BRPI0713104A2 - preparação de fita. - Google Patents
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Abstract
PREPARAçãO DE FITA. A presente invenção refere-se a fornecer uma preparação para administração percutânea de 2-(4-etil-1-piperazinil)-4-(4-flúorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidrocicloocta[b ]piridina (composto A), que inibe a geração de um metabólito e é capaz de continuamente manter um nível de fármaco no sangue. Especificamente, uma preparação de fita compreendendo uma camada adesiva formada em uma superfície de um suporte, caracterizada pelo fato de que a camada adesiva contém (1) composto A ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse, e (2) uma adesiva acrílica, ou (1) Composto A ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse, (2) um adesivo acrílico, e (3) um intensificador de permeação, é fornecida.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- ÇÃO DE FITA". Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma preparação de fita para absorção percutânea. Mais particularmente, refere-se a uma preparação de fita compreendendo 2-(4-etil-1-piperazinil)-4-(4-flúorfenil)-5,6,7,8,9,10- hexaidrocicloocta[b]piridina como um ingrediente ativo, que pode continua- mente manter a concentração de sangue do composto quando a preparação de fita é colocada em uma superfície da pele. Antecedentes da Invenção
.2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-(4-flúorfenil)-5,6,7,8,9,10- hexaidrocicloocta[b]piridina (a seguir referido como "blonanserina"), que é um antagonista da serotonina-dopamina (SDA), é descrito em JP-B-7(1995)-47574. A blonanserina é útil como um agente anti-psicótico desde que ela tem maior afinidade com o receptor D2 de dopamina e receptor 5-HT2 de serotonina do que com haloperidol que é um agente anti-psicótico existente.
Com relação à administração oral da blonanserina a animais, Michiaki Matsuda, et ai., J. Pharm. Biomed. Anal., 15, 1449-1456, 1997 (refe- rido a seguir como "Referência 1") relata o curso de tempo do nível sangüí- neo de blonanserina e metabólitos dessa, onde é descrito que a blonanseri- na administrada oralmente a animais, tal como um rato, é metabolizada a um metabólito desse através de efeito de primeira passagem.
Em geral, uma via de absorção percutânea é conhecida como uma via de administração caracterizada por manter a concentração de fár- maco no sangue mais continuamente do que uma via de administração oral e por evitar o efeito de primeira passagem. Em adição, uma via de absorção percutânea também tem uma vantagem que ela não é afetada por dieta. Es- pecialmente, uma preparação de fita que é uma das administrações trans- dérmicas é útil a partir do ponto de vista de que ela é fácil para verificar uma administração e uma descontinuação.
Como uma preparação de absorção percutânea compreendendo um agente anti-psicótico, uma formulação transdérmica compreendendo o lanzapina (WO 97/09985), uma formulação transdérmica compreendendo risperidona (WO 96/31201), e uma formulação transdérmica compreendendo perospirona (WO 2006/025516) já são conhecidas.
Em geral, é incomum que a administração percutânea possa deixar uma quantidade suficiente de um medicamento penetrar na pele para exercer a atividade do medicamento. Portanto, é necessário estudar a per- meabilidade de um próprio medicamento, ou considerar a adição de um a- gente que pode acelerar a permeação na pele de um medicamento. Entre- tanto, é difícil prever tal permeabilidade de um medicamento ou o efeito de tal agente aditivo porque as características podem facilmente ser alteradas dependendo no tipo de medicamento. Portanto, crê-se ser impossível ou muito difícil desenvolver uma formulação de absorção percutânea usando um medicamento útil como uma preparação oral. Em adição, é também difí- cil prever se o efeito de primeira passagem pode ser evitado através de via percutânea, pela mesma razão.
Portanto, é muito expectante que o agente anti-psicótico útil mencionado acima: blonanserina seja desenvolvido como uma formulação de absorção percutânea a partir do ponto de vista de necessidades médicas e efeito fármaco-cinético. Entretanto, crê-se que o desenvolvimento desse seja difícil por causa da permeabilidade cutânea de blonanserina ou o efeito de anulação para o efeito de primeira passagem através de via percutânea não foi determinado o suficiente.
Por outro lado, como alguns exemplos de uma combinação de um agente anti-psicótico e outro medicamento, WO 2002/053140 descreve uma composição compreendendo um inibidor de reabsorção de norepinefri- na e um agente neuroléptico (agente anti-psicótico), JP-A-2002-308801 des- creve uma composição compreendendo um inibidor de reabsorção de sero- tonina e um agente anti-psicótico atípico, e JP-A-2006-505489 descreve uma administração simultânea de um composto valproato e um agente anti- psicótico atípico, sendo que em cada publicação, a blonanserina é exemplifi- cada como um agente anti-psicótico, e a administração percutânea é descri- ta como uma das vias de administração. Entretanto, essas publicações são direcionadas ao tratamento para psicose com uma combinação de 2 tipos de medicamentos, blonanseri- na é somente um exemplo de agentes anti-psicóticos que pode ser adicio- nado à combinação, e ademais não há exemplo desse. Além disso, essas publicações não descrevem qualquer descrição prática sobre a composição ou um efeito como uma preparação de absorção percutânea. Depois de tu- do, essas publicações não descrevem nada que a blonanserina foi aplicada para uma preparação de absorção percutânea. Portanto, foi realmente im- possível desenvolver uma preparação de absorção percutânea compreen- dendo blonanserina com base nessas publicações. Descrição da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
A presente invenção fornece uma preparação para administra- ção percutânea compreendendo blonanserina, que pode inibir a geração de um metabólito, e continuamente manter a concentração no sangue do fár- maco.
