CZ201124A3 - Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek - Google Patents
Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201124A3 CZ201124A3 CZ20110024A CZ201124A CZ201124A3 CZ 201124 A3 CZ201124 A3 CZ 201124A3 CZ 20110024 A CZ20110024 A CZ 20110024A CZ 201124 A CZ201124 A CZ 201124A CZ 201124 A3 CZ201124 A3 CZ 201124A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- layer
- physiologically active
- drug
- oral cavity
- nanofibers
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 211
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims abstract description 161
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 125
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 121
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 114
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims abstract description 77
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 47
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 40
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 32
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 6
- 238000010041 electrostatic spinning Methods 0.000 claims description 5
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 abstract 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 46
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 46
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 32
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 26
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 25
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 19
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 19
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 15
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 13
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 11
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 10
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 10
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940127560 insulin pen Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- -1 strips Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nosice pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léciv, který obsahuje alespon jednu pružnou vrstvu (1) polymerních nanovláken tvarovatelnou podle tvaru zvolené steny ústní dutiny, na kterou má být priložena, pricemž v pružné vrstve (1) polymerních nanovláken je uvolnitelne uloženo lécivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.
Description
Nosič pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek
Oblast techniky
Vynález se týká nosiče pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv.
Dosavadní stav techniky
Současná terapie mnoha onemocnění je spjata s podáváním léčiv iq Nejběznější formu podávání léčiv představuje perorálni aplikace spojená s polykáním tablet či tobolek, po kterém léčivo prochází trávicím ústrojím (gastromtestinálním traktem, GIT), v němž je na léčivo postupně působeno, zejména v žaludku a ve střevě. Při systémové aplikaci (na rozdíl od aplikace se , záměrem pouze lokálního účinku v GIT) se léčivo z trávicího traktu, většinou 15 pouze určitý podíl léčiva vstřebává do krevního nebo lymfatického systému a je Jim prvotně transportováno do jater. Během celé této cesty bývá léčivo určitým způsobem transformováno. V řadě případů se tak snižuje jeho účinnost a y důsledků toho nutně zvyšuje dávka potřebná k zajištění požadovaného účinku. Současně s tím se ovšem mohou zvyšovat nežádoucí vedlejší účinky 20 takového léčiva. Existuje významná skupina léčiv a/nebo fyziologicky aktivní látek, z nichž lze pro ilustraci zmínit například insulin, které při průchodu trávicím traktem a/nebo pn vstřebáváni jeho stěnou, především stěnou žaludeční a střevní, nebo při následném prvním průchodu játry, jsou kompletně . nebo ve značném rozsahu inaktivovány nebo štěpeny na neúčinné metabolity
Proto se pro jejich aplikaci využívá jiných, parenterálnich cest aplikačních cest (mimo trávicí ústrojí). K nim patří například vstřebání ze sublingvální tablety pres sliznice dutiny ústní, vstřebání z náplasti do kůže nebo nitrožilní podání injekcí či infuzí.
Například insulin se podává subkutánně, ať již injekční stříkačkou, insulinovými pery nebo pumpami. Sublingvální podávání této látky se za stávajícího stavu techniky nejeví jako možné, neboť je v kontaktu se slinami
PV 2011-24 *·' “ ™Α4λ·:·17/1 2011 PS3725CZ_2 i' ' . 2 . 2^3.2012 zaktivována a její vstřebávání ze špatně definovatelné absorpční plochy je v principu velmi variabilní.
Jmou skupinu fyziologicky aktivních látek, u kterých má smysl sublingvální podání využívat představují dobře vstřebatelné látky s rychlým 5 nástupem ucmku. Jedná se o léčiva patřící do terapeutických skupin řešících například migrénu, rychle nastupující ataky bolesti v rámci léčby rakoviny, úzkostné a panické stavy.
Další terapeuticky zajímavé skupiny látek, u kterých se jako možné a výhodné podání jeví sublingvální aplikace, představují léčiva pro mírnění a 10 terapii Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, schizofrenie.
K obecným výhodám sublingvální aplikace léčiv patří rychlé prostoupení fyziologicky aktivní látky přes relativně tenkou a permeabilní biologickou membránu, která nemá vlastní enzymatické vybavení a její cévní zásobení neodvádí vstřebané látky přímo do jater. Sublingvální podáváni se proto jeví výhodné pro aplikaci léčiv, která je třeba dostat do krevního oběhu rychle (léčiva s rychlým nástupem účinku), nejsou odolná pH a enzymům GIT, mají vysoký first - pass metabolismus.
