CZ308409B6 - Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky - Google Patents

Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky Download PDF

Info

Publication number
CZ308409B6
CZ308409B6 CZ2013-144A CZ2013144A CZ308409B6 CZ 308409 B6 CZ308409 B6 CZ 308409B6 CZ 2013144 A CZ2013144 A CZ 2013144A CZ 308409 B6 CZ308409 B6 CZ 308409B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nanofibers
active layer
biologically
preparation according
active substance
Prior art date
Application number
CZ2013-144A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2013144A3 (cs
Inventor
Denisa STRÁNSKÁ
Pavel DoleĹľal
Pavel BERKA
Petr VRBATA
Jan HONEGR
Marie Musilová
Original Assignee
Elmarco S.R.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elmarco S.R.O. filed Critical Elmarco S.R.O.
Priority to CZ2013-144A priority Critical patent/CZ308409B6/cs
Priority to PCT/CZ2013/000025 priority patent/WO2014131376A1/en
Publication of CZ2013144A3 publication Critical patent/CZ2013144A3/cs
Publication of CZ308409B6 publication Critical patent/CZ308409B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08L1/08—Cellulose derivatives
    • C08L1/10—Esters of organic acids, i.e. acylates
    • C08L1/14—Mixed esters, e.g. cellulose acetate-butyrate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, u kterého je alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená v a/nebo na alespoň jedné aktivní vrstvě nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu.

Description

Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky
Oblast techniky
Vynález se týká přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky.
Dosavadní stav techniky
Prevence, diagnostika, terapie, mírnění následků řady onemocnění a také ovlivňování některých fýziologických funkcí je u člověka i zvířat v současné době spojena s využitím řady biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek (biologically active substances - BAS, active pharmaceutical ingrediences - API). Přednostní a nejběžnější formu podávání těchto aktivních látek je jejich perorální aplikace spojená s polykáním tablet, kapslí či tobolek, při které biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka/látky prochází trávicím ústrojím (gastrointestinálním traktem - GIT), v němž, zejména v žaludku a ve střevě, na ni/ně působí vodné biologické tělesné tekutiny. Problémem řady biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek však je jejich poměrně špatná rozpustnost v těchto biologických tekutinách a případně i nízká permeabilita, které mají za následek špatnou vstřebatelnost těchto aktivních látek z GIT a jejich biodostupnost v organismu, což v důsledku snižuje jejich účinek. Největší problémy nastávají zejména u biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek ze skupiny BCS II. (látky se špatnou rozpustností a vysokou permeabilitou) a BCS IV. (látky se špatnou rozpustností a nízkou permeabilitou), dle biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS) - viz např. publikace G. L. Amidon, H. Lennemas, V. P. Shah a J. R. Crison: „A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability, 1995. Přitom se odhaduje, že asi 90 % všech biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek, které jsou dnes součástí programů farmaceutického vývoje nových léčivých přípravků, patří právě k látkám špatně rozpustným ve vodě - viz např. S. R. Page, CRC Meeting, 2008; cit dle S. Koltzenburg: „Formulation of problems drug - and they are all problém drug. Solubility enhancement with BASF Pharma Polymers. 2008, s. 9.
Tento problém je v současné době řešen chemickými nebo fýzikálními úpravami biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek a jejich aplikačních forem. Zásadní nevýhodou chemických úprav však je, že při nich dochází k zásahu do molekuly biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, v důsledku čehož je nutné znovu definovat a ověřit její zásadní vlastnosti, včetně toxicitního profilu. Přitom však dochází ke značnému nárůstu nutných investic - jak finančních, tak i časových, které se nepříznivě promítají do konečné ceny léčivého přípravku, a tím také terapie jako celku.
Nevhodné technicko-ekonomické parametry, jako například nízká výtěžnost, časové nároky, riziko kontaminace a projevy nestability, jsou však problémem také u fýzikálních úprav biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek, k nimž patří zejména mikronizace a nanosizing, komplexace s cyklodextriny a/nebo polymery, tvorba nanokrystalů, ko-krystalů, solvátů včetně hydrátů, lipozómů, mikroemulzí, nanoemulzí, tuhých lipidických nanočástic, tuhých roztoků, hot-meltů, soustav vznikajících amortizací biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek například technikami sprejového sušení nebo lyofilizace (freeze-drying). Ještě podstatnější nevýhodou tohoto typů úprav je však termodynamická nestabilita vytvářených soustav submikronových částic, která zvyšuje tendenci těchto částic k aglomeraci do větších útvarů, což má za následek zmenšení jejich povrchu přístupného pro rozpouštědlo, resp. biologické tělesné tekutiny, a tím i jejich rozpustnosti.
Cílem vynálezu je navrhnout přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, který by odstranil alespoň některé z nevýhod současného stavu
- 1 CZ 308409 B6 techniky, především by vedl ke zvýšení rozpustnosti biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek, zejména látek ze skupiny BCS II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS), čímž by také rozšířil možnosti profilování kinetiky uvolňování těchto aktivních ,30 látek a rozšířil možnosti jejich aplikace do lidského nebo zvířecího organismu s vyšší terapeutickou efektivitou, bezpečností i výhodnějšími technicko-ekonomickými parametry.
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu se dosáhne přípravkem pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, jehož podstata spočívá v tom, že alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka je uložena v a/nebo na alespoň jedné aktivní vrstvě nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu. Malé rozměry v kombinaci s velkým měrným povrchem útvarů biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky umožňují podstatné zvýšení rozpustnosti této aktivní látky v biologických tekutinách, jako například žaludeční nebo střevní šťávě, a to především u biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek náležejících do skupiny BCS II. a skupiny BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS). Přitom současně dochází k celkovému zvýšení rozpustnosti a rychlosti rozpouštění této biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky a v návaznosti na to také jejich biodostupnosti. Tento efekt je přitom nej významnější u variant, kdy je biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka zakomponována přímo v materiálu nanovláken aktivní vrstvy.