Meios para Resolver o Problema
Os presentes inventores estudaram de forma intensa de modo a resolver os problemas mencionados acima, e concluíram que a administra- ção da blonanserina via uma preparação de fita compreendendo um adesivo acrílico como um material base pode inibir a geração de um metabólito de blonanserina, e continuamente manter a concentração no sangue de blo- nanserina. Além disso, os presentes inventores também concluíram que a permeabilidade cutânea de blonanserina pode ser intensificada usando um intensificador de permeação específico e uma quantidade de liberação de blonanserina a partir da preparação de fita compreendendo um adesivo acrí- lico como um material base pode ser controlada, e eles executaram a pre- sente invenção.
Ou seja, a presente invenção refere-se a uma preparação de fita compreendendo uma camada adesiva formada em uma superfície de um suporte, e fornece uma preparação de fita caracterizada pelo fato de que a camada adesiva compreende (1) blonanserina ou um sal com adição de áci- do fisiologicamente aceitável dessa, e (2) um polímero adesivo, ou (1) blo- nanserina ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável dessa, e (2) um polímero adesivo, e (3) um intensificador de permeação. Em mais detalhes, a presente invenção fornece as seguintes modalidades da inven- ção.
[1] Uma preparação de fita compreendendo uma camada adesi- va formada em uma superfície de um suporte, sendo que a camada adesiva compreende (1) 2-(4-etil-1-piperazinil)-4-(4-flúorfenil)-5,6,7,8,9,10- hexaidrocicloocta[b]piridina (referido a seguir como "Composto A") ou um sal
com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse, e (2) um adesivo acrí- lico.
[2] Uma preparação de fita compreendendo uma camada adesi- va formada em uma superfície de um suporte, sendo que a camada adesiva compreende (1) Composto A ou um sal com adição de ácido fisiologicamen-
te aceitável desse, e (2) um adesivo acrílico, e (3) um intensificador de per- meação.
[3] A preparação de fita de [1] e [2], sendo que a camada adesi- va compreende o ingrediente (1) e uma concentração de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% do peso do Composto A.
[4] A preparação de fita de qualquer uma de [1] a [3], sendo que
o adesivo acrílico (2) é ao menos um selecionado a partir do grupo que con- siste de um (co)polímero principalmente contendo um alquil (met)acrilato, e um copolímero de um alquil (met)acrilato e um monômero funcional.
[5] A preparação de fita de qualquer uma de [2] a [4], sendo que
o intensificador de permeação (3) é ao menos um selecionado a partir do grupo que consiste de um álcool alifático C7-22 saturado ou insaturado, dii- sopropil adipato, triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média, propileno gli- col, ácido oléico, crotamitona, N-metil-2-pirrolidona, óleo de oliva, óleo de soja, ácido mirístico, glicerina, macrogol 200, esqualano, parafina líquida,
polioxietileno(160)polioxipropileno(40)glicol, polioxietileno-nonilfenil éter, Iau- romacrogol, α-monoisoestearil gliceril éter, óleo de rícino polioxietileno hi- drogenado 10, isopropil miristato, dietil sebacato, sesquioleato de sorbitan, estearato de polioxil 40, monolaurato de polietileno glicol, cera misturada de morioestearato de cetanol polietilenoglicol, Ianolina líquida, ácido lático, áci- do acético, cetil lactato, oleil oleato, cetil 2-etilhexanoato, acetato de n-butila, l-mentol, metilisobutil cetona e triacetina.
[6] A preparação de fita de [5], sendo que o intensificador de permeação (3) compreende ácido lático.
[7] A preparação de fita de qualquer uma de [2] a [6], sendo que a camada adesiva compreende o intensificador de permeação (3) em uma concentração de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% do pe- so.
[8] A preparação de fita de qualquer uma de [1] a [7] cuja doença alvo é esquizofrenia.
[9] A preparação de fita de qualquer uma de [1] a [8], sendo que uma superfície da camada adesiva que é a lateral oposta ao suporte é co- berta com um revestimento de liberação.
[10] A preparação de fita de qualquer uma de [1] a [9], sendo que o adesivo acrílico consiste de 2 ou mais tipo de adesivos acrílicos.
[11] A preparação de fita de qualquer uma de [1] a [10], adicio- nalmente compreendendo um polímero adesivo além de um adesivo acrílico.
[12] A preparação de fita de qualquer uma de [1] a [11], sendo que a camada adesiva adicionalmente compreende um agente anti-psicótico além do Composto A. Efeito da Invenção
Usando a preparação de fita para absorção percutânea da pre- sente invenção, é possível inibir a geração de um metabólito, continuamente manter a concentração no sangue de blonanserina, e adicionalmente intensi- ficar a permeabilidade cutânea de blonanserina com um intensificador de permeação específico.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra o resultado seguindo o curso no tempo da concentração sangüínea depois de administrar a preparação de fita da pre- sente invenção. Melhor Modo para Executar a Invenção
A "preparação de fita" como usada aqui citado é sinônimo de uma "preparação de emplastro".
