KR20130029035A - 약물의 경피 흡수를 증대시키기 위한 조성물 및 패치 제제 - Google Patents

약물의 경피 흡수를 증대시키기 위한 조성물 및 패치 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는, 약물의 경피 흡수에 대해 충분히 높은 증대 효과를 나타내는 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물, 특히 산성 약물의 경피 흡수에 대해 충분히 높은 증대 효과를 나타내는 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물을 제공하는 것이다.
C12-C20의 불포화 고급 알콜 및 C3-C8의 다가 알콜을 포함하는 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물이다. C12-C20의 불포화 고급 알콜, C3-C8의 다가 알콜 및 C2-C9의 유기 아민을 포함하는 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물이다.

Description

약물의 경피 흡수를 증대시키기 위한 조성물 및 패치 제제{COMPOSITION FOR ENHANCING TRANSDERMAL ABSORPTION OF A DRUG AND PATCH PREPARATION}
본 발명은, 약물의 경피 흡수에 대해 충분히 높은 증대 효과를 나타내는, 약물의 경피 흡수를 증대시키기 위한 조성물에 관한 것이다.
경피 흡수 제제는, 간 또는 위장관에서 초회 통과 효과가 회피될 수 있고, 약물이 장시간에 걸쳐 피부로부터 흡수되므로 부착 동안 안정한 혈중 농도가 유지될 수 있으며, 부작용이 나타날 경우 투여를 중단할 수 있는 등의 점에서 많은 이점을 갖는다. 그러나, 많은 약물이 피부 침투성이 낮으므로, 실제로 경피 흡수 제제로 조제되는 약물이 많지 않아, 약물의 경피 흡수성을 개선시키기 위한 기술이 요망되어 왔다.
지금까지 많은 방법들이 약물의 경피 흡수성을 개선시키기 위하여 고려되어 왔다. 그 중 하나로서, 약물의 경피 흡수성을 개선시키기 위하여 약물의 용해에 이용되는 용액을 적절히 설계하고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 예컨대, WO2009/066457호는 활성 성분으로서 지방산 이온액을 포함하는 외용제 조성물이 약물의 경피 흡수성을 개선시킨다고 교시한다. 구체적으로, WO2009/066457호에서는, 5～20개의 탄소 원자를 갖는 지방산, 4～12개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 저급 알콜인 에탄올 및 이소프로판올, 및 다가 알콜인 프로필렌 글리콜이 외용제 조성물에 사용된다. 또한, WO00/53226호는 8～12개의 탄소 원자를 갖는 고급 알콜 및 다가 알콜을 함유하는 조성물이 약물의 경피 흡수성을 개선시킴을 보인다.
그러나, 본 발명자들의 연구에 따르면, 종래의 약물의 경피 흡수성을 개선시킨다고 하는 이러한 조성물은 용매의 휘발로 조성이 변화되므로 안정한 경피 흡수성을 제공하지 못하거나, 약물의 피부 침투량이 충분히 증가될 수 없으므로 예상되는 약학적 효과를 발현시키는 경피 흡수 제제를 제공하지 못하거나, 특정 약물에 대해서만 경피 흡수 증대 효과를 보이고, 이들 중 어느 것도 충분히 우수한 흡수 증대 효과 및 광범위한 유용성을 보이지 않았다. 따라서, 약물의 경피 흡수성을 크게 개선시키기 위하여, 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물의 더 극적인 개선이 필요하다.
본 발명은 상기 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 약물의 경피 흡수에 대해 충분히 높은 증대 효과를 나타내는 경피 흡수 증대를 위한 조성물, 특히 산성 약물의 경피 흡수에 대해 충분히 높은 증대 효과를 나타내는 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 약물의 충분히 높은 경피 흡수성을 나타내는 패치 제제, 특히 산성 약물의 충분히 높은 경피 흡수성을 나타내는 패치 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하고자 예의 검토하여 C12-C20의 불포화 고급 알콜 및 C3-C8의 다가 알콜의 조합이 약물의 경피 흡수성 개선에 매우 유리하게 작용하며 이러한 불포화 고급 알콜 및 다가 알콜과 함께 C2-C9의 유기 아민을 더 조합하면 특히 산성 약물의 경피 흡수성이 크게 개선됨을 발견하였다. 본 발명자들은 상기 발견에 기초하여 더 연구하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 요지는 다음과 같다.
[1] C12-C20의 불포화 고급 알콜 및 C3-C8의 다가 알콜을 포함하는, 약물의 경피 흡수를 증대시키기 위한 조성물.
[2] C12-C20의 불포화 고급 알콜이 직쇄 알콜인 상기 [1]의 조성물.
[3] C12-C20의 불포화 고급 알콜이 올레일 알콜을 함유하는 상기 [1]의 조성물.
[4] C3-C8의 다가 알콜이, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤, 디프로필렌 글리콜 및 옥탄디올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 내지 [3]의 조성물.
[5] C2-C9의 유기 아민을 더 포함하는 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 조성물.
[6] C2-C9의 유기 아민이, 모노에탄올아민, 모노이소프로판올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 상기 [5]의 조성물.
[7] 산성 약물의 경피 흡수를 증대시키기 위하여 사용되는 상기 [5] 또는 [6]의 조성물.
[8] 패치 제제에 사용되는 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 조성물.
[9] 지지체 및 상기 지지체의 한 면에 약물 함유 점착제층 또는 약물 저장층을 포함하고, 상기 각 층이 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 조성물 및 약물을 포함하는 패치 제제.
본 발명은, 심지어 경피 흡수성이 불량한 약물의 경피 흡수에 대해 충분히 높은 증대 효과를 제공할 수 있는, 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물을 달성할 수 있다.
