ES2643834T3

ES2643834T3 - Composición para mejorar la absorción transdérmica de un fármaco y preparación de parche

Info

Publication number: ES2643834T3
Application number: ES12184298.3T
Authority: ES
Inventors: Arimichi Okazaki; Tsuyoshi Mukobata; Sachiko Sakamoto; Akinori Hanatani
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2011-09-13
Filing date: 2012-09-13
Publication date: 2017-11-24
Anticipated expiration: 2032-09-13
Also published as: JP2013060395A; CN102988991B; CN102988991A; JP5820207B2; EP2570115B1; EP2570115A1; KR20130029035A; CA2789600A1; US9707187B2; US20130064868A1

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco y preparacion de parche Campo tecnico de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que muestra un efecto mejorador suficientemente alto sobre la absorcion transdermica de un farmaco.

Antecedentes de la invencion

La preparacion de absorcion transdermica tiene muchas ventajas en que se puede evitar el efecto de primer paso en el tngado o en el tracto gastrointestinal, se puede mantener una concentracion sangumea estable durante la adhesion, ya que el farmaco se absorbe desde la piel durante un penodo prolongado; la administracion puede interrumpirse cuando se expresan efectos secundarios y similares. Sin embargo, dado que muchos farmacos muestran baja permeabilidad cutanea, no hay muchos farmacos realmente formulados en las preparaciones de absorcion transdermicas, y se ha deseado una tecnica para mejorar la absorbabilidad transdermica de un farmaco.

Se han considerado hasta ahora varios metodos para mejorar la absorbabilidad transdermica de un farmaco. Como uno de ellos, se ha intentado disenar adecuadamente una solucion que se utilice para disolver un farmaco para mejorar la absorbabilidad transdermica del farmaco. Por ejemplo, el documento W02009 / 066457 ensena que una composicion de preparacion externa que comprende un lfquido ionico de acido graso como ingrediente activo mejora la absorbabilidad transdermica del farmaco. Para ser espedfico, en el documento WO2009/066457, un acido graso que tiene 5 - 20 atomos de carbono, una amina organica que tiene 4 - 12 atomos de carbono, etanol y isopropanol, que son alcoholes inferiores, y propilenglicol, que es un alcohol polivalente, se utilizan para composiciones de preparacion externas. Ademas, el documento WO00/53226 muestra que una composicion que contiene un alcohol superior que tiene 8 - 12 atomos de carbono y un alcohol polivalente mejora la absorbabilidad transdermica de un farmaco.

Sin embargo, de acuerdo al estudio de los presentes inventores, dichas composiciones que supuestamente mejoran la absorbabilidad transdermica de farmacos convencionales no proporcionan una absorbabilidad transdermica estable, ya que la volatilizacion de los disolventes cambia la composicion, o no proporcionan una preparacion de absorcion transdermica que expresa un esperado efecto farmacologico ya que la cantidad de permeacion de la piel del farmaco no puede ser suficientemente aumentada, o muestran un efecto mejorador de la absorcion transdermica solo para un farmaco en particular, y ninguno de ellos mostro un efecto mejorador de la absorcion suficientemente superior y amplia utilidad. Para mejorar notablemente la absorbabilidad transdermica de un farmaco, es necesaria una mejora mas drastica de la composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco.

Compendio de la invencion

La presente invencion revindicada se ha realizado en vistas de la situacion mencionada mas arriba y esta dirigida a proporcionar una composicion para mejorar la absorcion transdermica, que muestra un efecto mejorador suficientemente alto sobre la absorcion transdermica de un farmaco, particularmente, una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que muestra un efecto mejorador suficientemente alto sobre la absorcion transdermica de un farmaco acido.

Ademas, tiene como objetivo proporcionar una preparacion de parche que muestre absorbabilidad transdermica de un farmaco suficiente alta, particularmente una preparacion de parche que muestre una absorbabilidad transdermica de un farmaco acido suficientemente alta.

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos para intentar solucionar los problemas antes mencionados y descubrieron que una combinacion de un alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono actua sumamente en forma ventajosa sobre la mejora de absorbabilidad transdermica de un farmaco, y que la combinacion adicional de una amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono con tal alcohol superior no saturado y alcohol polivalente mejora notablemente la absorbabilidad transdermica de, particularmente, un farmaco acido. Han realizado estudios adicionales basados en los hallazgos anteriores, y han completado la presente invencion.

El documento EP0811381 describe un gel para mejorar la absorcion transdermica que comprende un farmaco (en algunos ejemplos estradiol), con mejorador de permeacion que son *principalmente alcohol launlico (no un alcohol superior no saturado) pero se divulga que el alcohol launlico puede reemplazarse por alcohol oleflico (no saturado),*un alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono y *amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono. Sin embargo la cantidad de alcohol polivalente con respecto a 100 partes en peso del peso total de alcohol polivalente, alcohol superior y amina organica esta entre 69 y 80 partes en peso (veanse los ejemplos 14-17).

El documento WO 2010/103845 describe una preparacion externa que contiene (A) un agente analgesico / antiinflamatorio no esteroideo, (B) un alcohol polihidroxiiico, y (C) un eter de polioxialquilenalquilo y / o un eter de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

alquileno de polioxialquileno.

Por consiguiente, la esencia de la presente invencion reivindicada es lo siguiente.

[1] Una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que comprende un alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono, un alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono y una amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono, en donde la cantidad de alcohol polivalente con respecto a 100 partes en peso del peso total de alcohol polivalente, alcohol superior y amina organica es 90 - 97 partes en peso.

[2] La composicion del punto [1] mencionado mas arriba, en donde el alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono es un alcohol de cadena lineal.

[3] La composicion del punto [1] mencionado mas arriba, en donde el alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono contiene alcohol o^lico.

[4] La composicion de uno cualquiera de los puntos [1] a [3 mencionados mas arriba], en donde el alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono 3 es una o mas clases seleccionadas del grupo que consiste en propilenglicol, butilenglicol, glicerol, dipropilenglicol y octanediol.

[5] La composicion de uno cualquiera de los puntos [1] a [4] mencionados mas arriba, en donde la amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono es una o mas clases seleccionadas del grupo que consiste en monoetanolamina, monoisopropanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina, etilenediamina y tris(hidroximetil)aminometano.

[6] La composicion de uno cualquiera de los puntos [1] a [5] mencionados mas arriba, en donde la composicion se utiliza para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco acido.

[7] La composicion de uno cualquiera de los puntos [1] a [6]] mencionados mas arriba, en donde la composicion se utiliza para una preparacion de parche.

[8] Una preparacion de parche que comprende un soporte y una capa adhesiva que contiene farmaco o una capa de deposito de farmaco en una superficie del soporte, en donde cada una de las capas comprende la composicion de uno cualquiera de los puntos [1] a [6] mencionados mas arriba y un farmaco.

La presente invencion puede lograr una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que puede proporcionar un efecto mejorador suficientemente alto sobre la absorcion transdermica de incluso un farmaco con poca absorbabilidad transdermica.

