CZ2013144A3 - Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky - Google Patents
Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013144A3 CZ2013144A3 CZ2013-144A CZ2013144A CZ2013144A3 CZ 2013144 A3 CZ2013144 A3 CZ 2013144A3 CZ 2013144 A CZ2013144 A CZ 2013144A CZ 2013144 A3 CZ2013144 A3 CZ 2013144A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nanofibres
- active layer
- biologically
- pharmaceutically active
- layer
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 28
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- -1 disaccharides dihydrate Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 238000010041 electrostatic spinning Methods 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 238000005253 cladding Methods 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 238000004804 winding Methods 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 119
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 15
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 9
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 239000010408 film Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 description 7
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 description 7
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 description 7
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 6
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 4
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 2
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CPEPWXXWVALFCE-UHFFFAOYSA-J dicalcium 2-hydroxypropanoate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CPEPWXXWVALFCE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000005686 electrostatic field Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960001181 phenazopyridine Drugs 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/10—Esters of organic acids, i.e. acylates
- C08L1/14—Mixed esters, e.g. cellulose acetate-butyrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, u kterého je alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená v a/nebo na alespoň jedné aktivní vrstvě nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu.
Description
Vynález se týká přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky.
Dosavadní stav techniky
Prevence, diagnostika, terapie, mírnění následků řady onemocnění a také ovlivňování některých fyziologických funkcí je u člověka i zvířat v současné době spojena s využitím řady biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek (biologically active substances - BAS, active pharmaceutical ingrediences API). Přednostní a nejběžnější formu podávání těchto aktivních látek je jejich perorální aplikace spojená s polykáním tablet, kapslí či tobolek, při které biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka/látky prochází trávicím ústrojím (gastrointestinálním traktem - GIT), v němž, zejména v žaludku a ve střevě, na ni/ně působí vodné biologické tělesné tekutiny. Problémem řady biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek však je jejich poměrně špatná rozpustnost v těchto biologických tekutinách a případně i nízká permeabilita, které mají za následek špatnou vstřebatelnost těchto aktivních látek z GIT a jejich biodostupnost v organismu, což v důsledku snižuje jejich účinek. Největší problémy nastávají zejména u biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek ze skupiny BCS II. (látky se špatnou rozpustností a vysokou permeabilitou) a BOS IV. (látky se špatnou rozpustností a nízkou permeabilitou) dle biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS) - viz např. publikace G. L. Amidon, H. Lennernas, V. P. Shah a J. R. Crison: „A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability“, 1995. Přitom se odhaduje, že asi 90 % všech biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek, které jsou dnes součástí 30 programů farmaceutického vývoje nových léčivých přípravků, patří právě k látkám špatně rozpustným ve vodě - viz např. S. R. Page, CRC Meeting, 2008;
• · • · ♦ · · ·
PS3880CZ cit dle S. Koltzenburg: „Formulation of problems drug - and they are all problém drug. Solubility enhancement with BASF Pharma Polymers.“ 2008, s. 9.
Tento problém je v současné době řešen chemickými nebo fyzikálními úpravami biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek a jejich aplikačních forem. Zásadní nevýhodou chemických úprav však je, že při nich dochází k zásahu do molekuly biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, v důsledku čehož je nutné znovu definovat a ověřit její zásadní vlastnosti, včetně toxicitního profilu. Přitom však dochází ke značnému nárůstu nutných investic - jak
finančních tak i časových, které se nepříznivě promítají do konečné ceny léčivého přípravku, a tím také terapie jako celku.
Nevhodné technicko-ekonomické parametry, jako například nízká výtěžnost, časové nároky, riziko kontaminace a projevy nestability, jsou však problémem také u fyzikálních úprav biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek, k nimž patří zejména mikronizace a nanosizing, komplexace s cyklodextriny a/nebo polymery, tvorba nanokrystalů, ko-krystalů, solvátů včetně hydrátů, lipozómů, mikroemulzí, nanoemulzí, tuhých lipidických nanočástic, tuhých roztoků, hot-meltů, soustav vznikajících amortizací biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek například technikami sprejového sušení nebo lyofilizace (freeze-drying). Ještě podstatnější nevýhodou tohoto typů úprav je však termodynamická nestabilita vytvářených soustav submikronových částic, která zvyšuje tendenci těchto částic k aglomeraci do větších útvarů, což má za následek zmenšení jejich povrchu přístupného pro rozpouštědlo, resp.
biologické tělesné tekutiny, a tím i jejich rozpustnosti.
Cílem vynálezu je navrhnout přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, který by odstranil alespoň některé z nevýhod současného stavu techniky, především by vedl ke zvýšení rozpustnosti biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek, zejména látek ze skupiny BCS II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS), čímž by také rozšířil možnosti profilování kinetiky uvolňování těchto aktivních látek a rozšířil možnosti jejich aplikace do lidského nebo zvířecího organismu s vyšší terapeutickou efektivitou, bezpečností i výhodnějšími technickoekonomickými parametry.
• · · ·
PS3880CZ
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu se dosáhne přípravkem pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, jehož podstata spočívá v tom, že alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka je uložena v a/nebo na alespoň jedné aktivní vrstvě nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu. Malé rozměry v kombinaci s velkým měrným povrchem útvarů biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky umožňují podstatné zvýšení
rozpustnosti této aktivní látky v biologických tekutinách, jako například žaludeční nebo střevní šťávě, a to především u biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek náležejících do skupiny BCS II. a skupiny BCS IV.
biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS). Přitom současně dochází k celkovému zvýšení rozpustnosti a rychlosti rozpouštění této biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky a v návaznosti na to také jejich biodostupnosti. Tento
efekt je přitom nejvýznamnější u variant, kdy je biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka zakomponována přímo v materiálu nanovláken aktivní vrstvy.
Nejvhodnějším biologicky kompatibilním materiálem pro výrobu aktivní vrstvy je přitom biologicky kompatibilní polymer, zejména pak polymer ze
skupiny polyvinylalkoholů (PVA), polylaktidů (PLA), polykaprolaktonů (PCL), polyvinylpyrrolidonů (PVP), polyuretanů (PUR), jejich kopolymerů, derivátů celulosy jako například hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethycelulosa (HPMC), kopolymer polyethylenglykol/polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát, deriváty chitosanu, jejich směsi, a dále rovněž mnohé polymerizovatelné monomery, směsi alespoň
dvou z nich.
Aby se urychlilo uvolňování biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky z aktivní vrstvy nanovláken, je možné tuto aktivní vrstvu vytvořit z biologicky degradovatelného materiálu. Výhodou této varianty je i to, že po a/nebo během uvolnění biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky se aktivní vrstva nanovláken v těle příjemce rozkládá, takže není třeba ji dodatečně vyjímat.
