層の凝集力）が向上した貼付製剤や、乳酸のブロナンセリンに対する経皮吸収促進効果を維持したままで、皮膚に貼付した後の保持力に優れ、しかも、保存状態での製剤からの膏体のはみ出しが生じ難い貼付製剤等が得られるという効果を奏する。

　本発明に係わる２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（一般名「ブロナンセリン」）は、下記式：

で表され（以下、「化合物Ａ」という）、上述のようにセロトニン・ドパミン・アンタゴニスト（あるいは、ドパミン・セロトニン・アンタゴニスト）であり、抗精神病薬として市販されている。

　化合物Ａはフリー塩基であってもよいし、その生理学的に許容される酸付加塩であってもよい。これらに限らないが、例えば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。さらに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物、水和物または非水和物のいずれであってもよく、いずれか１種のみを用いても、２種以上を組み合せて用いてもよい。

　かかる化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩は、たとえば、特公平７－４７５７４号公報（特許文献１）に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩は、適宜通常用いられる方法にて粉砕化してもよい。

　本発明の製造方法は以下の工程（ａ）及び（ｂ）を少なくとも含み、それによって得られる貼付製剤は、粘着剤層を有し、その中に化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、乳酸及び有機液状成分を含有するものである。以下、各工程を詳述する。

［工程（ａ）］
　本発明の製造方法では、まず、上記の化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、アクリル系ポリマー等の粘着剤及び有機液状成分を含有する粘着剤層を形成する。ここで粘着剤層には乳酸は含有させない。

　なお、最終的な貼付製剤の形態を考慮して、粘着剤層は支持体の片面または剥離ライナーの片面に形成するのが好ましい。以下、支持体の片面または剥離ライナーの片面に粘着剤層を形成したものを「粘着剤シート」とも呼ぶ。

　粘着剤シートは、支持体、粘着剤層及び剥離ライナーがこの順に積層された積層体を作製後、該積層体から、剥離ライナーを除去するか、或いは、支持体を除去することで製造するのが好ましく、剥離ライナーの除去作業が容易であることから、積層体から剥離ライナーを除去することで製造するのが特に好ましい。なお、以下の粘着剤シートにおける粘着剤層中の各成分の含有量は、乳酸を含有する粘着剤層、すなわち、貼付製剤の粘着剤層を想定し、かかる粘着剤層の総重量を１００重量％としたときの含有量で示した。

　粘着剤層に含有させる化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩の量は、投与される患者の年齢、症状等により設定する必要があるため、特に限定されるものではないが、化合物Ａに換算して、粘着剤層１００重量％中、通常、約０．１～約５０重量％程度であり、好ましくは、最終的に製造される貼付製剤の面積にもよるが、約０．１～約４０重量％程度、より好ましくは約０．１～約３０重量％程度であり、また好ましくは、約０．５～約５０重量％程度、より好ましくは約０．５～約４０重量％程度、さらに好ましくは約０．５～約３０重量％程度である。なお、ここで化合物Ａに換算してとは、化合物Ａが生理学的に許容される酸付加塩の形態をとっている場合、または化合物Ａが結晶水を有する場合に、当該酸付加塩に付加した酸または当該結晶水相当量は化合物Ａの重量には含めないものとする意味である。

　粘着剤層中の粘着剤にはアクリル系ポリマーを用いる。粘着剤層中のアクリル系ポリマーの含有量は、粘着剤層１００重量％中、３０～８０重量％が好ましく、より好ましくは４０～７０重量％である。

　アクリル系ポリマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成単位とするアクリル系ポリマーが好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成単位とするアクリル系ポリマーとしては、例えば、架橋処理のしやすさ、人間の皮膚への貼接着、化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩の溶解性等の観点から（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体か、或いは、これら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）がさらに共重合した共重合体が好ましい。

　上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）の例としては、アルキル基が炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ－オクチル、２－エチルヘキシル、シクロオクチル、ｎ－ノニル、シクロノニル、ｎ－デシル、シクロデシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシルなど）からなる（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、好ましくはアルキル基が炭素数４～１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ－オクチル、２－エチルヘキシル、シクロオクチル、ｎ－ノニル、シクロノニル、ｎ－デシル、シクロデシル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシルなど）からなる（メタ）アクリル酸アルキルエステルである。特に常温での粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用が好適であることから、アルキル基が炭素数４～８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ－オクチル、２－エチルヘキシル、シクロオクチルなど）からなる（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましく、とりわけ好ましくは、アルキル基がｎ－ブチル、２－エチルヘキシル又はシクロヘキシルからなる（メタ）アクリル酸アルキルエステルである。