또한, 특히 산성 약물의 경피 흡수에 대해 더 개선된 증대 효과를 나타내는, 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물이, C2-C9의 유기 아민을 더 조합함으로써 실현될 수 있다.
또한, 본 발명의 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물을 이용하여, 약물의 우수한 경피 흡수성을 나타내는 매트릭스형 또는 저장형 패치 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 매트릭스형 패치 제제의 일 실시양태의 개략 단면도이다.
도 2는 본 발명의 저장형 패치 제제의 일 실시양태의 개략 단면도이다.
도면에서, 1은 박리 라이너이고, 2는 약물 함유 점착제층이며, 2'는 점착제층이고, 3은 약물 침투 조절막이고, 4는 약물 저장층이며, 5는 지지체이다.
본 발명을 그 실시형태를 참조하여 이하에 설명한다.
본 발명의 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물(이하 간단히 "본 발명의 조성물"이라고도 함)은 주로 C12-C20의 불포화 고급 알콜 및 C3-C8의 다가 알콜을 포함한다.
C12-C20의 불포화 고급 알콜로서, 1가 알콜이 일반적으로 사용된다. 이의 구조는 특별히 한정되지 않으며, 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄일 수 있다. 또한, 불포화 결합의 수는 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개일 수 있다. 구체적인 예는 올레일 알콜, 트랜스-2-도데세놀, 2,4-도데카디엔-1-올, 트랜스-2-트리데센-1-올, 트랜스-9-옥타데세놀, 시스,시스-9,12-옥타데카디엔-1-올 등을 포함한다. 이러한 C12-C20의 불포화 고급 알콜을 1종 이상 사용할 수 있다.
C3-C8의 다가 알콜(이하 간단히 "다가 알콜"이라고도 함)로서 2가 또는 3가 알콜이 사용될 수 있으며, 이의 구조는 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 예는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤, 디프로필렌 글리콜, 옥탄디올 등을 포함한다. 이들 중에서, 3～4개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하고 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜이 특히 바람직하다. 이러한 C3-C8의 다가 알콜을 1종 이상 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 C2-C9의 유기 아민을 더 함유할 수 있다. C2-C9의 유기 아민은 제제 및 피부에서 약물, 특히 산성 약물의 가용성을 증가시키는 작용을 나타내어, 산성 약물의 경피 흡수성에 유리하다. C2-C9의 유기 아민으로서, 1급, 2급 또는 3급 아민을 사용할 수 있다. 이의 구조는 특별히 한정되지 않으며, 모노에탄올아민, 모노이소프로판올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등이 바람직하다. 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민 등이 더 바람직하다.
본 발명의 조성물은 다양한 약물의 경피 흡수를 증대시킬 수 있다. 즉, 다양한 약품의 활성 성분으로서 사용되는 기본 화합물 또는 이의 염을 본 발명의 조성물과 조합함으로써 경피 흡수성이 우수한 약학 조성물을 제조할 수 있다. 약물은 인간 등과 같은 포유동물의 피부를 통해 투여할 수 있는 특성, 즉 경피 흡수성을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 예는 전신 마취제, 최면 진정제, 항간질 약물, 해열 진통 소염 약물, 항현기증 약물, 정신신경증 약, 국소 마취제, 골격근 이완제, 자율신경약, 진경성 약물, 항파킨슨병 약, 항히스타민 약물, 강심제, 부정맥용 약물, 이뇨제, 혈압 강하약, 혈관 수축제, 관상 혈관 확장제, 말초 혈관 확장제, 동맥경화용 약물, 순환기용 약물, 호흡 촉진약, 진해 거담제, 호르몬 약, 화농성 질환용 외용약, 진통성·항소양성·수렴성·항염증성 약물, 기생충에 의한 피부 질환용 약물, 지혈용 약물, 통풍 치료용 약물, 당뇨병 약물, 항종양 약물, 항생제, 화학 요법제, 마약, 항정신분열증 약물, 항우울제, 금연 보조제 등을 포함한다.
C2-C9의 유기 아민을 함유하는 본 발명의 조성물은 산성 약물의 경피 흡수 증대에 특히 유리하다. 이것은 제제 및 피부에서 산성 약물의 가용성을 크게 개선시키는 유기 아민의 작용에 기인하는 것으로 생각된다. 본 발명에서, "산성 약물"은 분자 내 염기성 작용기의 존재 유무와 무관하게 다양한 약품의 활성 성분으로서 사용되는, 분자 내에 카르복시기, 설포기, 티올기, 인산기, 방향족 히드록실기 등과 같은 산성 작용기를 갖는 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 산성 약물이 특히 분자 내에 복수의 작용기를 갖는 화합물일 경우, 복수의 작용기가 모두 산성 작용기인 것이 바람직하다.
"염기성 약물"은 다양한 약품의 활성 성분으로서 사용되는, 분자 내에 아미노기, 이미노기 등과 같은 염기성 작용기를 가지나 산성 작용기를 갖지 않는 화합물 또는 이의 염을 의미한다. "중성 약물"은 다양한 약품의 활성 성분으로서 사용되는, 분자 내에 산성 작용기 및 염기성 작용기를 포함하지 않는 화합물을 의미한다.