Ademas, la composicion reivindicada para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que muestra una mejora en el efecto mejorador sobre la absorcion transdermica de, en particular, un farmaco acido, se puede realizar combinando una amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono.

Ademas, utilizando la composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco de la presente invencion, puede proporcionarse una preparacion de parche de tipo matriz o de tipo deposito que muestra superior absorbabilidad transdermica de un farmaco.

Breve descripcion de los dibujos

La Fig. 1 es una vista en seccion esquematica de una realizacion de la preparacion de parche de tipo matriz de la presente invencion.

La Fig. 2 es una vista en seccion esquematica de una realizacion de la preparacion de parche de tipo deposito de la presente invencion.

En las Figures, 1 es un revestimiento desprendible, 2 es una capa adhesiva que contiene farmaco, 2' es una capa adhesiva, 3 es una pelfcula de control de permeacion de farmaco, 4 es una capa de deposito de farmaco, y 5 es un soporte.

Descripcion de las realizaciones

La presente invencion se explica a continuacion haciendo referencia a las realizaciones de la misma.

La composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco de la presente invencion (de aqrn en adelante referida simplemente como "la composicion de la presente invencion") principalmente comprende un alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono y un alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono y una amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono, en donde la cantidad de alcohol polivalente con respecto a 100 partes en peso del peso total de alcohol polivalente, alcohol superior y amina organica es 90 - 97 partes en peso.

Como el alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono, se usa generalmente un alcohol monovalente. La estructura del mismo no esta particularmente limitada, y puede ser una cadena lineal o ramificada,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

preferentemente una cadena lineal. Ademas, el numero de enlaces no saturados puede ser uno o mas, preferentemente uno o dos. Los ejemplos espedficos incluyen alcohol oleflico, trans-2-dodecenol, 2,4-dodecadien-1-ol, trans-2-tridecen-1-ol, trans-9-octadecenol, cis,cis-9,12-octadecadien-1-ol y similares. Se pueden utilizar uno o mas tipos de alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono.

Como alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono (de aqu en adelante tambien denominado simplemente "alcohol polivalente"), puede utilizarse un alcohol divalente o trivalente, y su estructura no esta particularmente limitada. Los ejemplos espedficos incluyen propilenglicol, butilenglicol, glicerol, dipropilenglicol, octanodiol y similares. De estos, es preferible uno que tiene 3-4 atomos de carbono, y son particularmente preferidos propilenglicol y butilenglicol. Se pueden utilizar uno o mas tipos de alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono.

La composicion de la presente invencion ademas contiene una amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono. La amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono muestra una accion para aumentar la solubilidad de un farmaco, particularmente un farmaco acido, en una preparacion y la piel, y es ventajosa para la absorbabilidad transdermica de un farmaco acido. Como la amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono, se puede usar una amina primaria, secundaria o terciaria. Aunque su estructura no esta particularmente limitada, son preferibles monoetanolamina, monoisopropanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina, etilendiamina, tris (hidroximetil) aminometano y similares. Son mas preferidas dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina y similares.

La composicion de la presente invencion puede mejorar la absorcion transdermica de varios farmacos. Es decir, una composicion farmaceutica superior en absorbabilidad transdermica se puede producir combinando un compuesto basico para ser utilizado como ingrediente activo de diversos productos farmaceuticos o una sal del mismo, y la composicion de la presente invencion. El farmaco no esta particularmente limitado, siempre y cuando tenga la propiedad que permita la administracion a traves de la piel de un mamffero tal como seres humanos y similares, es decir, absorbabilidad transdermica. Los ejemplos espedficos incluyen anestesicos generales, sedantes hipnoticos, farmacos antiepilepticos, farmacos antiflogfsticos analgesicos antipireticos, farmacos antivertiginosos, farmacos psiconeuroticos, anestesicos topicos, relajantes de los musculos esqueleticos, farmacos autonomicos, farmacos antispamodicos, farmacos antiparkinsonianos, farmacos anti-histammicos, estimulantes cardiacos , farmacos para la arritmia, diureticos, farmacos hipotensores, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores perifericos, farmacos para la arteriosclerosis, farmacos para el organo circulatorio, anapnoicos, expectorantes antitusivos, farmacos hormonales, farmacos externos para las enfermedades purulentas, farmacos analgesicos,-antiprunticos-estipticos-antifolgfsitos, farmacos para enfermedades parasitas de la piel, farmacos hemostaticos, farmacos para el tratamiento de la gota, farmacos para la diabetes, farmacos antineoplasicos, antibioticos, farmacos para la terapia qmmica, narcoticos, farmacos anti-esquizofrenicos, antidepresivos, auxiliares para dejar de fumar y similares.

La composicion de la presente invencion que contiene una amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono es particularmente ventajosa para la mejora de la absorcion transdermica de un farmaco acido. Esto se considera atribuible a la accion de la amina organica para mejorar notablemente la solubilidad de un farmaco acido en una preparacion y la piel. En la presente invencion, se entiende por "farmaco acido" un compuesto que tiene un grupo funcional acido tal como un grupo carboxi, un grupo sulfa, un grupo tiol, un grupo acido fosforico, un grupo hidroxilo aromatico y similar en una molecula, que se utiliza como ingrediente activo de diversos productos farmaceuticos, o una de sus sales, independientemente de la presencia o ausencia de un grupo funcional basico en la molecula. Cuando el farmaco acido es particularmente un compuesto que tiene varios grupos funcionales en una molecula, todos los grupos funcionales plurales son preferentemente grupos funcionales acidos.

El “farmaco basico” significa un compuesto que tiene un grupo funcional basico tal como un grupo amino, un grupo imino y similar pero que no tiene un grupo funcional acido en una molecula, que se utiliza como un ingrediente activo de diversos productos farmaceuticos, o una sal del mismo. El "farmaco neutro" significa un compuesto libre de grupo funcional y grupo funcional basico en una molecula, que se utiliza como ingrediente activo de diversos productos farmaceuticos.

El contenido de cada componente en la composicion de la presente invencion puede determinarse en forma apropiada de acuerdo a la clase de un farmaco deseado para mostrar una mejora en la absorcion transdermica, tasa de absorcion transdermica deseada y similar. La cantidad de alcohol polivalente en el peso total de alcohol polivalente, alcohol superior no saturado y amina organica (100 partes en peso) es 90 - 97 partes en peso, siendo el resto alcohol superior y amina organica. La relacion en peso de la mezcla de alcohol superior y amina organica (alcohol superior:amina organica) es preferentemente 0,01:99,99 - 99,99:0,01, more preferentemente 0,1:99,9 - 99,9:0,1, particularmente preferentemente 1:99 - 99:1, mucho mas preferentemente 30:70 - 70:30.