　（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）の特に好ましい具体例としては、アクリル酸ブチル、アクリル酸２－エチルへキシル、メタクリル酸２－エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルが挙がられ、中でも、アクリル酸２－エチルへキシルが最も好ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

　一方、上記の架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）において、架橋反応に関与できる官能基としては、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ビニル基などが挙げられ、ヒドロキシ基およびカルボキシ基が好ましい。当該モノマー（第２モノマー成分）の具体例としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸などが挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステルが好ましく、アクリル酸が最も好ましい。これらのモノマー（第２モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

　また、上記他のモノマー（第３モノマー成分）は、主として、粘着剤層の凝集力調整や薬物（化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩）の溶解性・放出性の調整などのために使用される。当該モノマー（第３モノマー成分）としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類；Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、Ｎ－ビニルカプロラクタムなどのビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α－ヒドロキシメチルアクリレートなどのヒドロキシ基含有モノマー（なお、かかるヒドロキシ基含有モノマーは第３モノマー成分としての使用なので架橋反応には関与しない。）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチロール（メタ）アクリルアミドなどのアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホ基を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル基含有モノマーなどが挙げられる。これらの中でも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はＮ－ビニル－２－ピロリドンが好ましい。これらのモノマー（第３モノマー成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

　当該アクリル系ポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）との共重合体である場合、その共重合比（第１モノマー成分／第２モノマー成分）は８５～９９重量％／１～１５重量％が好ましく、９０～９９重量％／１～１０重量％がより好ましい。

　また、当該アクリル系ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１モノマー成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２モノマー成分）と、これら以外の他のモノマー（第３モノマー成分）との共重合体である場合、その共重合比（第１モノマー成分／第２モノマー成分／第３モノマー成分）は４０～９４重量％／１～１５重量％／５～５０重量％が好ましく、５０～８９重量％／１～１０重量％／１０～４０重量％がより好ましい。

　重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記のモノマーを、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなど）の存在下に５０～７０℃で５～４８時間反応させる方法が挙げられる。

　本発明における特に好ましいアクリル系ポリマーは、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ－ビニル－２－ピロリドン共重合体、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸２－ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸共重合体等であり、より好ましくは、アクリル酸２－エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ－ビニル－２－ピロリドン共重合体である。

　また、本発明におけるアクリル系ポリマーのガラス転移温度は、共重合組成によっても異なるが、貼付製剤としての粘着性の観点から、通常－１００～－１０℃であることが好ましく、より好ましくは－９０～－２０℃である。

　粘着剤層には、有機液状成分を含有させる。かかる有機液状成分は、それ自体室温（２０～２５℃）で液状であり、可塑化作用を示し、上記のアクリル系ポリマーと相溶するものであれば、特に制限なく使用できる。有機液状成分は粘着剤層を柔軟化させ、貼付製剤の皮膚への物理的刺激を軽減させる。有機液状成分の具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸オクチル等の炭素数８～１８（好ましくは１２～１６）の脂肪酸と炭素数が１～１８の１価アルコールとの脂肪酸エステル(以下、「Ｃ８～１８（１２～１６）－Ｃ１～１８脂肪酸エステル」とも略称する。）；炭素数８～９の脂肪酸〔例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）等〕；脂肪酸グリセリンエステル；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３－プロパンジオール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン等の油脂類；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、オレイルアルコール、ラウリン酸、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の有機溶剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル、ラウリン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタントリオレエート、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、グリセロールモノオレエート、ショ糖脂肪酸エステル、トコフェロールなどの液状の界面活性剤；炭化水素類；フタル酸エステル等の従来より公知の可塑剤；その他、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリン等が挙げられる。これらの有機液状成分は１種を単独で又は２種以上の組み合わせで使用される。これらの中でも、Ｃ８～１８（１２～１６）－Ｃ１～１８脂肪酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピルが特に好ましい。