Nejvhodnějším biologicky kompatibilním materiálem pro výrobu aktivní vrstvy je přitom biologicky kompatibilní polymer, zejména pak polymer ze skupiny polyvinylalkoholů (PVA), polylaktidů (PLA), polykaprolaktonů (PCL), polyvinylpyrrolidonů (PVP), polyuretanů (PUR), jejich kopolymerů, derivátů celulózy jako například hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethycelulóza (HPMC), kopolymer polyethylenglykol/polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát, deriváty chitosanu, jejich směsi, a dále rovněž mnohé polymerizovatelné monomery, směsi alespoň dvou z nich.
Aby se urychlilo uvolňování biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky z aktivní vrstvy nanovláken, je možné tuto aktivní vrstvu vytvořit z biologicky degradovatelného materiálu. Výhodou této varianty je i to, že po, a/nebo během uvolnění biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky se aktivní vrstva 30 nanovláken v těle příjemce rozkládá, takže není třeba ji dodatečně vyjímat.
Dle typu biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky a požadovaného profilu jejího uvolňování je tato aktivní látka uložena v materiálu nanovláken aktivní vrstvy, a/nebo na povrchu nanovláken aktivní vrstvy, a/nebo v mezivlákenných prostorech aktivní vrstvy a/nebo na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken. Přitom může být k nanovláknům aktivní vrstvy připojena prostřednictvím chemické vazby na bázi esterové vazby, a/nebo prostřednictvím biologicky kompatibilního pojivá, které je při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla rozpustné nebo dispergovatelné ve vodném prostředí, nebo s ním mísitelné. Takovým pojivém je například látka ze skupiny polyethylenglykolů, polysorbátů, polyvinylalkoholů, polyvinylpyrrolidonů, monoglyceridů, diglyceridů, triglyceridů, esterů izopropylalkoholu a jiných vosků, esterů sorbitanu, monosacharidů, disacharidů, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, nebo směs alespoň dvou z nich.
Také přímo v tomto pojivovém a impregnačním materiálu pak může být zakomponována alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka, a to stejná nebo jiná než biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená, v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
Pro snazší manipulaci a následné zpracování je výhodné, pokud je alespoň jeden povrch alespoň jedné aktivní vrstvy nanovláken impregnován hydrofilním excipientem nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhou, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla
-2CZ 308409 B6 měkne/měknou, a/nebo se rozpouští ve vodě, a/nebo se mísí s vodou, a/nebo hydrofobním excipientem nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhými, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou, a/nebo se stává/stávají dispergovatelným/dispergovatelnými v biologických tělních tekutinách.
Také přímo v tomto materiálu pak může být zakomponována alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka, a to stejná nebo jiná než biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená, v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
Aktivní vrstva nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku se dále použije buď samostatně jako plošná vrstva, nebo se vhodným způsobem zpracuje například se přeloží a/nebo složí, a/nebo stočí do tvaru válce nebo duté hadičky, a/nebo smotá, a/nebo smotá do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením a/nebo obtočí okolo vhodného jádra, a/nebo se přetvoří na útvary předem stanovené velikosti, a/nebo hmotnosti, a/nebo tvaru, a/nebo obsahu biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky, jako například drť, a/nebo prášek, a/nebo útržky, a/nebo chomáčky, a/nebo pásky, a/nebo smotky, apod. Také tyto její útvary je možné dále zpracovat - například řezat, a/nebo stříhat, a/nebo přeložit, a/nebo skládat, a/nebo vrstvit na sebe, a/nebo spojovat k sobě, atd.
Na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy polymemích nanovláken může být v případě potřeby - např. pro usnadnění manipulace a/nebo ovlivnění rychlosti uvolňování biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky uložená alespoň jedna krycí vrstva tvořená filmem nebo vrstvou nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu. Tyto vrstvy přitom mohou být propojeny alespoň jedním biologicky kompatibilním pojivém, a/nebo vzájemným přeložením, a/nebo složením, a/nebo kablováním, a/nebo obtočením kolem jádra, a/nebo smetáním do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněným zakroucením.
Pro praktické využití je pak aktivní vrstva nanovláken, a/nebo její útržky, a/nebo chomáčky, a/nebo pásky, a/nebo smotky uložena v sáčku, tabletě, vícevrstvé tabletě, tabletě s jádrem, filmu, čípku, globuli nebo jiného insertu z biologicky kompatibilního a biologicky rozložitelného hydrofilního plniva nebo směsi alespoň dvou takových plniv pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, uretrální, intrauterinní, nosní, ušní, oční nebo invazivní parenterální aplikaci. Vhodným hydrofilním plnivem, případně pojivém je přitom např. mannitol, a/nebo sorbitol, a/nebo glukosa, a/nebo laktóza, a/nebo sacharóza, a/nebo směs laktózy s povidonem, a/nebo krospovidonem, apod.
V jiné variantě je aktivní vrstva nanovláken, a/nebo její útržky, a/nebo chomáčky, a/nebo pásky, a/nebo smotky uložena v sáčku nebo kapsli z biologicky rozložitelného a biologicky kompatibilního materiálu pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, intrauterinní nebo invazivní parenterální aplikaci. Vhodným materiálem kapsle je přitom například želatina, hydroxypropylcelulóza nebo hypromelóza.
Aktivní vrstva nanovláken je s výhodou připravena beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním, které zajišťuje její největší rovnoměrnost ve všech směrech.
Jako biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka může být mj. použita také libovolná aktivní látka ze skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS).