La composicion de la presente invencion se utiliza para la preparacion de una preparacion de absorcion transdermica junto con un farmaco. Los ejemplos de la forma de dosificacion de la preparacion de absorcion transdermica incluyen unguento, crema, lfquido, locion, linimento, cataplasma, emplasto (yeso), preparacion adhesiva y similar. En muchos casos, la composicion de la presente invencion se prepara generando una composicion que contiene farmaco que ademas contiene un farmaco. Desde el aspecto de mejorar el efecto sobre la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

absorcion transdermica de un farmaco, el contenido del farmaco en la composicion que contiene farmaco es preferentemente una concentracion de saturacion o no inferior al 80% en peso de la concentracion de saturacion. Tfpicamente, 0,1 - 40 partes en peso, more preferentemente 0,5 - 35 partes en peso, particularmente preferentemente1,0 - 30 partes en peso, de un farmaco esta preferentemente contenido en la cantidad total de alcohol polivalente, alcohol superior y amina organica (100 partes en peso).

A continuacion se explica una preparacion de parche que utiliza la composicion de la presente invencion.

La preparacion de parche de la presente invencion puede ser, lo que se llama, una preparacion de parche matriz de tipo que tiene una capa adhesiva que contiene farmaco provista en una superficie de un soporte o, lo que se llama, una preparacion de parche de tipo deposito que tiene una capa adhesiva y una capa de deposito de farmaco provista en una superficie de un soporte.

Fig. 1 muestra una realizacion tfpica de una preparacion de parche de tipo matriz, en donde una capa adhesiva que contiene farmaco (2) y un revestimiento desprendible (1) se laminan en este orden sobre la superficie de un soporte (5). En una preparacion de parche de tipo matriz, una capa adhesiva que contiene farmaco que contiene la composicion de la presente invencion se forma sobre una superficie de un soporte.

La capa adhesiva que contiene farmaco puede formarse a traves del siguiente proceso:

mezclar la composicion que contiene farmaco que se menciona anteriormente preparada anadiendo un farmaco a la composicion de la presente invencion, aproximadamente 40 - 1900% en peso (preferentemente aproximadamente 67 - 900% en peso) de un polfmero adhesivo en base a la composicion que contiene farmaco mencionada mas arriba y una cantidad adecuada de un disolvente para preparar una composicion para formar una capa adhesiva; aplicar la composicion para formar una capa adhesiva sobre una superficie de un soporte o una superficie tratada de desprendimiento de un revestimiento desprendible para formar un laminado; y secar del laminado.

Aunque el disolvente no esta particularmente limitado, son preferibles acetato de etilo, tolueno, hexano y similares. La capa adhesiva que contiene farmaco puede reticularse y, en este caso, se puede anadir adicionalmente un agente reticulante a la composicion para formar una capa adhesiva. La composicion para formar una capa adhesiva se puede aplicar a una superficie de un soporte o revestimiento desprendible por, por ejemplo, fundicion, impresion, y otra tecnica conocida per se por los expertos en la materia. Despues de formar una capa adhesiva que contiene farmaco, un revestimiento desprendible o soporte se adhiere preferentemente al mismo para proteccion, conservacion y similares de la capa adhesiva que contiene farmaco.

El polfmero adhesivo antes mencionado no esta particularmente limitado, y se pueden mencionar polfmero acnlico que contiene polfmero de ester de acido (met)acnlico; polfmero de caucho tal como copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno y similares; polfmero de silicona tal como caucho de silicona, base de dimetilsiloxano, base de difenilsiloxano y similares; polfmero de eter vimlico tal como polivinil metil eter, polivinil etil eter, polivinil isobutil eter y similares; polfmero de ester de vinilo tal como copolfmero de acetato de vinilo-etileno y similares; polfmero de ester que consta de un componente de acido carboxflico tal como tereftalato de dimetilo, isoftalato de dimetilo, ftalato de dimetilo y similares, y un componente de alcohol polivalente tal como etilenglicol y similares.

De estos, un polfmero acnlico es preferible desde el aspecto de la compatibilidad con el alcohol polivalente.

Como polfmero acnlico, se prefiere uno obtenido por copolimerizacion de ester alqmlico de acido (met)acnlico como un componente principal y un monomero funcional. Es decir, es preferible un copolfmero que comprende 50 - 99 % en peso (preferentemente 60 - 95 % en peso) de un componente monomerico constituido por ester alqmlico de acido (met)acnlico, en donde el resto del componente monomerico es un monomero funcional. El componente principal aqm significa un componente monomerico contenido en una proporcion de no menos del 50% en peso del peso total del componente monomerico que constituye el copolfmero.

El ester alqmlico de acido (met)acnlico (de ahora en adelante tambien denominado monomero de componente principal) es generalmente aquel en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 4 -13 atomos de carbono (por ejemplo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo y similares), y se utilizan uno o mas tipos de los mismos.

El monomero funcional tiene al menos un enlace doble no saturado, que esta implicado en una reaccion de copolimerizacion, en una molecula y un grupo funcional en la cadena lateral. Ejemplos de los mismos incluyen monomero que contiene grupo carboxilo tal como acido (met)acnlico, acido itaconico, acido maleico, anfndrido maleico y similares, monomero que contiene grupo hidroxilo tal como ester hidroxietflico de acido (met)acnlico, ester hidroxipropflico de acido (met)acnlico y similares; monomero que contiene grupo sulfoxilo tal como acido estirenosulfonico, acido alilsulfonico, (met)acrilato de sulfopropilo, acido (met)acriloiloxinaftalenosulfonico, acido acrilamida metilpropanosulfonico y similares; monomero que contiene grupo amino tal como ester aminoetflico del acido (met)acnlico, ester dimetilaminoetflico del acido (met)acnlico, ester terc-butilaminoetilico del acido (met)acnlico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

y similares; monomero que contiene grupo amida tal como (met)acrilamida, dimetil (met) acrilamida, N-metilol (met) acrilamida, N-metilolpropano (met) acrilamida, N-vinilacetaznido y similares; monomero que contiene grupo alcoxilo tal como pester metoxietflico de acido (met)acnlico, ester etoxietilico del acido (met)acnlico, ester metoxietilenglicol del acido (met)acnlico, ester metoxi-dietilenglicol del acido (met)acnlico, ester metoxipolietilenglicol del acido (met)acnlico, ester de metoxipolipropilenglicol de acido (met)acnlico, ester de tetrahidrofurilo de acido (met)acnlico y similares.

Se pueden usar uno o mas tipos de tales monomeros funcionales. De estos, es preferible un monomero que contiene grupo carboxilo, y el acido (met)acnlico es particularmente preferible a partir de los aspectos de adhesividad sensible a la presion de una capa adhesiva, cohesividad, capacidad de liberacion de un farmaco contenido en la capa adhesiva y similares.

Como polfmero acnlico, se puede utilizar tambien uno obtenido por copolimerizacion adicional del antes mencionado copolfmero de ester alqrnlico del acido (met)acnlico (monomero del componente principal) y un monomero funcional con otro monomero.

Ejemplos de tales otros monomeros incluyen (met)acrilonitrilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, N- vinil-2-pirrolidona, metilvinilpirrolidona, vinilpiridina, vinilpiperidona, vinilpirimidina, vinilpiperazina, vinilpirrol, vinilimidazol, vinilcaprolactama, viniloxazol y similares. Se pueden usar uno o mas tipos de los mismos.

