CN112107559B - 口腔透粘膜药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种赛乐西帕的口腔透粘膜药物剂型，其包含粘膜粘附层，其能够粘附于人体或动物体的口腔粘膜；所述粘膜粘附层含有赛乐西帕。本发明还提供了所述药物剂型的制备方法和使用方法。本发明提供的药物剂型改进了药物质量和活性物质的药代动力学。

Description

口腔透粘膜药物剂型
本申请要求以下中国专利申请的优先权：2019年6月20日提交的、申请号为201910540029.1、发明名称为“口腔透粘膜药物剂型”，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物制备和使用领域。具体的，本发明提供了具有粘膜粘附性的膜的口腔药物递送系统，其改善了药物的质量和活性物质的药代动力学。
背景技术
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是由肺的小动脉的直径变窄引起的疾病，增加了对通过肺的血流的阻力。随着时间的推移，血压升高会损害心脏并最终导致心力衰竭。
赛乐西帕(selexipag)是一种IP受体激动剂，用于治疗患有PAH的成年患者。获批上市的赛乐西帕即时释放薄膜包衣片剂的商品名为Uptravi。赛乐西帕在肝脏中代谢成活性代谢物ACT 333679，其比母体API更有效，并且在稳定状态下比人类血浆中的赛乐西帕高3至4倍的血浆浓度。Uptravi的给药方案是每日两次，因为赛乐西帕及其活性代谢物ACT333679的半衰期短。赛乐西帕的半衰期为0.8-2.5小时，而代谢物的半衰期为6-13小时。作为弱酸，赛乐西帕会在pH6.8(唾液的pH)下大量电离。离子化形式比非离子化形式具有较低的分配系数，因此口腔粘膜组织的吸收较差(US6264981B1)。
专利申请WO 2018/162527 A1公开了一种赛乐西帕的静脉注射制剂。该冻干粉末形式的赛乐西帕制剂的pH值为7-8，并包含下列赋形剂：甘氨酸，聚山梨醇酯20和磷酸盐缓冲剂。该制剂适用于需要对IP受体相关疾病进行急性治疗的病例。对于长期治疗，涉及皮肤渗透的这种侵入性制剂将是不合适的。
据报道，赛乐西帕有许多副作用。药物的治疗窗口很窄，因此，每次给药后的血浆药峰浓度(Cmax)将决定不良副作用的程度。事实上，患者可能需要在较长时间内在血浆中维持低于最有效治疗疾病的剂量。
因此，本领域需要一种更好的赛乐西帕制剂，其能够通过改善的药代动力学，例如以延长达峰时间(Tmax)和降低Cmax的方式有效地使患者能够获得赛乐西帕及其活性代谢物，从而实现期望的治疗效果，同时最小化副作用，并可能降低给药频率。
发明内容
本发明提供了一种赛乐西帕(selexipag)的口腔透粘膜药物剂型，其包含粘膜粘附层；所述粘膜粘附层含有赛乐西帕。本发明提供的口腔透粘膜药物剂型可通过粘膜粘附层粘附于人体或动物体的口腔粘膜(例如颊内、舌下、齿龈和口颚处的粘膜)以防止其脱落和被吞咽，由此实现口腔透粘膜给药，包括口颊给药、舌下给药、齿龈给药和口颚给药。
赛乐西帕具有式(I)结构式：
2-[4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺
赛乐西帕的有效活性代谢物为ACT333679，是一种选择性的IP受体激动剂。其具有以下结构式：
ACT333679。
所述含有赛乐西帕的粘膜粘附层可为一层或多层结构。例如，所述粘膜粘附层为一层具有粘附性的聚合物膜，其中含有赛乐西帕。又例如，所述粘膜粘附层为双层或多层结构，其中一层为具有粘附性的聚合物膜，用于粘附于人体或动物体的口腔粘膜，其可含有或不含有赛乐西帕；另外具有一层或多层聚合物膜，其中含有赛乐西帕。
在本发明的其中一个方面，其中所述药物剂型还具有外层。所述外层可为为水不溶性或水溶性的外层。外层可以协助活性物质的单向释放，并且保护酸和/或酶敏感的活性物质诸如蛋白和肽类在胃肠道内不被酸和/或酶降解。由于单向释放，在吸收位点的局部药物浓度将得到增加，因此增强了口服生物可用度较差的活性物质的吸收有效性。所述外层在赛乐西帕释放后可被移除或不移除。
在本发明的其中一个方面，其中所述药物剂型还包括位于所述粘膜粘附层和外层中的一个或多个中间层。所述中间层可含有赛乐西帕或其它药物活性成份，以实现赛乐西帕与其它药物活性成份的组合的控制释放或共同施用。所述中间层也可以是粘合剂层，以连接所述粘膜粘附层和外层(例如该外层是一个背衬层)。