　粘着剤層中の有機液状成分の含有量は、粘着剤層１００重量％中、５～６０重量％が好ましく、より好ましくは１０～５０重量％である。含有量が５重量％未満のとき、粘着剤層の可塑化が不充分なために良好なソフト感が得られなかったり、皮膚刺激性の低減効果が十分に得られないおそれがあり、逆に含有量が６０重量％を超えると、粘着剤が有する凝集力によっても有機液状成分を粘着剤中に保持できず、粘着剤層表面にブルーミングして粘着力が弱くなり過ぎて、貼付使用中に皮膚面から製剤が脱落するおそれがある。

　所望により、粘着剤層に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋を施してもよいし、各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。上記のアクリル系ポリマーと有機液状成分とが配合された粘着剤層を架橋させた、いわゆるゲル状態の粘着剤層は、皮膚にソフト感を与えつつ適度な接着性と凝集力を有するので好ましい。粘着剤シートの粘着剤層に架橋処理を施すための架橋剤は特に制限されないが、例えばイソシアネート系化合物、有機金属化合物（例えばジルコニウム及び亜鉛アラニアネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム塩等）、金属アルコラート（例えばテトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプロピレート、アルミニウムｓｅｃ－ブチレート等）又は、金属キレート化合物（例えばジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート））等が挙げられる。とりわけ、粘着剤シートの粘着剤層がイソシアネート系化合物を含むことで、貼付製剤をヒト皮膚に貼付した状態で、粘着剤層の凝集力の低下が軽減され、粘着剤層を剥離する際の凝集破壊が生じにくくなる観点からイソシアネート系化合物が好ましい。

　イソシアネート系化合物としては、例えば、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート等の脂肪族ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、水素添加キシリレンジイソシアネート、水素添加トルエンジイソシアネート、水素添加ジフェニルメタンジイソシアネート等の脂環族ジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート等の芳香脂肪族ジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、４，４'－ジフェニルメタンジイソシアネート等の芳香族ジイソシアネート等が挙げられる。また、上記イソシアネート系化合物は単独で用いても、他の架橋剤と組み合わせて用いてもよい。

　架橋処理には、上記架橋剤を１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。架橋剤の配合量は、架橋剤やアクリル系ポリマーの種類によって異なるが、一般的には粘着剤層１００重量％中、０．０１～１０重量％が好ましく、より好ましくは０．０５～５重量％である。０．０１重量％より少ないと架橋点が少なすぎるために粘着剤層に充分な凝集力を付与できず、製剤を皮膚から剥離する際に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがある。１０重量％より多いと、凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得られなくなるおそれがある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激がおこるおそれがある。化学的架橋処理は、例えば、架橋剤の粘着剤層への添加後、架橋反応温度以上に加熱して保管する工程、すなわち、熟成工程を経ることにより実施することができ、このときの加熱温度は、架橋剤の種類に応じて適宜選択されるが、６０～９０℃が好ましく、より好ましくは６０～８０℃である。加熱時間は、１２～９６時間が好ましく、より好ましくは２４～７２時間である。

　粘着剤層は、支持体の片面に形成されてもよいし、あるいは、剥離ライナーの片面に形成されてもよい。粘着剤層は、化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、アクリル系ポリマー等の粘着剤、有機液状成分及び架橋剤等（架橋剤は架橋された粘着剤層を形成する場合に用いる。）を含むほか、香料、着色剤、およびその他の添加剤を含有することができる。

　また、粘着剤層は非含水系の粘着剤層が好ましい。ここにいう非含水系の粘着剤層とは、必ずしも完全に水分を含まないものに限定されるわけではなく、空中湿度、皮膚等に由来する若干量の水分（例：粘着剤層の総重量の１重量％未満）を含むものは包含される。

　粘着剤シートにおける支持体は、特に限定はされないが、粘着剤層中の化合物Ａと有機液状成分が支持体中を通って背面から失われてそれらの割合が低下しないもの（即ち、有機液状成分および化合物Ａに対して不透過性を有する材料）が好ましい。

　具体的には、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等）、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂などの単独フィルム、金属箔、又はこれらから選ばれる２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなどが挙げられる。これらのうち、支持体として粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために支持体を上記材質からなる無孔性フィルムと下記の多孔性フィルムとのラミネートフィルムとし、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好ましい。なお、無孔性フィルムの厚みは、２～１００μｍが好ましく、２～５０μｍがより好ましい。