A "camada adesiva" aqui citado usada significa uma camada formada em um suporte, que compreende um medicamento.
A "% do peso" que é somente descrita nas reivindicações pre- sentes e na descrição significa % do peso por 100% do peso total da cama- da adesiva sem qualquer solvente, que é obtido via secura ou outro método.
(1) Composto A ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse
O composto A da invenção, isto é, 2-(4-etil-1-piperazinil)-4-(4- flúorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidrocicloocta[b]piridina (nome geral é "blonanse- rina") tem a seguinte fórmula química:
<formula>formula see original document page 7</formula>
que é um antagonista de serotonia-dopamina como mencionado anterior- mente, e está sendo desenvolvido como um agente anti-psicótico.
O composto A pode ser formado como uma base livre ou como um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse. O sal com adi- ção de ácido orgânico inclui, por exemplo, um formato, um acetato, um Iacta- to, um adipato, um citrato, um tartarato, um metanossulfonato, um fumarato,
e um maleato, e o sal com adição de ácido inorgânico inclui, por exemplo, um hidrocloreto, um sulfato, um nitrato, e um fosfato, mas não estão limita- dos a esses. Ademais, o Composto A ou um sal com adição de ácido fisiolo- gicamente aceitável desse pode ser um solvato, isto é, um hidrato ou um solvato além de um hidrato.
O Composto A ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse mencionados acima pode ser preparado de acordo com, por exemplo, o método descrito em JP-B-7(1995)-47574 ou um método similar a esse. O Composto A preparado ou um sal com adição de ácido fisiologica- mente aceitável desse pode opcionalmente ser moído por um processo con- vencional.
O "Composto A ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse" que está compreendido na preparação de fita da presente invenção pode estar contido, por 100% do peso da camada adesiva, geral- mente, em aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% do peso do Composto A, preferencialmente em aproximadamente 0,1% a aproximada- mente 40% do peso do Composto A, e mais preferencialmente, em aproxi- madamente 0,1% a aproximadamente 30% do peso de Composto A, ou pre- ferencialmente em aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50% do pe- so de Composto A, mais preferencialmente em aproximadamente 0,5% a aproximadamente 40% do peso de Composto A, e ademais mais preferenci- almente em aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30% do peso de Composto A, mas depende da área da preparação de fita. O "por peso do Composto A" usado aqui citado significa que o peso do ingrediente (1) não contém o peso de ácido sódico ou água cristalina no caso do Composto A ser formado como uma forma de sal ou uma forma de hidrato. (2) Adesivo Acrílico
O polímero adesivo que é geralmente usado como um material base de uma preparação de fita inclui, por exemplo, um adesivo de silicone, um adesivo de borracha, um adesivo acrílico, etc. O adesivo de silicone aqui citado inclui um adesivo compreendendo como um ingrediente principal uma borracha de silicone tal como polidimetilsiloxano e difenilsiloxano, e o adesi- vo de borracha aqui citado inclui, por exemplo, borracha natural, borracha de poliisopropileno, poliisobutileno, copolímero estireno-butadieno, copolímero estireno-isopropileno, copolímero de bloco estireno-isopreno-estireno, etc.
A presente invenção é caracterizada pelo fato de que concluiu- se que uma preparação de fita usando especialmente um adesivo acrílico selecionado a partir dos polímeros adesivos mencionados acima pode inibir a geração de um metabólito do Composto A, e continuamente manter a con- centração sangüínea do Composto A. O adesivo acrílico inclui um (co)polímero composto de principal- mente alquil (met)acrilato, por exemplo, um polímero composto de principal- mente alquil acrilato, um polímero composto de principalmente alquil meta- crilato, um copolímero composto de principalmente alquil acrilato, um copo- límero composto de principalmente alquil metacrilato, um copolímero com- posto de principalmente alquil acrilato e alquil metacrilato. O (co)polímero aqui citado pode ser um copolímero composto de 2 ou mais tipos do alquil (met)acrilato mencionado acima, ou um copolímero composto de um alquil (met)acrilato e um monômero funcional que pode ser copolimerizado com um alquil (met)acrilato.
O "(met)acrilado" aqui citado significa "acrilato ou metacrilato", ou "acrilato e/ou metacrilato", e o "(co)polímero" significa "polímero ou copo- límero", ou "polímero e/ou copolímero".
O alquil (met)acrilato denota, por exemplo, um alquil (met)acrilato que é preparado esterificando o ácido (met)acrílico com uma C1-18 alquila de cadeia linear ou ramificada, e inclui, por exemplo, metil (met)acrilato, butil (met)acrilato, hexil (met)acrilato, octil (met)acrilato, nonil (met)acrilato, decil (met)acrilato, etc. O monômero funcional inclui, por e- xemplo, um monômero tendo um grupo hidróxi (por exemplo, hidroxietil (met)acrilato), um monômero tendo um grupo carboxila (por exemplo, butil maleato, e ácido crotônico), um monômero tendo um grupo amida (por e- xemplo, (met)acrilamida), um monômero tendo um grupo amino (por exem- plo, dimetil aminoacrilato), um monômero tendo um anel de pirrolidona (por exemplo, N-vinil-2-pirrolidona), etc.