在本发明的其中一个方面，其中所述粘膜粘附层和外层和中间层中的一个或多个是聚合物膜的形式。聚合物膜可以由一种或多种天然和/或合成的聚合物、均聚物和/或共聚物制成。形成膜的合适的聚合物是聚环氧乙烷(ΡΕ0)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纤维素(EC)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚甲基丙烯酸酯、聚己内酯、聚酯和聚酰胺。
在本发明的其中一个方面，其中所述粘膜粘附层包含选自以下的至少一种聚合物:聚丙烯酸、壳聚糖、果胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(PEO)、羧甲基纤维素钠、聚甲基丙烯酸酯、泊洛沙姆(Poloxamers)、藻酸盐、卡波姆(carbomer)、透明质酸和聚卡波非(polycarbophil)。优选地，粘膜粘附层包含选自以下的至少一种聚合物：膜羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)或聚环氧乙烷(PEO)。
所述粘膜粘附层可另外包含至少一种渗透增强剂，以改善的口腔粘膜的渗透。所述渗透增强剂可为表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠，聚山梨醇酯或脱乙酰壳多糖)，脂肪酸及其衍生物(例如油酸)，胆盐(如牛磺胆酸钠)或多元醇(如丙二醇或聚乙二醇)。此外，可以在所述粘膜粘附层加入添加剂如增塑剂以改善薄膜的机械性能，例如乙酸三乙酯，乙酸三丁酯，甘油，丙二醇或聚乙二醇。为了改善感官特性，还可以在所述粘膜粘附层加入调味剂和甜味剂，例如薄荷油，柑橘油，例如柠檬，橙子或酸橙，果糖，山梨糖醇，甘露醇，阿斯巴甜和三氯蔗糖。
在本发明的其中一个方面，其中所述外层为水溶性外层。在本发明的其中一个方面，其中所述外层为水不溶性外层。在本发明的其中一个方面，所述外层包含选自以下的至少一种聚合物:聚酰胺、乙基纤维素(EC)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚丙烯腈、聚环氧丙烷和聚己内酯。优选的，其包含选自以下的至少一种聚合物：乙基纤维素(EC)、聚己内酯(PCL)、脱乙酰壳多糖、聚甲基丙烯酸酯、聚(DL-乳酸)(PLA)、聚(乳酸)共-羟基乙酸(PLGA)。水不溶性外层还可包含至少一种酶抑制剂以抑制剂型的酶促降解。
在本发明的其中一个方面，所述药物剂型是pH依赖性的，因为口腔粘膜透过性与pH相关。
在本发明的其中一个方面，其中所述口腔透粘膜药物剂型里的赛乐西帕是无定型赛乐西帕。
在本发明的其中一个方面，其中所述口腔透粘膜药物剂型里的赛乐西帕是晶体。
在本发明的其中一个方面，所述口腔透粘膜药物剂型中，赛乐西帕可掺入粘膜粘附层或中间层的层状膜中。通常根据其调节活性剂释放的能力来选择用于形成其中包含活性剂的层状膜的聚合物。活性剂从层中的释放取决于聚合物载体快速溶解并因此将API递送至口腔粘膜组织的能力，以便为穿过粘膜提供需要的梯度。
在本发明的其中一个方面，所述药物剂型中的赛乐西帕以微米结构和/或纳米结构的形式掺入到粘膜粘附层中。本发明的所述药物剂型例如可通过静电纺丝或者冷冻干燥产生。在本发明中，赛乐西帕以微米结构和/或纳米结构的形式存在于药物剂型中。所述赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构可以通过冷冻干燥或由静电纺丝形成。在本发明的其中又一个方面，赛乐西帕以微米和/或纳米纤维的形式通过静电纺丝掺入到膜中。静电纺丝是一种高效的膜制备工艺，可用于组装包含纳米至微米范围的纤维直径的纤维聚合物膜。静电工艺方法使用高压电场将一定极性的电流注入到聚合物溶液/熔融物中，使该溶液/熔融物朝相反极性的收集表面加速，从而形成固体纤维。静电纺丝的纤维基质具有表面积相对较大的三维孔隙结构。良好的纤维形成要求溶液参数和静电纺丝构型的优化。静电纺丝过程中的控制性参数影响药物从膜基质中的释放模式。以这种方式，可定制静电纺丝膜基质以实现所需的药物释放模式。用于静电纺丝的聚合物诸如聚苯胺、聚乙炔、聚吡咯等，和(一种或多种)活性物质、溶剂和辅料一起，以溶液、悬液、乳液或熔融物形式混合，可施加从约l～30kV的电压至聚合物溶液、悬液、乳液或熔融物形式。可通过直接溶解、悬浮或以乳液形式将活性物质掺入。
用于制备(例如通过静电纺丝或冷冻干燥)所述赛乐西帕药物剂型的溶液的溶剂包括水以及有机和无机溶剂。在本发明的其中一个方面，合适的溶剂包括水或有机溶剂，例如乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。优选的，所述溶剂是水。由此，药物剂型中的赛乐西帕以其游离酸的形式存在。在本发明的其中一个方面，合适的无机溶剂是碱性水溶液，例如氢氧化钠溶液或缓冲液，由此可克服赛乐西帕在酸性或中性pH中的低溶解度问题。由此，药物剂型中的赛乐西帕以其盐的形式存在。