본 발명의 조성물에서 각 성분의 함량은 증대된 경피 흡수, 원하는 경피 흡수 속도 등을 나타내고자 하는 약물의 종류에 따라 적절히 결정될 수 있다. 일반적으로, 조성물이 유기 아민을 함유하지 않는 경우, 다가 알콜 및 고급 알콜의 총 중량(100 중량부) 중 다가 알콜의 양이 약 50～99.99 중량부(바람직하게는 80～99.9 중량부, 더 바람직하게는 90～99.9 중량부, 특히 바람직하게는 95～99 중량부)이고 나머지가 고급 알콜인 것이 바람직하다. 조성물이 유기 아민을 함유하는 경우, 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기 아민의 총 중량(100 중량부) 중 다가 알콜의 양이 약 40～99.9 중량부(바람직하게는 50～99 중량부, 더 바람직하게는 60～98 중량부, 특히 바람직하게는 90～97 중량부)이고 나머지가 고급 알콜 및 유기 아민인 것이 바람직하다. 고급 알콜 및 유기 아민의 혼합 중량비(고급 알콜:유기 아민)는 바람직하게는 0.01:99.99 - 99.99:0.01, 더 바람직하게는 0.1:99.9 - 99.9:0.1, 특히 바람직하게는 1:99 - 99:1, 가장 바람직하게는 30:70 - 70:30이다.
본 발명의 조성물은 약물과 함께 경피 흡수 제제의 제조에 사용된다. 경피 흡수 제제의 제형의 예는 연고, 크림, 액, 로션, 도포제, 습포제, 고약(회반죽), 점착 제제 등을 포함한다. 많은 경우, 본 발명의 조성물은 약물이 더 함유된 약물 함유 조성물로 제조된다. 약물의 경피 흡수에 대한 효과를 증대시키는 측면에서, 약물 함유 조성물내 약물의 함량은 바람직하게는 포화 농도 또는 포화 농도의 80 중량% 이상이다. 일반적으로, 다가 알콜 및 고급 알콜의 총량(100 중량부) 또는 다가 알콜, 고급 알콜 및 유기 아민의 총량(100 중량부)에 0.1～40 중량부, 더 바람직하게는 0.5～35 중량부, 특히 바람직하게는 1.0～30 중량부의 약물이 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물을 이용하는 패치 제제를 이하에 설명한다.
본 발명의 패치 제제는 지지체의 한 면에 제공된 약물 함유 점착제층을 갖는 소위 매트릭스형 패치 제제 또는 지지체의 한 면에 제공된 점착제층 및 약물 저장층을 갖는 소위 저장형 패치 제제일 수 있다.
<매트릭스형 패치 제제>
도 1은 약물 함유 점착제층(2) 및 박리 라이너(1)가 이 순서로 지지체(5)의 한 면에 라미네이트된 매트릭스형 패치 제제의 일반적인 실시형태를 도시한 것이다. 매트릭스형 패치 제제에서는, 본 발명의 조성물을 함유하는 약물 함유 점착제층이 지지체의 한 면에 형성된다.
약물 함유 점착제층은 이하의 공정
본 발명의 조성물에 약물을 첨가함으로써 제조한 상기 약물 함유 조성물을, 상기 약물 함유 조성물을 기준으로 하여 약 40～1900 중량%(바람직하게는 약 67～900 중량%)의 점착성 폴리머 및 적당량의 용매와 혼합하여 점착제층 형성용 조성물을 제조하는 공정;
지지체의 한 면 또는 박리 라이너의 박리 처리된 면에 점착제층을 형성하기 위한 조성물을 도포하여 라미네이트를 형성하는 공정; 및
라미네이트를 건조시키는 공정
을 통해 형성될 수 있다.
용매는 특별히 한정되지 않으나, 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산 등이 바람직하다. 약물 함유 점착제층은 가교결합될 수 있는데, 이 경우, 점착제층 형성용 조성물에 가교결합제를 더 첨가할 수 있다. 점착제층 형성용 조성물은 지지체 또는 박리 라이너의 한 면에 예컨대 캐스팅, 프린팅 및 당업자에게 자체 공지된 다른 기술에 의하여 도포될 수 있다. 약물 함유 점착제층의 형성 후, 거기에 약물 함유 점착제층의 보호, 보존 등을 위해 박리 라이너 또는 지지체를 부착시키는 것이 바람직하다.
상기 언급된 점착성 폴리머는 특별히 한정되지 않으며, (메트)아크릴산 에스테르 중합체를 함유하는 아크릴계 중합체; 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 등과 같은 고무 중합체; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등과 같은 실리콘 중합체; 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 에틸 에테르, 폴리비닐 이소부틸 에테르 등과 같은 비닐 에테르 중합체; 아세트산비닐-에틸렌 공중합체 등과 같은 비닐 에스테르 중합체; 디메틸 테레프탈레이트, 디메틸 이소프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 등과 같은 카르복실산 성분 및 에틸렌 글리콜 등과 같은 다가 알콜 성분으로 이루어지는 에스테르 중합체 등을 언급할 수 있다. 이들 중에서, 다가 알콜과의 상용성의 측면에서 아크릴계 중합체가 바람직하다.
아크릴계 중합체로서는, 주성분으로서 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 및 작용성 모노머의 공중합에 의하여 얻어지는 것이 바람직하다. 즉, (메트)아크릴산 알킬 에스테르로 이루어지는 50～99 중량% (바람직하게는 60～95 중량%)의 단량체 성분을 포함하고 단량체 성분의 나머지는 작용성 단량체인 공중합체가 바람직하다. 여기서 주성분은 공중합체를 구성하는 단량체 성분의 총 중량의 50 중량% 이상의 비율로 함유된 단량체 성분을 의미한다.
알킬기가 4～13개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분기형 알킬기(예컨대, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산 알킬 에스테르(이하 주성분 단량체로라고도 함) 및 이의 1종 이상이 일반적으로 사용된다.