O adesivo acrílico da presente invenção pode ser ou um único adesivo ou uma combinação de 2 ou mais adesivos. Em adição, ele pode ser uma mistura com outro adesivo. O "outro adesivo" inclui, por exemplo, um adesivo de silicone, um adesivo de borracha, etc.
Exemplos do adesivo acrílico incluem, mas não estão limitados a, um "POLYTHICK 410-SA" comercialmente disponível de Sanyo Chemical Industries, Ltd., "Oribain BPS-4849-40" de TOYO INK1 "DURO-TAK 87-2194" e "DURO-TAK 387-2516" da National Starch and Chemical Co., etc. A quantidade do adesivo acrílico a ser adicionada é o resto da camada adesiva a partir da qual o Composto A ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse, o seguinte intensificador de permea- ção, e cada um dos ingredientes aditivos opcionais para formulação são sub- traídos, que é uma quantidade indispensável para completar a camada ade- siva. Por exemplo, quando a camada adesiva compreende o Composto A em 10% do peso e um intensificador de permeação em 10% do peso, o teor de um adesivo acrílico é aproximadamente 80% do peso.
A propriedade de aderência do adesivo acrílico aqui citado signi- fica um adesivo intenso exatamente o suficiente para ser usado como uma preparação de fita farmacêutica, isto é, ele pretende ser facilmente colocado na pele, e não há problema para removê-lo. Adicionalmente, é possível op- cionalmente adicionar um agente de cura a esse, de modo a fornecer uma propriedade de aderência para a pele. O agente de cura aqui citado inclui, por exemplo, um "POLYTHICK SC-75" comercialmente disponível de Sanyo Chemical Industries, Ltd., "BHS8515" de TOYO INK, etc. A quantidade do agente de cura a ser adicionada tem que ser escolhida tal como para se a- daptar à propriedade do adesivo, por exemplo, aproximadamente 0,001 par- te a aproximadamente 0,05 parte do peso por 1 parte do peso do adesivo. (3) Intensificadorde Permeação
Na presente invenção, concluiu-se que adicionar um intensifica- dor de permeação específico ao adesivo acrílico mencionado acima pode ademais intensificar a permeabilidade cutânea do Composto A.
O intensificador de permeação preferencial usado aqui inclui, mas não está limitado a, um C7.22 álcool alifático saturado ou insaturado tal como oleil álcool, Iauril álcool e decanol, diisopropil adipato, triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média, propileno glicol, ácido oléico, crotamitona, N- metil-2-pirrolidona (NMP), óleo de oliva, óleo de soja, ácido mirístico, gliceri- na, macrogol 200, esqualano, parafina líquida, polioxietile- no(160)polioxipropileno(40)glicol, polioxietileno-nonilfenil éter, lauromacrogol, α-monoisostearil gliceril éter, óleo de rícino polioxietileno hidrogenado 10, isopropil miristato, dietil sebacato, sesquioleato de sorbitan, estearato de polioxil 40, monolaurato de polietileno glicol, cera misturada de monoestea- rato de cetanol polietilenoglicol, Ianolina líquida, ácido lático, ácido acético, cetil lactato, oleil oleato, cetil 2-etilhexanoato, acetato de n-butila, l-mentol, metilisobutil cetona, triacetina, etc. e especialmente o preferível é ácido láti- co.
O intensificador de permeação da presente invenção pode ser ou um único intensificador ou uma combinação de 2 ou mais intensificadores de permeação, e especialmente um intensificador de permeação compreen- dendo ácido lático é preferível. O intensificador de permeação que está compreendido na preparação de fita da presente invenção está contido, por .100% do peso da camada adesiva, geralmente em aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% do peso, preferencialmente em aproximadamente .0,1% a aproximadamente 40% do peso, e mais preferencialmente em apro- ximadamente 0,3% a aproximadamente 40% do peso. Camada Adesiva
A camada adesiva da presente preparação de fita pode conter um ingrediente farmaceuticamente aceitável para preparação farmacêutica que é normalmente usada para preparar uma preparação de fita contanto que não haja inconveniência particular. Como a tal ingrediente para prepara- ção farmacêutica, quaisquer ingredientes que não fornecem um mau efeito na preparação e têm uma necessidade de serem formulados são disponí- veis, que incluem, por exemplo, um agente estabilizante, um acentuador de pegajosidade, um plasticizador, um flavorizante, um carreador, etc.
Em adição, qualquer ingrediente farmacêutico ativo além do Composto A pode estar compreendido na camada adesiva, que inclui, por exemplo, um agente anti-psicótico tal como haloperidol, clozapina, risperido- na, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol.