在本发明的其中一个方面，其中所述口腔透粘膜药物剂型里的赛乐西帕的剂量是40～6400μg，优选为100～3200μg，更优选为200～3200μg。
在本发明的其中一个方面，其中所述口腔透粘膜药物剂型为每日给药一次或两次的剂型。特别的，由于本发明提供的口腔透粘膜药物剂型具有在24小时内维持有效的血浆活性代谢物浓度的特点，所述口腔透粘膜药物剂型适合为每日给药一次的剂型。
在本发明的其中一个方面，其中所述口腔透粘膜药物剂型使得赛乐西帕呈现出改进的生物利用度或改进的稳定性，或者具有改变的药代动力学。在本发明的其中又一个方面，赛乐西帕的活性代谢物ACT333679达峰时间Tmax大于于2小时或更长，例如大于4小时；和/或具有改善的驻留时间，例如ACT333679在给药后或停止给药后2小时或更长，例如长达24小时血浆浓度保持约100ng/ml或更高，例如高达约500ng/ml。
本发明还提供了制备前面描述的赛乐西帕口腔透粘膜药物剂型的方法。该方法包括步骤:形成包含赛乐西帕的粘膜粘附层，该层能够粘附于人体或动物体的口腔粘膜。
在本发明的其中一个方面，所述方法中还包括步骤:用水溶性外层或水不溶性外层覆盖所述粘膜粘附层。
在本发明的其中一个方面，所述方法中还包括步骤:形成位于所述粘膜粘附层和外层中的一个或多个中间层。
在本发明的其中一个方面，所述方法中，粘膜粘附层和/或所述中间层通过将含有赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构掺和到粘膜粘附层和/或所述中间层上而制备，例如通过静电纺丝或冷冻干燥方法来制备。
本发明还提供了将赛乐西帕给予人或动物的方法，该方法包括前面描述的药物剂型给予人或动物的步骤。
在本发明的其中一个方面，其中所述的药物剂型通过口颊给药。
在本发明的其中一个方面，其中所述的药物剂型通过舌下给药。
在本发明的其中一个方面，其中所述的药物剂型通过齿龈给药。
在本发明的其中一个方面，其中所述的药物剂型通过口颚给药。
在本发明的其中一个方面，其中所述药物剂型每日给药一次或两次，优选为每日给药一次。
发明人出乎意料地发现，本发明提供的赛乐西帕剂型在几分钟到30分钟的较短时间内通过口腔粘膜递送赛乐西帕，活性代谢物ACT333679在几小时后达到达峰时间(Tmax)，并且能够将ACT333679的浓度维持在100ng/ml至500ng/ml之间直至24小时。本领域的技术人员会预测Tmax接近递药时间，并且在停止给药后，由于没有原药的继续供应，代谢物ACT333679的血浆浓度会迅速降低至很低水平。
由此，本发明提供了一种赛乐西帕剂型可在几分钟内递送对于患者，并使ACT333679保持维持水平24小时，这将减少副作用。本发明提供的selexipag剂型通过口腔粘膜确保快速和高吸收；该剂型快速崩解并且API的溶出速率高，同时API被吸收到粘膜中而不是被吞咽。该剂型避免了首过效应，提高了生物利用度，进一步降低了副作用。
具体实施方式
现结合本发明的实施例和相关试验，对本发明作进一步说明。
实施例1方法及材料
动物实验
实验动物种属和品系：比格犬
实验动物来源：北京玛斯生物技术有限公司。
动物年龄：约8月龄。
动物体重：约10kg。
将每种配方制剂作为单剂量给予同两只狗，并且在0分钟时(给药前)和2分钟，5分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，4小时，12小时，24小时和48小时给药后收集血液样品。在该两只动物中给予不同配方制剂之间的药物洗脱期为4天。
崩解时间测试方法
单层膜测试崩解时间方法：在表面皿中间滴加2mL的pH＝6.8磷酸盐缓冲液，将膜放置在液体上，崩解终点为当膜从白色变成透明并崩裂。
双层膜测试崩解时间方法：在表面皿中间滴加2mL的pH＝6.8磷酸盐缓冲液，将膜放置在液体上，有颜色的背衬膜靠近表面皿，崩解终点为当膜从白色变成透明并崩裂。
溶出测试方法
溶出测试方法采用桨法(50转)，介质采用pH＝6.8的磷酸缓冲盐溶液，温度为37℃，溶出体积为250mL。每份样品平行三次实验。样品采集点为1分钟，3分钟，5分钟，10分钟，15分钟和30分钟。采集的样品通过HPLC进行检测。
HPLC方法
色谱柱：安捷伦色谱柱EC-C18(4.6*250mm*2.7μm)
流动相：
A:pH＝4.00,0.01mol/L CH3COONH4
B:色谱纯乙腈
A:B＝30:70
流速：1mL/分钟
波长：300nm
进样量：10uL
柱温：35℃
X射线粉末衍射(XRPD)
