JP7313644B1 - セレキシパグを有効成分とする貼付剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された粘着層とを含む。粘着層は、セレキシパグ、及びアクリル系粘着剤を含む。
セレキシパグには、遊離塩基型と酸付加塩型が含まれる。粘着層は、遊離塩基型のセレキシパグ及び酸付加塩型のセレキシパグのうち少なくとも一方を含んでいればよい。なかでも、遊離塩基型(フリー体)のセレキシパグが好ましい。遊離塩基型のセレキシパグとは、塩の形態となっていない、セレキシパグ(2-{4-[(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)(プロパン-2-イル)アミノ]ブトキシ}-N-メタンスルホニルアセトアミド)そのものを意味する。遊離塩基型のセレキシパグによれば、セレキシパグの経皮吸収性がより優れる貼付剤を提供することができる。粘着層は、遊離塩基型のセレキシパグ及び酸付加塩型のセレキシパグいずれか一方のみを含んでいてもよく、遊離塩基型のセレキシパグ及び酸付加塩型のセレキシパグの双方を含んでいてもよい。
粘着層は、アクリル系粘着剤を含む。粘着層において、セレキシパグ及びアクリル系粘着剤を組み合わせて用いることにより、セレキシパグの経皮吸収性が向上された貼付剤を提供することができる。
粘着層中におけるビニル系モノマー(I)単位の含有量(質量部)
=[W1×C1+W2×C2+・・・+Wn×Cn]/100
(式中、nは、粘着層中に含まれるアクリル系重合体の種類数を表す整数であり、Wnは、粘着層中におけるn種目のアクリル系重合体の含有量(質量部)であり、Cnは、上記n種目のアクリル系重合体中におけるビニル系モノマー(I)単位の含有量(質量%)である。)
粘着層は、可塑剤を含んでいることが好ましい。可塑剤を用いることにより、セレキシパグの拡散性を変化させ、放出性を調整することができる。
粘着付与剤としては、テルペン樹脂、変性テルペン樹脂、水素添加テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、ロジン、水素添加ロジン、ロジンエステル、石油樹脂、クマロン・インデン樹脂、フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂などが挙げられる。粘着付与剤は、一種単独で用いられても、2種以上が併用されてもよい。粘着層中における粘着付与剤の含有量は、アクリル系粘着剤100質量部に対して、15~80質量部が好ましく、20~70質量部がより好ましい。
充填剤は、粘着層の形状保持性を調整するために用いられる。充填剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、酸化亜鉛などの無機充填剤;炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの有機金属塩類;乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体;架橋ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。充填剤は、一種単独で用いられても、2種以上が併用されてもよい。粘着層中における充填剤の含有量は、アクリル系粘着剤100質量部に対して、5質量部以下が好ましく、0.1~2質量部がより好ましい。
本発明の貼付剤では、支持体の一面に粘着層が積層一体化される。支持体は、粘着層中の薬物の損失を防ぎ、貼付剤に自己保持性を付与するための強度を有することが求められる。このような支持体としては、樹脂フィルム、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられる。
本発明の貼付剤では、粘着層の一面に、剥離ライナーが剥離可能に積層されていてもよい。剥離ライナーは、粘着層中の薬物の損失防止や粘着層を保護するために用いられる。
本発明の貼付剤の製造方法としては、例えば、(1)セレキシパグ、アクリル系粘着剤、及び溶媒を含む粘着層形成溶液を、支持体の一面に塗工した後に乾燥させることにより、支持体の一面に粘着層を積層一体化し、必要に応じて、粘着層に剥離ライナーを、剥離ライナーの離型処理が施された面が粘着層に対向した状態となるように積層する方法、(2)上記粘着層形成溶液を剥離ライナーの離型処理が施された面上に塗工し、乾燥させることにより、剥離ライナー上に粘着層を形成し、この粘着層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。
2-エチルヘキシルアクリレート65質量部、及びN-ビニル-2-ピロリドン35質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル185質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド0.6質量部を酢酸エチル16質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を14時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A1)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A1)溶液を得た。
2-エチルヘキシルアクリレート75質量部、及びN-ビニル-2-ピロリドン25質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル50質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド1.2質量部を酢酸エチル30質量部及びシクロヘキサン20質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を24時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A2)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A2)溶液を得た。