Problémem dosavadní sublingvální aplikace léčiv je zejména skutečnost, ze povrch sublingvální sliznice je v dutině ústní za fyziologických podmínek 2^ neustále omýván slinami, které jsou průběžně polykány. Delšímu kontaktu léčivého přípravku se sublingvální sliznicf brání také aktivita jazyka. Používané sublingvální tablety se proto formulují jako velmi rychle rozpustné a slouží k podání fyziologicky aktivních látek, které mají schopnost prostoupit přes , sublingvální membránu do cévního systému velmi rychle, než budou 25 znehodnoceny slinami a dalšími látkami obsaženými v ústní dutině, případně s nimi spolknuty.
Z odborné literatury jsou známé nevlákenné membránové nosiče (např. stripy, filmy) a pokusy vytvořit nosiče léčiv obsahující nanovlákennou vrstvu vytvořenou zvlákňováním polymeru z jehly nebo trysky. Na takovou 30 nanovlákennou vrstvu je léčivo ve formě roztoku například nalito a usušeno, nebo je nanášeno v pevném stavu extruzí. Nevýhodou takto vzniklých nevlákenných membránových i nanovlákenných vrstev je malá prodyšnost a
PS3725CŽ12
20.3.2012
PV 2011-24 17J.2011 / velká křehkost, která neumožňuje jejich aplikaci do sublingválního prostoru. Při pokusech umožnit takovou aplikaci byly použity různé platistifikátory bez významných výsledků. Další nevýhodou je obtížné předdefinování množství léčiva, které při těchto technologiích výroby ulpí na nanovlákenné vrstvě a $ z toho plynoucí problematická reprodukováteInost výroby výsledných produktů, nebot nanovlákenná vrstva se vyrábí v malém rozměru a její namáčení v roztoku aktivních látek ani jejich nanášení extruzí nezaručuje opakovatelně stabilní a uvolnitelné množství nanesené látky.
Cílem vynálezu je vytvořit nosič pro sublingvální aplikaci fyziologicky ťO aktivních látek, zejména léčiv, který odstraní nevýhody stavu techniky a umožní i další oromukosální aplikace.
Podstata vynálezu
Cíle vynálezu je dosaženo nosičem pro oromukosální, zejména 15 sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje alespoň jednu pružnou vrstvu polymemích nanovláken tvarovatelnou podle tvaru zvolené stěny ústní dutiny, na kterou má být přiložena, přičemž v pružné vrstvě polymerních nanovláken je uvolnitelné uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Pružnost a tvarovatelnost 2° vrstvy polymerních nanovláken sloužící vdaném kontextu jako rezervoár fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, umožňuje dokonalý kontakt vrstvy se zvolenou stěnou ústní dutiny, a tím umožňuje dobrý prostup léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této stěny, případně přestup přes ni do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Pružnosti a tvarovatelnosti 25 vrstvy nanovláken je dosaženo v důsledku výroby vrstvy nanovláken beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním, při němž se současně s polymerem zvlákňuje i léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, která se tak uvolnitelné ukládá ve vrstvě nanovláken, přičemž může zasahovat i na povrch nanovláken nebo může být na povrchu nanovláken chemicky nebo fyzikálně 30 vázáná. Pro snadnou fixaci na zvolené stěně ústní dutiny je výhodné, je-li vrstva polymerních nanovláken na jedné své straně opatřena adhezivním prostředkem, přičemž adhezivním prostředkem je s výhodou vrstva polymerních
PV 2011-24
17.1.2011 PS3725CZ_2
20.3.2012 4 /
nanovláken s obsahem léčiv a/nebo jiných fyziologicky aktivních látek nebo je jim pružná adhezivni vrstva nanesená na okrajích vrstvy polymemích nanovláken.
Podle dalšího provedeni vynálezu je vrstva polymerních nanovláken 5 obsahující uvolnitelně uložené léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku ze všech stran překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou. Toto provedení je určeno pro vložení do ústní dutiny bez fixace k některé ze stěn ústní dutiny.
V jednom z jeho možných provedení je krycí vrstva prostupná pro sliny a 10 pro látky obsažené v ústní dutině a je-li léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka uvolnitelně uložená ve vrstvě polymemích nanovláken je rozpustná slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině, tak se z vrstvy nanovláken vyluhuje slinami do ústní dutiny, v niž působí minimálně po dobu svého uvolňování.