O agente estabilizante aqui citado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, ácido ascórbico, alginato de sódio, alginato de propileno gli- col, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, acetato de tocoferol, tocoferol, propil gaiato, etil parahidroxibenzoato, butil parahidroxibenzoato, propil para- hidroxibenzoato, metil parahidroxibenzoato, 2-mercaptobenzimidazol, etc. O acentuador de pegajosidade aqui citado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, goma de éster, glicerina, éster de glicerol de rosina hidrogenada, resina de petróleo, polibuteno, etc. O plasticizador aqui citado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, polibuteno, parafina líquida, glicerina, ésteres de glicerol de ácidos graxos, etc. O flavorizante aqui citado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, dl-mentol, óleo de laranja, óleo de menta, óleo de limão, óleo de rosa, etc. O carreador aqui citado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, oxido de titânio, óxido de zinco, acrila- to 100 de amido enxertado, etc. Preparação de Fita da Presente Invenção
A preparação de fita da presente invenção tem a camada adesi- va mencionada acima formada em uma lateral (superfície) de um suporte e opcionalmente tem um revestimento de liberação coberto na superfície da camada adesiva, que é a lateral oposta ao suporte. Na hora de usar a prepa- ração de fita, o revestimento de liberação é liberado, e a camada adesiva da preparação de fita é colocada na pele para administração percutânea.
O suporte da preparação de fita não é particularmente limitado contanto que um medicamento não é penetrável ou duramente penetrável no material desse e tem pouca ou nenhuma influencia na liberação de um me- dicamento, e ou suporte elástico ou não elástico é aceitável. O suporte inclui, mas não está limitado a, por exemplo, uma película de resina tal como etil celulose, náilon, tereftalato de polietileno (PET), poliéster, polipropileno, etc. ou uma combinação desses. E um tecido não-tecido tal como PET pode ser coberto na lateral onde a camada adesiva não é formada. A superfície do suporte onde a camada adesiva é formada pode
ser preferencialmente tratada com, por exemplo, descarga corona, plasma, oxidação, processamento hairline, processamento sandmat.
A preparação de fita da presente invenção pode ser preparada por um processo convencional. Por exemplo, ela pode ser preparada de a- cordo com "Manual for the development of transdermal formulation" produzi- da sob a supervisão de Mitsuo Matsumoto (1985, ver a seção da preparação de formulação de gesso). A formulação de gesso descrita no texto significa o mesmo da preparação de fita definida aqui.
Por exemplo, a presente preparação de fita pode ser preparada como segue: uma solução de mistura de Composto A ou um sal com adição de ácido desse, e um adesivo acrílico, um ingrediente opcional para formula- ção tal como um intensificador de permeação e um agente de cura, e um solvente orgânico são misturados para preparar uma mistura de camada adesiva. A mistura é colocada em uma superfície de um suporte ou um re- vestimento de liberação, que é seco para remover o solvente orgânico para preparar uma camada adesiva. E um revestimento de liberação ou um su- porte é colocado na lateral oposta da camada adesiva antes/depois da se- cagem.
A espessura da dada camada adesiva é aproximadamente 10 μm a aproximadamente 400 μηπ, e preferencialmente aproximadamente 20 μm a aproximadamente 200 μιτι. Entretanto, a espessura da camada adesi- va não é limitada à faixa mencionada acima, isto é, mais ou menos da faixa pretende também ser a faixa da presente invenção.
O revestimento de liberação coberto na superfície da camada adesiva pode ser selecionado a partir selecionado a partir de uma variedade de materiais, que tem uma camada de revestimento tendo um desempenho de remoção em sua superfície, e inclui, por exemplo, um revestimento de papel, película plástica, etc. que é tratado com resina de silicone ou outro tratamento, mas não está limitado a esse.
A preparação de fita da presente invenção pode ser preparada da maneira mencionada acima tal como para ajustar o tamanho dessa ade- quada para a dose desejada, ou pode ser cortada para ser adaptada ao ta- manho/forma adequados.
A preparação de fita pode ser maior do que o tamanho desejado que é realmente usada para pacientes, ou pode ser menor do que ele. Nes- se caso, é possível opcionalmente cortar a preparação de fita ou colocar o número apropriado das preparações de fita na pele quando a preparação de fita é administrada. O sítio do corpo onde é colocado inclui, mas não é limi- tado a, por exemplo, braço, ombro, pescoço, costas, cintura, abdômen, pei- to, coxa, perna, etc. A preparação de fita da presente invenção pode ser embalada com um folheto onde uma informação da preparação de fita é descrita, e colocada no mercado. O folheto pode ser descrito em uma emba- lagem ou pode ser incluído em uma embalagem como um elemento de in- serção de embalagem. A "informação da preparação de fita" aqui citada in- clui, por exemplo, uma informação tal como "ela pode ser usada para tratar esquizofrenia", e "ela deveria ser usada para tratar esquizofrenia". Exemplo
A seguir, a presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos Exemplos, Exemplos Comparativos, Experimentos, etc., mas não deveria ser interpretada como sendo Iimitante a esses. A "%" descrita nos seguintes E- xemplos e assim por diante significa "% do peso", a menos que de outra forma indicado.