La cantidad de dicho otro monomero que se va a emplear es generalmente preferentemente de aproximadamente 0 a 40% en peso, mas preferentemente de aproximadamente 10 a 30% en peso, con respecto al peso total del ester alqrnlico de acido (met)acnlico (monomero componente principal) y el monomero funcional.

Como polfmero acnlico, se prefiere un terpolfmero de acrilato de 2-etilhexilo como ester alqrnlico de acido (met)acnlico, acido acnlico y N-vinil-2-pirrolidona, y un copolfmero obtenido copolimerizando acrilato de 2-etilhexilo, acido acnlico y N-vinilo -2-pirrolidona en una relacion en peso de 40 - 99,8: 0,1 - 10: 0,1 - 50, preferentemente 50 - 89: 1 - 8:10 - 40, es mas preferible, ya que se puede lograr una buena adhesividad a la piel humana, y la adhesion y el desprendimiento se pueden repetir facilmente.

Como polfmero de caucho, uno que contiene al menos un tipo seleccionado de poliisobutileno, poliisopreno y copolfmero de bloque de estireno-dieno-estireno (copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno (SSS), copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, etc.) ya que el componente principal es preferible. Puesto que se puede conseguir simultaneamente elevada estabilidad del farmaco y fuerza adhesiva necesaria y resistencia a la cohesion, es particularmente preferible una mezcla de poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular medio en viscosidad de 500.000 - 2.100.000, y un poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular medio en viscosidad de 10.000 - 200.000 en una proporcion en peso de 95: 5 - 5:95.

El peso molecular medio en viscosidad se obtiene aqrn calculando el mdice de Staudinger (J0) de acuerdo a la ecuacion de Schulz-Blaschke a partir del tiempo de flujo de capilaridad del viscosfmetro de Ubbelohde a 20 ° C, y aplicando el valor de J0 a las siguientes ecuaciones.

[Formula 1]

J0=nsp/ { c (1+0,31 nsp) } (ecuacion de Schulz-Blaschke)

nsp =t/t0-1

t: tiempo de flujo de la solucion (de acuerdo a una correccion de Hagenbach-couette) t0: tiempo de flujo del disolvente (de acuerdo a una correccion de Hagenbach-couette) c: concentracion de la solucion (g / cm3)

J0= 3,06x10-2 Mv 0,65

Mv: peso molecular medio en viscosidad

Cuando se utiliza un polfmero de caucho, es preferible anadir adicionalmente un agente de pegajosidad, ya que puede mejorar la adhesividad de una capa adhesiva que contiene farmaco a temperatura ambiente. El agente de pegajosidad no esta particularmente limitado, y pueden seleccionarse apropiadamente y utilizarse los conocidos en el campo tecnico. Los ejemplos de los mismos incluyen resina de petroleo (por ejemplo, resina de petroleo aromatica, resina de petroleo alifatica y similares), resina terpenica, resina de colofonia, resina de cumarona indeno, resina de estireno (por ejemplo, resina de estireno, poli (a-metilestireno) y similares), resina de petroleo hidrogenado (por ejemplo, resina de hidrocarburo saturado alidclico y similares) y similares. De estos, es preferible una resina de hidrocarburo saturado alidclico, ya que la estabilidad del farmaco se hace fina. Una o mas clases de agentes de pegajosidad se pueden utilizar en combinacion, y la cantidad del agente de pegajosidad es generalmente 33 - 300% en peso, preferentemente 50 - 200% en peso, con respecto al peso total del polfmero de caucho.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En la preparacion de parche de la presente invencion, el contenido de la composicion para mejorar la absorcion transdermica del farmaco de la presente invencion en la capa adhesiva que contiene farmaco es preferentemente 5 - 70 % en peso, mas preferentemente 10 - 60 % en peso, de la capa adhesiva que contiene farmaco como 100 % en peso.

Cuando se desea, la capa adhesiva que contiene farmaco puede contener ademas un plastificante. El plastificante no esta particularmente limitado, siempre que plastifique el adhesivo para conferir una sensacion suave a la capa adhesiva, y reducir el dolor y la irritacion de la piel causada por la fuerza de adhesion de la piel durante el desprendimiento de la preparacion de parche de la piel. Cuando se anade un plastificante a una capa adhesiva que contiene farmaco, este se anade, junto a la composicion de la presente invencion, a una composicion para formar una capa adhesiva durante la preparacion de la composicion. Un plastificante se anade preferentemente en una proporcion de 1 - 70% en peso, mas preferentemente 20 - 60% en peso, de la capa adhesiva que contiene farmaco como 100% en peso.

Los ejemplos preferibles del plastificante incluyen grasas y aceites tales como aceite de oliva, aceite de ricino, escualeno, lanolina, disolventes organicos tales como sulfoxido de decilmetilo, sulfoxido de metiloctilo, sulfoxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, metilpirrolidona, dodecilpirrolidona, tensioactivos tales como ester de acido graso de polioxietilen sorbitan, ester de sorbitan de acido graso, ester de acido graso de polioxietileno, esteres de acido ftalico tales como ftalato de dibutilo, ftalato de diheptilo, ftalato de dioctilo y similares, esteres de acido sebacico tales como sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dioctilo y smilares, e hidrocarburos tales como parafina lfquida, esteres de acidos grasos tales como oleato de etilo, adipato de diisopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, miristato de isopropilo, miristato de isotridecilo, laurato de etilo y similares, ester de acido graso de glicerina, ester de acido graso de propilenglicol, alcohol esteanlico etoxilado, ester de acido carboxflico de pirrolidona y similares. Cualquiera de estos tipos se pueden usar solos, o se pueden usar dos o mas de ellos en combinacion.

Se puede introducir una estructura de reticulacion en la capa adhesiva que contiene farmaco. Para este fin, la capa adhesiva que contiene farmaco puede someterse a un tratamiento ffsico de reticulacion por irradiacion tal como irradiacion UV, irradiacion por haz de electrones y similares, o un tratamiento qmmico de reticulacion que utiliza varios agentes reticulantes tales como compuestos de isocianato (por ejemplo, isocianatos trifuncionales y similares), peroxido organico, sal organometalica, alcoholato metalico, compuesto quelato metalico, compuesto polifuncional (agentes reticulantes externos polifuncionales y monomeros polifuncionales para reticulacion interna tales como diacrilato, dimetacrilato y similares) y similares. Cuando se realiza un tratamiento qmmico de reticulacion, se anade un agente de reticulacion, junto con la composicion de la presente invencion, a una composicion para formar una capa adhesiva, se aplica la composicion para formar una capa adhesiva sobre una superficie de un soporte o de una superficie tratada de desprendimiento de un revestimiento desprendible y se seca para formar una capa adhesiva que contenga farmaco, el revestimiento desprendible o el soporte se adhiere sobre la capa adhesiva que contiene farmaco, y el laminado se deja derecho a 60 - 90 ° C, preferentemente 60 - 70 ° C, durante 24 - 48 horas para mejorar la reaccion de reticulacion, por lo que se forma una capa adhesiva que contiene farmaco que tiene una estructura de reticulacion.