X /
Pro některé aplikace nosiče je přitom výhodné, je-li krycí vrstva nerozpustná slinami a látkami obsaženými v ústní dutině, přičemž je propustná pro léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku uvolnitelně uloženou ve vrstvě polymerních nanovláken, přičemž léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka se z vrstvy nanovláken uvolňuje při pasivním kontaktu krycí vrstvy se stěnou ústní dutiny a/nebo tlakem, například při žvýkání. U tohoto provedení musí být uživatel předem informován také o tom, po jakou dobu má mít nosič v ústech aby došlo k uvolnění celé potřebné dávky léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky.
Pro jiné aplikace nosiče jsou krycí vrstva i vrstva polymerních 26 nanovláken jsou rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině, pncemz doba jejich rozpouštěni je větší než doba uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy nanovláken, takže po uvolněni léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy nanovláken se vrstva nanovláken i krycí vrstva v ústech začne rozpouštět, což je signálem pro uživatele, že proces je 30 ukončen a zbytek nosiče lze vyjmout nebo polknout.
Další významnou skupinu nosičů podle vynálezu tvoři nosiče, u nichž je vrstva polymerních nanovláken ze strany, která má při aplikaci nosiče směřovat
PV 2011-24
17.1.2011 PS3725CZ_2 ' _ 20,3.2012 • □ / do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou, přičemž druhá strana vrstvy polymernich nanovláken zůstává volná a jejím prostřednictvím lze nosič fixovat na zvolené stěně ústní dutiny, jak bylo popsáno výše.
Úplné ochrany pružné vrstvy polymernich nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, je dosaženo nosičem, jehož podstata spočívá vtom, že vrstva polymernich nanovláken je ze strany, která má při aplikaci nosiče sméřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí IQ vrstvou a ze strany určené pň aplikaci ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je překryta pružnou a tvarovatelnou ochrannou vrstvou, která je prostupná pro léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené ve vrstvě polymernich nanovláken. čímž pň kontaktu s příslušnou stěnou dutiny ústní umožňuje prostup léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této 15 stěny, případně přestup přes ni do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete, pňčemž ktyci vrstva a ochranná vrstva jsou na okrajích spojeny.
Pro zajištění možnosti fixace takového nosiče na zvolené stěně ústní dutiny je ochranná vrstva opatřena alespoň jedním adhezivnim prostředkem, který je ve výhodném provedení tvořen adhezivní vrstvou nanesenou na 20 okrajích ochranné vrstvy, v důsledku toho se zmenšuje plocha ochranné vrstvy, ktera je v kontaktu se zvolenou stěnou ústní dutiny a část léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky umístěná za adhezivní vrstvou se z vrstvy polymernich nanovláken neuvolní nebo se uvolňuje pomaleji. Proto tento adhezivní prostředek rovněž může obsahovat část léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní 25 látky.
V případe, ze to využití výše právě zmíněného nosiče vyžaduje, může být proveden tak, že oromukosálně neadhezivní krycí vrstva a/nebo ochranná vrstva přesahuje na okrajích vrstvu polymernich nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, a vytváří kolem nl fixační 30 lem, obklopující alespoň částečně její obvod, přičemž na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je fixační lem opatřen pružnou adhezivní vrstvou, takže adhezivní vrstva nezmenšuje účinnou plochu vrstvy
PV 2011-24
17(1.2011 PS3725GZ2 e 20.3.2012 o w polymerních nanovláken ani této ploše odpovídající účinnou plochu ochranné vrstvy.
Ve výhodném provedení je fixační lem vytvořen z adhezivniho materiálu přičemž z adhezivniho materiálu může být vytvořena celá ochranná vrstva 5 určená ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny.
Ve výhodném provedeni může být ochranná vrstva tvořena vrstvou nanovláken.
Pro nektere aplikace nosiče podle vynálezu je výhodné, jsou-li vrstva nebo vrstvy nanovláken obsahující léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku 10 a/nebo krycí a/nebo krycí vrstva a/nebo ochranná vrstva vytvořeny z materiálu biodegradabilního působením prostředí v ústní dutině, přičemž doba biodegradace je větší než doba uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky. Po uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy polymerních nanovláken dojde k biodegradaci, což je signálem pro uživatele, že proces uvolňování je ukončen a zbytek nosiče lze vyjmout nebo polknout.