使用PANalytical X'Pert Empyrean系统(PW3040/60)(PANalytical B.V.，荷兰)进行XRPD测试，其中CuKα辐射发散狭缝为1/4°。将X射线发生器设定为45kV的加速电压和40mA的灯丝发射。使用0.01313°的步长和0.0416o/s的扫描速度在2和40°(2θ)之间扫描样品。使用X'Pert Data Collector收集数据并使用X'Pert Data Viewer(PANalytical B.V.，The Netherlands)观察。
药物物理稳定性的测量
对包装在铝塑包装袋中的口腔粘附膜进行随时间变化的物理稳定性测试，测试条件为25℃/50％RH的恒温恒湿箱。在第1,3和5个月的时间点用XRPD对膜进行测试。
实施例2制剂及其制备方法
制剂制备
1.口腔粘附层溶液制备
根据WO2016/180033记载的方法制备赛乐西帕(selexipag)。产物核磁数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(s,1H),7.44(m,2H),7.35(m,2H),7.30-7.21(m,6H),3.97(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.29(s,3H),1.75-1.70(m,4H).
在磁力搅拌下将赛乐西帕溶解在有机或含水溶剂中直至澄清溶液。向溶液中加入聚合物，然后搅拌直至澄清溶液。将溶液转移到10mL注射器中，然后将其装配合适尺寸的针头并连接到静电纺丝机的管子上。在静电纺丝之前除去气泡。
2.背层溶液制备：
在磁力搅拌下将聚合物和其它辅料溶解在合适的溶剂中直至澄清溶液。然后，将溶液转移到10mL注射器中，注射器配有合适尺寸的针头并连接到静电纺丝机的管子上。在静电纺丝之前除去气泡。
3.静电纺丝
使用来自Tong Li Tech的纳米纤维静电纺丝单元通过静电纺丝制备配方，所述静电纺丝应用工艺参数以获得最佳纤维形成，例如电压，流速，从针尖到收集器的距离和收集器轮速。对于双层薄膜，API或外层初始纺丝。然后更换注射器并将第二层喷射到第一层上。静电纺丝后，将所得薄膜切成适当大小的片，对应于所需剂量，并将每个薄膜包装到铝塑包装袋中，将其储存在干燥条件下。
制备得到表1的赛乐西帕的药物制剂
表1：制剂列表
表格2：获得的口腔粘附膜的表征性质
实施例三赛乐西帕透膜剂型舌下给药
制剂配方B
制备方法：
在磁力搅拌下将0.75g结晶的赛乐西帕溶于15mL 0.1mol/L NaOH中直至澄清溶液。
将1.5g聚乙烯醇和3g聚乙烯吡咯烷酮-K30加入到API溶液中并搅拌直至澄清。将溶液转移到10mL注射器中，注射器装有合适尺寸的针头并连接到静电纺丝机的管子上。除去气泡，用1mL/h的流速，25kV的正电压，5kV的负电压和15cm的接收距离电纺丝5mL的体积。将形成的纤维收集在转速为350rpm的铝箔上，并将得到的纤维膜切成1.8×1.8cm＝3.24cm2的片。
使用碱性水溶液制备膜，赛乐西帕以钠盐形式存在。
动物实验
通过将膜置于比格犬舌下用于口腔粘膜吸收，将处方制剂B给药予2只狗(2.4mg/制剂，～0.3mg/kg)。
实施例4赛乐西帕透膜剂型口颊给药
制剂配方C
制备方法
口腔黏膜层溶液制备
使用已知结晶形式的赛乐西帕作为制备的起始材料。在磁力搅拌下将0.75g结晶的Selexipag溶于15mL 0.1mol/L NaOH中直至澄清溶液。
将1.5g聚乙烯醇和3g聚乙烯吡咯烷酮-K30加入到API溶液中并搅拌直至澄清。将溶液转移到10mL注射器中，注射器装有合适尺寸的针头并连接到静电纺丝机的管子上。除去气泡，用1mL/h的流速，25kV的正电压，5kV的负电压和15cm的接收距离电纺丝5mL的体积。将形成的纤维收集在铝箔上，以每分钟350转转动。
背层溶液制备：
在磁力搅拌下将2g乙基纤维素，100mg聚氧乙烯-N60K，0.06mL甘油和6mg蓝色试剂溶于20mL 90％乙醇中直至澄清溶液。将溶液转移到10mL注射器中，注射器装有合适尺寸的针头并连接到静电纺丝机的管子上。除去气泡，用1mL/h的流速，18kV的正电压，3.5kV的负电压和12cm的接收距离电纺丝4mL的体积。将形成的纤维收集在铝箔上，以每分钟350转转动。将最终获得的纤维膜切成1.8×1.8cm＝3.24cm2的片。
使用碱性水溶液制备膜，赛乐西帕以钠盐形式存在。
动物实验
通过将口腔粘附层粘附在脸颊上并且背面层面向口腔用于透粘膜吸收，将处方制剂C给药予2只狗(2.4mg/制剂，～0.3mg/kg)。将薄膜置于面颊中并放置0.5小时，然后将其取出。
实施例五：赛乐西帕透膜剂型口颊给药
制剂配方E
制备方法
口腔粘膜层溶液制备