En la preparacion de parche de la presente invencion, si bien el espesor de la capa adhesiva que contiene farmaco no es particularmente limitado, este es preferentemente 20 - 300 pm, more preferentemente 30 - 300 pm, mucho mas preferentemente 50 - 300 pm. Cuando el espesor de la capa adhesiva es inferior a 20 pm, puede ser dificil obtener suficiente fuerza adhesiva y contener una cantidad eficaz de un farmaco. Cuando el espesor de la capa adhesiva excede de 300 pm, la formacion de una capa adhesiva puede resultar diffcil (dificultad de recubrimiento).

Aunque el soporte no esta particularmente limitado, es espedficamente, por ejemplo, una unica pelfcula tal como poliester (por ejemplo, tereftalato de polietileno) (PET), nylon, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, copolfmero de etileno-acetato de vinilo, politetrafluoroetileno, resina de ionomero y similar, lamina de metal, o una pelfcula laminada de dos o mas tipos de pelfculas seleccionadas a partir de los mismos y similares. Para mejorar la adhesividad (propiedad de anclaje) de un soporte a una capa adhesiva, el soporte es preferentemente una pelfcula laminada de una pelfcula no porosa constituida por el material antes mencionado y una pelfcula porosa mencionada a continuacion, y una capa adhesiva se forma preferentemente en la lado de la pelfcula porosa. El espesor de la pelfcula no porosa es preferentemente 2 -100 pm, mas preferentemente 2 - 50 pm.

La pelfcula porosa no esta particularmente limitada siempre que mejore la propiedad de anclaje a una capa adhesiva y, por ejemplo, se puede mencionar papel, tela tejida, tela no tejida (por ejemplo, poliester (por ejemplo, poli (tereftalato de etileno) (PET) y similar) tela no tejida y similar), la pelfcula mencionada mas arriba con perforacion mecanica (por ejemplo, pelfculas simples tales como poliester, nylon, Saran (marca comercial), polietileno, polipropileno, copolfmero de etileno-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, copolfmero de etileno - acrilato de etilo, politetrafluoroetileno, lamina de metal, poli (tereftalato de etileno) y similar, y una pelfcula laminada por laminacion de uno o mas tipos de estos y similares) y similares. Particularmente, se prefieren papel, tela tejida y tela no tejida (por ejemplo, tela no tejida de poliester, tela no tejida de poli (tereftalato de etileno) y similar) para proporcionar flexibilidad del soporte. Cuando se utiliza una pelfcula porosa, por ejemplo, tela tejida o no tejida, su peso es preferentemente 5 - 30 g / m2 para mejorar la propiedad de anclaje.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

La peKcula laminada como un soporte se produce por un metodo de produccion conocido de una peKcula laminada tal como metodo de laminacion en seco, metodo de laminacion en humedo, metodo de laminacion por extrusion, metodo de laminacion en caliente, metodo de laminacion por coextrusion y similares.

Aunque el espesor del soporte no esta particularmente limitado, es preferentemente 2 - 200 pm, mas preferentemente 10 - 50 pm. Cuando es inferior a 2 pm, la propiedad de manipulacion tal como la propiedad de autosoporte y similar tiende a disminuir, y cuando supera las 200 pm, se produce una sensacion desagradable (sensacion de rigidez) hasta degradar a menudo la capacidad de seguimiento.

Los Ejemplos del revestimiento desprendible incluyen un revestimiento desprendible que tiene una capa con tratamiento de desprendimiento compuesta por un agente de tratamiento de desprendimiento, que se forma sobre la superficie de un sustrato para un revestimiento desprendible, una pelfcula plastica que tiene alta capacidad de separacion en sf misma, un revestimiento desprendible que tiene una capa de liberacion comprendida por la mencionada pelfcula plastica que tiene una alta capacidad de separacion, que se forma sobre la superficie de un sustrato para revestimiento desprendible y similar. La superficie de liberacion del revestimiento desprendible puede ser solamente una superficie del sustrato o ambas superficies del mismo.

En tal revestimiento desprendible, el agente de tratamiento de desprendimiento no esta particularmente limitado y ejemplos de los mismos incluyen agentes de liberacion tales como un polfmero que contiene grupo alquilo de cadena larga, polfmero de silicona (agente de liberacion de silicona), polfmero de fluor (agente de liberacion de fluor) y similares . Ejemplos del sustrato para un revestimiento desprendible incluyen pelfculas plasticas tales como pelfcula de poli(tereftalato de etileno) (PET), pelfcula de poliimida, pelfcula de polipropileno, pelfcula de polietileno, pelfcula de policarbonato, pelfcula de poliester (excluyendo PET) y similares y pelfcula plastica de deposicion en fase vapor de un metal obtenida por deposicion en fase vapor de un metal sobre estas pelfculas; papeles tales como papel japones, papel extranjero, papel craft, papel glassine, papel de calidad y similares; sustratos hechos de un material fibroso tal como tela no tejida, tela y similares; papel metalico y similares.

Los ejemplos de la pelfcula de plastico que tiene una alta capacidad de separacion en sf misma incluyen copolfmeros de etileno-a-olefina (copolfmero de bloques o copolfmero aleatorio) tales como polietileno (polietileno de baja densidad, polietileno lineal de baja densidad, etc.), polipropileno, copolfmero de etileno-propileno y similar, pelfcula de poliolefina fabricada de una resina de poliolefina constituida por una mezcla de los mismos; pelfcula de Teflon (marca registrada) y similares.

Una capa de liberacion sobre la superficie del sustrato antes mencionado para un revestimiento desprendible se puede formar laminando o recubriendo un material de la pelfcula de plastico mencionada anteriormente que tiene alta separabilidad sobre el sustrato mencionado anteriormente para un revestimiento desprendible.

Aunque el espesor (espesor total) del revestimiento desprendible no esta particularmente limitado, generalmente no es superior a 200 pm, preferentemente 25 - 100 pm.

La Fig. 2muestra un ejemplo tfpico de una preparacion de parche de tipo deposito, en donde una capa de deposito de farmaco (4), una pelfcula de control de permeacion de farmaco (3), una capa adhesiva (2'), y un revestimiento desprendible (1) se laminan en este orden sobre una superficie de un soporte (5).

En una preparacion de parche de tipo deposito la composicion de la presente invencion en genera se utiliza para una capa de deposito de farmaco. Es decir, se anade un farmaco a la composicion de la presente invencion para dar una composicion que contiene farmaco, que se aplica a una capa de deposito de farmaco. La composicion que contiene farmaco puede contener ademas un estabilizador de farmaco, un agente gelificante y similares. Ademas, tambien puede aplicarse a una capa de deposito de farmaco por impregnacion de una tela no tejida y similar con una composicion que contiene farmaco.