Como um suporte da invenção, a película de tereftalato de polie- tileno tendo uma espessura de 25 pm (feita por FUJIMORI KOGYO CO.,LTD.) foi usada aqui. Como um revestimento de liberação, Bynasheet .64S-018B (feito por FUJIMORI KOGYO CO.,LTD.) foi usado aqui. Exemplo 1
Uma preparação de fita da presente invenção 22.018 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. (re- síduo em evaporação: 38% do peso)), 0,044 g de um agente de cura (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. (resíduo em evapora- ção: 75% do peso)) e 6 ml de acetato etílico foram misturados. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva deveria conter o Com- posto A em uma concentração de 16%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi colocada diretamente em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca deveria ser aproximadamente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revesti- mento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao su- porte para preparar uma preparação de fita. Experimento 1
Experimento de Absorção Percutânea O rato macho SD de seis semanas de idade foi anestesiado, e as costas dele foram depiladas. A preparação de fita do Exemplo 1 que tinha um quadrado de 5 cm χ 5 cm foi administrada às costas depiladas do rato, e o sangue foi cronologicamente coletada e dividida em soro. O soro foi ensai- ado com LC/MS/MS, e desse modo as concentrações no soro do Composto Aea seguinte forma de N-óxido e N-desetil que são metabólitos desses fo- ram cronologicamente medidos. Os resultados são mostrados na Figura 1. Concluiu-se que a quantidade administrada foi aproximadamente 6,5 mg/kg ensaiando a quantidade residual de Composto A na preparação de fita de- pois do uso.
<formula>formula see original document page 15</formula>
O curso do nível de sangue de Composto Aea forma de N- óxido e N-desetil que são metabólitos desses no caso em que o Composto A foi oralmente administrado a um rato já foi relatado (Referência 1). De acor- do com a Figura 5 no documento, a relação de cada metabólito (em torno de Cmax) contra o Composto A (3 mg/kg, p.o.) é calculada como aproximada- mente 0,40 na forma de N-óxido e aproximadamente 0,10 na forma de N- desetil.
A partir da concentração sangüínea de Composto A em 10 horas depois da administração no Exemplo 1 que era em torno do máximo da con- centração sangüínea desse, concluiu-se que a relação de cada metabólito contra o Composto A foi 0,029 na forma de N-óxido e 0,043 na forma de N- desetil (ver Figura 1). A partir desse resultado, concluiu-se que a administra- ção percutânea de Composto A via a preparação de fita da presente inven- ção que pode fazer a produção de ambos os metabólitos acentuadamente reduz comparada à administração oral. O resultado indica que a presente preparação de fita tem uma atividade para acentuadamente inibir a produção de metabólitos (acentuadamente evitando o efeito de primeira passagem), comparado com administração oral.
Tabela 1
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Exemplo 2
4,77 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 10,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram mistu- rados. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva deveria conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem misturada. A mistura foi colocada diretamente em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μιτι. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Exemplo 3
4,48 g de um adesivo acrílico (Oribain BPS-4849-40, TOYO INK (resíduo em evaporação: 40% do peso)), 0,16 g de um agente de cura (Ori- bain BHS-8515, TOYO INK (resíduo em evaporação: 30% do peso)) e 1,2 ml de acetato etílico foram misturados. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproxi- madamente 50 Mm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 4
.4,04 g de um adesivo acrílico (DURO-TAK 87-2194, National Starch and Chemical Co. (resíduo em evaporação: 45% do peso)) e 1,2 ml de acetato etílico foram misturados. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproxi- madamente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 5
.4,39 g de um adesivo acrílico (DURO-TAK 387-2516, National Starch and Chemical Co. (resíduo em evaporação: 41,5% do peso)) e 1,2 ml de acetato etílico foram misturados. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproxi- madamente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo Comparativo 1
.0,50 g do copolímero de bloco estireno-isopreno-estireno (QUINTAC 3421, ZEON CORPORATION), 0,42 g de parafina líquida, 0,40 g de polibuteno (HV-300, NIPPON OIL CORPORATION), 0,50 g de resina de hidrocarboneto saturado alicíclico (ARKON P-100, ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) e 3,0 ml de acetato etílico foram adicionados tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamen- .te 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da ca- mada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo Comparativo 2
0,50 g de poliisobutileno (Oppanol B-100, BASF), 0,42 g de pa- rafina líquida, 0,40 g de polibuteno (HV-300, NIPPON OIL CORPORATION), 0,50 g de resina de hidrocarboneto saturado alicíclico (ARKON P-100, ARA- KAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) e 10 ml de hexano foram mistura- dos. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mis- tura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Experimento 2
Experimento de Permeabilidade Cutânea em Ratos
Usando a pele abdominal de ratos sem pelo de 6 semanas de idade, cada permeabilidade cutânea das preparações de fita dos Exemplos 2 a 5 e Exemplos Comparativos 1 a 2. Ou seja, a pele de um rato sem pelo foi colocada em uma célula de difusão in vitro horizontal tendo uma área pene- trável de 1,33 cm2, e a lateral receptora foi carregada com 3 ml de uma mis- tura de polietileno glicol 200 (macrogol 200) e solução de tampão de fosfato (2:1), enquanto cada preparação foi colocada na lateral doadora (n = 4). A solução receptora foi aquecida a 37° C, e agitada com um agitador. 24 horas depois de iniciar o experimento, o Composto A na solução receptora foi en- saiado com cromatografia líquida de alto desempenho (coluna: YMC A312 ODS 5 pm (6 mm(p X 150 mm; YMC), fase móvel: 0,01 mol/l de solução de dodecilsulfato de sódio em água (pH 2,4 ajustado com ácido fosfórico) : ace- tonitrilo : metanol (2:5:3), temperatura da coluna: 40° C, taxa de fluxo: 1,0 ml/min) para medir a quantidade permeada de cada preparação. Os resulta- dos foram mostrados na Tabela 2. Tabela 2
<table>table see original document page 19</column></row><table> Todas as preparações de fita (Exemplos 2 a 5) que compreende-
ram um adesivo acrílico exibiram uma excelente permeabilidade cutânea, comparado com as preparações compreendendo adesivo de borracha (co- polímero de bloco estireno-isopreno-estireno) (Exemplo Comparativo 1) e poliisobutileno (Exemplo Comparativo 2). Exemplo 6
.4,25 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Oleil álcool como um intensificador de permeação foi adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter oleil álcool em 10%, e a mistura foi misturada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mis- tura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproxima- damente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma se- mana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplos 7 a 42
As preparações de fita mostradas na Tabela 3 foram preparadas usando uma variedade de intensificadores de permeação mostrados na Ta- bela 3 ao invés de oleil álcool no Exemplo 6.