Objasnění výkresů
Na přiloženém výkresu jsou na obr. 1 schematicky znázorněny základní typy zpracování aktivní vrstvy nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látku, přetvořené na drť a pojiv/plniv na různé typy přípravků pro aplikaci, alespoň jedné biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu pro perorální aplikaci, na obr. 2 jsou
-3CZ 308409 B6 schematicky znázorněny základní typy zpracování aktivní vrstvy nanovláken, obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku nebo jejích útvarů, na obr. 3 jsou schematicky znázorněny základní fáze zpracování aktivní vrstvy nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku do podoby tablety, na obr. 4 je znázorněna fotografie řezu lisovanou tabletou s uloženou aktivní vrstvou nanovláken obsahující diosmin, a na obr. 5 je znázorněn kinetický profil rozpouštění dabigatranu uloženého v aktivní vrstvě nanovláken do vodného média při pH 6,0.
Příklady uskutečnění vynálezu
Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu obsahuje alespoň jednu aktivní vrstvu nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu, přičemž daná alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka je uložena, v a/nebo na této aktivní vrstvě. Tato aktivní látka přitom může být, v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken uložena ve formě molekul, nanočástic, a/nebo nanovláken, a/nebo mikročástic, a/nebo mikrovláken, a/nebo krystalů, a/nebo amorfních nanokompartmentů rozptýlených volně v mezivlákenných prostorech mezi nanovlákny aktivní vrstvy, a/nebo připojených k nanovláknům této vrstvy prostřednictvím fyzikální, a/nebo chemické vazby (např. na bázi esterové vazby), a/nebo může být uložena přímo v materiálu jejích nanovláken, a/nebo může být uložená ve formě nanočástic, a/nebo nanovláken a/nebo mikročástic, a/nebo mikrovláken, a/nebo krystalů, a/nebo vrstvy, a/nebo filmu, a/nebo impregnace s obsahem roztoku, a/nebo disperze amorfních nanokompartmentů, a/nebo nano/mikrosuspenze, a/nebo nano/mikroemulze na povrchu nanovláken aktivní vrstvy, a/nebo na alespoň jednom povrchu této vrstvy.
K základním metodám pro uložení biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky do aktivní vrstvy nanovláken patří zejména potahování nanovláken, zapuštění (viz níže), nebo enkapsulace koaxiálním nebo emulzním elektrostatickým zvlákňováním.
Pro uložení biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky na povrch, a/nebo do mezivlákenných prostorů aktivní vrstvy nanovláken lze použít např. nanášení této aktivní látky, a/nebo jejího prekurzoru na předem připravenou vrstvu nanovláken ve formě roztoku, a/nebo jiné disperze máčením, a/nebo roztíráním, a/nebo sprejováním apod. V případě uložení prekurzoru biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky pak následuje chemická, a/nebo fyzikální úprava, díky které se tento prekurzor přetvoří na požadovanou biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látku.
Pro připojení alespoň jedné biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky k povrchu aktivní vrstvy nanovláken, a/nebo k jejím nanovláknům je výhodné použít biologicky kompatibilní pojivo. S výhodou se přitom jedná o pojivo, které je při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla rozpustné nebo dispergovatelné ve vodném prostředí, resp. v biologických tělních tekutinách, nebo s ním/nimi mísitelné, a které tak umožňuje uvolnění dané biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky/látek po podání prostředku pro aplikaci této aktivní látky do tohoto těla/prostředí. V případě potřeby pak může i přímo toto pojivo obsahovat biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látku, a to buď stejnou, nebo jinou, než kterou obsahuje aktivní vrstva nanovláken. Vhodným biologicky kompatibilním pojivém je například látka ze skupiny polyethylenglykoly, polysorbáty, polyvinylalkoholy, polyvinylpyrrolidony, monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, estery izopropylalkoholu a jiné vosky, estery sorbitanu, monosacharidy, disacharidy (jako např. laktóza), případně směs alespoň dvou takových látek (jako např. směsi monohydrátu laktózy s polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem, atd.), hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, atd.
Ve výhodné variantě provedení přípravku podle vynálezu je biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka/látky zakomponována přímo v materiálu nanovláken aktivní vrstvy, a to jako jejich integrální amorfní součást, a/nebo jako nanočástice, a/nebo mikročástice, resp. nanokrystaly, a/nebo mikrokrystaly, které vystupují na jejich povrch. Zakomponování biologicky, a/nebo
-4CZ 308409 B6 farmaceuticky aktivní látky do materiálu nanovláken se přitom dosáhne například postupem zapuštění - tj. jednorázovým nebo průběžným přidáním této biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky, a/nebo jejího prekurzoru do kapalného roztoku, disperze nebo taveniny materiálu, ze kterého se následně elektrostatickým zvlákňováním vytvářejí nanovlákna. Pokud je daná biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka nebo její prekurzor rozpustný ve stejném biologicky kompatibilním rozpouštědle jako použitý materiál, může přitom současně dojít k jejímu/jeho částečnému nebo úplnému rozpuštění. Daná biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka se přitom stává součástí nanovláken, přičemž je výhodné, že relativně nízká koncentrace této aktivní látky a její omezená pohyblivost v materiálu nanovláken znemožňuje její shlukování do větších aglomerátů, čímž se v zásadě zajistí maximální velikost jejího měrného povrchu a v důsledku toho i zvýšení její celkové rozpustnosti a rychlosti jejího rozpouštění.
Vzhledem k tomu, že pro praktické využití je výhodné, aby byla vrstva nanovláken co nej rovnoměrnější, což současně zaručí i vysokou rovnoměrnost rozložení biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky/látek v ní, je vhodné pro její výrobu použít tzv. beztryskové elektrostatické zvlákňování. U tohoto způsobu elektrostatického zvlákňování se kapalný roztok, disperze nebo tavenina materiálu zvlákňuje v elektrickém poli vytvořeném mezi sběrnou elektrodou a zvlákňovací elektrodou protáhlého tvaru, přičemž se do tohoto elektrostatického pole současně přivádí na povrchu této zvlákňovací elektrody nebo se na povrch zvlákňovací elektrody nanáší ve zvlákňovacím prostoru.
Biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látkou obsaženou, v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken mohou být dle určení prostředku podle vynálezu různé biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, zejména pak aktivní látky náležející podle své rozpustnosti a permeability do skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS). Z dnes známých a používaných látek jsou to například amiodaron, atorvastatin, azathioprim, karbamazepin, cisaprid, chlorpromazin, dabigatran, danazol, diflunizal, diklofenak, flurbiprofen, griseofůlvin, glypizid, glyburid, indinavir, indomethacin, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofen, lansoprazol, lopinavir, lovastatin, nalidixová kyselina, naproxen, nelfinavir, oxaprozin, piroxicam, praziquantel, rifampicin, ritonavir, saquinavir, sulfamethoxazol, takrolimus, talinolol, warfarin, které patří do skupiny BSC II, a/nebo dále například amfotericin B, ciprofloxacin, furosemid, fenazopyridin, hydrochlorthiazid, chlorthalidon, chlorothiazid, kolistin, mebendazol, methotrexat, neomycin, nystatin, ofloxacin, talinolol, které patří do skupiny BSC IV., a případně další biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky nebo jejich směsi.
Pro další manipulaci s aktivní vrstvou nanovláken a její zpracování je výhodné, pokud je alespoň jeden její povrch impregnován hydrofilním excipientem, nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhými, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měknou, a/nebo se rozpouští a/nebo se mísí s vodou, jako například směsí polyeythylenglykolu 300 a polyethylenglykolu 1500 v poměru 3 : 4, případně ještě s například 2% přídavkem polysorbátu 80, který brání slepování nanovláken.
V jiné variantě provedení je alespoň jeden povrch aktivní vrstvy nanovláken impregnován hydrofobním excipientem, nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhými, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou, a/nebo se stává/stávají dispergovatelným/dispergovatelnými v biologických tělních tekutinách. Takovým excipientem je například směs monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů s teplotou tání 30 °C až 45 °C, případně ještě s například 2% podílem monostearátu sorbitanu, který brání slepování nanovláken.
Tato impregnace umožňuje nejen lepší manipulaci s aktivní vrstvou nanovláken a její další zpracování, ale současně umožňuje další úpravu rychlosti rozpouštění/uvolňování biologicky a/nebo farmakologicky aktivní látky z aktivní vrstvy nanovláken např. tím, že ovlivňuje rychlost průniku biologických tělních tekutin k nanovláknům. Samotný excipient nebo směs excipientů přitom může v obou variantách sloužit jako rezervoár pro alespoň jednu biologicky a/nebo
-5CZ 308409 B6 farmaceuticky aktivní látku stejnou nebo odlišnou od biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky uložené v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
Pro zabránění slepování a zajištění stability nanovláken je možné v dalších variantách použít i jiné látky, jako například antioxidanty apod.
Také přímo v hydrofílním nebo hydrofobním excipientů může být zakomponována alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka, a to stejná, nebo jiná než biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
V další variantě je alespoň na jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken uložena vrstva práškového pojivá nebo směsi pojiv, které po aplikaci tlaku umožňují fýzikální spojení několika aktivních vrstev nanovláken, nebo připojení krycí vrstvy k aktivní vrstvě nanovláken. Takovým pojivém je např. látka ze skupiny polyethylenglykolů, polysorbátů, polyvinylalkoholů, polyvinylpyrrolidonů, monoglyceridů, diglyceridů, triglyceridů, esterů izopropylalkoholu a jiných vosků, esterů sorbitanu, monosacharidů, disacharidů (jako např. laktóza), hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, případně směsi alespoň dvou takových látek (jako např. směsi monohydrátu laktózy s polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem, atd.), atd.
Tyto povrchové úpravy aktivní vrstvy nanovláken je možné vzájemně kombinovat pro dosažení vhodných vlastností, zejména pokud jde o kinetiku uvolňování biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky, a/nebo látek.
Vyrobená aktivní vrstva nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látku se dále použije buď samostatně jako plošná vrstva, nebo se vhodným způsobem zpracuje - například se přeloží, a/nebo složí, a/nebo stočí do tvaru válce nebo hadičky (dutinky), a/nebo smotá do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením formě prášku, a/nebo pelet, a/nebo granulí, např. směsí mannitolu a koloidního oxidu křemičitého v poměru 380 : 1, případně excipientem libovolného druhu.
Dle uvažované aplikace, a/nebo požadavků na dosažený efekt a/nebo na časový profil uvolňování biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky je přitom možné v rámci jednoho filmu, sáčku, tablety, žvýkací tablety, sublingvální tablety, bukání tablety, vícevrstvé tablety, granule, výlisku, pelety, čípku, globuli nebo jiného insertu, nebo kapsle kombinovat několik aktivních vrstev nanovláken, které mohou být stejné, nebo se mohou navzájem lišit materiálem, a/nebo průměrem nanovláken, a/nebo obsahem aktivní látky, a/nebo způsobem uložení aktivní látky, a/nebo typem aktivní látky, a/nebo plošnou hmotností, a/nebo stejné nebo různé útvary jedné nebo několika aktivních vrstev nanovláken, které mohou být stejné, nebo se mohou navzájem lišit materiálem, a/nebo průměrem nanovláken, a/nebo obsahem aktivní látky, a/nebo způsobem uložení aktivní látky, a/nebo typem aktivní látky, a/nebo plošnou hmotností. Jedna z použitých vrstev nanovláken přitom může obsahovat látku, která podpoří/urychlí nebo omezí/zpomalí nebo jinak ovlivní, a/nebo doplní účinek alespoň jedné biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky obsažené v této vrstvě nebo v jiné aktivní vrstvě nanovláken.