Los materiales, grosor, etc. que se utilizan para el soporte (5) y revestimiento desprendible (1) son basicamente los mismos que los de la preparacion de parche de tipo matriz antes mencionados. Como una pelfcula de control de la permeacion de farmaco (3), se puede mencionar una pelfcula de micro poros que tiene un tamano medio de poro de 0,1 - 1 pm. Como material para la pelfcula de micro poros, se utilizan poliolefina, tal como polipropileno, polietileno y similares, politetrafluoroetileno y similares. Aunque el espesor de la pelfcula de control de la penetracion del farmaco es generalmente de 1 pm - 200 pm, es deseable que sea de 10 pm - 100 pm, particularmente por los aspectos de facilidad de produccion, rigidez apropiada y similar.

Ejemplos

La presente invencion se explica con mas detalle a continuacion haciendo referencia a Ejemplos y Ejemplos Comparativos, que no deben ser interpretados como limitativos. En la siguiente descripcion, partes o % significa partes en peso o % en peso.

Ejemplos 1 - 6 y Ejemplos Comparativos 1 - 11

Los materiales de partida en las cantidades mostradas en la Tabla 1 se mezclaron, se anadio ademas un farmaco en una cantidad de una concentracion de saturacion o superior, y la mezcla se agito completamente y se filtro a traves 5 de un filtro desechable de politetrafluoroetileno (PTFE) con un tamano de poro de 0,45 pm para dar una composicion que contiene farmaco para la preparacion de parche, que contema el farmaco en una concentracion de saturacion. Como el farmaco, se utilizo la indometacina, que es un farmaco acido. En la Tabla, la unidad de los numeros es partes en peso.

Tabla 1

: PG SA ISA OA MEA DEA DIPA TEA TIPA IND

Ejemplo 1: 98 2 saturado

Ejemplo 2: 96 2 2 saturado

Ejemplo 3: 96 2 2 saturado

Ejemplo 4: 96 2 2 saturado

Ejemplo 5: 96 2 2 saturado

Ejemplo 6: 2 2 saturado

Ejemplo Comparativo 1: 98 2 saturado

Ejemplo Comparativo 2: 98 2 saturado

Ejemplo Comparativo 3: 96 2 2 saturado

Ejemplo Comparativo 4: 100 saturado

Ejemplo Comparativo 5: 100 saturado

Ejemplo Comparativo 6: 100 saturado

Ejemplo Comparativo 7: 98 2 saturado

Ejemplo Comparativo 8: 98 2 saturado

Ejemplo Comparativo 9: 98 2 saturado

Ejemplo Comparativo 10: 98 2 saturado

Ejemplo Comparativo 11: 98 2 saturado

10 Las abreviaturas en la Tabla 1 significan lo siguiente. PG: propilenglicol, LA: alcohol laurilico, ISA: alcohol isosteanlico, OA: alcohol oleflico, MEA: monoetanolamina, DEA: dietanolamina, DIPA: diisopropanolamina, TEA: trietanolamina, TIPA: triisopropanolamina, IND: indometacina

Para evaluar la permeabilidad cutanea de la indometacina en los Ejemplos 1 - 6 y Ejemplos Comparativos 1 - 11, se realizo el siguiente ensayo (Ejemplo Experimental 1). La Tabla 2 muestra los resultados del mismo.

5

10

15

20

25

Ejemplo Experimental 1 (ensayo de permeabilidad de la piel)

La piel aislada de un raton sin pelo se monto en una celula para el experimento de permeacion de la piel (area efectiva 9 ITHT19) de manera que el lado del estrato corneo era una fase del donante y el lado del corium era una fase del receptor, se anadio una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco (127 pl) que contiene un farmaco desde la parte superior y se llevo a cabo un experimento de permeacion cutanea durante 24 horas. Como solucion receptora, se uso una solucion de PBS (-) desaireada (solucion salina tamponada con fosfato). La solucion del receptor se muestreo en el tiempo y la concentracion del farmaco permeado se cuantifico por HPLC (cromatograffa lfquida de alto rendimiento).

Tabla 2

: Cantidad de permeacion acumulada de 8 horas Cantidad de permeacion acumulada de 24 horas

: (|jg/cm2/8 h) (jg /cm2/24 h)

Ejemplo 1: 643,42 1826,33

Ejemplo 2: 869,97 4842,33

Ejemplo 3: 636,61 3187,64

Ejemplo 4: 1187,03 6287,47

Ejemplo 5: 1109,44 4587,85

Ejemplo 6: 839,03 3366,34

Ejemplo Comparativo 1: 1,9,33 2415,06

Ejemplo Comparativo 2: 134,13 673,72

Ejemplo Comparativo 3: 234,91 1581,73

Ejemplo Comparativo 4: 0 30,31

Ejemplo Comparativo 5: 9,07 67,64

Ejemplo Comparativo 6: 10,83 68,41

Ejemplo Comparativo 7: 2,49 272,47

Ejemplo Comparativo 8: 14,12 66,29

Ejemplo Comparativo 9: 0,31 274,4

Ejemplo Comparativo 10: 1,11 17,56

Ejemplo Comparativo 11: 1,78 341,01

En la Tabla 2, por comparacion del Ejemplo 1 y Ejemplos Comparativos 4, 6, la permeabilidad del farmaco fue muy baja en el Ejemplo Comparativo 4 que utiliza solamente propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y Ejemplo Comparativo 6 que utiliza solamente alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, pero aumento marcadamente en el Ejemplo 1 que utiliza propilenglicol y alcohol oleflico en combinacion en comparacion con los Ejemplos Comparativos 4, 6, donde el efecto mejorador en la absorcion transdermica de un farmaco por la combinacion fue sinergica.

A partir de estos resultados, se ha aclarado que la combinacion de propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, mejora marcadamente la permeabilidad transdermica de un farmaco acido.

Por comparacion del Ejemplo 2 y Ejemplos Comparativos 4, 6, 9 la permeabilidad del farmaco fue muy baja en el Ejemplo Comparativo 4 que utiliza solamente propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y Ejemplo Comparativo 6 que utiliza solamente alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, pero mejoro en el Ejemplo Comparativo 9 que utiliza propilenglicol y diisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion en comparacion con los Ejemplos Comparativos 4, 6. En el Ejemplo 2 que utiliza propilenglicol, alcohol oleflico y diisopropanolamina en combinacion, la permeabilidad del farmaco ademas aumento marcadamente, donde el efecto

5

10

15

20

25

30

35

40

mejorador en la absorcion transdermica de un farmaco por la combinacion fue sinergica.

Por comparacion del Ejemplo 3 y Ejemplos Comparativos 4, 6, 7 la permeabilidad del farmaco fue muy baja en el Ejemplo Comparativo 4 que utiliza solamente propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y Ejemplo Comparativo 6 que utiliza solamente alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, pero mejoro en el Ejemplo Comparativo 7 que utiliza propilenglicol y monoetanolamina, que es una amina organica, en combinacion en comparacion con los Ejemplos Comparativos 4, 6. En el Ejemplo 3 que utiliza propilenglicol, alcohol oleflico y monoetanolamina en combinacion, la permeabilidad del farmaco ademas aumento marcadamente, donde el efecto mejorador en la absorcion transdermica de un farmaco por la combinacion fue sinergica.