V jednom z výhodných provedení nosiče podle vynálezu je léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka součástí nanovláken, což zajišťuje pružnost a tvarovatelnost nosiče podle potřeb k dosažení dokonalého přestupu stěnou ústní dutiny, například sublingválni sliznicí a dává ta možnost umístit do nosiče 20 jen velmi malé množství léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které je vsak dostatečné k požadovanému léčebnému účelu. Tím se snižuje toxické zatízem organizmu léčivem a u léčiv s vysokou cenou i náklady na léčbu.
Pro širší uplatnění nosiče je výhodné, když obsahuje alespoň dvě pružné a tvarovatelné vrstvy polymerních nanovláken, v každé, z nichž je uvolnitelně 25 uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.
Pn tom muže být v každé vrstvě polymerních nanovláken uloženo jiné léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, přičemž léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uložené v jednotlivých vrstvách mohou mít různou rychlost uvolňování.
so Pro léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které nelze umístit do vrstvy nanovláken během zvlákňování, například insulin, je výhodné, jsou-li do
PV 2011-24
17.1.2011 PS3725CZ2 / - 7 - 20.3.2012 vrstvy polymerních nanovláken uspořádané mezi krycí vrstvou a ochrannou vrstvou tyto látky impregnovány. V tomto provedení je léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka vrstvou polymerních nanovláken nesena, není v ní však vázána.
Přehled obrázků na vykřesá
Obr. 1 pohled na nosič podle vynálezu tvořený pouze vrstvou nanovláken, Obr. 2 řez nosičem tvořeným vrstvou nanovláken a krycí vrstvou uspořádanou na jedné straně vrstvy nanovláken. Obr. 2a řez nosičem podle W Obr. 2 s fixačním lemem po obvodu nosiče, Obr. 3 řez nosičem obsahujícím vrstvu nanovláken uzavřenou mezi krycí vrstvou a ochrannou vrstvou ze všech stran. Obr. 4 řez nosičem podle Obr. 3 s fixačním lemem tvořeným ochrannou vrstvou sadhesivními vlastnostmi, Obr. 5 dlouhodobé liberační profily z nanovláken polymléčné kyseliny s 5 % kofeinu a různým vrstvením Obr 6 15 vrstvy nanovláken z různých polymerů obsahujíc! paracetamol ve Utšení 5000X. Obr. 6a polykaprolakton PCL, Obr. 6b polymléčná kyselina PLA, Obr. 6c polyvinylalkohol PVA síťovaný. Obr. 6d polyakrylová kyselina PAA síťovaná Obr. 6e chitosan síťovaný, Obr. 6f želatina síťovaná. Obr. 7 vrstvy nanovláken . polyvinylalkoholu PVA s nabumetonem ve zvětšeni 5000x Obr 7a 2Q polyvinylalkohol PVA s nabumetonem - nepřevrstveno a nesíťováno Obr 7b polyvinylalkohol PVA s nabumetonem převrstveno polyakrylovou kyselinou PAA, nesíťováno, Obr. 9 vrstvy nanovláken obsahující sumatriptan ve zvětšení 5000X, Obr. 9a polyvinylalkohol PVA se sumatriptanem v množství 5 % na sušinu polymeru. Obr. 9b polyvinylalkohol PVA se sumatriptanem v množství 5 25 % na sušinu převrstvený polyvinylalkoholem PVA, Obr. 9c polyvinylalkohol PVA se sumatriptanem v množství 5 % na sušinu převrstvený chitosanem, Obr. 9d polyvinylalkohol PVA se sumatriptanem v množství 5 % na sušinu převrstvený polyakrylovou kyselinou PAA, Obr. 10 graficky znázorňuje in vitro průnik sumatnptanu z nanovlákenného polyvinylalkoholu PVA nosiče sublingvální 30 sliznicí.
PV 201Ť 24
17.1.2011 /
PS3725CZ12
20.3.2012
Příklady provedení vynálezu
Nosič pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv, obsahuje nanovlákennou vrstvu, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka je uložena buď přímo v nanovláknech, jejichž je součásti a muže vystupovat i na jejich povrch, nebo je situována v prostoru mezi nanovlákny a ulpívá i na jejich povrchu. K základním metodám vpravení léčiva do nanovlákenné vrstvy patří potahování, zapuštění nebo enkapsulace koaxiálním a emulzním elektrospiníngem.
Do prostoru mezi nanovlákny vrstvy polymernich nanovláken lze léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku umístit nanášením léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky na vyrobenou nanovlákennou vrstvu ve formě roztoku nebo jiné disperze, které léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku obsahují.
Na vyrobenou nanovlákennou vrstvu lze léčivo a/nebo jinou fyziologicky 15 aktivní látku nanášet máčením vrstvy v roztoku nebo roztíráním disperze nebo sprejováním. Ve zmíněných případech je základním problémem nerovnoměrnost množství naneseného léčiva a/nebo jiné fýziologicky aktivní látky po ploše vrstvy nanovláken a další nevýhody uvedené ve stavu techniky.
Rovnoměrnosti rozložení léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky 20 v celé ploše vrstvy polymernich nanovláken lze dosáhnout procesem zapuštění, tedy dávkováním léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do roztoku nebo taveniny, z nichž je nanovlákenná vrstva vyráběna. Léčivo nebo jiná fyziologicky aktivní látka je z roztoku nebo taveniny vynášena spolu s polymerem a zůstává součástí nanovlákna nebo vystupuje na jeho povrch, 25 k nemuz však zůstává fixována. Rovnoměrnost rozložení léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky tedy závisí na rovnoměrnosti rozložení polymernich nanovláken ve vrstvě a na rovnoměrnosti rozložení průměrů nanovláken ve vrstvě. Požadované rovnoměrnosti lze dosáhnout dlouhodobě stabilním zvlaknovacim procesem, který je v dnešní době představován beztryskovým 30 elektrostatickým zvlákňováním polymerní matrice v elektrickém poli vytvořeném mezi zvlákňovací elektrodou a sběrnou elektrodou, např. podle Evropského
PV 2011-24
17.1.2011
PS3725CZ_2
20.3.2012
- 9 — patentu EP 1673493 nebo podle Evropského patentu EP 2059630 nebo podle Evropské patentové přihlášky EP 2173930.
Takto vytvořená vrstva polymerních nanovláken obsahující léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky se následně rozdělí na dílky, které mají 5' stanovenou velikost, hmotnost a tedy i obsah léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky. Tyto dílky vrstvy polymerních nanovláken mohou nosič pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek podle vynálezu tvořit samostatně nebo jsou součástí nosiče, která je alespoň z jedné strany překryta ochrannou vrstvou. Vzhledem k tomu, že dílky jsou tvořeny 10 textilní vrstvou polymerních nanovláken, jsou ohebné a tvarovatelné podle tvaru zvolené stěny ústní dutiny, na kterou mají být přiloženy.
V provedení podle Obr, 1 je nosič podle vynálezu tvořen pouze vrstvou 1 polymerních nanovláken v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky v nanovláknech nebo na jejich povrchu. Vrstva 15 polymerních nanovláken představuje vlákenný textilní útvar, jehož základními vlastnostmi jsou pružnost a tvarovatelnost, a tyto vlastnosti nejsou přítomností léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky nijak ovlivněny. Pružnost a tvarovatelnost vrstvy polymerních nanovláken umožňuje dokonalý kontakt vrstvy se zvolenou stěnou ústní dutiny. Tím umožňuje dobrý prostup léčiva 2Ó a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do příslušné stěny ústní dutiny, případně přestup přes tuto stěnu, například sublingvální sliznici, do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Pružnosti a tvarovatelnost! vrstvy nanovláken je dosaženo v důsledku výroby vrstvy nanovláken beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním, při němž se současně s polymerem zvlákňuje i 25 léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka, která se tak uvolnitelně ukládá ve vrstvě nanovláken, přičemž může zasahovat i na povrch nanovláken nebo může být na povrchu nanovláken chemicky nebo fyzikálně vázána. Nosič může být použit k oromukosálnímu nebo i k sublingválnímu podávání v případech, kdy buď nevadí, nebo je požadováno vyplavování léčiva a/nebo jiné fyziologicky 30 aktivní látky slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině nebo v případech, kdy obsahuje léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které jsou slinami a/nebo ostatními látkami obsaženými v ústní dutině nerozpustné
PV 2011-24
17.1.2011
PS372ÚCZ2
20.3.2012
-10 -* nebo rozpustné velmi pomalu, přitom jsou schopné procházet sublingvální sliznicí nebo jinou stěnou ústní dutiny, na kterou mohou být přiloženy. Pro zajištění polohy na příslušné stěně ústní dutiny je vrstva 1 nanovláken opatřena na straně určené ke kontaktu s určenou stěnou ústní dutiny alespoň jedním X adhezivním prostředkem, například pružná adhezivní vrstvou 11, určenou k fixaci nosiče na určené stěně ústní dutiny. Adhezivní vrstva 11 je ve znázorněném provedení vytvořena vrazích dílku vrstvy nanovláken, tvořící nosič nebo může být vytvořena podél okrajů vrstvy 1 nanovláken. Adhezivní prostředek může být tvořen vlastní vrstvou 1 polymerních nanovláken IQ vyrobenou z polymeru vhodného pro tento účel, například polysacharidu.
V provedení znázorněném na Obr. 2 je vrstva 1 polymerních nanovláken obsahující léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z jedné strany překryta oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou 2, přičemž volná strana vrstvy 1 nanovláken je určena ke kontaktu se sublingvální sliznicí nebo jinou stěnou 1$ ústní dutiny a umožňuje prostoupení léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této stěny, případně přes ni do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Krycí vrstva 2 je obvykle neprostupná pro sliny a látky v ústní dutině obsažené a brání vyplavování fyziologicky aktivních látek z nosiče do ústní dutiny. To znamená, že téměř veškeré léčivo a/nebo jiné fyziologicky 20 aktivní látky prostoupí sublingvální sliznicí do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete. Proto stačí, když je v dílku vrstvy nanovláken, který je součástí nosiče umístěno pouze potřebné (nezbytné) množství léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které je dostatečné k dosažení potřebného léčivého nebo fyziologické účinku aniž by bylo nutné brát v úvahu příslušné 25 limity biodostupnosti v dalších částech GIT.
Při výrobě vrstvy 1 polymerních nanovláken tvoří krycí vrstva 2 podkladovou vrstvu, na kterou se při elektrostatickém zvlákňování ukládají vytvářená nanovlákna do požadované vrstvy. K vytvoření dílků obsahujících vrstvu 1 nanovláken a krycí vrstvu 2 a vytvářejících nosič podle vynálezu pak 30 stačí rozřezání vyrobené vrstvy 1 nanovláken spolu s podkladovou vrstvou některým ze známých způsobů, například pomocí rotačního nože. Pro zajištění polohy na příslušné stěně ústní dutiny je vrstva 1 nanovláken opatřena na
PV 2011-24
17.1,2011 PS3726CZ2 / — 11 - 20.3.2012 straně určené ke kontaktu s určenou stěnou ústní dutiny adhezivní vrstvou 11 určenou k fixaci nosiče na určené stěně ústní dutiny. Adhezivní vrstva 11 Je vytvořena na okrajích dílku vrstvy 1 nanovléken. Ve výhodném provedeni přesahuje krycí vrstva 2 vrstvu 1 nanovléken obsahujících léčivo a/nebo jiné * fyziologicky aktivní látky a vytváří kolem této vrstvy lem 21. Adhezivní prostředky jsou uloženy na přesahujícím lemu 21. Adhezivní prostředky jsou s výhodou tvořeny adhezivní vrstvou 211, respektive z adhezivního materiálu muže byt vytvořen celý lem 21. v neznázoměném provedeni je z adhezivního materiálu vyrobena celá vrstva polymemích nanovláken. v niž je obsaženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Podobně může být krycí vrstva 2 tvořena pružnou a ohebnou vrstvou polymemích nanovláken, která mohou mft adhezivní vlastnosti.
V dalším neznázoměném provedení Je krycí vrstva 2 propustná pro sliny a pro látky v ustn, dutině obsažené a léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka 1? uvoimtelně uložená ve vrstvě poiymemích nanovláken je rozpustná slinami a/nebo látkám, obsaženými v ústní dutině. Po vložení nosiče do ústní dútiny se léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka vyluhuje slinami z vrstvy nanovláken do ústní dútiny, v niž po dobu své přítomnosti působí Toto proveden, nos,če je vhodné zejména pro léčiva a/nebo fyziologicky aktivni látky 20 pro které je k vykázáni jejich aktivity potřebné, aby po určitou dobu v ústní utme setrvaly. Takovými látkami mohou být například protimíkrobní prostředky protizanětlivé prostředky, analgetické prostředky určené k léčbě bolesti včetně lokálního znecitlivěni, prostředky pro systémovou hormonální terapii, prostředky pro ovhvnen, ,mun,tn,ho systému, prostředky pro podávání enzymů, prostředky 25 diagnostické a podobně.
Krycí vrstva 2 je při tom podle jednoho provedeni nerozpustná slinami an, dalším, látkám, obsaženými v ústní dutině, je však propustná pro léčivo a/nebo jmé fyziologicky aktivni látky, které jsou uvolnitelně uloženy ve vrstvě polymemích nanovláken. Léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka se z vrstvy nanovláken uvolřiuje pří pasivním kontaktu krycí vrstvy se stěnou ústní dutiny a/nebo tlakem, například při žvýkání.
PV 2011-24 - <
17.1.2011 PS372SCZ22
.. 12 — 20.3.2012
V dalším provedení nosiče jsou krycí vrstva 2 i vrstva 1 polymemích nanovláken rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině. Doba rozpouštění krycí vrstvy 2 i vrstvy 1 nanovláken je větší než doba uvolňováni léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy 1 nanovláken, takže po 3 uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy 1 nanovláken se vrstva 1 nanovláken i krycí vrstva 2 v ústech začne rozpouštět, což je signálem pro uživatele, že proces uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky je ukončen a zbytek nosiče lze z úst vyjmout nebo jej polknout.
Další významnou skupinu nosičů podle vynálezu tvoři nosiče u nichž je IQ vrstva polymemích nanovláken ze strany, která má při aplikaci nosiče směřovat do volného prostoru ústní dutiny, pfekryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivnl krycí vrstvou 2, přičemž druhá strana vrstvy 1 polymemích nanovláken zůstává volná a jejím prostřednictvím lze nosič fixovat na zvolené stěně ústní dutiny, jak bylo popsáno výše. Tento nosič představuje T6 jedno ze základních provedení nosiče podle vynálezu.
Další vananta nosiče podle vynálezu je znázorněna na Obr. 3. u tohoto provedení je vrstva 1 polymemích nanovláken obsahující léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky překryta ze strany, která má při aplikaci nosiče směrovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou 20 oromukosálně neadhezivnl krycí vrstvou 2. případně adhezivnl, a z druhé strany ochrannou vrstvou 3, s výhodou adhezivní, určenou ke kontaktu s příslušnou stěnou ústní dutiny, pňčemž krycí vrstva 2 i ochranná vrstva 3 jsou na okrajích spojeny, takže vrstva 1 nanovláken mezi nimi ze všech stran uzavřena.
Při výrobě vrstvy 1 polymemích nanovláken tvoří například krycí vrstva 2 podkladovou vrstvu, na kterou se při elektrostatickém zvlákňováni ukládají vytvářená nanovlákna do požadované vrstvy 1. V dalším kroku se na vrstvu 1 nanovláken nanese ochranná vrstva 3, s výhodou adhezivnl, která může být tvořena další vrstvou nanovláken schopnou propouštět léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky obsažené v nanovláknech základní vrstvy 1 nanovláken. Ochranná vrstva 3 může být vytvořena i z jiné vhodné poměřené adhezivní textilie schopné propouštět léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky
PV201Í-24
17.1.2011
PS3725C212
20,31.2012 obsažené v nanovláknech základní vrstvy 1 nanovláken. V tomto případě se vnitrní ochranná vrstva 3 ukládá na povrch vv/stvy 2 nanovláken mimo zvlákňovací prostor. K vytvoření dílků obsahujících vrstvu 1 polymerních nanovláken, krycí vrstvu 2 a ochrannou vrstvu 3 a vytvářejících nosič podle ť vynálezu pak stačí rozřezání vyrobené vrstvy 1 nanovláken spolu s krycí vrstvou 2 a ochrannou vrstvou 3 některým ze známých způsobů, například pomocí tavného rotačního nože, u něhož se teplem a tlakem při řezání spojí okraje vyříznutých dílků. Řezání lze uskutečnit také ultrazvukem nebo laserem.
Pro odborníka je běžným technologickým opatřením varianta, u níž je
1Ó podkladová textilie, na kterou se při výrobě ukládá vrstva 1 polymerních nanovláken, tvořena ochrannou vrstvou 3 a na vrstvu 1 nanovláken se ukládá krycí vrstva 2.
Pro zajištění polohy na příslušné stěně ústní dutiny je vnitřní ochranná vrstva 3 opatřena na straně sloužící ke kontaktu s určenou stěnou ústní dutiny 15 adhezivním prostředkem, tvořeným například adhezivní vrstvou 31, určenou k fixaci nosiče na určené stěně ústní dutiny. Adhezivní vrstva je vytvořena na okrajích vrstvy 1 nanovláken.