　多孔性フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例えば紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）など）不織布など）、上記のフィルム（例えば、ポリエステル、ナイロン、サラン（商品名）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン－アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、金属箔、ポリエチレンテレフタレートなどの単独フィルム、およびこれらの１種または２種以上のフィルムを積層したラミネートフィルムなど）に機械的に穿孔処理したフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布（例えば、ポリエステル不織布、ポリエチレンテレフタレート不織布など）が支持体の柔軟性の点から好ましい。多孔性フィルム、例えば、織布や不織布の場合、これらの目付量を５～３０ｇ／ｍ²とすることが投錨力の向上の点で好ましい。

　支持体におけるラミネートフィルムは、ドライラミネート法、ウェットラミネート法、エクストルージョン（押し出し）ラミネート法、ホットメルトラミネート法、コ・エクストルージョン（共押し出し）ラミネート法等の公知のラミネートフィルムの製造方法によって製造される。

　粘着剤シートにおける支持体の厚みは、特に限定されないが、２～２００μｍが好ましく、より好ましくは１０～５０μｍである。２μｍ未満であると、自己支持性等の取扱い性が低下する傾向となり、２００μｍを超えると、違和感（ごわごわ感）を生じ、追従性が低下する傾向となる。

　粘着剤シートにおける剥離ライナーとしては、特に制限されず、公知の剥離ライナーを用いることができる。具体的には、剥離ライナーとしては、剥離処理剤からなる剥離処理剤層が剥離ライナー用の基材の表面に形成された剥離ライナーや、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルム、剥離ライナー用の基材の表面に、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材による剥離層を形成した構成の剥離ライナーなどが挙げられる。剥離ライナーの剥離面は、基材の片面のみであってもよく、両面であってもよい。

　このような剥離ライナーにおいて、剥離処理剤としては、特に制限されず、例えば、長鎖アルキル基含有ポリマー、シリコーンポリマー（シリコーン系剥離剤）、フッ素系ポリマー（フッ素系剥離剤）などの剥離剤が挙げられる。剥離ライナー用の基材としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリイミドフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリエステル（ＰＥＴを除く）フィルムなどのプラスチックフィルムやこれらのフィルムに金属を蒸着した金属蒸着プラスチックフィルム；和紙、洋紙、クラフト紙、グラシン紙、上質紙などの紙類；不織布、布などの繊維質材料による基材；金属箔などが挙げられる。

　また、それ自体が剥離性の高いプラスチックフィルムとしては、例えば、ポリエチレン（低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等）、ポリプロピレン、エチレン－プロピレン共重合体等のエチレン－α－オレフィン共重合体（ブロック共重合体又はランダム共重合体）の他、これらの混合物からなるポリオレフィン系樹脂によるポリオレフィン系フィルム；テフロン（登録商標）製フィルムなどを用いることができる。

　なお、前記剥離ライナー用の基材の表面に形成される剥離層は、前記剥離性の高いプラスチックフィルムの素材を、前記剥離ライナー用の基材上に、ラミネート又はコーティングすることにより形成することができる。

　粘着剤シートにおける剥離ライナーの厚み（全体厚）としては、特に限定されるものではないが、通常２００μｍ以下、好ましくは２５～１００μｍである。

　粘着剤シートの作製方法は、特に限定はされないが、以下の方法が好適である。

　粘着性ポリマー、化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩及び有機液状成分を、必要に応じて配合するその他の添加剤と共に適当な溶媒に加えて均一になるまで十分に混合する。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２－プロパノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。粘着剤層に架橋剤を配合する場合は、この混合液にさらに架橋剤を加えて十分に混合する。この際、必要に応じて、架橋剤とともに溶媒を加えて混合してもよい。

　次に、得られた混合液を、支持体の片面又は剥離ライナーの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する。なお、前記塗布は、例えば、キャスティング、プリンティング、その他の当業者に自体公知の技法により実施可能である。その後、粘着剤層に剥離ライナー又は支持体を貼り合わせて積層体を形成する。粘着剤層の架橋処理を行う場合は、剥離ライナー又は支持体を粘着剤層上に貼りあわせた後、６０～９０℃、好ましくは６０～７０℃で２４～４８時間放置して架橋反応を促進させて、架橋粘着剤層を形成する。