작용성 단량체는 분자 내에 공중합 반응에 관여하는 하나 이상의 불포화 이중 결합 및 측쇄에 작용기를 가진다. 이의 예는 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물 등과 같은 카르복실기 함유 단량체, (메트)아크릴산 히드록시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 히드록시프로필 에스테르 등과 같은 히드록시기 함유 단량체; 스티렌 술폰산, 알릴 술폰산, 술포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌 술폰산, 아크릴아미드 메틸프로판 술폰산 등과 같은 술폭실기 함유 단량체; (메트)아크릴산 아미노에틸 에스테르, (메트)아크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르, (메트)아크릴산 tert-부틸아미노에틸 에스테르 등과 같은 아미노기 함유 단량체; (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드, N-메틸올프로판(메트)아크릴아미드, N-비닐아세트아미도 등과 같은 아미드기 함유 단량체; (메트)아크릴산 메톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 에톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시디에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시폴리에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시폴리프로필렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 테트라히드로푸릴 에스테르 등과 같은 알콕시기 함유 단량체를 포함한다.
이러한 작용성 단량체를 1종 이상 사용할 수 있다. 이들 중에서, 점착제층의 감압 점착성, 접착성, 점착제층에 함유된 약물의 방출성 등의 측면에서 카르복실기 함유 단량체가 바람직하고, (메트)아크릴산이 특히 바람직하다.
아크릴계 중합체로서, (메트)아크릴산 알킬 에스테르(주성분 단량체) 및 작용성 단량체의 상기 언급된 공중합체를 다른 단량체와 더 공중합하여 얻어지는 것도 사용될 수 있다.
이러한 다른 단량체의 예는 (메트)아크릴로니트릴, 아세트산비닐, 프로피온산비닐, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐, 비닐옥사졸 등을 포함한다. 이들 중 1종 이상을 사용할 수 있다.
사용되는 이러한 다른 단량체의 양은 (메트)아크릴산 알킬 에스테르(주성분 단량체) 및 작용성 단량체의 총 중량에 대하여 일반적으로 바람직하게는 약 0～40 중량%, 더 바람직하게는 약 10～30 중량%이다.
아크릴계 중합체로서는, 인간 피부에 대한 양호한 점착성을 달성할 수 있고 접착 및 탈착을 용이하게 반복할 수 있으므로, (메트)아크릴산 알킬 에스테르로서 2-에틸헥실 아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈의 삼원공중합체가 바람직하고, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 아크릴산 및 N-비닐-2-피롤리돈을 40-99.8:0.1-10:0.1-50, 바람직하게는 50-89:1-8:10-40의 중량비로 공중합하여 얻어진 공중합게 더 바람직하다.
고무 중합체로서는, 주성분으로서 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체 (스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 등)에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 것이 바람직하다. 높은 약물 안정성 및 필요한 점착력 및 점착 강도를 동시에 달성할 수 있으므로, 95:5 - 5:95의 중량비에서 점도 평균 분자량이 500,000～2,100,000인 고분자량 폴리이소부틸렌 및 점도 평균 분자량이 10,000～200,000인 저분자량-폴리이소부틸렌의 혼합물이 특히 바람직하다.
여기서 점도 평균 분자량은 Schulz-Blaschke 방정식에 따라 20℃에서 Ubbelohde 점도계의 모세관의 흐름 시간으로부터 Staudinger Index (J0)를 계산하고 상기 J0값을 하기 방정식에 적용함으로써 얻는다:
[수학식 I]
J0 = ηsp/{c(1+0.31 ηsp)} (Schulz-Blaschke 방정식)
ηsp = t/t0-1
t: 용액의 흐름 시간 (Hagenbach-couette 보정식에 의함)
t0: 용매의 흐름 시간 (Hagenbach-couette 보정식에 의함)
c: 용액의 농도 (g/cm3)
J0 = 3.06 x 10-2 Mv0.65
Mv: 점도 평균 분자량.
고무 중합체를 사용하는 경우, 상온에서 약물 함유 점착제층의 점착성을 개선시킬 수 있으므로, 점착 부여제를 더 첨가하는 것이 바람직하다. 점착 부여제는 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야에서 공지된 것을 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이의 예는 석유 수지(예컨대, 방향족 석유 수지, 지방족 석유 수지 등), 테르펜 수지, 로진 수지, 쿠마론 인덴 수지, 스티렌 수지(예컨대, 스티렌 수지, 폴리(α-메틸스티렌) 등), 수첨계 석유 수지(예컨대, 지환식 포화 탄화수소 수지 등) 등을 포함한다. 이들 중에서, 약물의 안정성이 좋아진다는 이유에서 지환식 포화 탄화수소 수지가 바람직하다. 1종 이상의 점착 부여제를 조합하여 사용할 수 있으며, 점착 부여제의 양은 고무 중합체의 총 중량에 대하여 일반적으로 33～300 중량%, 바람직하게는 50～200 중량%이다.
본 발명의 패치 제제에서, 약물 함유 점착제층에서 본 발명의 약물의 경피 흡수성을 증대시키기 위한 조성물의 함량은 100 중량%로서의 약물 함유 점착제층의 바람직하게는 5～70 중량%, 더 바람직하게는 10～60 중량%이다.
필요하다면, 약물 함유 점착제층은 가소제를 더 함유할 수 있다. 가소제는 점착제를 연질화하여 점착제층에 부드러운 느낌을 부여하고 피부에서 패치 제제를 떼어내는 동안 피부 점착력에 의하여 유발되는 통증 및 피부 자극을 감소시키는 한 특별히 한정되지 않는다. 약물 함유 점착제층에 가소제를 첨가하는 경우, 이것은 조성물의 제조 동안 점착제층 형성용 조성물에 본 발명의 조성물과 함께 첨가된다. 가소제는 100 중량%로서의 약물 함유 점착제층의 바람직하게는 1～70 중량%, 더 바람직하게는 20～60 중량%의 비율로 첨가된다.