Dle typu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky a požadovaného profilu jejího uvolňování je tato aktivní látka uložena v materiálu nanovláken • · · · • · ·
PS3880CZ
aktivní vrstvy a/nebo na povrchu nanovláken aktivní vrstvy a/nebo v mezivlákenných prostorech aktivní vrstvy a/nebo na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken. Přitom může být k nanovláknům aktivní vrstvy připojena prostřednictvím chemické vazby na bázi esterové vazby a/nebo prostřednictvím biologicky kompatibilního pojivá, které je při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla rozpustné nebo dispergovatelné ve vodném prostředí, nebo s ním mísitelné. Takovým pojivém je například látka ze skupiny polyethylenglykolů, polysorbátů, polyvinylalkoholů, polyvinylpyrrolidonů, monoglyceridů, diglyceridů, triglyceridů, esterů izopropylalkoholu a jiných vosků, p esterů sorbitanu, monosacharidů, disacharidů, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, nebo směs alespoň dvou z nich.
Také přímo v tomto pojivovém a impregnačním materiálu pak může být zakomponována alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka a to stejná nebo jiná než biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
Pro snazší manipulaci a následné zpracování je výhodné, pokud je alespoň jeden povrch alespoň jedné aktivní vrstvy nanovláken impregnován hydrofilním excipientem nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhou, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou a/nebo se rozpouští ve vodě a/nebo se mísí s vodou, a/nebo nebo směsí excipientů za normální teploty při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla hydrofobním excipientem tuhým/tuhými, který/které měkne/měknou a/nebo se stává/stávají dispergovatelným/dispergovatelnými v biologických tělních tekutinách.
Také přímo v tomto materiálu pak může být zakomponována alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka a to stejná nebo jiná než biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
Ό Aktivní vrstva nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo \ farmaceuticky aktivní látku se dále použije buď samostatně jako plošná vrstva, nebo se vhodným způsobem zpracuje - například se přeloží a/nebo složí • · · ♦ ·· ·· ·· · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· · · ····
PS3880CZ a/nebo stočí do tvaru válce nebo duté hadičky a/nebo smotá a/nebo smotá do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením a/nebo obtočí okolo vhodného jádra a/nebo se přetvoří na útvary předem stanovené velikosti a/nebo hmotnosti a/nebo tvaru a/nebo obsahu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, jako například drť a/nebo prášek a/nebo útržky a/nebo chomáčky a/nebo pásky a/nebo smotky, apod. Také tyto její útvary je možné dále zpracovat - například řezat a/nebo stříhat a/nebo přeložit a/nebo skládat a/nebo vrstvit na sebe a/nebo spojovat k sobě, atd.
Na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy polymerních nanovláken může být v případě potřeby - např. pro usnadnění manipulace a/nebo ovlivnění rychlosti uvolňování biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky uložená alespoň jedna krycí vrstva tvořená filmem nebo vrstvou nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu. Tyto vrstvy přitom mohou být propojeny alespoň jedním biologicky kompatibilním pojivém a/nebo vzájemným přeložením a/nebo složením a/nebo kablováním a/nebo obtočením kolem jádra a/nebo smotáním a/nebo smotáním do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením.
Pro praktické využití je pak aktivní vrstva nanovláken a/nebo její útržky a/nebo chomáčky a/nebo pásky a/nebo smotky uložena v sáčku, tabletě, vícevrstvé tabletě, tabletě s jádrem, filmu, čípku, globuli nebo jiného insertu z biologicky kompatibilního a biologicky rozložitelného hydrofilního plniva nebo směsi alespoň dvou takových plniv pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, uretrální, intrauterinní, nosní, ušní, oční nebo invasivní parenterální aplikaci. Vhodným hydrofilním plnivem, případně pojivém je přitom např. manitol a/nebo sorbitol, a/nebo glukosa, a/nebo laktosa, a/nebo sacharosa a/nebo směs laktosy s povidonem a/nebo krospovidonem, apod.
V jiné variantě je aktivní vrstva nanovláken a/nebo její útržky a/nebo chomáčky a/nebo pásky a/nebo smotky uložena v sáčku nebo kapsli z biologicky rozložitelného a biologicky kompatibilního materiálu pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, intrauterinní nebo invasivní parenterální aplikaci. Vhodným materiálem kapsle je přitom například želatina, hydroxypropylcelulosa nebo hypromelosa.
• ·
PS3880CZ
Aktivní vrstva nanovláken je s výhodou připravena beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním, které zajišťuje její největší rovnoměrnost ve všech směrech.
Jako biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka může být mj. použita také libovolná aktivní látka ze skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS).
Objasnění výkresů
Na přiloženém výkresu jsou na obr. 1 schematicky znázorněny základní typy zpracování aktivní vrstvy nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku přetvořené na drť a pojiv/plniv na různé typy přípravků pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu pro perorální aplikaci, na obr. 2 jsou schematicky znázorněny základní typy zpracování aktivní vrstvy nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku nebo jejích útvarů, na obr. 3 jsou schematicky znázorněny základní fáze zpracování aktivní vrstvy nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku do podoby tablety, na obr. 4 je znázorněna fotografie řezu lisovanou tabletou s uloženou aktivní vrstvou nanovláken obsahující diosmin, a na obr. 5 je znázorněn kinetický profil rozpouštění dabigatranu uloženého v aktivní vrstvě nanovláken do vodného média při pH 6,0.
Příklady uskutečnění vynálezu
Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu obsahuje alespoň jednu aktivní vrstvu nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu, přičemž daná alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka je uložena v a/nebo na této aktivní vrstvě. Tato aktivní látka přitom může být v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken uložena ve formě molekul, nanočástic a/nebo nanovláken a/nebo mikročástic a/nebo mikrovláken a/nebo krystalů a/nebo amorfních nanokompartmentů rozptýlených volně v mezivlákenných prostorech mezi nanovlákny aktivní vrstvy, a/nebo připojených k nanovláknům této vrstvy prostřednictvím fyzikální
PS3880CZ a/nebo chemické vazby (např. na bázi esterové vazby), a/nebo může být uložena přímo v materiálu jejích nanovláken, a/nebo může být uložená ve formě nanočástic a/nebo nanovláken a/nebo mikročástic a/nebo mikrovláken a/nebo krystalů a/nebo vrstvy a/nebo filmu a/nebo impregnace s obsahem roztoku a/nebo disperze amorfních nanokompartmentů a/nebo nano/mikrosuspenze a/nebo nano/mikroemulze na povrchu nanovláken aktivní vrstvy a/nebo na alespoň na jednom povrchu této vrstvy.
K základním metodám pro uložení biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky do aktivní vrstvy nanovláken patří zejména potahování nanovláken, zapuštění (viz níže) nebo enkapsulace koaxiálním nebo emulzním elektrostatickým zvlákňováním.