V dalších variantách se může aktivní vrstva nanovláken nebo její útvary před zapracováním do filmu, sáčku, tablety, žvýkací tablety, sublingvální tablety, bukání tablety, vícevrstvé tablety, granule, výlisku, pelety, čípku, globule nebo jiného insertu doplnit alespoň jednou krycí vrstvou z biologicky kompatibilního materiálu. Takovou vrstvou je s výhodu například film, a/nebo další vrstva nanovláken. Tato krycí vrstva přitom může obsahovat látku, která podpoří/urychlí nebo omezí/zpomalí, nebo jinak ovlivní, a/nebo doplní účinek alespoň jedné biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky obsažené v aktivní vrstvě nanovláken, nebo může sama obsahovat alespoň jednu biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látku stejnou nebo odlišnou jako aktivní vrstva nanovláken. V případě, kdy je jako krycí vrstva použita vrstva nanovláken může být
-6CZ 308409 B6 vytvořena stejně jako aktivní vrstva nanovláken, nebo se od ní může lišit materiálem a/nebo průměrem nanovláken, a/nebo plošnou hmotností.
Krycí vrstva nanovláken může být s aktivní vrstvou nanovláken propojena prostřednictvím alespoň jedné biologicky kompatibilní látky ve funkci pojivá. Vhodným biologicky kompatibilním pojivém je například látka ze skupiny polyethylenglykoly, polysorbáty, polyvinylalkoholy, polyvinylpyrrolidony, monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, estery izopropylalkoholu a jiné vosky, estery sorbitanu, monosacharidy, disacharidy jako např. laktóza), případně směs alespoň dvou takových látek (jako např. směsi monohydrátu laktózy s polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem, atd.), hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, atd., a/nebo vzájemným, resp. společným přeložením, a/nebo složením, a/nebo stočením do tvaru válce nebo hadičky (dutinky), a/nebo kablováním, a/nebo obtočením okolo jádra, a/nebo smetáním, a/nebo smetáním do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením. Analogicky to platí i pro propojení útvarů aktivní vrstvy nanovláken s krycí vrstvou, a/nebo útvary krycí vrstvy. Některým z těchto způsobů lze téměř libovolně kombinovat alespoň jednu aktivní vrstvu nanovláken s dalšími aktivními vrstvami nanovláken, a/nebo krycí vrstvami pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, a/nebo profilu uvolňování biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky/látek.
Malé rozměry v kombinaci s velkým měrným povrchem útvarů biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky umožňují podstatné zvýšení rozpustnosti této aktivní látky v biologických tekutinách, jako například žaludeční nebo střevní šťávě, ato i u biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivních látek náležejících do skupiny BCS II. a skupiny BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS). Přitom současně dochází k celkovému zvýšení rozpustnosti a rychlosti rozpouštění této biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky a v návaznosti na to také jejich biodostupnost. Tento efekt je přitom nej významnější u variant, kdy je biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka zakomponována přímo v materiálu nanovláken aktivní vrstvy. Cíleným návrhem parametrů aktivní vrstvy nanovláken a případně kombinací různých druhů aktivních vrstev, a/nebo jejího/jejích útvarů, a/nebo materiálu filmu, sáčku, tablety, žvýkací tablety, subligvální tablety, bukání tablety, vícevrstvé tablety, granule, výlisku, pelety, čípku, globuli nebo jiného insertu, nebo kapsle, a/nebo koncentrací aktivní vrstvy v přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu, a/nebo koncentrací biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky v aktivní vrstvě, a/nebo způsobem uložení biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky, v a/nebo na aktivní vrstvě lze dosáhnout také vhodného časového profilu uvolnění biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky v rozpětí od rychlého (fast, rapid), okamžitého (immediate), přes posunuté (sustained), po prodloužené (prolonged), uvolňování, včetně profilů pulsačních.
Při aplikaci přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu se aktivní vrstva nanovláken nebo její útvary dostává postupně do kontaktu s biologickými tělními tekutinami příjemce, přičemž jejich působením dochází k uvolňování biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky z ní. Rychlost uvolňování se přitom dá zvýšit vytvořením aktivní vrstvy z biologicky degradovatelného materiálu. Další výhodou této varianty je i to, že aktivní vrstva nanovláken se působením biologických tekutin rozloží, takže nezůstává vmiste aplikace a není třeba ji dodatečně odstraňovat.
Níže jsou popsány vzorové příklady některých variant přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu.
Příklad 1
V 5,6 % roztoku polyvinylpyrrolidonů (Povidone K-90) v 99,9 % etanolu se rozmíchalo 25 g naproxenu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím
-7CZ 308409 B6 zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630, se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 10 % hmota, naproxenu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na drť, přičemž 50 g této drti se smíchalo s 45,4 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH-102), 2,5 g hypromelosy (Methocel K5), 2 g kroskarmelosy (Ac-Di-Sol) a 0,1 g laurylsíranu sodného. Tato směs v podobě kompozitního prášku se poté plnila do laminovaných papírových sáčků se svařitelnou PE fólií. Celkově připravené množství směsi přitom odpovídá 100 ks sáčků (á 1,0 g), z nichž každý obsahuje 50 mg naproxenu.
Příklad 2
V 5,6 % roztoku polyvinylpyrrolidonů (Povidone K-90) v 99,9 % etanolu se rozmíchalo 20 g piroxikamu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630, se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 8 % hmota, piroxikamu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na drť, přičemž 40 g této drti se smíchalo s 23,5 g monohydrátu laktózy (FlowLaclOO), 0,7 g laurylsíranu sodného, 0,7 g stearanu horečnatého a 0,1 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil 200). Tato směs v podobě kompozitního prášku se poté plnila do tvrdých želatinových kapslí. Celkově připravené množství směsi přitom odpovídá 100 ks tvrdých želatinových kapslí (á 650 mg), z nichž každá obsahuje 40 mg piroxikamu.