가소제의 바람직한 예는 지방 및 오일, 예컨대 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 라올린, 유기 용매, 예컨대 데실메틸 술폭시드, 메틸옥틸 술폭시드, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸피롤리돈, 도데실피롤리돈, 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 지방산의 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디헵틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트 등과 같은 프탈산 에스테르, 세바신산디에틸, 세바신산디부틸, 세바신산디옥틸 등과 같은 세바신산 에스테르, 액체 파라핀과 같은 탄화수소, 올레산에틸, 아디프산디이소프로필, 팔미트산이소프로필, 팔미트산옥틸, 미리스트산이소프로필, 미리스트산이소트리데실, 라우르산에틸 등과 같은 지방산 에스테르, 글리세린의 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 에톡실화 스테아릴 알콜, 피롤리돈 카르복실산 지방산 에스테르 등을 포함한다. 이들 중 임의의 1종을 단독으로 사용하거나 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
약물 함유 점착제층에 가교결합 구조를 도입할 수 있다. 이를 위하여, 약물 함유 점착제층을 UV 조사, 전자빔 조사 등과 같은 조사에 의하여 물리적으로 가교결합 처리하거나 또는 이소시아네이트 화합물(예컨대, 삼작용성 이소시아네이트 등), 유기 과산화물, 유기금속 염, 금속 알콜레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다작용성 화합물(디아크릴레이트, 디메타크릴레이트 등과 같은 내부 가교결합을 위한 다작용성 단량체 및 다작용성 외부 가교결합제) 등과 같은 다양한 가교결합제를 이용하여 화학적으로 가교결합 처리할 수 있다. 화학적 가교결합 처리를 실시하는 경우, 가교결합제는 점착제층 형성용 조성물에 본 발명의 조성물과 함께 첨가하며, 점착제층 형성용 조성물을 지지체의 한 면 또는 박리 라이너의 박리 처리된 면에 도포하고 건조하여 약물 함유 점착제층을 형성하고, 박리 라이너 또는 지지체를 약물 함유 점착제층에 부착하고, 라미네이트를 60～90℃, 바람직하게는 60～70℃에서 24～48 시간 동안 정치시켜 가교결합 반응을 증대시킴으로써 가교결합 구조를 갖는 약물 함유 점착제층을 형성한다.
본 발명의 패치 제제에서, 약물 함유 점착제층의 두께는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 20～300 ㎛, 더 바람직하게는 30～300 ㎛, 가장 바람직하게는 50～300 ㎛이다. 점착제층의 두께가 20 ㎛ 미만인 경우, 충분한 점착력을 얻고 유효량의 약물을 함유하는 것이 곤란할 수 있다. 점착제층의 두께가 300 ㎛를 초과하는 경우, 점착제층의 형성이 어려워질 수 있다(코팅 곤란성).
지지체는 특별히 한정되지 않으나, 구체적으로는 예컨대 폴리에스테르(예컨대, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 등), 나일론, 염화폴리비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 이오노머 수지 등과 같은 단일막, 금속 호일, 또는 이로부터 선택된 2종 이상의 막의 라미네이트막 등이다. 점착제층에 대한 지지체의 점착성(앵커 특성)을 개선하기 위하여, 지지체는 바람직하게는 상기 언급한 물질로 이루어지는 비다공막 및 이하 언급되는 다공막의 라미네이트막이고, 점착제층은 바람직하게는 다공막 쪽에 형성된다. 비다공막의 두께는 바람직하게는 2～100 ㎛, 더 바람직하게는 2～50 ㎛이다.
다공막은 점착제층에 대한 앵커 특성을 개선시키는 한 특별히 한정되지 않으며, 예컨대, 종이, 직물, 부직포(예컨대, 폴리에스테르(예컨대, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 등) 부직포 등), 기계적 천공을 구비한 상기 언급된 막(예컨대, 폴리에스테르, 나일론, Saran(상표명), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 염화폴리비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 금속 호일, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 등과 같은 단일막 및 이들 중 1종 이상을 라미네이팅함에 의한 라미네이트막 등) 등을 언급할 수 있다. 특히, 지지체의 가요성을 제공하기 위하여, 종이, 직물 및 부직포(예컨대, 폴리에스테르 부직포, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트) 부직포 등)가 바람직하다. 다공막, 예컨대 직물 또는 부직포를 사용하는 경우, 이의 중량은 앵커 특성을 개선시키기 위하여 바람직하게는 5～30 g/m2이다.
지지체로서 라미네이트막은 건식 라미네이트법, 습식 라미네이트법, 압출 라미네이트법, 핫멜트 라미네이트법, 공압출 라미네이트법 등과 같은 공지된 라미네이트막 제조 방법에 의하여 제조한다.
지지체의 두께는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 2～200 ㎛, 더 바람직하게는 10～50 ㎛이다. 2 ㎛ 미만인 경우, 자기 지지 특성 등과 같은 취급성이 감소하는 경향이 있으며, 200 ㎛를 초과하는 경우, 불쾌한 느낌(뻣뻣한 느낌)이 발생하여 종종 추종성을 해친다.
박리 라이너의 예는 박리 라이너용 기재의 면에 형성되는 박리 처리제를 포함한 박리 처리층을 갖는 박리 라이너, 그 자체로 높은 탈착능을 갖는 플라스틱 막, 박리 라이너용 기재의 면에 형성되는, 높은 탈착능을 갖는 상기 플라스틱 막으로 이루어지는 박리층을 갖는 박리 라이너 등을 포함한다. 박리 라이너의 박리 표면은 기재의 오직 한면 또는 기재의 양면일 수 있다.
이러한 박리 라이너에서, 박리 처리제는 특별히 한정되지 않으며, 이의 예는 장쇄 알킬기 함유 중합체, 실리콘 중합체(실리콘 박리제), 불소 중합체(불소 박리제) 등과 같은 박리제를 포함한다. 박리 라이너용 기재의 예는 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(PET) 막, 폴리이미드 막, 폴리프로필렌 막, 폴리에틸렌 막, 폴리카르보네이트 막, 폴리에스테르(PET 제외) 막 등과 같은 플라스틱 막 및 이들 막에 금속을 기상 증착하여 얻어지는 금속 기상 증착 플라스틱 막; 일본 종이, 외국 종이, 크래프트지, 글라신지, 고급지 등과 같은 종이; 부직포, 직물 등과 같은 섬유상 물질로 제조된 기재; 금속 호일 등을 포함한다.