Pro uložení biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky na povrch a/nebo do mezivlákenných prostorů aktivní vrstvy nanovláken lze použít např. nanášení této aktivní látky a/nebo jejího prekurzoru na předem připravenou vrstvu nanovláken ve formě roztoku a/nebo jiné disperze máčením a/nebo roztíráním a/nebo sprejováním, apod. V případě uložení prekurzoru biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky pak následuje chemická a/nebo fyzikální úprava, díky které se tento prekurzor přetvoří na požadovanou biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku.
Pro připojení alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky k povrchu aktivní vrstvy nanovláken a/nebo k jejím nanovláknům je výhodné použít biologicky kompatibilní pojivo. S výhodou se přitom jedná o pojivo, které je při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla rozpustné nebo dispergovatelné ve vodném prostředí, resp. v biologických tělních tekutinách, nebo s ním/nimi mísitelné, a které tak umožňuje uvolnění dané biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky/látek po podání prostředku pro aplikaci této aktivní látky do tohoto těla/prostředí. V případě potřeby pak může i přímo toto pojivo obsahovat biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku, a to buď stejnou, nebo jinou než kterou obsahuje aktivní vrstva nanovláken. Vhodným biologicky kompatibilním pojivém je například látka ze skupiny polyethylenglykoly, polysorbáty, poiyvinylalkoholy, polyvinylpyrrolidony, monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, estery izopropylalkoholu a jiné vosky, • 4 ·· ·· · · · · · * » ··· ···· · · * ···· ·· · · · ········ · · ·«·«·· * · · ···« ·· ·· ··»· ··· «·
PS3880CZ estery sorbitanu, monosacharidy, disacharidy (jako např. laktosa), případně směs alespoň dvou takových látek (jako např. směsi monohydrátu laktósy s polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem, atd.), hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, atd.
Ve výhodné variantě provedení přípravku podle vynálezu je biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka/látky zakomponována přímo v materiálu nanovláken aktivní vrstvy, a to jako jejich integrální amorfní součást a/nebo jako nanočástice a/nebo mikročástice, resp. nanokrystaly a/nebo mikrokrystaly, které vystupují na jejich povrch. Zakomponování biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky do materiálu nanovláken se přitom dosáhne například postupem zapuštění - tj. jednorázovým nebo průběžným přidáním této biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky a/nebo jejího prekurzoru do kapalného roztoku, disperze nebo taveniny materiálu, ze kterého se následně elektrostatickým zvlákňováním vytvářejí nanovlákna. Pokud je daná biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka nebo její prekurzor rozpustný ve stejném biologicky kompatibilním rozpouštědle jako použitý materiál, může přitom současně dojít k jejímu/jeho částečnému nebo úplnému rozpuštění. Daná biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka se přitom stává součástí nanovláken, přičemž je výhodné, že relativně nízká koncentrace této aktivní látky a její omezená pohyblivost v materiálu nanovláken znemožňuje její shlukování do větších aglomerátů, čímž se v zásadě zajistí maximální velikost jejího měrného povrchu a v důsledku toho i zvýšení její celkové rozpustnosti a rychlosti jejího rozpouštění.
Vzhledem k tomu, že pro praktické využití je výhodné, aby byla vrstva nanovláken co nejrovnoměrnější, což současně zaručí i vysokou rovnoměrnost rozložení biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky/látek v ní, je vhodné pro její výrobu použít tzv. beztryskové elektrostatické zvlákňování. U tohoto způsobu elektrostatického zvlákňování se kapalný roztok, disperze nebo tavenina materiálu zvlákňuje v elektrickém poli vytvořeném mezi sběrnou elektrodou a zvlákňovací elektrodou protáhlého tvaru, přičemž se do tohoto elektrostatického pole současně přivádí na povrchu této zvlákňovací elektrody nebo se na povrch zvlákňovací elektrody nanáší ve zvlákňovacím prostoru.
• · ·· ««· ·««· · · · * ♦ # · · · · · · φ···*· · · · * • · · « t · 9 · · •0*· * · ·· ♦ « · · ··* * ·
PS3880CZ
Zvlákňovací elektroda je přitom tvořena např. otáčejícím se protáhlým tělesem, např. válcem (viz např. EP 1673493 nebo EP 2059630), spirálou, diskem, či jiným otáčejícím se tělesem, nebo ve směru své délky se pohybující strunou, buď průběžně, nebo přerušovaně (viz např. EP 2173930), atd. Tento způsob elektrostatického zvlákňování je aplikován v komerčně využívané technologii Nanospider™ společnosti Elmarco, ČR.
V dalších variantách však lze pro výrobu aktivní vrstvy nanovláken použít i jiné postupy elektrostatického zvlákňování - např. postupy, které využívají statické zvlákňovací elektrody tvořené zejména tryskou, jehlou, tyčinkou, lištou, statickou strunou (viz např. EP 2173930), apod., nebo jejich skupinou, atd. Kromě toho lze použít i postupy pro výrobu nanovlákan založené na jiném principu, jako například na principu fázové separace, mezifázové separace, samosdružování (šelf assembly), tažení, centrifugace, tlakové tryskovou techniky, syntézy skafoldových sítí, nebo způsob popsaný v publikaci Kumar A. (Ed.) „Nanofibers.“ InTech Publ., 2010, 438 s.
Dle konkrétních požadavků a použitého materiálu se plošná hmotnost takto připravené aktivní vrstvy nanovláken obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 g/m2, s obsahem 1 až 70% hmotnostních biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky/látek. Obě hodnoty se však mohou téměř libovolně přizpůsobit konkrétním požadavkům, přičemž pro některé aplikace se může alespoň jedna z nich pohybovat i mimo výše uvedený interval.
Jako materiál nanovláken aktivní vrstvy je možné použít v podstatě libovolný biokompatabilní organický nebo anorganický materiál, který odpovídá standardům EMA (European Medicines Agency), platným lékopisům, jako např. PhEur 2012, standardům FDA (Food and Drug Administration) nebo patří mezi látky se skupiny GRAS (Generally Recommended As Safe) a je zvláknitelný do podoby nanovláken. Takovým materiálem jsou například polyvinylalkoholy (PVA), polylaktidy (PLA), polykaprolaktony (PCL), polyvinylpyrrolidony (PVP), polyuretany (PUR), jejich kopolymery, deriváty celulosy jako například hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethycelulosa (HPMC), kopolymery polyethylenglykol/polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát, deriváty chitosanu, poloxamery, jejich směsi, atd.