2-エチルヘキシルアクリレート75質量部、N-ビニル-2-ピロリドン22質量部、及びアクリル酸3質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル150質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド0.6質量部を酢酸エチル17質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を24時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A3)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A3)溶液を得た。
N-ビニル-2-ピロリドン10質量部、エチルアクリレート50質量部、及びn-オクチルアクリレート40質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル50質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド1質量部を酢酸エチル30質量部及びシクロヘキサン20質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を24時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A4)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A4)溶液を得た。
N-ビニル-2-ピロリドン5質量部、エチルアクリレート50質量部、及びn-オクチルアクリレート45質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル140質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド0.4質量部を酢酸エチル20質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を14時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A5)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A5)溶液を得た。
2-エチルヘキシルアクリレート57質量部、n-ブチルアクリレート29質量部、ジアセトンアクリルアミド14質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル150質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド0.6質量部を酢酸エチル17質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を14時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A6)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A6)溶液を得た。
2-エチルヘキシルアクリレート75質量部、及びエチルアクリレート25質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル75質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド0.6質量部を酢酸エチル17質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を14時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A7)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A7)溶液を得た。
エチルアクリレート56質量部、及びn-オクチルアクリレート44質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル122質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド0.431質量部を酢酸エチル20質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を14時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A8)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A8)溶液を得た。
2-エチルヘキシルアクリレート57質量部、エチルアクリレート14質量部、n-ブチルアクリレート29質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル75質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を80℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド0.6質量部を酢酸エチル17質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を14時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体(A9)の含有量が30質量%のアクリル系重合体(A9)溶液を得た。
(2-エチルヘキシルアクリレート単位68.15質量%、酢酸ビニル単位26.5質量%、ヒドロキシエチルアクリレート単位5.2質量%、及びグリシジルメタクリレート単位0.15質量を含むアクリル系重合体、Henkel社製 商品名「DURO-TAK 387-2287」)