　こうして得られた、支持体、粘着剤層及び剥離ライナーを含む積層体から、剥離ライナーまたは支持体を除去することで、支持体の片面か、または、剥離ライナーの片面に粘着剤層が形成された粘着剤シートを得る。

　なお、支持体よりも剥離ライナーの除去が容易であるため、作業性の点から、剥離ライナーを除去して、支持体の片面に粘着剤層が形成され粘着剤シートを得るのが好ましい。

　粘着剤層の厚みは特に限定されないが、２０～３００μｍが好ましく、３０～３００μｍがより好ましく、５０～３００μｍが最も好ましい。粘着剤層の厚みが２０μｍ未満であると、十分な粘着力を得ること、有効量の化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩を含有させることが困難となるおそれがあり、粘着剤層の厚みが３００μｍを超えると粘着剤層形成に支障（塗工困難）をきたすおそれがある。

［工程（ｂ）］
　本工程は、上記の工程（ａ）で形成された、化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、アクリル系ポリマー等の粘着剤及び有機液状成分を含有する粘着剤層に乳酸を含有させる工程である。

　本発明で使用される乳酸は、ラセミ体であるＤＬ－乳酸であってもよく、光学活性体であるＬ－乳酸あるいはＤ－乳酸であってもよい。流動性の観点からＤＬ－乳酸が好ましい。

　粘着剤層に乳酸を含有させる方法は、特に限定されないが、有機溶媒に乳酸を溶解させた乳酸溶液を調製し、該乳酸溶液を粘着剤層に含浸させる方法が好適である。乳酸溶液の粘着剤層への含浸は、乳酸溶液を粘着剤層の粘着面に流延したり、スピン塗布、スプレー塗布、はけ塗り、スロットダイ塗布、インクジェット塗布等の公知の塗布方法（塗布装置）を用いて塗布することによって行なうことができる。かかる粘着剤層の粘着面への乳酸溶液の塗布は通常室温下で行われる。なお、乳酸溶液に用いる有機溶媒は乳酸を溶解し得るものであれば特に制限されないが、粘着剤層への乳酸の浸透性の観点から、例えば、カルボニル基[－Ｃ（Ｏ）－]、エステル基[－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－]、カルボキシ基[－ＣＯＯＨ]及びヒドロキシ基[－ＯＨ]等の極性基を有する炭素数(極性基の炭素原子も含む総炭素数）が２～４の有機溶媒が好ましく、好適な具体例としては、酢酸エチル、エチルアルコール、アセトン、アセトアルデヒド等が挙げられ、中でも、酢酸エチルが特に好ましい。乳酸溶液における乳酸濃度は特に限定されないが、好ましくは５～５０重量％程度である。

　粘着剤層の粘着面に乳酸溶液を塗布した後は、基本的にはそのまま放置することによって乳酸溶液を粘着剤層中に浸透させることができるが、好ましくは放置環境の温度を５～４０℃（好ましくは１５～３０℃）の範囲内に設定し、該温度を１０秒～１０分（好ましくは３０秒～５分）程度維持するのが好ましい。こうすることで粘着剤層中に乳酸溶液が速やかに浸透して、粘着剤層に乳酸溶液を効率良く含浸させることができる。

　乳酸溶液を粘着剤層に含浸させた後は、粘着剤層中の乳酸溶液由来の有機溶媒を蒸発させて、最終的な貼付製剤を製造する（工程（ｃ））。

　有機溶媒の蒸発は、加熱下に有機溶媒を蒸発させることであり、この際の加熱温度は、下限が４０℃を超え、上限が１００℃以下であり、好ましくは６０～９０℃であり、加熱時間は３０秒～５分程度が好ましい。

　有機溶媒の蒸発の後、粘着剤シートが粘着剤層と支持体との積層体である場合は、粘着剤層の粘着面に新たに剥離ライナーを積層し、粘着剤シートが粘着剤層と剥離ライナーとの積層体である場合は、粘着剤層の粘着面に新たに支持体を積層して、貼付製剤を完成させる。なお、ここでいう、新たに積層する支持体及び新たに積層する剥離ライナーの具体例としては、前述の［工程（ａ）］の説明の中で例示した支持体及び剥離ライナーの具体例と同様ものが挙げられる。