PS3880CZ
Biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látkou obsaženou v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken mohou být dle určení prostředku podle vynálezu různé biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, zejména pak aktivní látky náležející podle své rozpustnosti a permeability do skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS). Z dnes známých a používaných látek jsou to například amiodaron, atorvastatin, azathioprim, karbamazepin, cisaprid, chlorpromazin, dabigatran, danazol, diflunizal, diklofenak, flurbiprofen, griseofulvin, glypizid, glyburid, indinavir, indomethacin, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofen, lansoprazol, lopinavir, lovastatin, nalidixová kyselina, naproxen, nelfinavir, oxaprozin, piroxicam, praziquantel, rifampicin, ritonavir, saquinavir, sulfamethoxazol, takrolimus, talinolol, warfarin, které patří do skupiny BSC II. a/nebo dále například amfotericin B, ciprofloxacin, furosemid, fenazopyridin, hydrochlorthiazid, chlorthalidon, chlorothiazid, kolistin, mebendazol, methotrexat, neomycin, nystatin, ofloxacin, talinolol, které patří do skupiny BSC IV., a případně další biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky nebo jejich směsi.
Pro další manipulaci s aktivní vrstvou nanovláken a její zpracování je výhodné, pokud je alespoň jeden její povrch impregnován hydrofilním excipientem nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhými, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měknou a/nebo se rozpouští a/nebo se mísí s vodou, jako například směsí polyeythylenglykolu 300 a polyethylenglykolu 1500 v poměru 3:4, případně ještě s například 2% přídavkem polysorbátu 80, který brání slepování nanovláken.
V jiné variantě provedení je alespoň jeden povrch aktivní vrstvy nanovláken impregnován hydrofobním excipientem nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhými, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou a/nebo se stává/stávají deisperogvatelným/dispergovatelnými v biologických tělních tekutinách. Takovým excipientem je například směs monoglyceridů, diglyceridů a triglyceridů s teplotou tání 30 Ό až 45 Ό, p řípadně ještě s například 2% podílem monostearátu sorbitanu, který bráni slepování nanovláken.
• · • » · · · ♦ • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·
PS3880CZ
Tato impregnace umožňuje nejen lepší manipulaci s aktivní vrstvou nanovláken a její další zpracování, ale současně umožňuje další úpravu rychlosti rozpouštění/uvolňování biologicky a/nebo farmakologicky aktivní látky z aktivní vrstvy nanovláken např. tím, že ovlivňuje rychlost průniku biologických tělních tekutin k nanovláknům. Samotný excipient nebo směs excipientů přitom může v obou variantách sloužit jako rezervoár pro alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku stejnou nebo odlišnou od biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky uložené v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
Pro zabránění slepování a zajištění stability nanovláken je možné v dalších variantách použít i jiné látky, jako například anitoxodanty, apod.
Také přímo v hydrofilním nebo hydrofobním excipientů může být zakomponována alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka, a to stejná nebo jiná než biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka uložená v a/nebo na aktivní vrstvě nanovláken.
V další variantě je alespoň na jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken uložena vrstva práškového pojivá nebo směsi pojiv, které po aplikaci tlaku umožňují fyzikální spojení několika aktivních vrstev nanovláken, nebo připojení krycí vrstvy k aktivní vrstvě nanovláken. Takovým pojivém je např. látka ze skupiny polyethylenglykolů, polysorbátů, polyvinylalkoholů, polyvinylpyrrolidonů, monoglyceridů, diglyceridů, triglyceridů, esterů izopropylalkoholu a jiných vosků, esterů sorbitanu, monosacharidů, disacharidů (jako např. laktosa), hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, případně směsi alespoň dvou takových látek (jako např. směsi monohydrátu laktósy s polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem, atd.), atd.
Tyto povrchové úpravy aktivní vrstvy nanovláken je možné vzájemně kombinovat pro dosažení vhodných vlastností, zejména pokud jde o kinetiku uvolňování biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky a/nebo látek.
Vyrobená aktivní vrstva nanovláken obsahující alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku se dále použije buď samostatně jako plošná vrstva, nebo se vhodným způsobem zpracuje - například se přeloží a/nebo složí a/nebo stočí do tvaru válce nebo hadičky (dutinky) a/nebo smotá a/nebo smotá do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením • · ·····* ··· «··· ·· ·· ···· ··· ··
PS3880CZ a/nebo obtočí okolo vhodného jádra a/nebo se přetvoří na útvary předem stanovené velikosti a/nebo hmotnosti a/nebo tvaru a/nebo obsahu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, jako například drť a/nebo prášek a/nebo útržky a/nebo chomáčky a/nebo pásky a/nebo smotky, apod. Také tyto její útvary je možné dále zpracovat - například řezat a/nebo stříhat a/nebo skládat a/nebo přeložit a/nebo a/nebo vrstvit na sebe a/nebo spojovat k sobě, stočit do tvaru válce nebo hadičky (dutinky) a/nebo obtočit okolo vhodného jádra a/nebo smotat, atd. Viz např. obr. 1, na kterém jsou znázorněny a) stočená hadička (dutinka), b) smotek obtočený hadičkou (dutinkou), c) motouz, d) knotek.
Aktivní vrstva nanovlákna a/nebo její útvary se pro praktické použití s výhodou zakomponují do vhodného materiálu, např. biologicky rozložitelného a biologicky kompatibilního hydrofilního plniva nebo směsi alespoň dvou takových plniv, a takto vytvořená směs se plní do dispensačních sáčků a/nebo se zpracuje některým ze známých způsobů jako tableta, vícevrstvá tableta, granule, výlisek, peleta, čípek, globule, film nebo jiný insert pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, uretrální, intrauterinní, nosní, ušní, oční nebo invasivní parenterální aplikaci pro lidského nebo zvířecího příjemce - viz obr. 2, kde mix. představuje makrodispersní směs drti aktivní vrstvy nanovláken, cps. Kapsle, tbl. Lisované tablety, gra. Granule a sace, sáček pro dispenzaci (prášku nebo granulí).
Vhodným hydrofilním plnivem je přitom např. je manitol a/nebo sorbitol a/nebo glukosa a/nebo laktosa a/nebo sacharosa a/nebo směsi laktosy s povidonem a/nebo krospovidonem, nebo jiné známé látky, které nenaruší výhodné vlastnosti aktivní vrstvy nanovláken a/nebo v ní obsažené biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky.
Obdobným postupem lze z kombinace aktivní vrstvy nanovláken a/nebo jejích útvarů a biologicky rozložitelného a biologicky kompatibilního materiálu, jako např. želatina, hydroxypropylcelulóza, hypromelosa, apod. vytvořit kapsli nebo sáček pro některou z výše uvedených aplikací. Aktivní vrstva a/nebo její útvary přitom může být v kapsli doplněna různými pomocnými látkami, např. ve • · • · • ·
PS3880CZ formě prášku a/nebo pelet a/nebo granulí, např. směsí manitolu a koloidního oxidu křemičitého v poměru 380:1, případně excipientem libovolného druhu.
Dle uvažované aplikace a/nebo požadavků na dosažený efekt a/nebo na časový profil uvolňování biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky je přitom možné v rámci jednoho filmu, sáčku, tablety, žvýkací tablety, sublingvální tabelety, bukání tablety, vícevrstvé tablety, granule, výlisku, pelety, čípku, globuli nebo jiného insertu nebo kapsle kombinovat několik aktivních vrstev nanovláken, které mohou být stejné, nebo se mohou navzájem lišit materiálem a/nebo průměrem nanovláken a/nebo obsahem aktivní látky a/nebo způsobem uložení aktivní látky a/nebo typem aktivní látky a/nebo plošnou hmotností, a/nebo stejné nebo různé útvary jedné nebo několika aktivních vrstev nanovláken, které mohou být stejné, nebo se mohou navzájem lišit materiálem a/nebo průměrem nanovláken a/nebo obsahem aktivní látky a/nebo způsobem uložení aktivní látky a/nebo typem aktivní látky a/nebo plošnou hmotností. Jedna z použitých vrstev nanovláken přitom může obsahovat látku, která podpoří/urychlí nebo omezí/zpomalí nebo jinak ovlivní a/nebo doplní účinek alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky obsažené v této vrstvě nebo v jiné aktivní vrstvě nanovláken.
V dalších variantách se může aktivní vrstva nanovláken nebo její útvary před zapracováním do filmu, sáčku, tablety, žvýkací tablety, sublingvální tablety, bukání tablety, vícevrstvé tablety, granule, výlisku, pelety, čípku, globule nebo jiného insertu doplnit alespoň jednou krycí vrstvou z biologicky kompatibilního materiálu. Takovou vrstvou je s výhodu například film a/nebo další vrstva nanovláken. Tato krycí vrstva přitom může obsahovat látku, která podpoří/urychlí nebo omezí/zpomalí nebo jinak ovlivní a/nebo doplní účinek alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky obsažené v aktivní vrstvě nanovláken, nebo může sama obsahovat alespoň jednu biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látku stejnou nebo odlišnou jako aktivní vrstva nanovláken. V případě, kdy je jako krycí vrstva použita vrstva nanovláken může být vytvořena stejně jako aktivní vrstva nanovláken, nebo se od ní může lišit materiálem a/nebo průměrem nanovláken a/nebo plošnou hmotností.
• · ······ ··· ···· ·· ·· ···· ··· ··
PS3880CZ
Krycí vrstva nanovláken může být s aktivní vrstvou nanovláken propojena prostřednictvím alespoň jedné biologicky kompatibilní látky ve funkci pojivá, například látky ze skupiny Vhodným biologicky kompatibilním pojivém je například látka ze skupiny polyethylenglykoly, polysorbáty, polyvinylalkoholy, polyvinylpyrrolidony, monoglyceridy, diglyceridy, triglyceridy, estery izopropylalkoholu a jiné vosky, estery sorbitanu, monosacharidy, disacharidy (jako např. laktosa), případně směs alespoň dvou takových látek (jako např. směsi monohydrátu laktósy s polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem, atd.), hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, atd., a/nebo vzájemným, resp. společným přeložením a/nebo složením a/nebo stočením do tvaru válce nebo hadičky (dutinky) a/nebo kablováním a/nebo obtočením okolo jádra a/nebo smotáním a/nebo smotáním do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením. Analogicky to platí i pro propojení útvarů aktivní vrstvy nanovláken s krycí vrstvou a/nebo útvary krycí vrstvy. Některým z těchto způsobů lze téměř libovolně kombinovat alespoň jednu aktivní vrstvu nanovláken s dalšími aktivními vrstvami nanovláken a/nebo krycí vrstvami pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a/nebo profilu uvolňování biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky/látek.
Malé rozměry v kombinaci s velkým měrným povrchem útvarů biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky umožňují podstatné zvýšení rozpustnosti této aktivní látky v biologických tekutinách, jako například žaludeční nebo střevní šťávě, a to i u biologicky a/nebo farmaceuticky aktivních látek náležejících do skupiny BCS II. a skupiny BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému (BCS). Přitom současně dochází k celkovému zvýšení rozpustnosti a rychlosti rozpouštění této biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky a v návaznosti na to také jejich biodostupnost. Tento efekt je přitom nejvýznamnější u variant, kdy je biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka zakomponována přímo v materiálu nanovláken aktivní vrstvy. Cíleným návrhem parametrů aktivní vrstvy nanovláken a případně kombinací různých druhů aktivních vrstev a/nebo jejího/jejích útvarů a/nebo materiálu filmu, sáčku, tablety, žvýkací tablety, subligvální tablety, bukání tablety, vícevrstvé tablety, granule, výlisku, pelety, čípku, globuli nebo jiného insertu nebo kapsle a/nebo koncentrací aktivní vrstvy • * ······ · · · ···· ·· ·· ···· ··· ··
PS3880CZ v přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu a/nebo koncentrací biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky v aktivní vrstvě a/nebo způsobem uložení biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky v a/nebo na aktivní vrstvě lze dosáhnout také vhodného časového profilu uvolnění biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky v rozpětí od rychlého (fast, rapid), okamžitého (immediate) přes posunuté (sustained) po prodloužené (prolonged) uvolňování, včetně profilů pulsačních.
Při aplikaci přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu se aktivní vrstva nanovláken nebo její útvary dostává postupně do kontaktu s biologickými tělními tekutinami příjemce, přičemž jejich působením dochází k uvolňování biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky z ní. Rychlost uvolňování se přitom dá zvýšit vytvořením aktivní vrstvy z biologicky degradovatelného materiálu. Další výhodou této varianty je i to, že aktivní vrstva nanovláken se působením biologických tekutin rozloží, takže nezůstává v místě aplikace a není třeba ji dodatečně odstraňovat.
Níže jsou popsány vzorové příklady některých variant přípravku pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky podle vynálezu.
Příklad 1
V 5,6% roztoku polyvinylpyrrolidonu (Povidone K-90) v 99,9% etanolu se rozmíchalo 25 g naproxenu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630, se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 10 hmotnostních % naproxenu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na drť, přičemž 50 g této drti se smíchalo s 45,4 g mikrokrystalické celulózy (Avicel PH-102), 2,5 g hypromelosy (Methocel K5), 2 g kroskarmelosy (Ac-Di-Sol) a 0,1 g laurylsíranu sodného. Tato směs v podobě kompozitního prášku se poté plnila do laminovaných papírových sáčků se • · · · • · • ·
PS3880CZ svařitelnou PE fólií. Celkově připravené množství směsi přitom odpovídá 100 ks sáčků (á 1,0 g), z nichž každý obsahuje 50 mg naproxenu.
Příklad 2
V 5,6% roztoku polyvinylpyrrolidonu (Povidone K-90) v 99,9% etanolu se rozmíchalo 20 g piroxikamu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630, se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 8 hmotnostních % piroxikamu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na drť, přičemž 40 g této drti se smíchalo s 23,5 g monohydrátu laktosy (FlowLadOO), 0,7 g laurylsíranu sodného, 0,7 g stearanu hořečnatého a 0,1 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil 200). Tato směs v podobě kompozitního prášku se poté plnila do tvrdých želatinových kapslí. Celkově připravené množství směsi přitom odpovídá 100 ks tvrdých želatinových kapslí (á 650 mg), z nichž každá obsahuje 40 mg piroxikamu.
Příklad 3
V roztoku hydroxypropylcelulózy, polyethylenoxidu a polyvinylalkoholu ve vodě v poměru 6:1:6 se rozmíchalo 50 g diosminu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 20 hmotnostních % diosminu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na prášek, přičemž 50 g tohoto prášku se smíchalo s445 g manitolu (Pearlitol SD 100) a 5 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil 200). Tímto způsobem se vytvořil materiál pro výrobu tvrdých želatinových kapslí s obsahem diosminu. Celkově připravené množství tohoto materiálu přitom odpovídá 1000 ks tvrdých želatinových kapslí (po 0,5 g), z nichž každá obsahuje 10 mg diosminu.
PS3880CZ
Příklad 4
V15% roztoku polyuretanu v cyklohexanonu se rozmíchalo 50 g fenofibrátu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 23 hmotnostních % fenofibrátu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na prášek, přičemž 50 g tohoto prášku se smíchalo s 13 g monohydrátu laktosy (FlowLadOO), 1,5 g sodného glykolátu škrobu, 0,3 g stearanu hořečnatého a 0,15 g koloidního oxidu křemičitého. Tímto způsobem se vytvořil materiál pro výrobu tvrdých želatinových kapslí s obsahem fenofibrátu. Celkově připravené množství přitom odpovídá 100 ks tvrdých želatinových kapslí (á 650 mg), z nichž každá obsahuje 20 mg fenofibrátu.
Příklad 5
V 5,6% roztoku polyvinylpyrrolidonu (Povidon K-90) v 99,9% etanolu se rozmíchalo 40,0 g dabigatranu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 33 hmotnosních % dabigatranu.
Tato vrstva se po sejmutí z podkladové textilie, na kterou se během své výroby nanesla, rozmělnila na prášek, přičemž 27,5 g tohoto prášku se smíchalo se 71,5 g směsi laktosy, polyvidonu a krospovidonu (Ludipress® ) a 1 g síranu hořečnatého. Získaná prášková směs se po promíchání přímo lisovala do tablet o průměru 10 mm a hmotnosti cca 580 mg.
Příklad 6
V 10% roztoku chitosanu v 60% kyselině octové se smíchalo s 3% roztokem PEO ve vodě v poměru 92:8 a v této směsi se rozmíchalo 40,0 g cyprofloxacinu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP
PS3880CZ • · · · · · · ·
2059630 se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 9 g/m2, která obsahovala 23 hmotnostních % cyprofloxacinu.
Připravená prášková směs se po promíchání přímo lisovala do tablet o průměru 13 mm a hmotnosti cca 880 mg.
Příklad 7
V 5,6% roztoku polyvinylpyrrolidonu (Povidon K-90) v 99,9% etanolu se rozmíchalo 40,0 g dabigatranu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 33 hmotnosních % dabigatranu.
Na jeden povrch takto připravené aktivní vrstvy nanovláken se rozetřela směs polyethylenglykolu 300 a polyethylenglykolu 1500 zahřátá na teplotu 45 Ό, která se poté nechala vychladnout na normální teplotu. Po sejmutí této aktivní vrstvy polymerních nanovláken z podkladové textilie, na kterou se nanesla při své výrobě, se z ní vysekly čtvercové výseky o velikosti 8x8 mm, které se naskládány na sebe zvlášť po 5, resp. 10 kusech. 125 g těchto výseků se poté smíchalo s práškovou směsí obsahující 520 g manitolu (Pearlitol SD 100), 5 g laurylsíranu sodného, 5 g stearanu hořečnatého a 5 g sodné soli kroskarmelosy (Ac-Di-Sol). Do matrice tabletovačky s otvory o průměru 13 mm se poté umístilo 150 mg této směsi a 500 mg výše popsané práškové směsi bez výseků a vylisovaly se dvojvypuklé tablety o průměru 13 mm, které obsahovaly 4 mg , resp. 8 mg dabigatranu - viz obr. 3, kde UP představuje horní lisovací trn, LP dolní lisovací trn, obr. a) předplnění tabletovinou, obr. b) vložení skládaných čtvercových úseků aktivní vrstvy nanovláken, obr. c) doplnění tabletovinou a obr. d) lisování nanokompozitní tablety.
Celkově vytvořený materiál odpovídal 1000 ks tablet o hmotnosti 650 mg, z nichž každá obsahuje 4 mg, resp. 8 mg dabigatranu.
Experimentem získané množství a kinetika uvolňování dabigatranu z jedné takto připravení tablety s obsahem 8 mg dabigatranu je znázorněno jako horní křivka grafu na obr. 5. Dvě další křivky na tomto grafu znázorňují uvolňování dabigatranu z adekvátního množství mikropelet komerčně • 9
9 9 9
PS3880CZ dostupného přípravku a z adekvátního množství mikronizovaného prášku dabigtranu (nejspodnější křivka). Přitom je jasné, že u prostředku podle vynálezu je uvolňování dabigtranu rychlejší a současně se ho uvolní větší množství.
Příklad 8
V roztoku hydroxypropylcelulózy, polyethylenoxidu a polyvinylalkoholu ve vodě v poměru 6:1:6 se rozmíchalo 75 g diosminu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 5 g/m2, která obsahovala 30 hmotnostních % diosminu.
Na jeden povrch takto připravené aktivní vrstvy nanovláken se rozetřela směs triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů zahřátá na teplotu 40 Ό, která se poté nechala vychladnout na normální teplotu. Po sejmutí této aktivní vrstvy polymerních nanovláken z podkladové textilie, na kterou se nanesla při své výrobě, se z ní vysekly čtvercové výseky o velikosti 8x8 mm, které se naskládány na sebe zvlášť po 5, resp. 10 kusech. Tyto výseky se poté smíchaly s práškovou směsí pojiv jako v příkladu 7 a stejným způsobem se z nich vytvořily tablety - viz např. obr. 4.
Příklad 9
V roztoku polyuretanu v cyklohexanonu se rozmíchalo 50 g fenofibrátu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymerních nanovláken o plošné hmotnosti 14 g/m2, která obsahovala 23 hmotnosních % fenofibrátu.
Na jeden povrch takto připravené aktivní vrstvy nanovláken se rozetřela směs triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů zahřátá na teplotu 40 Ό, která se poté nechala vychladnout na normální teplotu. Po sejmutí této aktivní vrstvy polymerních nanovláken z podkladové textilie, na kterou se nanesla při své výrobě, se z ní vysekly čtvercové výseky o velikosti 8x8 mm, které se • · ·
• · • · · · · ·· • · · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ···· ·· ·· ····
PS3880CZ naskládány na sebe zvlášť po 5, resp. 10 kusech. Tyto výseky se poté smíchaly s práškovou směsí pojiv jako v příkladu 7 a stejným způsobem se z nich vytvořily tablety.
Příklad 10
V roztoku polykaprolaktonu ve směsi kyselina octové a kyselina mravenčí v poměru 2:1 se rozmícháno 40 g naproxenu. Následným elektrostatickým zvlákňováním na zařízení Nanospider™ využívajícím zvlákňovací elektrodu ve tvaru struny dle EP 2059630 se připravila aktivní vrstva polymemích nanovláken o plošné hmotnosti 11 g/m2, která obsahovala 30 hmotnostních % naproxenu.
Z této vrstvy se vyříznul pruh o šířce 8 mm, který se stočil do tvaru hadičky a ponořil se do směsi triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů s přísadou 3% sorbitanu monostearátu zahřáté na 40 Ό. Takto impregnovaná hadička nechala vychladnout a po zatuhnutí impregnace se nařezala na úseky o délce 12 mm. Tyto úseky se po jednom vložily do otvorů čípkové formy, zalily se roztaveným hydrofobním čípkovým základem a ponechaly vychladnout. Tímto způsobem se připravilo 60 ks čípků s obsahem 10 mg naproxenu v každém z nich.
Příklad 11
Stejným způsobem jako v příkladu 10 se vytvořila aktivní vrstva polymemích nanovláken s obsahem naproxenu. Z této vrstvy se vyříznul pruh o šířce 8 mm, který se stočil do tvaru motouzu a ponořil se do bezvodé směsi polyethylenglykolu 300 a polyethylenglykolu 4000 (2:3) zahřáté na 40 O. Takto impregnovaný motouz se nechal vychladnout a po zatuhnutí impregnace se nařezal na úseky o délce 12 mm. Tyto úseky se po jednom vložily do otvorů formy na vaginální globule, zalily se roztaveným hydrofilním polyethylenovým globulovým základem a ponechaly vychladnout. Tímto způsobem se připravilo 40 ks globulí s obsahem 10 mg naproxenu v každém z nich.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky, vyznačující se tím, že alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka je uložena v a/nebo na alespoň jedné aktivní vrstvě nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že biologicky kompatibilním materiálem je biologicky kompatibilní polymer.
- 3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že biologicky kompatibilní polymer je polymer ze skupiny polyvinylalkoholů (PVA), polylaktidů (PLA), polykaprolaktonů (PCL), polyvinylpyrrolidonů (PVP), polyuretanů (PUR), jejich kopolymerů, derivátů celulosy jako například hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethycelulosa (HPMC), kopolymer polyethylenglykol/polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát, derivátů chitosanu, polymerizovatelných monomerů, směsí alespoň dvou z nich.
- 4. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že materiál aktivní vrstvy nanovláken je biologicky degradovatelný.
- 5. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka je uložena v materiálu nanovláken aktivní vrstvy a/nebo na povrchu nanovláken aktivní vrstvy a/nebo v mezivlákenných prostorech aktivní vrstvy a/nebo na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken.
- 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka je připojena k nanovláknům aktivní vrstvy nanovláken prostřednictvím chemické vazby na bázi esterové vazby.
- 7. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka je připojena k nanovláknům aktivní vrstvy nanovláken prostřednictvím biologicky kompatibilního pojivá, které je při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla rozpustné nebo dispergovatelné ve vodném prostředí, nebo s ním mísitelné.• · ·· · · ····· ··· ···· ·· · «··· ·· · · · ········ ♦ · ·····* ··· ···· ·· ·· ···· ··· ··PS3880CZ
- 8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že v biologicky kompatibilním pojivu je zakomponována alespoň jedna biologicky ^/nebo farmaceuticky aktivní látka.
- 9. Přípravek podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že biologicky kompatibilním pojivém je látka ze skupiny polyethylenglykolů, polysorbátů, polyvinylalkoholů, polyvinylpyrrolidonů, monoglyceridů, diglyceridů, triglyceridů, esterů izopropylalkoholu a jiných vosků, esterů sorbitanu, monosacharidů, disacharidů, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, nebo směs alespoň dvou z nich.
- 10. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrch alespoň jedné aktivní vrstvy nanovláken je impregnován hydrofilním excipientem nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhou, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou a/nebo se rozpouští ve vodě a/nebo se mísí s vodou.
- 11. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrch alespoň jedné aktivní vrstvy nanovláken je impregnován hydrofobním excipientem nebo směsí excipientů za normální teploty tuhým/tuhými, který/které při teplotě živého lidského nebo zvířecího těla měkne/měknou a/nebo se stává/stávají dispergovatelným/dispergovatelnými v biologických tělních tekutinách.
- 12. Přípravek pcjKdle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že v hydrofilním a/nebo hydrofobním excipientů je uložena alespoň jedna biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látka.
- 13. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je přeložená a/nebo složená a/nebo stočená do tvaru válce nebo hadičky (dutinky) a/nebo smotaná a/nebo smotaná a zpevněná zákrutem a/nebo obtočená okolo jádra.
- 14. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je ve formě drti a/nebo prášku a/nebo útržků a/nebo chomáčků a/nebo pásků a/nebo smotků.
- 15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že útržky a/nebo pásky a/nebo smotky aktivní vrstvy nanovláken jsou přeloženy a/nebo složeny • · · · ······ ··· ···· ·· · · · ··· · · · ··PS3880CZ a/nebo stočeny do tvaru válce a/nebo hadičky (dutinky) a/nebo kablovány a/nebo obtočeny okolo vhodného jádra a/nebo smotány a/nebo vrstveny na sebe a/nebo spojeny biologicky kompatibilním pojivém.
- 16. Přípravek podle libovolného z nároků 13 až 15, vyznačující se tím, že na alespoň jednom povrchu aktivní vrstvy nanovláken je uložená alespoň jedna krycí vrstva tvořená filmem nebo vrstvou nanovláken z biologicky kompatibilního materiálu.
- 17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken a krycí vrstva jsou propojeny alespoň jedním biologicky kompatibilním pojivém a/nebo vzájemným přeložením a/nebo složením a/nebo kablováním a/nebo obtočením kolem jádra a/nebo smotáním a/nebo smotáním do plného nebo dutého tělesa s následným zpevněním zakroucením.
- 18. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken a/nebo její útržky a/nebo chomáčky a/nebo pásky a/nebo smotky je uložena v sáčku, tabletě, vícevrstvé tabletě, tabletě s jádrem, filmu, čípku, globuli nebo jiného insertu z biologicky kompatibilního a biologicky rozložitelného hydrofilního plniva nebo směsi alespoň dvou takových plniv pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, uretrální, intrauterinní, nosní, ušní, oční nebo invasivní parenterální aplikaci.
- 19. Přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že hydrofilním plnivem je manitol a/nebo sorbitol, a/nebo glukosa, a/nebo laktosa, a/nebo sacharosa a/nebo směs laktosy s povidonem a/nebo krospovidonem.
- 20. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken a/nebo její útržky a/nebo chomáčky a/nebo pásky a/nebo smotky je uložena v sáčku nebo kapsli z biologicky rozložitelného a biologicky kompatibilního materiálu pro perorální, orální, mukosální, rektální, vaginální, uretrální, intrauterinní, nosní, ušní, oční nebo invasivní parenterální aplikaci.
- 21. Přípravek podle nároku 20, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je uložena v kapsli z želatiny, hydroxypropylcelulózy nebo hypromelosy.• · • · • · · ·PS3880CZ
- 22. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že aktivní vrstva nanovláken je připravena beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním.
- 23. Přípravek podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující5 se tím, že biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látkou je aktivní látka ze skupiny BSC II. a BCS IV. biofarmaceutického klasifikačního systému ^BCSJ.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-144A CZ308409B6 (cs) | 2013-02-26 | 2013-02-26 | Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky |
| PCT/CZ2013/000025 WO2014131376A1 (en) | 2013-02-26 | 2013-02-26 | Electrospun nanofibers comprising pharmaceutically active agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-144A CZ308409B6 (cs) | 2013-02-26 | 2013-02-26 | Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013144A3 true CZ2013144A3 (cs) | 2014-10-22 |
| CZ308409B6 CZ308409B6 (cs) | 2020-08-05 |
Family
ID=48142578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-144A CZ308409B6 (cs) | 2013-02-26 | 2013-02-26 | Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ308409B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014131376A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015071841A1 (en) * | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| CN105040136B (zh) * | 2015-06-13 | 2018-03-06 | 浪莎针织有限公司 | 一种载有治疗局部炎症和疼痛药物的醋酸纤维素湿纺纤维及其制备方法 |
| EP3407869A1 (en) * | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| CN107670111B (zh) * | 2017-08-29 | 2021-02-05 | 暨南大学 | 一种高度取向复合纤维膜及其制备方法与应用 |
| US11547662B2 (en) | 2017-10-25 | 2023-01-10 | Allero Therapeutics B.V. | Treatment of immune diseases by administration of antigen-specific formulations |
| CN108677381B (zh) * | 2018-05-01 | 2019-08-20 | 广州市玛莉安化妆用品有限公司 | 一种四重氢键交联左旋右旋聚乳酸智能软材料纳米纤维膜及其制备方法 |
| EP3599297A1 (en) * | 2018-07-25 | 2020-01-29 | Nanuntio s.r.o. | Composite system based on functionalized nanofibers for protection of active substances in lacquers |
| CN112107559B (zh) * | 2019-06-20 | 2023-09-08 | 普济生物科技（台州）有限公司 | 口腔透粘膜药物剂型 |
| CN114592277A (zh) * | 2022-03-09 | 2022-06-07 | 诺一迈尔(苏州)生命科技有限公司 | 一种锶掺杂二氧化硅纳米纤维膜及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2187153C (en) * | 1994-04-06 | 2007-03-06 | Virginia Freeman | Effervescent pharmaceutical formulations containing controlled release biodegradable microcapsules |
| CN1223340C (zh) * | 2000-01-28 | 2005-10-19 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 电纺丝的药物组合物 |
| US20060083784A1 (en) * | 2002-08-07 | 2006-04-20 | Smithkline Beecham Corporation | Amorphous pharmaceutical compositions |
| CZ20032421A3 (cs) | 2003-09-08 | 2004-11-10 | Technická univerzita v Liberci | Způsob výroby nanovláken z polymerního roztoku elektrostatickým zvlákňováním a zařízení k provádění způsobu |
| WO2006106514A2 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Nicast Ltd. | Electrospun dosage form and method of producing the same |
| CZ299549B6 (cs) | 2006-09-04 | 2008-08-27 | Elmarco, S. R. O. | Rotacní zvláknovací elektroda |
| PT2136788E (pt) * | 2007-03-30 | 2012-02-03 | Bind Biosciences Inc | Direccionamento a células de cancro utilizando nanopartículas |
| CZ300345B6 (cs) * | 2007-07-17 | 2009-04-22 | Elmarco, S. R. O. | Zpusob zvláknování kapalné matrice, zarízení pro výrobu nanovláken elektrostatickým zvláknováním kapalné matrice a zvláknovací elektroda pro takové zarízení |
| CZ303244B6 (cs) * | 2011-01-17 | 2012-06-13 | Elmarco S.R.O. | Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek |
-
2013
- 2013-02-26 WO PCT/CZ2013/000025 patent/WO2014131376A1/en active Application Filing
- 2013-02-26 CZ CZ2013-144A patent/CZ308409B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014131376A1 (en) | 2014-09-04 |
| CZ308409B6 (cs) | 2020-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2013144A3 (cs) | Přípravek pro aplikaci alespoň jedné biologicky a/nebo farmaceuticky aktivní látky | |
| AU2018220049B2 (en) | Rapidly dispersible dosage form of topiramate | |
| Giri et al. | Cellulose and its derivatives for application in 3D printing of pharmaceuticals | |
| Gupta et al. | Recent trends in oral drug delivery: a review | |
| CN102481264B (zh) | 包含聚噁唑啉和生物活性剂的药物递送系统 | |
| AU700949B2 (en) | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| JP5536730B2 (ja) | 制御放出ヒドロコドン処方 | |
| CN119925721A (zh) | 用于胃驻留系统的材料结构 | |
| WO2006106514A2 (en) | Electrospun dosage form and method of producing the same | |
| AU2008303129A1 (en) | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation | |
| US10391061B2 (en) | Delayed release pharmaceutical formulation and methods of making and using same | |
| TW200924737A (en) | Galenical formulations of organic compounds | |
| CN102046154A (zh) | 缬沙坦的脉冲释放 | |
| Sharma et al. | Oral Disintegrating tablets–an updated patent perspective | |
| CA2877134A1 (en) | Extended-release levetiracetam and method of preparation | |
| KR20140021985A (ko) | Mups (다중단위 펠릿 시스템) 태블릿 형태의 경구형 에소메프라졸 약학 제형 | |
| Dos Santos et al. | Eudragit®: A Versatile Family of Polymers for Hot Melt Extrusion and 3D Printing Processes in Pharmaceutics. Pharmaceutics 2021, 13, 1424 | |
| CN107952076A (zh) | 一种多囊脂质体/多孔碳纳米复合物、制备方法及应用 | |
| EP2704698A1 (de) | Arzneiform zur gezielten freigabe von wirkstoffen | |
| WO2017125856A1 (en) | Formulations in modified-release tablets containing high-dosage mesalazine, process for their preparation and their use | |
| JP2023529194A (ja) | 局所薬物送達のための自己包埋粒子の制御放出 | |
| CA3220327A1 (en) | Method of production of the composition of cyclooxygenase-2 (cox-2) inhibitors | |
| Anju et al. | International Journal of Zoological Investigations | |
| Mistry | Development Of Colon Targeted Pulsatile Drug Delevery System For The Chronotherapy Of Hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210226 |