Por comparacion del Ejemplo 4 y Ejemplos Comparativos 4, 6, 8 la permeabilidad del farmaco fue muy baja en el Ejemplo Comparativo 4 que utiliza solamente propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y Ejemplo Comparativo 6 que utiliza solamente alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, pero mejoro en el Ejemplo Comparativo 8 que utiliza propilenglicol y dietanolamina, que es una amina organica, en combinacion en comparacion con los Ejemplos Comparativos 4, 6. En el Ejemplo 4 que utiliza propilenglicol, alcohol oleflico y dietanolamina en combinacion, la permeabilidad del farmaco ademas aumento marcadamente, donde el efecto mejorador en la absorcion transdermica de un farmaco por la combinacion fue sinergica.

Por comparacion del Ejemplo 5 y Ejemplos Comparativos 4, 6, 10 la permeabilidad del farmaco fue muy baja en el Ejemplo Comparativo 4 que utiliza solamente propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y Ejemplo Comparativo 6 que utiliza solamente alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, pero mejoro en el Ejemplo Comparativo 10 que utiliza propilenglicol y trietanolamina, que es una amina organica, en combinacion en comparacion con los Ejemplos Comparativos 4, 6. En el Ejemplo 5 que utiliza propilenglicol, alcohol oleflico y trietanolamina en combinacion, la permeabilidad del farmaco ademas aumento marcadamente, donde el efecto mejorador en la absorcion transdermica de un farmaco por la combinacion fue sinergica.

Por comparacion del Ejemplo 6 y Ejemplos Comparativos 4, 6, 11 la permeabilidad del farmaco fue muy baja en el Ejemplo Comparativo 4 que utiliza solamente propilenglicol, que es un alcohol polivalente, y Ejemplo Comparativo 6 que utiliza solamente alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, pero mejoro en el Ejemplo Comparativo 11 que utiliza propilenglicol y triisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion en comparacion con los Ejemplos Comparativos 4, 6. En el Ejemplo 6 que utiliza propilenglicol, alcohol oleflico y triisopropanolamina en combinacion, la permeabilidad del farmaco ademas aumento marcadamente, donde el efecto mejorador en la absorcion transdermica de un farmaco por la combinacion fue sinergica.

A partir de los resultados anteriores, se ha aclarado que la combinacion de alcohol polivalente, alcohol superior no saturado y amina organica mejora notablemente la permeabilidad transdermica de un farmaco acido.

Ejemplo 7 y Ejemplos Comparativos 12, 13

Se mezclaron los materiales de partida en las cantidades mostradas en la Tabla 3, se anadio adicionalmente un farmaco en una cantidad de una concentracion de saturacion o superior, y la mezcla se agito completamente y se filtro a traves de un filtro desechable de politetrafluoroetileno (PTFE) con un tamano de poro de 0,45 pm para dar una composicion para mejorar la absorcion transdermica, que contema el farmaco en una concentracion de saturacion. Como el farmaco, se utilizo valsartan, que es un farmaco acido. En la Tabla, la unidad de los numeros es partes en peso.

Tabla 3

: PG OA DIPA VAL

Ejemplo 7: 96 2 2 saturado

Ejemplo Comparativo 12: 100 saturado

Ejemplo Comparativo 13: 98 2 saturado

Nota) PG: propilenglicol, OA: alcohol oleflico, DIPA: diisopropanolamina, VAL: valsartan

Las composiciones del Ejemplo 7 y Ejemplos Comparativos 12, 13, que contienen valsartan en una concentracion de saturacion, se sometieron a un ensayo de permeabilidad cutanea similar al del Ejemplo Experimental 1 antes mencionado. La Tabla 4 muestra los resultados del mismo.

Tabla 4

: (pg/cm2/8 h) (pg/cm2/24 h)

Ejemplo 7: 310,92 1564,86

Ejemplo Comparativo 12: 0 4,25

Ejemplo Comparativo 13: 0 9,35

Por comparacion del Ejemplo 7 y Ejemplos Comparativos 12, 13, la permeabilidad del farmaco fue muy baja en el Ejemplo Comparativo 12 que utiliza solamente propilenglicol, que es un alcohol polivalente, pero mejoro algo en el 5 Ejemplo Comparativo 13 que utiliza propilenglicol y diisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion en comparacion con Ejemplo Comparativo 12. En contraste, en el Ejemplo 7 que utiliza propilenglicol, alcohol oleflico, que es un alcohol superior no saturado, y diisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion, la permeabilidad del farmaco aumento marcadamente, donde el efecto mejorador sobre la absorcion transdermica de un farmaco por la combinacion fue sinergica.

10 Ejemplos 8, 9 y Ejemplos Comparativos 14, 15

Los materiales de partida en las cantidades mostradas en la Tabla 5 se mezclaron, se mezclo adicionalmente un farmaco en una cantidad de una concentracion de saturacion o superior, y la mezcla se agito completamente y se filtro a traves de un filtro desechable de politetrafluoroetileno (PTFE) con un tamano de poro de 0,45 pm para dar una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que contema el farmaco en una 15 concentracion de saturacion. Como farmaco, se utilizo zolmitriptan, que es un farmaco basico. En la Tabla, la unidad de los numeros es partes en peso.

Tabla 5

: PG OA DIPA ZLM

Ejemplo Comparativo 14: 100 saturado

Ejemplo Comparativo 15: 98 2 saturado

Ejemplo 8: 98 2 saturado

Ejemplo 9: 96 2 2 saturado

Nota) PG: propilenglicol, OA: alcohol oleflico, DIPA: diisopropanolamina, ZLM: zolmitriptan

Las composiciones de los Ejemplos 8, 9 y Ejemplos Comparativos 14, 15, que contienen zolmitriptan en una

20 concentracion de saturacion, se sometieron a un ensayo de permeabilidad cutanea similar al del Ejemplo Experimental 1 antes mencionado. La Tabla 6 muestra los resultados del mismo.

Tabla 6


: Cantidad de permeacion acumulada de 8 horas Cantidad de permeacion acumulada de 24 horas


: (pg/ cm2/8 h) (pg /cm2/24 h)

Ejemplo Comparativo: 14 0,35 9,03

Ejemplo Comparativo: 15 0,4 6,72

Ejemplo 8: 366,76 2185,14

Ejemplo 9: 268,17 1615,29

A partir de la Tabla 6, en comparacion con el Ejemplo Comparativo 14 que utiliza solamente propilenglicol y Ejemplo 25 Comparativo 15 que utiliza propilenglicol y diisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion, la permeabilidad del farmaco aumento marcadamente en el Ejemplo 8 que utiliza propilenglicol y alcohol oleflico, que

es un alcohol superior no saturado, en combinacion y Ejemplo 9 que utiliza propilenglicol, alcohol o^lico, que es un alcohol superior no saturado, y diisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion. Sin embargo, el Ejemplo 9 mostro permeabilidad algo mas baja que el Ejemplo 8, a partir de lo cual se descubrio que la aplicacion de una composicion que contiene alcohol polivalente, alcohol superior no saturado y amina organica en combinacion a 5 un farmaco basico no proporciona un remarcado efecto mejorador de permeabilidad del farmaco atribuible a la combinacion con una amina organica, a diferencia de su aplicacion a un farmaco acido.