Tabela 3
<table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> Exemplo 43
.3,72 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Oleil álcool e N-metil-2-pirrolidona foram também a- dicionados a esse tal que a camada adesiva devesse conter oleil álcool em 10% e N-metil-2-pirrolidona em 10%, e a mistura foi misturada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi direta- mente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva de- pois de seca devesse ser aproximadamente 50 μηη. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de libera- ção foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para pre- parar uma preparação de fita. Exemplo 44
.4,72 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 1%, e a mistura foi mistura- da. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mis- tura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Exemplo 45
4,51 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 5%, e a mistura foi mistura- da. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mis- tura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Exemplo 46
3,88 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 16%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μιτι. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Exemplo de Referência 1
A 90 mg de Composto A foi adicionada solução de tampão de fosfato (pH 7,2) tal que a concentração de Composto A devesse ser 18% do peso, para obter uma mistura desses. Experimento 3
Usando a mesma maneira do Experimento 2, cada permeabili- dade cutânea das preparações de fita dos Exemplos 6 a 46 e a mistura do Exemplo de Referência 1 foi testada. Os resultados foram mostrados na Ta- bela 4.
Tabela 4
<table>table see original document page 23</column></row><table> Quantidade Permeada de Composto A em experimento de permeabilidade de 24 horas Exemplo de Referên- cia/Exemplo (Intensificador de Permeação) (pg/cm2/ 24 horas) Exemplo Comparati- vo/Exemplo <table>table see original document page 24</column></row><table>
Todas as preparações de fita mostradas na Tabela 4 que com- preendeu um intensificador de permeação específico em cada Exemplo exi- biram uma excelente permeabilidade cutânea comparado com a preparação de fita do Exemplo 2 que foi preparada da mesma maneira além de faltar um intensificador de permeação (ver Tabela 2, a quantidade permeada: 0,280 pg/cm2/24 horas). Especialmente usando ácido lático como um intensificador de permeação, foi mostrado que a permeabilidade cutânea do Composto A foi acentuadamente intensificada. A seguir, um efeito que as quantidades do Composto A e do intensificador de permeação afetam a permeabilidade e assim por diante foram estudados usando ácido lático como um intensifica- dor de permeação. Exemplo 47
.4,46 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 5%, e a dada mistura foi bem agitada. A mis- tura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Exemplo 48
4,19 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μιτι. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 49
3,67 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 20%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 50
.3,15 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA1 Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 6,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- .75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 30%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 51
.2,62 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 5,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- .75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 40%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 52
.2,10 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 4,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- .75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 50%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μηι. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Experimento 4
Usando a mesma maneira do Experimento 2, cada permeabili- dade cutânea das formulações do Exemplo 47 a 52 foi testada. Os resulta- dos foram mostrados na Tabela 5.
Tabela 5
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Todas as preparações de fita preparadas em cada Exemplo, sendo que o teor do Composto A é 5% a 50%, exibiram uma excelente per- meabilidade cutânea, e a propriedade de alta intensificação de permeação foi mantida com um intensificador de permeação.
Exemplo 53
4,70 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 0,3%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μιτι. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 54
.4,70 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 0,5%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μηη. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 55
.4,46 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 5%, e a mistura foi mistura- da. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 56
.4,19 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 57
.3,67 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo
Chemical Industries, Ltd.), 7,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 20%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 58
.3,15 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 6,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 30%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μητι. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Exemplo 59
2,62 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 5,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 40%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 μιτι. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita.
Exemplo 60
2,10 g de um adesivo acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 4,0 mg de um agente de cura (POLYTHICK SC- 75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicio- nados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em 50%, e a mistura foi mistu- rada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva de- vesse conter o Composto A em 10%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da ca- mada adesiva depois de seca devesse ser aproximadamente 50 pm. E en- tão ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um re- vestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Experimento 5
Usando a mesma maneira do Experimento 2, cada permeabili- dade cutânea das formulações dos Exemplos 53 a 60 foi testada. Os resul- tados foram mostrados na Tabela 6.