　このようにして得られる貼付製剤において、粘着剤層中における乳酸の含有量は粘着剤層１００重量％中、好ましくは０．１～１５重量％、より好ましくは１～１１重量％、最も好ましくは１～８重量％である。従って、かかる乳酸の含有量となるように、粘着剤層の表面に塗布する乳酸溶液の濃度と塗布量を決定する。貼付製剤の粘着剤層中の乳酸の含有量が少なすぎると化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩の皮膚への透過促進効果（経皮吸収促進効果）を充分に発揮できず、また多すぎると皮膚刺激性が強くなる可能性がある。また、工程（ａ）で粘着剤層中に含有させた有機液状成分は、工程（ｃ）においてその一部が蒸発する場合がある。このような場合は工程（ａ）において、かかる蒸発分に見合った量の有機液状成分を予め多めに粘着剤層中に含有させておくことができる。

　以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下、「部」又は「％」とあるのは全て重量部又は重量％を意味する。

［アクリル系ポリマーＡの調製］
　不活性ガス雰囲気下、７５部のアクリル酸２－エチルヘキシル、２２部のＮ－ビニル－２－ピロリドン、３部のアクリル酸および０．２部のアゾビスイソブチロニトリルを、酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系共重合体であるアクリル系ポリマーＡの溶液を調製した。アクリル系共重合体（アクリル系ポリマーＡ）のガラス転移点は－４５．２℃であった。

［実施例１］
　アクリル系ポリマーＡ４９．９部、化合物Ａ６．０部、ミリスチン酸イソプロピル（以下、「ＩＰＭ」とも称す）３４部を、適量の酢酸エチルで溶解した溶液を均一になるまで十分に混合した後、架橋剤として三官能性イソシアネートであるコロネートＨＬ（日本ポリウレタン工業製）を０．１部加え、均一になるまで十分に混合撹拌を行い塗工液を得た。得られた塗工液を片面に剥離処理を施した厚さ７５μｍポリエチレンテレフタレート（以下「ＰＥＴ」）製フィルムである剥離ライナーの剥離処理を施した面に、乾燥後の粘着剤層の厚みが約１２０μｍとなるように塗工し、乾燥を行い粘着剤層を形成した。形成した粘着剤層の粘着面を、厚さ３．５μｍのＰＥＴフィルムと目付量１２ｇ／ｍ²のＰＥＴ不織布との積層フィルムの不織布側に貼り合わせて積層体を作製した。その後、７０℃で４８時間放置し、架橋粘着剤層を調製した。

　上記剥離ライナーを剥離し、支持体の片面に架橋粘着剤層を有する粘着剤シートを得た。ＤＬ－乳酸の酢酸エチル溶液（乳酸：酢酸エチル＝１：２（重量比））を、スロットダイ塗布により、粘着剤層の粘着面に塗布し、２３℃で３分間維持した後、８０℃で、３分乾燥を行ない、架橋粘着剤層（９０部）に対して、乾燥後の粘着剤層中の乳酸量が１０部となるようにした。乾燥後、剥離処理を施した剥離ライナーを別に用意し、粘着剤層の粘着面を剥離ライナーの剥離処理を施した面に貼り合わせて実施例１の貼付製剤を得た。

［実施例２～４］
　下記の表１に示される組成および粘着剤層の厚みとしたほかは、実施例１と同様にして、実施例２～４の貼付製剤を得た。

［比較例１］
　アクリル系ポリマーＡ４９．９部、化合物Ａ６．０部、ＩＰＭ３４部を、適量の酢酸エチルで溶解した溶液を均一になるまで十分に混合した後、架橋剤として三官能性イソシアネートであるコロネートＨＬ（日本ポリウレタン工業製）を０．１部、および乳酸１０部を加え、均一になるまで十分に混合撹拌を行い塗工液を得た。得られた塗工液を片面に剥離処理を施した厚さ７５μｍＰＥＴ製フィルムである剥離ライナーの剥離処理を施した面に、乾燥後の粘着剤層の厚みが約１２０μｍとなるように塗工し、乾燥を行い粘着剤層を形成した。形成した粘着剤層の粘着面を、厚さ３．５μｍのＰＥＴフィルムと目付量１２ｇ／ｍ²のＰＥＴ不織布との積層フィルムの不織布側に貼り合わせて積層体を作製した。その後、７０℃で４８時間放置し、比較例１の貼付製剤を得た。