그 자체로 고도의 탈착성을 갖는 플라스틱 막의 예는 에틸렌-α-올레핀 공중합체(블록 공중합체 또는 랜덤 공중합체), 예컨대 폴리에틸렌(저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등, 이의 혼합물로 이루어지는 폴리올레핀 수지로 제조된 폴리올레핀 막; Teflon(등록 상표명) 막 등을 포함한다.
박리 라이너용으로 상기 언급한 기재의 면에서 박리층은 박리 라이너용으로 상기 언급한 기재 상에 고도의 탈착성을 갖는 상기 언급한 플라스틱 막의 물질을 라미네이팅 또는 코팅함으로써 형성될 수 있다.
박리 라이너의 두께(전체 두께)는 특별히 한정되지 않으나, 일반적으로 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 25～100 ㎛이다.
<저장형 패치 제제>
도 2는 저장형 패치 제제의 일반적인 예를 도시한 것으로, 약물 저장층(4), 약물 침투 조절막(3), 점착제층(2') 및 박리 라이너(1)가 이 순서로 지지체(5)의 한 면에 라미네이트된다.
저장형 패치 제제에서 본 발명의 조성물은 일반적으로 약물 저장층에 사용된다. 즉, 약물을 본 발명의 조성물에 첨가하여, 약물 저장층에 도포되는 약물 함유 조성물을 제공한다. 약물 함유 조성물은 약물 안정화제, 겔화제 등을 더 함유할 수 있다. 또한, 이것은 부직포 등을 약물 함유 조성물로 함침시킴으로써 약물 저장층에 도포될 수도 있다.
지지체(5) 및 박리 라이너(1)에 사용되는 재료, 두께 등은 기본적으로 상기 언급한 매트릭스형 패치 제제의 재료, 두께 등과 동일하다. 약물 침투 조절막(3)으로서, 0.1～1 ㎛의 평균 기공 크기를 갖는 미세 다공막을 거론할 수 있다. 미세 다공막의 재료로서는, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등과 같은 폴리올레핀, 폴리테트라플루오로에틸렌 등이 사용된다. 약물 침투 조절막의 두께는 일반적으로 1 ㎛ - 200 ㎛이나, 특히 제조의 용이성, 적절한 강성 등의 측면에서 10 ㎛ - 100 ㎛가 바람직하다.
실시예
이하 본 발명을 제한적으로 해석되어서는 안되는 실시예 및 비교예를 참조하여 더 상세히 설명한다. 이하의 설명에서, 부 또는 %는 중량부 또는 중량%를 의미한다.
<약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물의 제조>
실시예 1 - 6 및 비교예 1 - 11
표 1에 나타낸 양으로 출발 물질을 배합하고, 포화 농도 이상의 양으로 약물을 더 첨가하고, 혼합물을 철저히 교반하고 기공 크기 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 1회용 필터로 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유한 패치 제제용 약물 함유 조성물을 얻었다. 약물로서, 산성 약물인 인도메타신을 사용하였다. 표에서, 숫자의 단위는 중량부이다.
Figure pat00001
표 1에서의 약어는 다음과 같은 의미이다. PG: 프로필렌 글리콜, LA: 라우릴 알콜, ISA: 이소스테아릴 알콜, OA: 올레일 알콜, MEA: 모노에탄올아민, DEA: 디에탄올아민, DIPA: 디이소프로판올아민, TEA: 트리에탄올아민, TIPA: 트리이소프로판올아민, IND: 인도메타신.
실시예 1 - 6 및 비교예 1 - 11에서 인도메타신의 피부 침투성을 평가하기 위하여, 이하의 테스트(실험예 1)를 실시하였다. 표 2는 그 결과를 나타낸다.
실험예 1 (피부 침투성 테스트)
대머리 마우스에서 분리한 피부를 각질층 측이 공여체 상이고 진피 측이 수용체 상이 되도록 피부 침투 실험용 세포(유효 면적 9 mmφ)에 설치하고, 약물을 함유하는 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물(127 μL)을 상부에서 첨가하여 피부 침투 실험을 24 시간 동안 실시하였다. 수용체 용액으로서, 탈기된 PBS(-) 용액(인산 완충 식염수)을 사용하였다. 수용체 용액의 샘플을 경시적으로 채취하고 침투된 약물의 농도를 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 정량하였다.
Figure pat00002
표 2에서, 실시예 1 및 비교예 4, 6의 비교에 의하면, 약물의 침투성은 다가 알콜인 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 4 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜만을 사용하는 비교예 6에서 매우 낮았으나, 프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 조합하여 사용하여 조합에 의하여 약물의 경피 흡수에 대한 증대 효과가 상승적인 실시예 1에서는 실시예 4, 6에 비하여 크게 증대되었다.
이들 결과로부터, 다가 알콜인 프로필렌 글리콜 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜의 조합이 산성 약물의 경피 침투성을 크게 증대시키는 것이 확인되었다.
실시예 2 및 비교예 4, 6, 9의 비교에 의하면, 약물의 침투성은 다가 알콜인 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 4 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜만을 사용하는 비교예 6에서 매우 낮았으나, 비교예 4, 6에 비하여, 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 디이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 비교예 9에서 증대되었다. 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 디이소프로판올아민을 조합해서 사용하는 실시예 2에서, 약물의 침투성은 현저히 더 증가되었는데, 여기서는 조합에 의하여 약물의 경피 흡수성에 대한 증대 효과가 상승적이었다.