Příklad 3
V roztoku hydroxypropylcelulózy, polyethylenoxidu a polyvinylalkoholů ve 20 vodě v poměru 6 : 1 : 6 se rozmíchalo 50 g diosminu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvam struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 20 % hmota, diosminu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na prášek, přičemž 50 g tohoto prášku se smíchalo s 445 g mannitolu (Pearlitol SD 100) a 5 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil 200). Tímto způsobem se vytvořil materiál pro výrobu tvrdých želatinových kapslí s obsahem diosminu. Celkově připravené množství tohoto materiálu přitom odpovídá 1000 ks tvrdých želatinových kapslí (po 0,5 g), z nichž každá obsahuje 10 mg diosminu.
Příklad 4
V 15% roztoku polyuretanu v cyklohexanonu se rozmíchalo 50 g fenofibráta. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvam stmny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 23 % hmota, fenofibráta.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na prášek, přičemž 50 g tohoto prášku se smíchalo s 13 g monohydrátu laktózy (FlowLaclOO), 1,5 g sodného glykolátu škrobu, 0,3 g stearanu horečnatého a 0,15 g koloidního oxidu křemičitého. Tímto způsobem se vytvořil materiál pro výrobu tvrdých želatinových kapslí s obsahem fenofibráta. Celkově připravené množství přitom odpovídá 100 ks tvrdých želatinových kapslí (á 650 mg), z nichž každá obsahuje 20 mg fenofibráta.
-8CZ 308409 B6
Příklad 5
V 5,6% roztoku polyvinylpyrrolidonů (Povidon K-90) v 99,9 % etanolu se rozmíchalo 40,0 g dabigatranu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 33 % hmota, dabigatranu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na prášek, přičemž 27,5 g tohoto prášku se smíchalo se 71,5 g směsi laktózy, polyvidonu a krospovidonu (Ludipress®) a 1 g síranu horečnatého. Získaná prášková směs se po promíchání přímo lisovala do tablet o průměru 10 mm a hmotnosti cca 580 mg.
Příklad 6
V 10% roztoku chitosanu v 60% kyselině octové se smíchalo s 3% roztokem PEO ve vodě v poměru 92 : 8 a v této směsi se rozmíchalo 40,0 g cyprofloxacinu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 9 g/m2, která obsahovala 23 % hmota, cyprofloxacinu.
Připravená prášková směs se po promíchání přímo lisovala do tablet o průměru 13 mm a hmotnosti cca 880 mg.
Příklad 7
V 5,6% roztoku polyvinylpyrrolidonů (Povidon K-90) v 99,9 % etanolu se rozmíchalo 40,0 g dabigatranu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 33 % hmota, dabigatranu.
Najeden povrch takto připravené aktivní vrstvy nanovláken se rozetřela směs polyethylenglykolu 300 a polyethylenglykolu 1500 zahřátá na teplotu 45 °C, která se poté nechala vychladnout na normální teplotu. Po sejmutí této aktivní vrstvy polymemích nanovláken z podkladové textilie, na kterou se nanesla při své výrobě, se z ní vysekly čtvercové výseky o velikosti 8x8 mm, které se naskládaly na sebe zvlášť po 5, resp. 10 kusech. 125 g těchto výseků se poté smíchalo s práškovou směsí, obsahující 520 g mannitolu (Pearlitol SD 100), 5 g laurylsíranu sodného, 5 g stearanu horečnatého a 5 g sodné soli kroskarmelosy (Ac-Di-Sol). Do matrice tabletovačky s otvory o průměru 13 mm se poté umístilo 150 mg této směsi a 500 mg výše popsané práškové směsi bez výseků a vylisovaly se dvoj vypuklé tablety o průměru 13 mm, které obsahovaly 4 mg, resp. 8 mg dabigatranu - viz obr. 3, kde UP představuje horní lisovací tm, LP dolní lisovací tm, obr. a) předplnění tabletovinou, obr. b) vložení skládaných čtvercových úseků aktivní vrstvy nanovláken, obr. c) doplnění tabletovinou a obr. d) lisování nanokompozitní tablety.
Celkově vytvořený materiál odpovídal 1000 ks tablet o hmotnosti 650 mg, z nichž každá obsahuje 4 mg, resp. 8 mg dabigatranu.
Experimentem získané množství a kinetika uvolňování dabigatranu z jedné takto připravené tablety s obsahem 8 mg dabigatranu je znázorněno jako horní křivka grafů na obr. 5. Dvě další křivky na tomto grafu znázorňují uvolňování dabigatranu z adekvátního množství mikropelet komerčně dostupného přípravku a z adekvátního množství mikronizovaného prášku dabigatranu (nejspodnější křivka). Přitom je jasné, že u prostředku podle vynálezu je uvolňování dabigatranu rychlejší, a současně se ho uvolní větší množství.
-9CZ 308409 B6
Příklad 8
V roztoku hydroxypropylcelulózy, polyethylenoxidu a polyvinylalkoholů ve vodě v poměru 6 : 1 : 6 se rozmíchalo 75 g diosminu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 30 % hmota, diosminu.
Na jeden povrch takto připravené aktivní vrstvy nanovláken se rozetřela směs triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů zahřátá na teplotu 40 °C, která se poté nechala vychladnout na normální teplotu. Po sejmutí této aktivní vrstvy polymemích nanovláken z podkladové textilie, na kterou se nanesla při své výrobě, se z ní vysekly čtvercové výseky o velikosti 8x8 mm, které se naskládaly na sebe zvlášť po 5, resp. 10 kusech. Tyto výseky se poté smíchaly s práškovou směsí pojiv, jako v příkladu 7, a stejným způsobem se z nich vytvořily tablety - viz např. obr. 4.
Příklad 9
V roztoku polyuretanu v cyklohexanonu se rozmíchalo 50 g fenofibrátu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 23 % hmota, fenofibrátu.
Na jeden povrch takto připravené aktivní vrstvy nanovláken se rozetřela směs triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů zahřátá na teplotu 40 °C, která se poté nechala vychladnout na normální teplotu. Po sejmutí této aktivní vrstvy polymemích nanovláken z podkladové textilie, na kterou se nanesla při své výrobě, se z ní vysekly čtvercové výseky o velikosti 8x8 mm, které se naskládaly na sebe zvlášť po 5, resp. 10 kusech. Tyto výseky se poté smíchaly s práškovou směsí pojiv, jako v příkladu 7, a stejným způsobem se z nich vytvořily tablety.
Příklad 10
V roztoku polykaprolaktonu ve směsi kyselina octové a kyselina mravenčí v poměru 2 : 1 se rozmícháno 40 g naproxenu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru stmny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 11 g/m2, která obsahovala 30 % hmota, naproxenu.
Z této vrstvy se vyříznul pruh o šířce 8 mm, který se stočil do tvam hadičky a ponořil se do směsi triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů s přísadou 3 % sorbitanu monostearátu zahřáté na 40 °C. Takto impregnovaná hadička nechala vychladnout a po zatuhnutí impregnace se nařezala na úseky o délce 12 mm. Tyto úseky se po jednom vložily do otvorů čípkové formy, zalily se roztaveným hydrofobním čípkovým základem a ponechaly vychladnout. Tímto způsobem se připravilo 60 ks čípků s obsahem 10 mg naproxenu v každém z nich.
Příklad 11
Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vytvořila aktivní vrstva polymemích nanovláken s obsahem naproxenu. Z této vrstvy se vyříznul pruh o šířce 8 mm, který se stočil do tvam motouzu a ponořil se do bezvodé směsi polyethylenglykolu 300 a polyethylenglykolu 4000 (2 : 3) zahřáté na 40 °C. Takto impregnovaný motouz se nechal vychladnout a po zatuhnutí impregnace se nařezal na úseky o délce 12 mm. Tyto úseky se po jednom vložily do otvorů formy na vaginální globule, zalily se roztaveným hydrofilním polyethylenovým globulovým základem a ponechaly vychladnout. Tímto způsobem se připravilo 40 ks globuli s obsahem 10 mg naproxenu v každém z nich.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu aktivní vrstvu nanovláken z biologicky kompatibilního polymeru, v a/nebo na které je uložena alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka ze skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že biologicky kompatibilní polymer je polymer ze skupiny polyvinylalkoholů, polylaktidů, polykaprolaktonů, polyvinylpyrrolidonů, polyuretanů jejich kopolymerů, derivátů celulózy jako například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, kopolymer polyethylenglykol/polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát, derivátů chitosanu, polymerizovatelných monomerů, směsí alespoň dvou z nich.
  3. 3. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymer aktivní vrstvy nanovláken je biologicky degradevatelný.
  4. 4. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka ze skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému je uložena v polymeru nanovláken aktivní vrstvy, a/nebo na povrchu nanovláken aktivní vrstvy, a/nebo v mezivlákenných prostorech aktivní vrstvy, a/nebo na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken.
  5. 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka ze skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému je připojena k nanovláknům aktivní vrstvy nanovláken prostřednictvím chemické vazby na bázi esterové vazby.
  6. 6. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka ze skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému je připojena k nanovláknům aktivní vrstvy nanovláken prostřednictvím biologicky kompatibilního pojivá, které je při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla rozpustné, nebo dispergovatelné ve vodném prostředí, nebo s ním mísitelné.
  7. 7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že v biologicky kompatibilním pojivu je zakomponována alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka.
  8. 8. Přípravek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že biologicky kompatibilním pojivém je látka ze skupiny polyethylenglykolů, polysorbátů, polyvinylalkoholů, polyvinylpyrrolidonů, monoglyceridů, diglyceridů, triglyceridů, esterů izopropylalkoholu a jiných vosků, esterů sorbitanu, monosacharidů, disacharidů, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, nebo směs alespoň dvou z nich.
  9. 9. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrch alespoň jedné aktivní vrstvy nanovláken je impregnován hydrofilním excipientem, nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhou, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou, a/nebo se rozpouští ve vodě, a/nebo se mísí s vodou.
  10. 10. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrch alespoň jedné aktivní vrstvy nanovláken je impregnován hydrofobním excipientem, nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhými, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou, a/nebo se stává/stávají dispergovatelným/dispergovatelnými v biologických tělních tekutinách.
  11. 11. Přípravek podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že v hydrofilním, a/nebo hydrofobním excipientů je uložena alespoň jedna biologicky, a/nebo farmaceuticky aktivní látka.
  12. 12. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je přeložená, a/nebo složená, a/nebo stočená do tvaru válce nebo hadičky/dutinky, a/nebo smotaná, a/nebo smotaná a zpevněná zákrutem, a/nebo obtočená okolo jádra.
  13. 13. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je ve formě drti, a/nebo prášku, a/nebo útržků, a/nebo chomáčků, a/nebo pásků, a/nebo smotků.
  14. 14. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se tím, že útržky, a/nebo pásky, a/nebo smotky aktivní vrstvy nanovláken jsou přeloženy, a/nebo složeny, a/nebo stočeny do tvaru válce, a/nebo hadičky/dutinky, a/nebo kablovány, a/nebo obtočeny okolo vhodného jádra, a/nebo smotány, a/nebo vrstveny na sebe, a/nebo spojeny biologicky kompatibilním pojivém.
  15. 15. Přípravek podle libovolného z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken, je uložená alespoň jedna krycí vrstva, tvořená filmem, nebo vrstvou nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu.
  16. 16. Přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken a krycí vrstva jsou propojeny alespoň jedním biologicky kompatibilním pojivém, a/nebo vzájemným přeložením, a/nebo složením, a/nebo kablováním, a/nebo obtočením kolem jádra, a/nebo smetáním, a/nebo smetáním do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněným zakroucením.
  17. 17. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken, a/nebo její útržky, a/nebo chomáčky, a/nebo pásky, a/nebo smotky je uložena v sáčku, tabletě, vícevrstvé tabletě, tabletě s jádrem, filmu, čípku, globuli nebo jiného insertu z biologicky kompatibilního a biologicky rozložitelného hydrofilního plniva, nebo směsi alespoň dvou takových plniv pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, uretrální, intrauterinní, nosní, ušní, oční nebo invazivní parenterální aplikaci.
  18. 18. Přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že hydrofilním plnivem je manitol, a/nebo sorbitol, a/nebo glukóza, a/nebo laktóza, a/nebo sacharóza, a/nebo směs laktózy s povidonem, a/nebo krospovidonem.
  19. 19. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken, a/nebo její útržky, a/nebo chomáčky, a/nebo pásky, a/nebo smotky je uložena v sáčku nebo kapsli z biologicky rozložitelného a biologicky kompatibilního materiálu pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, uretrální, intrauterinní, nosní, ušní, oční nebo invazivní parenterální aplikaci.
  20. 20. Přípravek podle nároku 19, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je uložena v kapsli z želatiny, hydroxypropylcelulózy nebo hypromelózy.
  21. 21. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je připravena beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním.
CZ2013-144A 2013-02-26 2013-02-26 Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky CZ308409B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-144A CZ308409B6 (cs) 2013-02-26 2013-02-26 Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky
PCT/CZ2013/000025 WO2014131376A1 (en) 2013-02-26 2013-02-26 Electrospun nanofibers comprising pharmaceutically active agents

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2013-144A CZ308409B6 (cs) 2013-02-26 2013-02-26 Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2013144A3 CZ2013144A3 (cs) 2014-10-22
CZ308409B6 true CZ308409B6 (cs) 2020-08-05

Family

ID=48142578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2013-144A CZ308409B6 (cs) 2013-02-26 2013-02-26 Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ308409B6 (cs)
WO (1) WO2014131376A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015071841A1 (en) * 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN105040136B (zh) * 2015-06-13 2018-03-06 浪莎针织有限公司 一种载有治疗局部炎症和疼痛药物的醋酸纤维素湿纺纤维及其制备方法
EP3407869A1 (en) * 2016-01-27 2018-12-05 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
CN107670111B (zh) * 2017-08-29 2021-02-05 暨南大学 一种高度取向复合纤维膜及其制备方法与应用
JP7376208B2 (ja) 2017-10-25 2023-11-08 アレーロ セラピューティクス ビーヴイ 抗原特異的製剤の投与による免疫疾患の治療
CN108677381B (zh) * 2018-05-01 2019-08-20 广州市玛莉安化妆用品有限公司 一种四重氢键交联左旋右旋聚乳酸智能软材料纳米纤维膜及其制备方法
EP3599297A1 (en) * 2018-07-25 2020-01-29 Nanuntio s.r.o. Composite system based on functionalized nanofibers for protection of active substances in lacquers
CN112107559B (zh) * 2019-06-20 2023-09-08 普济生物科技（台州）有限公司 口腔透粘膜药物剂型
CN114592277A (zh) * 2022-03-09 2022-06-07 诺一迈尔(苏州)生命科技有限公司 一种锶掺杂二氧化硅纳米纤维膜及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2187153A1 (en) * 1994-04-06 1995-10-19 Virginia Freeman Effervescent pharmaceutical formulations containing controlled release biodegradable microcapsules
WO2008121949A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Bind Biosciences, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
WO2009010020A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Elmarco S.R.O, Method for spinning the liquid matrix, device for production of nanofibres through electrostatic spinning of liquid matrix and spinning electrode for such device

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1251829A4 (en) * 2000-01-28 2009-05-06 Smithkline Beecham Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS SUBJECT TO ELECTRICAL WIRING
US20060083784A1 (en) * 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
CZ20032421A3 (cs) 2003-09-08 2004-11-10 Technická univerzita v Liberci Způsob výroby nanovláken z polymerního roztoku elektrostatickým zvlákňováním a zařízení k provádění způsobu
WO2006106514A2 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Nicast Ltd. Electrospun dosage form and method of producing the same
CZ299549B6 (cs) 2006-09-04 2008-08-27 Elmarco, S. R. O. Rotacní zvláknovací elektroda
CZ201124A3 (cs) * 2011-01-17 2012-06-13 Elmarco S.R.O. Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2187153A1 (en) * 1994-04-06 1995-10-19 Virginia Freeman Effervescent pharmaceutical formulations containing controlled release biodegradable microcapsules
WO2008121949A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Bind Biosciences, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
WO2009010020A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Elmarco S.R.O, Method for spinning the liquid matrix, device for production of nanofibres through electrostatic spinning of liquid matrix and spinning electrode for such device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014131376A1 (en) 2014-09-04
CZ2013144A3 (cs) 2014-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ308409B6 (cs) Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
AU2018220049B2 (en) Rapidly dispersible dosage form of topiramate
US9254268B2 (en) Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
RU2141822C1 (ru) Новые гранулы для регулируемого высвобождения и фармацевтические препараты, содержащие такие гранулы
US10391061B2 (en) Delayed release pharmaceutical formulation and methods of making and using same
AU2008309058B2 (en) Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan
WO2006082523A2 (en) Pharmaceutical sustained release composition of metformin
CN102046154A (zh) 缬沙坦的脉冲释放
Torres-Martínez et al. Drugs loaded into electrospun polymeric nanofibers for delivery
CN101287451A (zh) 包含血小板聚集抑制剂的毫微粒和控制释放组合物
US9284341B2 (en) Rapidly dissolving pharmaceutical composition
KR102046248B1 (ko) 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
Sharma et al. Oral Disintegrating tablets–an updated patent perspective
CA2877134A1 (en) Extended-release levetiracetam and method of preparation
CN101879140A (zh) 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物
DHANDAPANI Pelletization by Extrusion-Spheronization-A detailed review
CN101242813A (zh) 包含芳基-杂环化合物的毫微粒和控制释放组合物
JP2023517987A (ja) 延長された薬物放出のための膨張可能なマルチ賦形剤の構造化された剤形

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210226