[比較例２～４］
　下記の表１に示される組成および粘着剤層の厚みとしたほかは、比較例１と同様にして、比較例２～４の貼付製剤を得た。

［参考例１］
　乳酸をカプリル酸に置き換えたほかは実施例１と同様にして参考例１の貼付製剤を得た。

［参考例２］
　乳酸をカプリル酸に置き換えたほかは比較例１と同様にして参考例２の貼付製剤を得た。

＜試験例＞
［保持力］
　幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍに切断したサンプルの一端約２５ｍｍをベークライト（フェノール樹脂）板に重さ８５０ｇのローラーを一往復させて圧着し、逆の一端を補助紙で補強する。これを４０±２℃の温度で安定した装置内のフックに取り付け３０分放置した後、荷重（３００ｇ）を取り付け、自然落下するまで放置する。その際の保持時間を測定した。実験はｎ＝３で行い、計３点を平均した。

［ゲル分率］
　貼付製剤を１０ｃｍ²に裁断したサンプルの粘着剤層の重量（Ｗ₁）を測定した。次に、そのサンプルをポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）多孔質膜（日東電工製のNTF膜）に貼り付け、そのサンプルを１００ｍｌの酢酸エチルに２４時間浸漬した後、酢酸エチルを交換した。この操作を３回繰り返し溶剤可溶分を抽出した。その後サンプルを取出し、乾燥させた後の粘着剤層の重量（Ｗ₂）を測定し、下記式によってゲル分率を算出した。
ゲル分率（％）＝（Ｗ₂×ｌ００）／（Ｗ₁×Ａ／Ｂ）
Ａ＝（粘着剤＋架橋剤）の重量
Ｂ＝（粘着剤＋有機液状成分＋架橋剤）の重量
　結果を表１に示す。

　表１の結果から明らかなように、乳酸を含有しない粘着剤層の形成後、粘着剤層に乳酸を含有させて得られた実施例１の製剤は、アクリル系ポリマー、化合物Ａ等とともに粘着剤層に乳酸を混ぜ込んで得られた比較例１の製剤と比較して、粘着剤層のゲル分率が高く、粘着剤層は十分に架橋されていた。そして、実施例１の製剤は、比較例１の製剤と比較して、保持力が高く、粘着剤層の凝集力が高かった。一方、乳酸に変えてカプリル酸を用いた参考例１および２では、そのような差は認められなかった。

　また、乳酸を粘着剤層の総重量あたり１０重量％含有する実施例１および２と比較して、乳酸を粘着剤層の総重量あたりそれぞれ６重量％および３重量％含有する実施例３および４は保持力がきわめて高かった。これに対して比較例１～４においてはそのような傾向は見られなかった。このことは、貼付製剤の粘着剤層中における乳酸の量が１～８重量％である場合、本発明の効果が特に顕著であることを示している。

　本発明は、日本で出願された特願2011-021194を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

　粘着剤層に、２－（４－エチル－１－ピペラジニル）－４－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピリジン（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される酸付加塩及び乳酸を含有する貼付製剤の製造方法であって、
　（ａ）：化合物Ａまたはその生理学的に許容される酸付加塩、アクリル系ポリマーおよび該アクリル系ポリマーと相溶する有機液状成分を含有し、乳酸を含有しない粘着剤層を形成する工程、および
　（ｂ）：前記粘着剤層中に乳酸を含有させる工程
を有することを特徴とする、貼付製剤の製造方法。
　工程（ａ）において、架橋された粘着剤層を形成する、請求項１記載の方法。
　工程（ａ）において、支持体または剥離ライナーの片面に粘着剤層を形成する、請求項１または２記載の方法。
　工程（ｂ）において、有機溶媒に乳酸を溶解させた乳酸溶液を粘着剤層に含浸させることによって粘着剤層中に乳酸を含有させる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
　乳酸溶液を粘着剤層の表面に塗布し、５～４０℃の温度下に粘着剤層を所定時間放置することにより、乳酸溶液を粘着剤層に含浸させる、請求項４記載の方法。
　工程（ｂ）の後に、（ｃ）：粘着剤層中に含まれる乳酸溶液由来の有機溶媒を蒸発させる工程をさらに有する、請求項４または５記載の製造方法。