Tabela 6
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Todas as preparações de fita preparadas em cada Exemplo on- de o teor de um intensificador de permeação: ácido lático é 0,3% a 50% exi- biram uma excelente permeabilidade cutânea.
Exemplo 61
.3,99 g de um adesivo acrílico (Oribain BPS-4849-40, TOYO INK), 0,14 g de um agente de cura (Oribain BHS-8515, TOYO INK) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicionados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada adesiva devesse conter ácido lático em .10%, e a mistura foi misturada. À mistura, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mis- tura foi bem agitada. A mistura foi diretamente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva depois de seca devesse ser aproxima- damente 50 μιη. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma se- mana. Então, um revestimento de liberação foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para preparar uma preparação de fita. Exemplo 62
.3,60 g de um adesivo acrílico (DURO-TAK 87-2194, National Starch and Chemical Co.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicionados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada ade- siva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi misturada. À mistu- ra, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi direta- mente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva de- pois de seca devesse ser aproximadamente 50 μηη. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de libera- ção foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para pre- parar uma preparação de fita. Exemplo 63
.3,90 g de um adesivo acrílico (DURO-TAK 387-2516, National Starch and Chemical Co.) e 1,2 ml de acetato etílico foram adicionados a um recipiente. Ácido lático foi também adicionado a esse tal que a camada ade- siva devesse conter ácido lático em 10%, e a mistura foi misturada. À mistu- ra, o Composto A foi adicionado tal que a camada adesiva devesse conter o Composto A em 9%, e a dada mistura foi bem agitada. A mistura foi direta- mente colocada em um suporte tal que a espessura da camada adesiva de- pois de seca devesse ser aproximadamente 50 μιτι. E então ela foi seca em temperatura ambiente por uma semana. Então, um revestimento de libera- ção foi laminado na lateral oposta da camada adesiva ao suporte para pre- parar uma preparação de fita. Experimento 6
Usando a mesma maneira do Experimento 2, cada permeabili- dade cutânea das formulações dos Exemplos 61 a 63 foi testada. Os resul- tados foram mostrados na Tabela 7. Tabela 7
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Todas as preparações de fita preparadas nos Exemplos 61 a 63, onde o Composto Aeo intensificador de permeação foram colocados em uma quantidade constante e o tipo do adesivo acrílico foi variado, exibiu uma excelente permeabilidade cutânea, e ademais a permeabilidade cutânea do Composto A foi intensificada adicionando-se um intensificador de permeação mesmo quando o adesivo acrílico foi amplamente variado.
Aplicabilidade Industrial
A preparação de fita da presente invenção pode tornar possível inibir a geração de um metabólito, continuamente mantém a concentração sangüínea de blonanserina, e em adição, intensifica a permeabilidade cutâ- nea de blonanserina com um intensificador de permeação específico. Por- tanto, a presente invenção é uma preparação de fita praticamente preferen- cial.
Claims (8)
1. Preparação de fita compreendendo uma camada adesiva for- mada em uma superfície de um suporte, onde a camada adesiva compreen- de (1) 2-(4-etil-1-piperazinil)-4-(4-flúorfenil)-5,6,7,8,9,10-hexaidrociclooc- ta[b]piridina (a seguir referido como "Composto A") ou um sal com adição de ácido fisiologicamente aceitável desse, e (2) um adesivo acrílico.
2. Preparação de fita de acordo com a reivindicação 1, onde a camada adesiva adicionalmente compreende (3) um intensificador de per- meação.
3. Preparação de fita de acordo com a reivindicação 1 ou 2, on- de a camada adesiva compreende o ingrediente (1) em uma concentração de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% do peso de composto A.
4. Preparação de fita de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, onde o adesivo acrílico (2) é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste de um (co)polímero principalmente contendo um alquil (met)acrilato, e um copolímero de um alquil (met)acrilado e um monô- mero funcional.
5. Preparação de fita de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 2 a 4, onde o intensificador de permeação (3) é pelo menos um sele- cionado a partir do grupo que consiste de um C7.22 álcool alifático saturado ou insaturado, adipato de diisopropila, triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média, propileno glicol, ácido oléico, crotamiton, N-metil-2-pirrolidona, óleo de oliva, óleo de soja, ácido mirístico, glicerina, macrogol 200, esqualano, parafina líquida, polioxietileno(160)polioxipropileno(40)glicol, polioxietileno- nonilfenil éter, lauromacrogol, α-monoisoestearil gliceril éter, polioxietileno hidrogenado óleo de rícino 10, miristato de isopropila, sebacato de dietila, sesquioleato de sorbitan, estearato de polioxil 40, monolaurato de polietileno glicol, cera misturada de monoestearato de cetanol polietilenoglicol, Ianolina líquida, ácido lático, ácido acético, Iactato de cetila, oleato de oleila, 2- etilhexanoato de cetila, acetato de n-butila, l-mentol, metilisobutil cetona e triacetina.
6. Preparação de fita de acordo com a reivindicação 5, onde o intensificador de permeação (3) compreende ácido lático.
7. Preparação de fita de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 2 a 6, onde a camada adesiva compreende o intensificador de per- meação (3) em uma concentração de aproximadamente 0,01% a aproxima- damente 50% do peso.
8. Preparação de fita de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, cuja doença alvo é esquizofrenia.
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