在磁力搅拌下将0.5g结晶的赛乐西帕溶于10mL二甲基甲酰胺：乙醇1：1(v/v)中直至澄清溶液。将2g聚乙烯吡咯烷酮-K60加入到溶液中，搅拌直至澄清溶液。将溶液转移到10mL注射器中，注射器配有合适尺寸的针头并连接到静电纺丝机的管子上。除去气泡，用1.2mL/h的流速，18kV的正电压，3kV的负电压和15cm的接收距离电纺丝3.6mL的体积。将形成的纤维收集在铝箔上，以每分钟350转转动。
背层溶液制备：
在磁力搅拌下将2g乙基纤维素，100mg聚氧乙烯-N60K，0.06mL甘油和6mg蓝色试剂溶于20mL 90％乙醇中直至澄清溶液。将溶液转移到10mL注射器中，注射器配有合适尺寸的针头并连接到静电纺丝机的管子上。除去气泡，用1mL/h的流速，18kV的正电压，3.5kV的负电压和12cm的接收距离电纺丝4mL的体积。将形成的纤维收集在以每分钟350转转动的铝箔上，并将所得纤维膜切割成2.0×2.5cm＝5.00cm 2的片。
使用有机溶剂制备薄膜，赛乐西帕以游离酸形式存在。
动物实验：
通过将口腔粘附层粘附在脸颊上并且背面层面向口腔用于透粘膜吸收，将处方制剂C给药予2只狗(2.4mg/制剂，～0.3mg/kg)。将薄膜置于面颊中并放置0.5小时，然后将其取出。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员显而易见。根据本发明的教导，许多改变和变化是可行的，因此其在本发明的范围之内。
如无特别表示，本文中出现的温度的单位“度”是指摄氏度，即℃。

Claims (15)

1.一种赛乐西帕口腔透粘膜药物剂型，其由粘膜粘附层构成，其能够粘附于人体或动物体的口腔粘膜；所述粘膜粘附层含有无定型赛乐西帕，
其中所述粘膜粘附层是聚合物膜的形式，包含选自以下的至少一种聚合物:聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，
以及其中赛乐西帕以微米结构和/或纳米结构的形式掺入到粘膜粘附层中，其中通过静电纺丝产生所述赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构。
2.一种赛乐西帕口腔透粘膜药物剂型，其包括粘膜粘附层和水不溶性外层，能够粘附于人体或动物体的口腔粘膜；所述粘膜粘附层含有无定型赛乐西帕，
其中所述粘膜粘附层是聚合物膜的形式，包含聚乙烯吡咯烷酮，
其中所述水不溶性外层包含乙基纤维素和聚氧乙烯，
以及其中赛乐西帕以微米结构和/或纳米结构的形式掺入到粘膜粘附层中，其中通过静电纺丝产生所述赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构。
3.根据权利要求2所述的药物剂型，其中所述药物剂型还包括位于所述粘膜粘附层和外层中的一个或多个中间层，所述中间层是聚合物膜的形式，由选自以下的一种或多种聚合物形成:聚环氧乙烷、聚乙烯醇、乙基纤维素、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚甲基丙烯酸酯、聚己内酯、聚酯和聚酰胺。
4.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中用于制备所述赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构的溶剂为水或无机溶液。
5.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中用于制备含有赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构的溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
6.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中赛乐西帕的剂量为40~6400 µg。
7.根据权利要求6所述的药物剂型，其中赛乐西帕的剂量为200~3200 µg。
8.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其为每日给药一次或两次的剂型。
9.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中赛乐西帕呈现出改进的生物利用度或改进的稳定性，或者具有改变的药代动力学。
10.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中所述的药物剂型为口颊给药剂型、舌下给药剂型、齿龈给药剂型或口颚给药剂型。
11. 制备根据权利要求1所述的赛乐西帕口腔透粘膜药物剂型的方法，该方法包括步骤: 形成包含无定型赛乐西帕的粘膜粘附层，该层能够粘附于人体或动物体的口腔粘膜，所述粘膜粘附层包含选自以下的至少一种聚合物:聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，