실시예 3 및 비교예 4, 6, 7의 비교에 의하면, 약물의 침투성은 다가 알콜인 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 4 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜만을 사용하는 비교예 6에서 매우 낮았으나, 비교예 4, 6에 비하여, 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 모노에탄올아민을 조합하여 사용하는 비교예 7에서 증대되었다. 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 모노에탄올아민을 조합해서 사용하는 실시예 3에서, 약물의 침투성은 현저히 더 증가되었는데, 여기서는 조합에 의하여 약물의 경피 흡수성에 대한 증대 효과가 상승적이었다.
실시예 4 및 비교예 4, 6, 8의 비교에 의하면, 약물의 침투성은 다가 알콜인 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 4 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜만을 사용하는 비교예 6에서 매우 낮았으나, 비교예 4, 6에 비하여, 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 디에탄올아민을 조합하여 사용하는 비교예 8에서 증대되었다. 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 디에탄올아민을 조합해서 사용하는 실시예 4에서, 약물의 침투성은 현저히 더 증가되었는데, 여기서는 조합에 의하여 약물의 경피 흡수성에 대한 증대 효과가 상승적이었다.
실시예 5 및 비교예 4, 6, 10의 비교에 의하면, 약물의 침투성은 다가 알콜인 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 4 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜만을 사용하는 비교예 6에서 매우 낮았으나, 비교예 4, 6에 비하여, 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 트리에탄올아민을 조합하여 사용하는 비교예 10에서 증대되었다. 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 트리에탄올아민을 조합해서 사용하는 실시예 5에서, 약물의 침투성은 현저히 더 증가되었는데, 여기서는 조합에 의하여 약물의 경피 흡수성에 대한 증대 효과가 상승적이었다.
실시예 6 및 비교예 4, 6, 11의 비교에 의하면, 약물의 침투성은 다가 알콜인 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 4 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜만을 사용하는 비교예 6에서 매우 낮았으나, 비교예 4, 6에 비하여, 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 트리이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 비교예 11에서 증대되었다. 프로필렌 글리콜, 올레일 알콜 및 트리이소프로판올아민을 조합해서 사용하는 실시예 6에서, 약물의 침투성은 현저히 더 증가되었는데, 여기서는 조합에 의하여 약물의 경피 흡수성에 대한 증대 효과가 상승적이었다.
상기 결과로부터, 다가 알콜, 불포화 고급 알콜 및 유기 아민의 조합이 산성 약물의 경피 침투성을 크게 증대시킨다는 것이 확인되었다.
실시예 7 및 비교예 12, 13
표 3에 나타낸 양으로 출발 물질을 배합하고, 포화 농도 이상의 양으로 약물을 더 첨가하고, 혼합물을 철저히 교반하고 기공 크기 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 1회용 필터로 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유한, 경피 흡수 증대를 위한 조성물을 얻었다. 약물로서, 산성 약물인 발사탄을 사용하였다. 표에서, 숫자의 단위는 중량부이다.
PG OA DIPA VAL
실시예 7 96 2 2 포화
비교예 12 100 포화
비교예 13 98 2 포화
주 PG: 프로필렌 글리콜, OA: 올레일 알콜, DIPA: 디이소프로판올아민, VAL: 발사탄
발사탄을 포화 농도로 함유하는 실시예 7 및 비교예 12, 13의 조성물에 대하여 상기 실험예 1과 유사한 피부 침투성 테스트를 하였다. 표 4는 그 결과를 나타낸다.
8 시간 축적된 침투량
(㎍/cm2/8시간)		 24 시간 축적된 침투량
(㎍/cm2/8시간)
실시예 7 310.92 1564.86
비교예 12 0 4.25
비교예 13 0 9.35
실시예 7 및 비교예 12, 13의 비교에 의하면, 약물의 침투성은 다가 알콜인 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 12에서 매우 낮았으나, 비교예 12에 비하여, 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 디이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 비교예 13에서 다소 증대되었다. 대조적으로, 프로필렌 글리콜, 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜 및 유기 아민인 디이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 실시예 7에서, 약물의 침투성은 크게 증가되었는데, 여기서는 조합에 의하여 약물의 경피 흡수성에 대한 증대 효과가 상승적이었다.
실시예 8, 9 및 비교예 14, 15
표 5에 나타낸 양으로 출발 물질을 배합하고, 포화 농도 이상의 양으로 약물을 더 첨가하고, 혼합물을 철저히 교반하고 기공 크기 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 1회용 필터로 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유한, 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물을 얻었다. 약물로서, 염기성 약물인 졸미트립탄을 사용하였다. 표에서, 숫자의 단위는 중량부이다.
PG OA DIPA ZIM
비교예 14 100 포화
비교예 15 98 2 포화
실시예 8 98 2 포화
실시예 9 96 2 2 포화
주) PG: 프로필렌 글리콜, OA: 올레일 알콜, DIPA: 디이소프로판올아민, ZLM: 졸미트립탄
졸미트립탄을 포화 농도로 함유하는 실시예 8, 9 및 비교예 14, 15의 조성물에 대하여 상기 실험예 1과 유사한 피부 침투성 테스트를 하였다. 표 6은 그 결과를 나타낸다.
8 시간 축적된 침투량
(㎍/cm2/8시간)		 24 시간 축적된 침투량
(㎍/cm2/8시간)
비교예 14 0.35 9.03
비교예 15 0.4 6.72
실시예 8 366.76 2185.14
실시예 9 268.17 1615.29
표 6으로부터, 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 14 및 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 디이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 비교예 15에 비하여, 약물의 침투성은 프로필렌 글리콜 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜을 조합하여 사용하는 실시예 8 및 프로필렌 글리콜, 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜, 및 유기 아민인 디이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 실시예 9에서 크게 증가되었다. 그러나, 실시예 9는 실시예 8보다 약물 침투성이 다소 더 낮은데, 이로부터, 다가 알콜, 불포화 고급 알콜 및 유기 아민을 조합하여 함유하는 조성물을 염기성 약물에 적용하는 것은 이것을 산성 약물에 적용하는 것과는 달리 유기 아민과의 조합으로 인한 현저한 약물 침투성 개선 효과가 나타나지 않는 것으로 판명되었다.
실시예 10, 11 및 비교예 16, 17
표 7에 나타낸 양으로 출발 물질을 배합하고, 포화 농도 이상의 양으로 약물을 더 첨가하고, 혼합물을 철저히 교반하고 기공 크기 0.45 ㎛의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 1회용 필터로 여과하여, 약물을 포화 농도로 함유한, 약물의 경피 흡수 증대를 위한 조성물을 얻었다. 약물로서, 중성 약물인 에스트라디올을 사용하였다. 표에서, 숫자의 단위는 중량부이다.
PG OA DIPA EST
비교예 16 100 포화
비교예 17 98 2 포화
실시예 10 98 2 포화
실시예 11 96 2 2 포화
주 PG: 프로필렌 글리콜, OA: 올레일 알콜, DIPA: 디이소프로판올아민, EST: 에스트라디올
에스트라디올을 포화 농도로 함유하는 실시예 10, 11 및 비교예 16, 17의 조성물에 대하여 상기 실험예 1과 유사한 피부 침투성 테스트를 하였다. 표 8은 그 결과를 나타낸다.
8 시간 축적된 침투량
(㎍/cm2/8시간)		 24 시간 축적된 침투량
(㎍/cm2/8시간)
비교예 16 2.27 26.19
비교예 17 2.05 8.67
실시예 10 13.64 29.56
실시예 11 15.69 27.48
표 8로부터, 프로필렌 글리콜만을 사용하는 비교예 16 및 프로필렌 글리콜 및 유기 아민인 디이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 비교예 17에 비하여, 약물의 침투성은 프로필렌 글리콜 및 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜을 조합하여 사용하는 실시예 10 및 프로필렌 글리콜, 불포화 고급 알콜인 올레일 알콜, 및 유기 아민인 디이소프로판올아민을 조합하여 사용하는 실시예 11에서 증가하였다. 그러나, 실시예 10 및 실시예 11의 침투성은 동일하였는데, 이로부터, 다가 알콜, 불포화 고급 알콜 및 유기 아민을 조합하여 함유하는 조성물을 중성 약물에 적용하는 것은 이것을 산성 약물에 적용하는 것과는 달리 유기 아민과의 조합으로 인한 현저한 약물 침투성 개선 효과가 나타나지 않는 것으로 판명되었다.
<패치 제제의 제조>
(실시예 12)
(1) 아크릴계 중합체 용액의 제조
불활성 가스 분위기 하에서, 2-에틸헥실 아크릴레이트(75 부), N-비닐-2-피롤리돈(22 부), 아크릴산(3 부) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.2 부)을 아세트산에틸에 첨가하고, 60℃에서 용액 중합을 실시하여 아크릴계 중합체 용액(중합체 고형분 함량: 28%)을 얻었다.
(2) 아크릴계 패치 제제의 제조
약물을 함유하는 본 발명의 약물의 경피 흡수 증대를 위한 상기 조성물(30 부)에, 49.7 부의 중합체 고형분 함량을 제공하는 양으로 아크릴계 중합체 용액, 미리스트산이소프로필(20 부) 및 0.3 부의 가교결합제를 첨가하고, 혼합물을 철저히 교반하여 점착제층 형성용 조성물(코팅 용액)을 얻었다. 이것을 건조 후 두께가 200 ㎛가 되도록 박리 라이너로서 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)(이하 PET라고 함) 막(두께 75 ㎛)의 한 면에 도포하고, 건조하여 점착제층을 형성한다.
지지체로서 PET 막(두께 2 ㎛)-PET 부직포(직물 중량 12 g/m2) 라미네이트의 부직포 면을 점착제층에 부착하고, 라미네이트를 70℃에서 48 시간 동안 노화 처리(점착제층의 가교결합 처리)하여 라미네이트 시트를 얻는다. 라미네이트 시트를 패치 제제의 형상으로 컷팅하고, 산소 농도 3% 이하의 분위기에서 포장 용기 내에 포장하여 패치 제제를 제공한다.
본 발명의 조성물은 약물, 특히 산성 약물의 경피 흡수성을 증가시킬 수 있으므로, 본 발명의 조성물을 적용함으로써, 경피 흡수성이 낮아 전에는 조제하기 곤란하였던 약물, 특히 산성 약물의 경피 흡수 제제를 조제할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 2011-200023호를 기초로 하며 상기 문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 포함된다.

Claims (9)

  1. C12-C20의 불포화 고급 알콜 및 C3-C8의 다가 알콜을 포함하는, 약물의 경피 흡수를 증대시키기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, C12-C20의 불포화 고급 알콜이 직쇄 알콜인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, C12-C20의 불포화 고급 알콜이 올레일 알콜을 함유하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, C3-C8의 다가 알콜이, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤, 디프로필렌 글리콜 및 옥탄디올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, C2-C9의 유기 아민을 더 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, C2-C9의 유기 아민이, 모노에탄올아민, 모노이소프로판올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 산성 약물의 경피 흡수를 증대시키기 위하여 사용되는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 패치 제제에 사용되는 조성물.
  9. 지지체 및 상기 지지체의 한 면에 약물 함유 점착제층 또는 약물 저장층을 포함하고, 상기 각 층이 제1항에 따른 조성물 및 약물을 포함하는 패치 제제.
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