各成分を表1に示す配合量で含む粘着層が得られるように、アクリル系重合体(A1)~(A10)をそれぞれ83.6質量部含む溶液に、遊離塩基型セレキシパグを4.4質量部、およびミリスチン酸イソプロピルを12.0質量部配合し、粘着層形成溶液を作製した。
各成分を表2に示す配合量で含む粘着層が得られるように、遊離塩基型セレキシパグ、下記アクリル系重合体(A11)、下記ゴム系粘着剤(B1)及び(B2)、並びにミリスチン酸イソプロピル及び下記粘着付与剤を含む粘着層形成溶液を作製し、実施例1と同様にして貼付剤を製造し、後述する方法に従って各種性能を評価した。
・ゴム系粘着剤(B1)(スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体(SIS)、Kraton社製 商品名「クレイトンD DX401」および、商品名「クレイトンD D1117PT」の質量比1:1.54混合物)
・ゴム系粘着剤(B2)(ポリイソブチレン(PIB)、BASF社製 商品名「OPPANOL B100」、商品名「OPPANOL B30」および商品名「OPPANOL B12」の質量比1:1:1混合物)
・粘着付与剤:脂環族飽和炭化水素樹脂(荒川化学工業社製 商品名「アルコン P-90」)
各成分を表3に示す配合量で含む粘着層が得られるように、遊離塩基型セレキシパグ4.4質量部に対し、アクリル系重合体(A4)の配合量、および可塑剤の種類と配合量を変え、実施例1と同様にして貼付剤を製造し、後述する方法に従って各種性能を評価した。
各成分を表4に示す配合量で含む粘着層が得られるように、ミリスチン酸イソプロピルの配合量を12.0質量部とし、遊離塩基型セレキシパグの配合量とアクリル系重合体(A4)の配合量を変え、実施例1と同様にして貼付剤を製造し、後述する方法に従って各種性能を評価した。
各成分を表5に示す配合量で含む粘着層が得られるように、遊離塩基型セレキシパグ4.4質量部に対し、アクリル系重合体(A4)の配合量、およびミリスチン酸イソプロピルの配合量を変え、実施例1と同様にして貼付剤を製造し、後述する方法に従って各種性能を評価した。
実施例及び比較例の貼付剤について、下記手順に従って、皮膚透過性、及び遊離塩基型セレキシパグの溶解状態を評価した。
貼付剤について、製造直後及び40℃にて1カ月保存後、皮膚透過性を評価するために、以下の方法でヘアレスマウス皮膚透過性試験を行った。なお、貼付剤の保存は、貼付剤を遮光したアルミ袋中に密封し、40℃の温度雰囲気下で1カ月に亘って保存することにより行った。
24h累積皮膚透過率(%)=(QE/QT)×100
QT(μg/cm2)=WT×Cs/100
遊離塩基型セレキシパグの24h累積皮膚透過率の変化率=100×(Y1-Y0)/Y0
貼付剤の製造直後において、貼付剤から面積が5cm2の平面正方形状の試験片を打ち抜いた。次に、試験片から剥離ライナーを剥離除去し、偏光顕微鏡を用いて倍率40倍で試験片のほぼ中央部の1cm2の範囲の粘着層表面を観察し、写真撮影を行った。得られた写真を観察し、遊離塩基型セレキシパグの結晶の析出状態を観察し、結晶径の大きさによって各結晶を以下に示す「小結晶・中結晶・大結晶」のいずれかに分類し、さらに各大きさの結晶の個数を以下に示す「A・B・C」のいずれかに分類し、評価した。
小結晶:結晶径が10μm以上で且つ110μm未満であった結晶
中結晶:結晶径が110μm以上で且つ1000μm未満であった結晶
大結晶:結晶径が1000μm以上であった結晶
A:結晶の個数が、0個であった。
B:結晶の個数が、1個以上で且つ100個未満であった。
C:結晶の個数が、100個以上であった。
小結晶が0個、中結晶が0個、大結晶が0個の場合は(A、A、A)、
小結晶が0個、中結晶が3個、大結晶が0個の場合は(A、B、A)、
小結晶が100個以上、中結晶が0個、大結晶が0個の場合は(C、A、A)のように表記した。
本出願は、2021年11月15日に出願された日本国特許出願第2021-185910号に基づく優先権を主張し、この出願の開示はこれらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
Claims (5)
- ビニル系モノマー(I)単位が、下記式(2)で示されるビニル系モノマー単位、又は下記式(3)で示されるビニル系モノマー単位を含むことを特徴とする請求項1に記載の貼付剤。
(上記式(2)中、R 1 は、水素原子又はメチル基を示し、R 2 及びR 3 は、互いに同一であっても異なっていてもよいアルキル基であり、R 2 及びR 3 は、互いに結合して、環構造を形成していてもよい。)
(上記式(3)中、R 4 は、水素原子又はメチル基を示し、R 5 は、水素原子又はメチル基を示し、R 6 は、アルキル基、アルコキシアルキル基、又は下記式(4)で示される基を示し、
上記式(4)において、*4は結合手であり、R 7 はアルキレン基を示し、R 8 はアルキル基を示す。) - 式(2)で示されるビニル系モノマー単位が、N-ビニル-2-ピロリドン単位、N-ビニルピペリドン単位、及びN-ビニル-ε-カプロラクタム単位よりなる群から選択される少なくとも1種を含み、
式(3)で示されるビニル系モノマー単位が、ジアセトンアクリルアミド単位、N-(イソブトキシメチル)アクリルアミド単位、N,N-ジメチルアクリルアミド単位、N,N-ジメチルメタクリルアミド単位、N-オクチルアクリルアミド単位、及びN-イソプロピルメタクリルアミド単位よりなる群から選択される少なくとも1種を含むことを特徴とする請求項2に記載の貼付剤。 - ビニル系モノマー(I)単位が、N-ビニル-2-ピロリドン単位、及びジアセトンアクリルアミド単位のうち少なくとも一方を含むことを特徴とする請求項1に記載の貼付剤。
- 粘着層中における、ビニル系モノマー(I)単位の含有量に対するセレキシパグの含有量の質量比[上記セレキシパグの含有量(質量部)/上記ビニル系モノマー(I)単位の含有量(質量部)]が、0.2以上且つ1.1以下であることを特徴とする請求項1~4のいずれか1項に記載の貼付剤。
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