以及其中赛乐西帕以微米结构和/或纳米结构的形式掺入到粘膜粘附层中，其中粘膜粘附层通过静电纺丝将赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构掺入到粘膜粘附层而制备。
12.根据权利要求11所述的方法，其中用于通过静电纺丝产生所述赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构的溶剂为水或无机溶液。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂为水。
14.根据权利要求11所述的方法，其中用于通过静电纺丝产生所述赛乐西帕的微米结构和/或纳米结构的溶剂为有机溶剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022214544A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 Københavns Universitet Multilayered patch
EP4434525A1 (en) * 2021-11-15 2024-09-25 artience Co., Ltd. Adhesive patch containing selexipag as active ingredient
CN115737605A (zh) * 2022-11-24 2023-03-07 杭州归领医疗器械有限公司 一种夹心结构的粘性持久的口腔溃疡膜及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338756A (zh) * 2010-11-26 2013-10-02 约翰内斯堡金山大学 药物剂型
WO2017109772A1 (en) * 2015-12-20 2017-06-29 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of selexipag
CN107072937A (zh) * 2014-06-10 2017-08-18 德姆特里特有限公司 包含通过水电动力得到的纤维的用于将特定剂量的活性物质施用于皮肤或粘膜的组合物
CN107286104A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州方楠医药技术有限公司 一种赛乐西帕与药用辅料的固体分散体及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ308409B6 (cs) * 2013-02-26 2020-08-05 Elmarco S.R.O. Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky
GB201400412D0 (en) * 2014-01-10 2014-02-26 Heart Biotech Ltd Pharmaceutical formulations for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP7162014B2 (ja) * 2017-01-23 2022-10-27 アフリックス セラピューティクス アー／エス 電界紡糸繊維に基づく２層生成物の製作方法
CN109730978B (zh) * 2019-01-23 2022-05-31 沈阳药科大学 一种含苯甲酸利扎曲普坦的口腔速溶膜剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338756A (zh) * 2010-11-26 2013-10-02 约翰内斯堡金山大学 药物剂型
CN107072937A (zh) * 2014-06-10 2017-08-18 德姆特里特有限公司 包含通过水电动力得到的纤维的用于将特定剂量的活性物质施用于皮肤或粘膜的组合物
WO2017109772A1 (en) * 2015-12-20 2017-06-29 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of selexipag
CN107286104A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州方楠医药技术有限公司 一种赛乐西帕与药用辅料的固体分散体及其制备方法

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