Ejemplos 10, 11 y Ejemplos Comparativos 16, 17

Los materiales de partida en las cantidades mostradas en la Tabla 7 se mezclaron, se mezclo adicionalmente un farmaco en una cantidad de una concentracion de saturacion o superior e, y la mezcla se agito completamente y se 10 filtro traves de un filtro desechable de politetrafluoroetileno (PTFE) con un tamano de poro de 0,45 pm para dar una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que contema el farmaco en una concentracion de saturacion. Como el farmaco, se utilizo estradiol, que es un farmaco neutral. En la Tabla, la unidad de los numeros es partes en peso.

Tabla 7

: PG OA DIPA EST

Ejemplo Comparativo 16: 100 saturado

Ejemplo Comparativo 17: 98 2 saturado

Ejemplo 10: 98 2 saturado

Ejemplo 11: 96 2 2 saturado

15 Nota) PG: propilenglicol, OA: alcohol oleflico, DIPA: diisopropanolamina, EST: estradiol

Las composiciones de los Ejemplos 10, 11 y Ejemplos Comparativos 16, 17, que contienen estradiol a una concentracion de saturacion, se sometieron a un ensayo de permeabilidad cutanea similar al del Ejemplo Experimental 1 antes mencionado. La Tabla 8 muestra los resultados de los mismos.

Tabla 8

: (pg/cm2/8 h) (pg/cm2/24 h)

Ejemplo Comparativo 16: 2,27 26,19

Ejemplo Comparativo 17: 2,05 8,67

Ejemplo 10: 13,64 29,56

Ejemplo 11: 15,69 27,48

20

A partir de la Tabla 8, en comparacion con el Ejemplo Comparativo 16 que utiliza solamente propilenglicol y Ejemplo Comparativo 17 que utiliza propilenglicol y diisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion, la permeabilidad del farmaco aumento en el Ejemplo 10 que utiliza propilenglicol y alcohol oleflico que es un alcohol superior no saturado, en combinacion y Ejemplo 11 que utiliza propilenglicol, alcohol oleflico, que es un alcohol 25 superior no saturado, y diisopropanolamina, que es una amina organica, en combinacion. Sin embargo, la permeabilidad del Ejemplo 10 y el Ejemplo 11 fue equivalente, de la cual se ha descubierto que la aplicacion de una composicion que contiene alcohol polivalente, alcohol superior no saturado y amina organica en combinacion con un farmaco neutro no proporciona un notable efecto de mejora de permeabilidad atribuible a la combinacion con una amina organica, a diferencia de su aplicacion de la misma con un farmaco acido.

30 <Formulacion de preparacion de parche>

(Ejemplo 12)

(1) Preparacion de una solucion de polfmero acnlico

Bajo una atmosfera de gas inerte, se anadieron acrilato de 2-etilhexilo (75 partes), N-vinil-2-pirrolidona (22 partes), acido acnlico (3 partes) y azobisisobutironitrilo (0,2 partes) a acetato de etilo. Se realizo la polimerizacion de la 35 solucion a 60 ° C para dar una solucion de polfmero acnlico (contenido de solidos polimericos: 28a).

(2) Formulacion de preparacion de parche acnlico

A la composicion antes mencionada para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco de la presente invencion (30 partes), que contiene el farmaco, se anade una solucion de poKmero acnlico en una cantidad para obtener un contenido de solido polimerico de 49,7 partes, miristato de isopropilo (20 partes), y 0,3 partes de un agente de 5 reticulacion, y la mezcla se agita completamente para dar una composicion (solucion de revestimiento) para formar una capa adhesiva. Esto se aplica a una superficie de una pelfcula de poli (tereftalato de etileno) (en lo sucesivo referida como PET) (espesor 75pm) como un revestimiento desprendible de tal manera que el espesor despues del secado sea de 200 pm, y se seca para formar una capa adhesiva.

A la capa adhesiva se adhiere una superficie de tela no tejida de una pelfcula de PET (espesor 2 pm) -laminado de 10 tela no tejida (peso de la tela 12 g / m2) como soporte, y el laminado es sometido a un tratamiento de envejecimiento (tratamiento de reticulacion de capa adhesiva) a 70 ° C durante 48 horas para dar una hoja laminada.

La hoja laminada se corta en forma de una preparacion de parche, y se envasa en un recipiente de envase en una atmosfera con una concentracion de oxfgeno de 3% o menos para dar una preparacion de parche.

Dado que la composicion de la presente invencion puede aumentar la absorbabilidad transdermica de un farmaco, 15 en particular un farmaco acido, se puede preparar una preparacion de absorcion transdermica de un farmaco, particularmente un farmaco acido que hasta ahora ha sido dificil de formular debido a su baja absorbabilidad transdermica, aplicando la composicion de la presente invencion.

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Una composicion para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco, que comprende un alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono, un alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono y una amina organica que tiene 2 a 9 atomos de carbono, en donde la cantidad de alcohol polivalente con respecto a 100 partes en peso del peso total de alcohol polivalente, alcohol superior y amina organica es 90 - 97 partes en peso.
2. La composicion de acuerdo a la reivindicacion 1, en donde el alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono es un alcohol de cadena lineal.
3. La composicion de acuerdo a la reivindicacion 1, en donde el alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono comprende alcohol oleflico.
4. La composicion de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el alcohol polivalente que tiene 3-8 atomos de carbono es una o mas clases seleccionadas del grupo que consiste en propilenglicol, butilenglicol, glicerol, dipropilenglicol y octanediol.
5. La composicion de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono es una o mas clases seleccionadas del grupo que consiste en monoetanolamina, monoisopropanolamina, dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina, etilenediamina y tris(hidroximetil)aminometano.
6. La composicion de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composicion se utiliza para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco acido.
7. La composicion de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion se utiliza para una preparacion de parche.
8. Una preparacion de parche que comprende un soporte y una capa adhesiva que contiene farmaco o una capa de deposito de farmaco en una superficie del soporte, en donde la capa adhesiva o capa de deposito de farmaco comprende la composicion de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un farmaco.
9. Uso de una composicion que comprende un alcohol superior no saturado que tiene 12 - 20 atomos de carbono, un alcohol polivalente que tiene 3 - 8 atomos de carbono y una amina organica que tiene 2 - 9 atomos de carbono, en donde la cantidad de alcohol polivalente con respecto a 100 partes en peso de alcohol polivalente, alcohol superior y amina organica es 90 - 97 partes en peso, para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco.