CZ303244B6

CZ303244B6 - Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek

Info

Publication number: CZ303244B6
Application number: CZ20110024A
Authority: CZ
Inventors: Stránská@Denisa; Klabanová@Adéla; Doležal@Pavel; Vrbata@Petr; Berka@Pavel; Musilová@Marie
Original assignee: Elmarco S.R.O.; Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Priority date: 2011-01-17
Filing date: 2011-01-17
Publication date: 2012-06-13
Also published as: EP2665464A2; EP2665464B1; RS59888B1; HUE047137T2; SI2665464T1; WO2012097763A3; CZ201124A3; US11771648B2; DK2665464T3; US20180064636A1; PL2665464T3; WO2012097763A2; PT2665464T; CY1122492T1; US20200261353A1; US9789060B2; ES2763952T3; US20130323296A1; HRP20192271T1; LT2665464T

Abstract

Vynález se týká nosice pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léciv, který obsahuje alespon jednu pružnou vrstvu (1) polymerních nanovláken tvarovatelnou podle tvaru zvolené steny ústní dutiny, na kterou má být priložena, pricemž v pružné vrstve (1) polymerních nanovláken je uvolnitelne uloženo lécivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.

Description

Nosič pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek

Oblast techniky

Vynález se týká nosiče pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv.

Dosavadní stav techniky

Současná terapie mnoha onemocnění je spjata s podáváním léčiv. Nejběžnější formu podávání léčiv představuje perorální aplikace spojená s polykáním tablet či tobolek, po kterém léčivo prochází trávicím ústrojím (gastrointestinálním traktem, GIT), v němž je na léčivo postupně působeno, zejména v žaludku a ve střevě. Při systémové aplikaci (na rozdíl od aplikace se záměrem pouze lokálního účinku v GIT) se léčivo z trávicího traktu, většinou pouze určitý podíl léčiva vstřebává do krevního nebo lymfatického systému a je jím prvotně transportováno do jater. Během celé této cesty bývá léčivo určitým způsobem transformováno. V řadě případů se tak snižuje jeho účinnost a v důsledku toho nutně zvyšuje dávka potřebná k zajištění požadovaného účinku. Současně s tím se ovšem mohou zvyšovat nežádoucí vedlejší účinky takového léčiva. Existuje významná skupina léčiv a/nebo fyziologicky aktivních látek, z nichž lze pro ilustraci zmínit například inzulín, které při průchodu trávicím traktem a/nebo při vstřebávání jeho stěnou, především stěnou žaludeční a střevní, nebo při následném prvním průchodu játry, jsou kompletně nebo ve značném rozsahu inaktivovány nebo štěpeny na neúčinné metabolity. Proto se pro jejich aplikaci využívá jiných, parenterálních cest aplikačních cest (mimo trávicí ústrojí). K. nim patří například vstřebání ze sublingvální tablety přes sliznice dutiny ústní, vstřebání z náplasti do kůže nebo nitrožílní podání injekcí či infuzí.

Například inzulín se podává subkutánně, ať již injekční stříkačkou, inzulínovými pery nebo pumpami. Sublingvální podávání této látky se za stávajícího stavu techniky nejeví jako možné, neboť je v kontaktu se slinami inaktivována a její vstřebávání ze špatně definovatelné absorpční plochy je v principu velmi variabilní.

Jinou skupinou fyziologicky aktivních látek, u kterých má smysl sublingvální podání využívat představují dobře vstřebatelné látky s rychlým nástupem účinku. Jedná se o léčiva patřící do terapeutických skupin řešících například migrénu, rychle nastupující ataky bolesti v rámci léčby rakoviny, úzkostné a panické stavy.

Další terapeuticky zajímavé skupiny látek, u kterých se jako možné a výhodné podání jeví sublingvální aplikace, představují léčiva pro mírnění a terapii Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, schizofrenie.

K. obecným výhodám sublingvální aplikace léčiv patří rychlé prostoupení fyziologicky aktivní látky přes relativně tenkou a permeabilní biologickou membránu, která nemá vlastní enzymatické vybavení a její cévní zásobení neodvádí vstřebané látky přímo do jater. Sublingvální podávání se proto jeví výhodné pro aplikaci léčiv, která je třeba dostat do krevního oběhu rychle (léčiva s rychlým nástupem účinku), nejsou odolná pH a enzymům GIT, mají vysoký first - pass metabolismus.

Problémem dosavadní sublingvální aplikace léčiv je zejména skutečnost, že povrch sublingvální sliznice je v dutině ústní za fyziologických podmínek neustále omýván slinami, které jsou průběžně polykány. Delšímu kontaktu léčivého přípravku se sublingvální sliznicí brání také aktivita jazyka. Používané sublingvální tablety se proto formulují jako velmi rychle rozpustné a slouží k podání fyziologicky aktivních látek, které mají schopnost prostoupit přes sublingvální membrá- 1 CZ 303244 B6 nu do cévního systému velmi rychle, než budou znehodnoceny slinami a dalšími látkami obsaženými v ústní dutině, případně s nimi spolknuty.

Z odborné literatury jsou známé nevlákenné membránové nosiče (např. stripy, filmy) a pokusy vytvořit nosiče léčiv obsahující nanovlákennou vrstvu vytvořenou zvlákňováním polymeru z jehly nebo trysky. Na takovou nanovlákennou vrstvu je léčivo ve formě roztoku například nalito a usušeno, nebo je nanášeno v pevném stavu extruzí. Nevýhodou takto vzniklých nevlákenných membránových i nanoviákenných vrstev je malá prodyšnost a velká křehkost, která neumožňuje jejich aplikaci do sublingválního prostoru. Při pokusech umožnit takovou aplikaci byly použity různé pláštifíkátory bez významných výsledků. Další nevýhodou je obtížné předdefinování množství léčiva, které při těchto technologiích výroby ulpí na nanovlákenné vrstvě a z toho plynoucí problematická reprod ukováte 1 nost výroby výsledných produktů, neboť nanovlákenná vrstva se vyrábí v malém rozměru a její namáčení v roztoku aktivních látek ani jejich nanášení extruzí nezaručuje opakovatelně stabilní a uvolnitelné množství nanesené látky.

Cílem vynálezu je vytvořit nosič pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, který odstraní nevýhody stavu techniky a umožní i další oromukosální aplikace.

Podstata vynálezu

Cíle vynálezu je dosaženo nosičem pro oromuskulámí, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu pružnou vrstvu polymemích nanovláken tvarovatelnou podle tvaru zvolené stěny ústní dutiny, na kterou má být přiložena, přičemž v pružné vrstvě polymemích nanovláken je uvolnitelné uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Pružnost a tvarovatelnost vrstvy polymemích nanovláken sloužící v daném kontextu jako rezervoár fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, umožňuje dokonalý kontakt vrstvy se zvolenou stěnou ústní dutiny, a tím umožňuje dobrý prostup léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této stěny, případně přestup přes ní do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Pružnosti a tvarovatelnost i vrstvy nanovláken je dosaženo v důsledku výroby vrstvy nanovláken beztiyskovým elektrostatickým zvlákňováním, při němž se současně s polymerem zvlákňuje i léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, která se tak uvolnitelné ukládá ve vrstvě nanovláken, přičemž může zasahovat i na povrch nanovláken nebo může být na povrchu nanovláken chemicky nebo fyzikálně vázána. Pro snadnou fixaci na zvolené stěně ústní dutiny je výhodné, je-li vrstva polymemích nanovláken na jedné své straně opatřena adhezivním prostředkem, přičemž adhezivním prostředkem je s výhodou vrstva polymemích nanovláken s obsahem léčiv a/nebo jiných fyziologicky aktivních látek nebo je jím pružná adhezivní vrstva nanesená na okrajích vrstvy polymemích nanovláken.

Podle dalšího provedení vynálezu je vrstva polymemích nanovláken obsahující uvolnitelné uložené léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku ze všech stran překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosátně neadhezivní krycí vrstvou. Toto provedení je určeno pro vložení do ústní dutiny bez fixace k některé ze stěn ústní dutiny.

V jednom z jeho možných provedení je krycí vrstva prostupná pro sliny a pro látky obsažené v ústní dutině a je-li léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka uvolnitelné uložená ve vrstvě polymemích nanovláken je rozpustná slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině, tak se z vrstvy nanovláken vyluhuje slinami do ústní dutiny, v níž působí minimálně po dobu svého uvolňování.

Pro některé aplikace nosiče je přitom výhodné, je-li krycí vrstva nerozpustná slinami a látkami obsaženými v ústní dutině, přičemž je propustná pro léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku uvolnitelné uloženou ve vrstvě polymemích nanovláken, přičemž léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka se z vrstvy nanovláken uvolňuje při pasivním kontaktu krycí vrstvy se stěnou ústní dutiny a/nebo tlakem, například při žvýkání, U tohoto provedení musí být uživatel pře dem informován také o tom, po jakou dobu mí mít nosič v ústech, aby došlo k uvolnění celé potřebné dávky léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky.

Pro jiné aplikace nosiče jsou krycí vrstva i vrstva polymemích nanovláken jsou rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině, přičemž doba jejich rozpouštění je větší než doba uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy nanovláken, takže po uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy nanovláken se vrstva nanovláken i krycí vrstva v ústech začne rozpouštět, což je signálem pro uživatele, že proces je ukončen a zbytek nosiče lze vyjmout nebo polknout.

Další významnou skupinu nosičů podle vynálezu tvoří nosiče, u nichž je vrstva polymemích nanovláken ze strany, která má pri aplikaci nosiče směřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou, přičemž druhá strana vrstvy polymemích nanovláken zůstává volná a jejím prostřednictvím lze nosič fixovat na zvolené stěně ústní dutiny, jak bylo popsáno výše.

Úplné ochrany pružné vrstvy polymemích nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, je dosaženo nosičem, jehož podstata spočívá v tom, že vrstva polymemích nanovláken je ze strany, která má pri aplikaci nosiče směřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou a ze strany určené při aplikaci ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je překryta pružnou a tvarovatelnou ochrannou vrstvou, která je prostupná pro léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené ve vrstvě polymemích nanovláken, čímž při kontaktu s příslušnou stěnou dutiny ústní umožňuje prostup léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této stěny, případně přestup pres ni do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete, přičemž krycí vrstva a ochranná vrstva jsou na okrajích spojeny.

Pro zajištění možnosti fixace takového nosiče na zvolené stěně ústní dutiny je ochranná vrstva opatřena alespoň jedním adhezivním prostředkem, který je ve výhodném provedení tvořen adhezivní vrstvou nanesenou na okrajích ochranné vrstvy. V důsledku toho se zmenšuje plocha ochranné vrstvy, která je v kontaktu se zvolenou stěnou ústní dutiny a část léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky umístěná za adhezivní vrstvou se z vrstvy polymemích nanovláken neuvolní nebo se uvolňuje pomaleji. Proto tento adhezivní prostředek rovněž může obsahovat část léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky.

V případě, že to využití výše právě zmíněného nosiče vyžaduje, může být proveden tak, že oromukosálně neadhezivní krycí vrstva a/nebo ochranná vrstva přesahuje na okrajích vrstvu polymemích nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, a vytváří kolem ní fixační lem, obklopující alespoň částečně její obvod, přičemž na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je fixační lem opatřen pružnou adhezivní vrstvou, takže adhezivní vrstva nezmenšuje účinnou plochu vrstvy polymemích nanovláken ani této ploše odpovídající účinnou plochu ochranné vrstvy.

Ve výhodném provedení je fixační lem vytvořen z adhezivního materiálu, přičemž z adhezivního materiálu může být vytvořena celá ochranná vrstva určená ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny.

Ve výhodném provedení může být ochranná vrstva tvořena vrstvou nanovláken.

Pro některé aplikace nosiče podle vynálezu je výhodné, jsou-li vrstva nebo vrstvy nanovláken obsahující léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku a/nebo krycí a/nebo krycí vrstva a/nebo ochranná vrstva vytvořeny z materiálu biodegradabilního působením prostředí v ústní dutině, přičemž doba biodegradace je větší než doba uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky. Po uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy polymemích nanovláken

-3 CZ 303244 B6 dojde k biodegradaci, což je signálem pro uživatele, že proces uvolňování je ukončen a zbytek nosiče lze vyjmout nebo polknout.

V jednom z výhodných provedení nosiče podle vynálezu je léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka součástí nanovláken, což zajišťuje pružnost a tvarovatelnost nosiče podle potřeb k dosažení dokonalého přestupu stěnou ústní dutiny, například sublingvální sliznici a dává ta možnost umístit do nosiče jen velmi malé množství léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které je však dostatečné k požadovanému léčebnému účelu. Tím se snižuje toxické zatížení organizmu léčivem a u léčiv s vysokou cenou i náklady na léčbu.

Pro širší uplatnění nosiče je výhodné, když obsahuje alespoň dvě pružné a tvarovatelné vrstvy polymemích nanovláken, v každé, z nichž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.

Při tom může být v každé vrstvě polymemích nanovláken uloženo jiné léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, přičemž léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uložené v jednotlivých vrstvách mohou mít různou rychlost uvolňování.

Pro léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které nelze umístit do vrstvy nanovláken během zvlákňování, například inzulín, je výhodné, jsou-li do vrstvy polymemích nanovláken uspořádané mezi krycí vrstvou a ochrannou vrstvou tyto látky impregnovány. V tomto provedení je léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka vrstvou polymemích nanovláken nesena, není v ní však vázána.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. I pohled na nosič podle vynálezu tvořený pouze vrstvou nanovláken, Obr. 2 řez nosičem tvořeným vrstvou nanovláken a krycí vrstvou uspořádanou na jedné straně vrstvy nanovláken, Obr. 2a řez nosičem podle Obr. 2 s fixačním lemem po obvodu nosiče, Obr. 3 řez nosičem obsahujícím vrstvu nanovláken uzavřenou mezi krycí vrstvou a ochrannou vrstvou ze všech stran, Obr. 4 řez nosičem podle Obr. 3 s fixačním lemem tvořeným ochrannou vrstvou s adhesivními vlastnostmi, Obr. 5 dlouhodobé liberační profily z nanovláken póly mléčné kyseliny s 5 % kofeinu a různým vrstvením, Obr. 6 vrstvy nanovláken z různých polymerů obsahující paracetamol ve zvětšení 5000x, Obr. 6a polykaprolakton PCL, Obr. 6b polymléčná kyselina PLA, Obr. 6c polyv iny lalkohol PVA síťovaný, Obr. 6d polyakrylová kyselina PAA síťovaná, Obr, 6e chitosan síťovaný, Obr. 6f želatina síťovaná, Obr. 7 vrstvy nanovláken polyvinylalkoholu PVA s nabumetonem ve zvětšení 5000x, Obr. 7a polyvinylalkohol PVA s nabumetonem - nepřevrstveno a nesíťováno, Obr. 7b polyvinylalkohol PVA s nabumetonem převrstveno polyakrylovou kyselinou PAA, nesíťováno, Obr. 9 vrstvy nanovláken obsahující sumatriptan ve zvětšení 5000x, Obr. 9a polyvinylalkohol PVA se sumatriptanem v množství 5 % na sušinu polymeru, Obr. 9b polyvinylalkohol PVA se sumatriptanem v množství 5 % na sušinu převrstvený polyvinylalkoholem PVA, Obr. 9c polyvinylalkohol PVA se sumatriptanem v množství 5 % na sušinu převrstvený chitosanem, Obr. 9d polyvinyalkohol PVA se sum patři ptaném v množství 5 % na sušinu převrstvený polyakrylovou kyselinou PAA, Obr. 10 graficky znázorňuje in vitro průnik sumpatriptanu z nanovlákenného polyvinylalkoholu PVA nosiče sublingvální sliznici.

Příklady provedení vynálezu

Nosič pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, obsahuje nanovlákennou vrstvu, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka je uložena buď přímo v nanovláknech, jejichž je součástí a může vystupovat i na jejich povrch, neboje situována v prostoru mezi nanovlákny a ulpívá i na jejich povrchu. K základním metodám vpravení léčiva do

-4CZ 303244 B6 nanovlákenné vrstvy patří potahování, zapuštění nebo enkapsulace koaxiálním a emulzním elektrospiningem.

Do prostoru mezi nanoviákny vrstvy polymemích nanovláken lze léčivo a/nebo jinou fyziologic5 ky aktivní látku umístit nanášením léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky na vyrobenou nanovlákennou vrstvu ve formě roztoku nebo jiné disperze, které léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku obsahují.

Na vyrobenou nanovlákennou vrstvu lze léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku nanášet máčením vrstvy v roztoku nebo roztíráním disperze nebo sprejováním. Ve zmíněných případech je základním problémem nerovnoměrnost množství naneseného léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky po ploše vrstvy nanovláken a další nevýhody uvedené ve stavu techniky.

Rovnoměrnosti rozložení léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky v celé ploše vrstvy poly15 memích nanovláken lze dosáhnout procesem zapuštění, tedy dávkováním léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do roztoku nebo taveniny, z nichž je nanovlákenná vrstva vyráběna. Léčivo nebo jiná fyziologicky aktivní látka je roztoku nebo taveniny vynášena spolu s polymerem a zůstává součástí nanovlákna nebo vystupuje na jeho povrch, k němuž však zůstává součástí nanovlákna nebo vystupuje na jeho povrch, k němuž však zůstává fixována. Rovnoměrnost rozložení léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky tedy závisí na rovnoměrnosti rozložení polymemích nanovláken ve vrstvě a na rovnoměrnosti rozložení průměrů nanovláken ve vrstvě. Požadované rovnoměrnosti lze dosáhnout dlouhodobě stabilním zvlákňovacím procesem, který je v dnešní době představován beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním polymemí matrice v elektrickém poli vytvořené mezi zvlákňovací elektrodou a sběrnou elektrodou, např. podle

Evropského patentu EP 1673493 nebo podle Evropského patentu EP 2059630 nebo podle Evropské patentové přihlášky EP 2173930.

Takto vytvořená vrstva polymemích nanovláken obsahující léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky se následně rozdělí na dílky, které mají stanovenou velikost, hmotnost a tedy i obsah léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky. Tyto dílky vrstvy polymemích nanovláken mohou nosič pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek podle vynálezu tvořit samostatně nebojsou součástí nosiče, kteráje alespoň z jedné strany překryta ochrannou vrstvou. Vzhledem k tomu, že dílky jsou tvořeny textilní vrstvou polymemích nanovláken, jsou ohebné a tvarovatelné podle tvaru zvolené stěny ústní dutiny, na kterou mají být přiloženy.

V provedení podle Obr. 1 je nosič podle vynálezu tvořen pouze vrstvou I polymemích nanovláken v níž je uvolnitelné uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky v nanovláknech nebo na jejich povrchu. Vrstva polymemích nanovláken představuje vlákenný textilní útvar, jehož základními vlastnostmi jsou pružnost a tvarovatelnost, a tyto vlastnosti nejsou přítomností léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky nijak ovlivněny. Pružnost a tvarovatelnost vrstvy polymemích nanovláken umožňuje dokonalý kontakt vrstvy se zvolenou stěnou ústní dutiny. Tím umožňuje dobrý prostup léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do příslušné stěny ústní dutiny, případně přestup přes tuto stěnu, například sublingvální sliznici, do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Pružnosti a tvarovatelnost! vrstvy nanovláken je dosaženo v důsledku výroby vrstvy nanovláken beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním, při němž se současně s polymerem zvlákňuje i léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, která se tak uvolnitelné ukládá ve vrstvě nanovláken, přičemž může zasahovat i na povrch nanovláken nebo může být na povrchu nanovláken chemicky nebo fyzikálně vázána. Nosič může být použit k oromukosálnímu nebo i k sublingválnímu podávání v případech, kdy buď nevadí, neboje požadová50 no vyplavování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině nebo v případech, kdy obsahuje léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které jsou slinami a/nebo ostatními látkami obsaženými v ústní dutině nerozpustné nebo rozpustné velmi pomalu, přitom jsou schopné procházet sublingvální sliznici nebo jinou stěnou ústní dutiny, na kterou mohou být přiloženy. Pro zajištění polohy na příslušné stěně ústní dutiny je vrstva i nanovláken opatřena na straně určené ke kontaktu s určenou stěnou ústní dutiny alespoň jedním

-5CZ 303244 B6 adhezi vrtím prostředkem, například pružná adhezivní vrstvou 11, určenou k fixaci nosiče na určené stěně ústní dutiny. Adhezivní vrstva H. je ve znázorněném provedení vytvořena v rozích dílku vrstvy nanovláken, tvořící nosič nebo může být vytvořena podél okrajů vrstvy 1 nanovláken. Adhezivní prostředek může být tvořen vlastní vrstvou 1 polymemích nanovláken vyrobenou z polymeru vhodného pro tento účel, například polysacharidů.

V provedení znázorněném na Obr. 2 je vrstva i polymemích nanovláken obsahující léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z jedné strany překryta oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou 2, přičemž volná strana vrstvy i nanovláken je určena ke kontaktu se sublingvální sliznicí nebo jinou stěnou ústní dutiny a umožňuje prostoupení léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této stěny, případně přes ni do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Krycí vrstva 2 je obvykle neprostupná pro sliny a látky v ústní dutině obsažené a brání vyplavování fyziologicky aktivních látek z nosiče do ústní dutiny. To znamená, že téměř veškeré léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky prostoupí sublingvální sliznicí do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Proto stačí, když je v dílku vrstvy nanovláken, který je součástí nosiče umístěno pouze potřebné (nezbytné) množství léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které je dostatečné k dosažení potřebného léčivého nebo fyziologické účinku aniž by bylo nutné brát v úvahu příslušné limity biodostupnosti v dalších částech GIT.

Pri výrobě vrstvy i polymemích nanovláken tvoří krycí vrstva 2 podkladovou vrstvu, na kterou se při elektrostatickém zvlákňování ukládají vytvářená nanovlákna do požadované vrstvy. K vytvoření dílků obsahujících vrstvu i nanovláken a krycí vrstvu 2 a vytvářejících nosič podle vynálezu pak stačí rozřezání vyrobené vrstvy i nanovláken spolu s podkladovou vrstvou některým ze známých způsobů, například pomocí rotačního nože. Pro zajištění polohy na příslušné stěně ústní dutiny je vrstva I nanovláken opatřena na straně určené ke kontaktu s určenou stěnou ústní dutiny adhezivní vrstvou ii, určenou k fixaci nosiče na určené stěně ústní dutiny. Adhezivní vrstva J_L je vytvořena na okrajích dílku vrstvy i nanovláken. Ve výhodném provedení přesahuje krycí vrstva 2 vrstvu i nanovláken obsahujících léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky a vytváří kolem této vrstvy lem 2]_. Adhezivní prostředky jsou uloženy na přesahujícím lemu 21. Adhezivní prostředky jsou s výhodou tvořeny adhezivní vrstvou 211, respektive z adhezivního materiálu může být vytvořen celý lem 2í. V neznázorněném provedení je z adhezivního materiálu vyrobena celá vrstva polymemích nanovláken, v níž je obsaženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Podobně může být krycí vrstva 2 tvořena pružnou a ohebnou vrstvou polymemích nanovláken, která mohou mít adhezivní vlastnosti.

V dalším neznázorněném provedení je krycí vrstva 2 propustná pro sliny a pro látky v ústní dutině obsažené a léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka uvolnitelné uložená ve vrstvě polymemích nanovláken je rozpustná slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině. Po vložení nosiče do ústní dutiny se léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka vyluhuje slinami z vrstvy nanovláken do ústní dutiny, v níž po dobu své přítomnosti působí. Tato provedení nosiče je vhodné zejména pro léčivo a/nebo fyziologicky aktivní látky, pro které je k vykázání jejich aktivity potřebné, aby po určitou dobu v ústní dutině setrvaly. Takovými látkami mohou být například protimikrobní prostředky, protizánětlivě prostředky, analgetické prostředky určené k léčbě bolesti včetně lokálního znecitlivění, prostředky pro systémovou hormonální terapii, prostředky pro ovlivnění imunitního systému, prostředky pro podávání enzymů, prostředky diagnostické a podobně.

Krycí vrstva 2 je při tom podle jednoho provedení nerozpustná slinami ani dalšími látkami obsaženými v ústní dutině, je však propustná pro léčivo a/nebo jiné fysiologicky aktivní látky, které jsou uvolniteíně uloženy ve vrstvě polymemích nanovláken. Léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka se z vrstvy nanovláken uvolňuje pri pasivním kontaktu krycí vrstvy se stěnou ústní dutiny a/nebo tlakem, například při žvýkání.

V dalším provedení nosiče jsou krycí vrstva 2 i vrstva I polymemích nanovláken rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině. Doba rozpouštění krycí vrstvy 2 i vrstvy J_ nano-6CZ 303244 B6 vláken je větší než doba uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy i nanovláken, takže po uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy 1 nanovláken se vrstva I nanovláken i krycí vrstva 2 v ústech začne rozpouštět, což je signálem pro uživatele, že proces uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky je ukončen a zbytek nosiče lze z úst vyjmout nebo jej polknout.

Další významnou skupinu nosičů podle vynálezu tvoří nosiče, u nichž je vrstva polymemích nanovláken ze strany, která má při aplikaci nosiče směřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvaro vatě lnou orom úkosá I ně neadhezivní krycí vrstvou 2, přičemž druhá io strana vrstvy 1 polymemích nanovláken zůstává volná a jejím prostřednictvím lze nosič fixovat na zvolené stěně ústní dutiny, jak bylo popsáno výše. Tento nosič představuje jedno ze základních provedení nosiče podle vynálezu.

Další varianta nosiče podle vynálezu je znázorněna na Obr. 3, U tohoto provedení je vrstva 1 polymemích nanovláken obsahující léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky překryta ze strany, která má při aplikaci nosiče směřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou 2, případně adhezivní, a z druhé strany ochrannou vrstvou 3, s výhodou adhezivní, určenou ke kontaktu s příslušnou stěnou ústní dutiny, přičemž krycí vrstva 2 i ochranná vrstva 3 jsou na okrajích spojeny, takže vrstva 1 nanovláken

2o mezi nimi ze všech stran uzavřena.

Při výrobě vrstvy 1 polymemích nanovláken tvoří například krycí vrstva 2 podkladovou vrstvu, na kterou se při elektrostatickém zvlákňování ukládají vytvářená nanovlákna do požadované vrstvy I- V dalším kroku se na vrstvu i nanovláken nanese ochranná vrstva 3, s výhodou adhe25 živní, která může být tvořena další vrstvou nanovláken schopnou propouštět léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky obsažené v n ano vláknech základní vrstvy 1 nanovláken. Ochranná vrstva 3 může být vytvořena i z jiné vhodné přiměřeně adhezivní textilie schopné propouštět léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky obsažené v nanovláknech základní vrstvy 1 nanovláken. V tomto případě se vnitrní ochranná vrstva 3 ukládá na povrch krycí vrstvy 2 nanovláken jo mimo zvlákňovací prostor. K vytvoření dílků obsahujících vrstvu i polymemích nanovláken, krycí vrstvu 2 a ochrannou vrstvu 3 a vytvářejících nosič podle vynálezu pak stačí rozřezání vyrobené vrstvy 1 nanovláken spolu s krycí vrstvou 2 a ochrannou vrstvou 3 některým ze známých způsobů, například pomocí tavného rotačního nože, u něhož se teplem a tlakem při řezání spojí okraje vyříznutých dílků. Řezání lze uskutečnit také ultrazvukem nebo laserem.

Pro odborníka je běžným technologickým opatřením varianta, u níž je podkladová textilie, na kterou se pri výrobě ukládá vrstva 1 polymemích nanovláken, tvořena ochrannou vrstvou 3 a na vrstvu i nanovláken se ukládá krycí vrstva 2.

Pro zajištění polohy na příslušné stěně ústní dutiny je vnitřní ochranná vrstva 3 opatřena na straně sloužící ke kontaktu s určenou stěnou ústní dutiny adhezivním prostředkem, tvořeným například adhezivní vrstvou 31, určenou k fixaci nosiče na určené stěně ústní dutiny. Adhezivní vrstva je vytvořena na okrajích vrstvy i nanovláken.

V základním provedení slouží nosič v provedení podle Obr. 3 k uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky obsažené v nanovláknech vrstvy i polymemích nanovláken přes zvolenou stěnu ústní dutiny, obvykle přes sublingvální slizníci, na kterou byl přiložen svojí vnitřní ochrannou vrstvou 3. Vnitřní ochranná adhezivní vrstva 3 je prostupná pro léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky a veškeré léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky prostoupí vnitřní ochrannou vrstvou 3 a sublingvální sl i znící do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete, přičemž vnější krycí vrstva 2 je neprostupná pro sliny a další látky v ústní dutině a po celou dobu uvolňování brání vyplavování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z nosiče do ústní dutiny.

-7CZ 303244 Β6

V jiném provedení je krycí vrstva 2 nosiče prostupná pro sliny a pro látky obsažené v ústní dutině, přičemž léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené v nanovlákenné vrstvě i jsou alespoň z části rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině nebo jsou rozpustné alespoň některé z nich. Vnitřní ochranná vrstva 3 je u tohoto provedení opatřena alespoň jedním adhezním prostředkem, například okrajovou adhezní vrstvou 3L, jejíž pomocí může být nosiče upevněn na zvolenou stěnu ústní dutiny. V případě, že se ve vnitřním prostoru nosiče použijí alespoň dvě vrstvy j_ nanovláken, může být v každé z nich jiné léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.

K zajištění dokonalé fixace nosiče v ústní dutině přesahují krycí vrstva 2 i ochranná vrstva 3 okraje dílku vrstvy i polymemích nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka a vytváří kolem ní fixační lem 21 nebo 31. Na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je fixační lem 21, 31 opatřen pružnou adhezivní vrstvou 211, 311. Ve výhodném provedení je fixační lem 21_, 31 tvořen adhezivním materiálem, například polysacharidem.

V provedení podle obr. 4 je z adhezi vního materiálu, například polysacharidů, vytvořena celá ochranná vrstva 3, ze které je vytvořen i fixační lem 31, přičemž pro zabezpečení dobré prostupnosti pro léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku uvolňovanou z vrstvy 1 polymemích nanovláken, je ochranná vrstva 3 tvořena vrstvou nanovláken.

V dalším příkladu provedení jsou vrstva 1 nebo vrstvy polymemích nanovláken obsahující léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku a/nebo krycí vrstva 2 a/nebo ochranná vrstva vytvořeny z materiálu biodegradabilního působením prostředí v ústní dutině, přičemž doba biodegradace je větší než doba uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky. Po uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy polymemích nanovláken dojde k biodegradaci nosiče, což je signálem pro uživatele, že proces uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky je ukončen a zbytek nosiče lze vyjmout nebo polknout.

V jiném výhodném provedení, které dále rozšiřuje oblast použití nosiče podle vynálezu, obsahuje nosič alespoň dvě pružné a tvarovatelné vrstvy χ polymemích nanovláken, v každé nichž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. V každé vrstvě 1 polymemích nanovláken je přitom uvolnitelně uloženo jiné léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Vymohou mít stejnou nebo rozdílnou rychlost uvolňování z příslušných vrstev X polymemích nanovláken.

Pro léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které nelze umístit do vrstvy nanovláken během zvlákňování, například inzulín, jsou tyto látky do vrstvy polymemích nanovláken uspořádané mezi krycí vrstvou a ochrannou vrstvou impregnovány. V tomto provedení je léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka vrstvou polymemích nanovláken nesena, není v ní však vázána.

Níže jsou uvedeny modelové příklady výroby textilií s nanovlákennými vrstvami, které jsou pružné a tvarovatelné a obsahují léčivo a/neb o jiné fyziologicky aktivní látky. Tyto příklady jsou uváděny pouze jako modelové a neslouží k omezení vynálezu na látky uváděné v příkladech, ať se jedná o polymery, rozpouštědla, fyziologicky aktivní látky i konkrétní způsoby výroby a podobně.

Příklad 1

Biodegradovatelná vrstva nanovláken s kofeinem převrstvená nebiodegradovatelnou vrstvou

Jako nebiodegradovatelná vrstva byl zvolen polyurethan (PUR) vzhledem k jeho rozšířenému použití v medicíně, jako biodegradovatelná vrstva byl testován polykaprolakton (PCL). Polykaprolakton byl zvlákňován jako 12% roztok zAA:FA 2:1, s přídavkem kofeinu (5 hm.% na

-8CZ 303244 B6 polymer), 13% PUR v DMF:toluen 2:1 byl ještě před zvlákněním zvodivěn pomocí tetraethylamoniumbromidu (TEAB) na 30 pS.

PCL s kofeinem na 0,5m lince		PUR na 0,5m lince
elektrody	zvlákňovací (ZE)	6-struna	elektrody	zvlákňovací (ZE)	6-struna
sběrná (SE)	válec	sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	180	vzdálenost (mm)	170
délka ZE (mm)	250	délka ZE (mm)	250
délka SE (mm)	500	délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	5	otáčky ZE/min	5
napětí	ZE (kV)	60	napětí	ZE (kV)	60
SE (kV)	-5	SE (kV)	-5
teplota 22C, vlhkost 45%

Příklad 2

Zcela biodegradovatelné vrstvy nanovláken s inkorporovaným kofeinem

Pro výrobu zcela biodegradovatelných dvouvrstev byly navrženy kombinace polymiéčné kyseliny a polykaprolaktonu, tzn. polymléčná kyselina PLA s kofeinem + polymléčná kyselina PLA, polykaprolakton PCL s kofeinem + polykaprolakton PCL, polymléčná kyselina PLA s kofeinem + polykaprolakton PCL a polykaprolakton PCL s kofeinem + polymléčná kyselina PLA. Dvojíš vrstva polykaprolaktonu PCL s kofeinem + polykaprolakton PCL byla připravena na přístroji NS

LAB 500 z roztoku AA:FA 2:1 obsahujícího 12% polymeru, příp. také modelovou látku kofein.

Všechny ostatní vrstvy byly vyrobeny na EMW prototype 1600; polykaprolakton PCL ze stejného roztoku jako na LABu a polymléčná kyselina PLA z CHCl₃:DCE:EtAc 61:29:10 jako 7% roztok, s přídavkem lg TEAB na 100 g roztoku. Vrstvy s kofeinem obsahovaly vždy 5 hmotnost20 nich procent této modelové látky na sušinu polymeru.

Detailní podmínky zvlákňování jsou uvedeny v následující tabulce.

PLA a PLA s kofeinem, EMW 1600 prototype		PCL a PCL s kofeinem, EMW 1600 prototype
elektrody	zvlákňovací (ZE)	struna (3x)	elektrody	zvlákňovací (ZE)	struna (3x)
sběrná (SE)	struna (3x)	sběrná (SE)	struna (3x)
vzdálenost (mm)	180	vzdálenost (mm)	180
délka ZE (mm)	1000	délka ZE (mm)	1000
délka SE (mm)	1000	délka SE (mm)	1000
napětí	ZE (kV)	60	napětí	ZE (kV)	60
SE (kV)	-20	SE (kV)	-20
teplota 22Ό, vlhkost 29%	teplota 21Ό, vlhkost 30%

-9CZ 303244 B6

PCL a PCL s kofeinem na NS LAB	500
elektrody	zvlákňovací (ZE)	5-struna
sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	170
délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	5
napětí	ZE (kV)	70
SE (kV)	-
teplota 22Ό, vlhkost 26%

Dlouhodobé liberační profily z nanovláken polymléčné kyseliny s 5 % kofeinu a různým vrstvením jsou znázorněny na Obr. 5.

Příklad 3

Nanovlákenné vrstvy s paracetamolem

Při inkorporaci paracetamolu (N-acetyl-p-aminofenolu) do nanovláken byl před zvlákněním do roztoku polymeru přidán rozdrcený komerčně dostupný přípravek PARALEN'® 500, který je výborně rozpustný ve vodě, což zvýhodňuje jeho použití v kombinaci s biopolymery zvlákňovanýmí převážně z vodných roztoků. V rozpouštědlo vých směsích obsahujících vodu tvořil paracetamol pravé roztoky. Zvláknění vybraných biopolymerů bylo provedeno na přístroji NS LAB 500, zvláknění polymléčné kyseliny PLA na EMW prototype 1600.

Obr. 6 ukazuje vyrobené vrstvy, v případě nutnosti již zesíťované. Ověření obsahu paracetamolu proběhlo pouze orientačně dle plošné hmotnosti, která byla u vzorků s paracetamolem přirozeně vyšší než v čistých vrstvách bez léčiva. Následující tabulka uvádí seznam zvlákněných roztoků, včetně obsahu paracetamolu na sušinu, a zároveň podmínky jednotlivých procesů.

Podařilo se vyrobit velmi úhledná vlákna o příčném průměru 80-600 nm, pouze v případě želatiny se vyskytovala vlákna ztluštělá, u polykaprolaktonu PCL byly kromě ztluštělých vláken ještě přítomny kuličky polymeru.

12% PCL AA:FA 2:1 + 5% pa race tam o!

na sušinu

elektrody	zvlákňovací (ZE)	5-struna
sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	180
délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	5
napětí	ZE (kV)	75
SE(kV)	-
teplota 20,513, vlhkost 30%

7% PLA CHCI₃:DCE:EtAc 61:29:10 + 5% paracetamol na sušinu

elektrody	zvlákňovací (ZE)	struna (3x)
sběrná (SE)	struna (3x)
vzdálenost (mm)	180
délka ZE (mm)	1000
délka SE (mm)	1000
otáčky ZE/min	-
napětí	ZE (kV)	60
SE (kV)	-20
teplota 210, vlhkost 33%

- I0CZ 303244 B6

11% (PVA+PEO) νΗ,Ο paracetamolu na suž	+ 5% linu
elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec
sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	125
délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	2,5
napětí	ZE (kV)	55
SE (kV)	-
teplota 22X3, vlhkost 29%
síťování 145X3, 15 min

5% PAA v 0,1M NaCl + beta-cyclodextrin 20% + paracetamol 5%
elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec
sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	180
délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	2
napětí	ZE (kV)	35-40
SE (kV)
teplota 24,5X3, vlhkost 31	-32%
síťování 145X3,12 min

2,25% chitosan AA:H₂O 2: paracetamol na suš	:1 + 10% nu
elektrody	zvlákňovací (ZE)	5-struna
sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	190-175
délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	3
napětí	ZE (kV)	80-82
SE (kV)	-
teplota 22X3, vlhkost 28%

síťování 130Ό, 10 min

11% želatina AA:H₂O 4:1 + 5% paracetamol na sušinu
elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec
sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	150
délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	2
napětí	ZE (kV)	70
SE (kV)	-
teplota 21X3, vlhkost 29%
síťování: páry 25% glutaraldehydu, 1-2h

Příklad 4

Nano víákenné vrstvy s nabumetonem

Nabumeton, (4-(6-methoxy-2-nafthyl)-2-butanon), patří do skupiny nesteroidních protizánětlívých léčiv (NSAID) a používá se na léčbu zánětů a bolestí např. při arthritidě. Tento derivát 1nafta len octové kyseliny je dobře rozpustný ve vodě a s výhodou je možné jeho zabudování do polymerů zvlákňovaných z vodného roztoku. Pro experimenty s nabumetonem byl navržen přídavek tohoto léčiva do polyvinylalkoholu a polyakrylové kyseliny.

11% (PVA+PEO) v H₂C nabumetone na suš	) + 5% dnu
elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec
sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	130
délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	2,5
napětí	ZE (kV)	60
SE (kV)	-
teplota 22X3, vlhkost 30%
síťování 145X3, 15 min

- 11 CZ 303244 B6

2,25% chitosan AA:H₂O 2:1 převrstvení		5% PAA v 0,1 M NaCl + betacyclodextrin 20%, převrstvení
elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec	elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec
sběrná (SE)	válec	sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	160	vzdálenost (mm)	170
délka ZE (mm)	200	délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500	délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	3	otáčky ZE/min	3
napětí	ZE (kV)	82	napětí	ZE (kV)	60-65
SE (kV)	-	SE (kV)	-
teplota 22Ό, vlhkost 29,5% síťování 20 min při 145X3

Byly vyrobeny dvojvrstvy skládající se z biodegradovatelné vrstvy s léčivem překryté biodegradovatelným polymerem, tzn. polyvinylalkoholem PVA s nabumetonem překryté čistým polyvinylalkoholem PVA, chitosanem či polyakrylovou kyselinou

K oběma biopolymerům bylo přidáno vždy 5% nabumetonu na sušinu, a to již do roztoku před zvlákněn ím.

Samotné zvlákňování probíhalo na přístroji NS LAB 500 za podmínek uvedených v níže uvedené tabulce. Vzhledem ke zvlákňování polyvinylalkoholu PVA i polyakrylové kyseliny PAA z vodného roztoku bylo nutné vzorky před expedicí ze síťovat.

Obrázky vzorků před síťováním jsou uvedeny na Obr. 7a, 7b.

Průběhy liberace nabumetonu z polymemích vrstev vzniklých elektrostatickým zvlákňováním polyvinylalkoholu PVA, kombinace polyvinylalkoholu PVA s chitosanem (CHI) a kombinace polyvinylalkoholu PVA s polyakrylovou kyselinou PAA je znázorněna na Obr. 8.

Příklad 5

Nanovlákenné vrstvy se sumatr i ptaném

Sumatriptan, (l—[3—(2-dÍmethylaminoethyl)-1 H-i ndo l-5-yl]-N~methyl metli anesulfonamid), patří mezi antimigrenotika používaná k léčbě bolesti hlavy. Vzhledem ke své dobré rozpustnosti ve vodě byl tento lék vybrán pro inkorporací do biopolymerů zvlákňovaných převážně z vody.

Byly vyrobeny zcela biodegradovatelné dvojvrstvy kombinující polyvinylalkohol PVA, polyakrylovou kyselinu PAA a chitosan. Konkrétně se jednalo o zabudování léčiva do vláken polyvinylalkoholu a následné převrstvení čistým polyvinylalkoholem PVA, chitosanem či polyakrylovou kyselinou.

V samotném roztoku před zvlákněním a po něm bylo sledováno pH, tzn. rozhodující parametr pro výskyt sumatriptanu v jeho ionizované či neionizované formě. Po celou dobu se hodnota pH pohybovala v rozmezí 2 až 3, tzn. v silně kyselé oblasti. Všechny vzorky byly síťovány za podmínek síťování polyvinylalkoholu PVA (145 °C, 20min), přestože chitosanu by stačila kratší doba i teplota.

Detailní přehled podmínek procesu výroby vrstev a membrán předkládá následující tabulka. Fotografie zhotovených síťovaných vzorků z elektronového mikroskopu ve zvětšení 5000x jsou

- 12 CZ 303244 B6 na Obr. 9 a in vitro průnik sumatriptanu sublingvální sliznici nanovlákenného polyvinylalkoholového PVA nosiče je na Obr. 10.

11% (PVA+PEO) v H₂O + sumatriptane 5% na sušinu		11% (PVA+PEO) v H₂O převrstvení
elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec	elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec
sběrná (SE)	válec	sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	130	vzdálenost (mm)	130
délka ZE (mm)	200	délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500	délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	2,5	otáčky ZE/min	2,5
napětí	ZE (kV)	60	napětí	ZE (kV)	60
SE (kV)		SE (kV)	-
2,25% chitosan AA:H₂O 2:1 převrstvení	5% PAA v 0,1 M NaCl + betacyclodextrin 20%, převrstvení
elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec	elektrody	zvlákňovací (ZE)	válec
sběrná (SE)	válec	sběrná (SE)	válec
vzdálenost (mm)	160	vzdálenost (mm)	170
délka ZE (mm)	200	délka ZE (mm)	200
délka SE (mm)	500	délka SE (mm)	500
otáčky ZE/min	3	otáčky ZE/min	3
napětí	ZE (kV)	82	napětí	ZE (kV)	60-65
SE (kV)	-	SE (kV)	-
teplota 22Ό, vlhkost 29,5% síťování 20 min při 145Ό

Průmyslová využitelnost

Nosič podle vynálezu je určen pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky io aktivních látek, zejména léčiv. Sublingvální podávání léčiv a/nebo jiných fyziologicky aktivních látek umožňuje ve srovnání s perorální aplikací výrazně snížit celkovou dávku léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky podaného do organizmu, což snižuje toxikologickou zátěž organizmu a v případě drahých léků to snižuje i náklady na léčbu. Podávání je ve srovnání s injekční aplikací bezbolestné a ve srovnání s inhalačním podáváním má vyšší reprodu kováte Inost.

Claims

1. Nosič pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu vrstvu (1) polymemích nanovláken připravenou beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním, s předem zvolenou pružností,

25 kteráje tvarovatelná podle tvaru zvolené stěny ústní dutiny, na kterou má být přiložena, přičemž v tvarovatelné pružné vrstvě (1) polymemích nanovláken je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.

2. Nosič podle nároku 1, vyznačující se tím, že vrstva (1) polymemích nanovláken jo je na jedné své straně opatřena adhezivním prostředkem pro fixaci na zvolené stěně ústní dutiny.

- 13CZ 303244 B6

3. Nosič podle nároku 2, vyznačující se tím, že adhezivní prostředek je tvořen pružnou adhezivní vrstvou (11) nanesenou na okrajích vrstvy (1) polymerních nanovláken.

5 4. Nosič podle nároku 1. vyznačující se tím, že vrstva (1) polymemích nanovláken obsahující uvolnitelně uložené léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku je ze všech stran překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou (2).

5. Nosič podle nároku 4, vyznačující se tím, že krycí vrstva (2)je prostupná pro to sliny a látky v ústní dutině obsažené a léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka uvolnitelně uložená ve vrstvě (1) polymemích nanovláken je rozpustná slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině.

6. Nosič podle nároku 5, vyznačující se tím, že krycí vrstva (2) je nerozpustná

15 slinami a látkami obsaženými v ústní dutině, přičemž je propustná pro léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku uvolnitelně uloženou ve vrstvě (1) polymemích nanovláken, která e z vrstvy (1) nanovláken uvolňuje při kontaktu krycí vrstvy (2) se stěnou ústní dutiny a/nebo žvýkáním.

7. Nosič podle nároku 5, vyznačující se tím, že krycí vrstva (2) i vrstva (1) poly20 memích nanovláken jsou rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině, přičemž doba jejich rozpouštění je větší než doba uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy (1) nanovláken.

8. Nosič podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vrstva (1) poly25 memích nanovláken je ze strany, která má pri aplikaci směřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou (2).

9. Nosič podle nároku 1, vyznačující se tím, že vrstva (1) polymemích nanovláken je ze strany, která má pri aplikaci směřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a

30 tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou (2) a ze strany určené pri aplikaci ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je překryta pružnou a tvarovatelnou ochrannou vrstvou (3), která je prostupná pro léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené ve vrstvě (1) polymemích nanovláken, čímž pri kontaktu s příslušnou stěnou dutiny ústní umožňuje prostup léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této stěny, případně přestup přes ni do

35 cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete, přičemž krycí vrstva (2) a ochranná vrstva (3) jsou na okrajích spojeny.

10. Nosič podle nároku 9, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) je opatřena alespoň jedním adhezivním prostředkem pro fixaci na zvolené stěně ústní dutiny.

11. Nosič podle nároku 10, vyznačující se tím, že adhezivní prostředek je tvořen adhezivní vrstvou (311) nanesenou na okrajích ochranné vrstvy (3).

12. Nosič podle libovolného z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že oromukosálně

45 neadhezivní krycí vrstva (2) přesahuje na okrajích vrstvu (1) polymemích nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, a vytváří kolem ní fixační lem (21), obklopující alespoň částečně její obvod, přičemž na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je fixační lem (21) opatřen pružnou adhezivní vrstvou (211).

50

13. Nosič podle libovolného z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) přesahuje na okrajích vrstvu (1) polymemích nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky a vytváří kolem ní fixační lem (31) obklopující alespoň částečně obvod vrstvy (1) polymemích nanovláken, přičemž na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je fixační lem (31) opatřen pružnou adhezivní vrstvou (311).

- 14CZ 303244 B6

14. Nosič podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že fixační lem (21, 31)je vytvořen z adhezivního materiálu.

15. Nosič podle nároku 13, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) je vytvořena

5 z polymeru, s výhodou polysacharidu.

16. Nosič podle libovolného z nároků 4 až 15, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) je tvořena vrstvou nanovláken.

io

17. Nosič podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vrstva (1) nebo vrstvy nanovláken obsahující léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku a/nebo krycí vrstva (2) a/nebo ochranná vrstva (3) jsou vytvořeny z materiálu biodegradabilního působením prostředí v ústní dutině, přičemž doba biodegradace je větší než doba uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologické aktivní látky.

18. Nosič podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka je součástí nanovláken.

19. Nosič podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsa20 huje alespoň dvě pružné a tvarovatelné vrstvy (1) polymemích nanovláken, v nichž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.

20. Nosič podle nároku 19, vyznačující se tím, že v každé vrstvě (1) polymemích nanovláken je uvolnitelně uloženo jiné léčivo a/nebojiná fyziologicky aktivní látka.

21. Nosič podle nároku 20, vyznačující se tím. že léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené v jednotlivých vrstvách (1) polymemích nanovláken mají různou rychlost uvolňování.

jo 22. Nosič podle libovolného z nároků 9ažl7, vyznačující se tím, že léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka je do vrstvy (1) nanovláken uspořádané mezi krycí vrstvou (2) a ochrannou vrstvou (3) impregnována.