V základním provedení slouží nosič v provedení podle Obr. 3 ' k uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky obsažené v nanovláknech vrstvy 1 polymerních nanovláken přes zvolenou stěnu ústní dutiny, obvykle přes sublingválnl sliznici, na kterou byl přiložen svojí vnitřní ochrannou vrstvou 3. Vnitřní ochranná adhezivní vrstva 3 je prostupná pro léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky a veškeré léčivo a/nebo jiné . fyziologicky aktivní látky prostoupí vnitřní ochrannou vrstvou 3 a sublingvální
2^ sliznici do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete, přičemž vnější krycí vrstva 2 je neprostupná pro sliny a další látky v ústní dutině a po celou dobu uvolňování brání vyplavování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z nosiče do ústní dutiny.
V jiném provedení je krycí vrstva 2 nosiče prostupná pro sliny a pro látky obsažené v ústní dutině, přičemž léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené v nanovlákenné vrstvě 1 jsou alespoň z části rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině nebojsou rozpustné alespoň
PS372502/2
20.3.2012
PV 201124
17.1.2011 /
některé z nich. Vnitřní ochranná vrstva 3 je u tohoto provedení opatřena alespoň jedním adhezním prostředkem, například okrajovou adhezní vrstvou 31., jejíž pomocí může být nosič upevněn na zvolenou stěnu ústní dutiny. V případě, že se ve vnitřním prostoru nosiče použijí alespoň dvě vrstvy 1 5* nanovláken, může být v každé z nich jiné léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.
K zajištění dokonalé fixace nosiče v ústní dutině přesahují krycí vrstva 2 i ochranná vrstva 3 okraje dílku vrstvy 1 polymerních nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka a vytváří kolem ní fixační lem 21 nebo 31. Na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je fixační lem 21, 31 opatřen pružnou adhezivní vrstvou 211, 311. Ve výhodném provedení je fixační lem 21, 31 tvořen adhezivním materiálem, například polysacharidem.
V provedení podle obr. 4 je zadhezivního materiálu, například 15 polysacharidu, vytvořena celá ochranná vrstva 3, ze které je vytvořen i fixační lem 31, přičemž pro zabezpečení dobré prostupnosti pro léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku uvolňovanou z vrstvy 1 polymerních nanovláken, je ochranná vrstva 3 tvořena vrstvou nanovláken.
x V dalším příkladu provedení jsou vrstva 1 nebo vrstvy polymerních
2Q nanovláken obsahující léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku a/nebo krycí vrstva 2 a/nebo ochranná vrstva 3 vytvořeny z materiálu biodegradabilního působením prostředí v ústní dutině, přičemž doba biodegradace je větší než doba uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky. Po uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy polymerních nanovláken dojde 25 k biodegradaci nosiče, což je signálem pro uživatele, že proces uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky je ukončen a zbytek nosiče lze vyjmout nebo polknout.
V jiném výhodném provedení, které dále rozšiřuje oblast použití nosiče podle vynálezu, obsahuje nosič alespoň dvě pružné a tvarovatelné vrstvy 1 30 polymerních nanovláken, v každé nichž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. V každé vrstvě 1 polymerních nanovláken je přitom uvolnitelně uloženo jiné léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka. Vymohou
PV 2011-24
17.1.2011 /
PS3725CZ12
20.3.2012 mít stejnou nebo rozdílnou rychlost uvolňováni z příslušných vrstev 1 polymemích nanovláken.
Pro léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, které nelze umístit do vrstvy nanovláken během zvlákňování, například insulin, jsou tyto látky do A vrstvy polymerních nanovláken uspořádané mezi krycí vrstvou a ochrannou vrstvou impregnovány. V tomto provedení je léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka vrstvou polymemích nanovláken nesena, není v ní však vázána.
Níže jsou uvedeny modelové příklady výroby textilií s nanovlákennými vrstvami, které jsou pružné a tvarovatelné a obsahují léčivo a/nebo jiné 1Ó fyziologicky aktivní látky. Tyto příklady jsou uváděny pouze jako modelové a neslouží k omezení vynálezu na látky uváděné v příkladech, ať se jedná o polymery, rozpouštědla, fyziologicky aktivní látky i konkrétní způsoby výroby a podobně.
Příklad 1 ΐ 5 Biodegradovatelná vrstva nanovláken s kofeinem převrstvená nebiodegradovatelenou vrstvou
Jako nebiodegradovatelná vrstva byl zvolen polyurethan (PUR) vzhledem k jeho rozšířenému použití v medicíně, jako biodegradovatelná vrstva , byl testován polykaprolakton (PCL). Polykaprolakton byl zvlákňován jako 12% 20 roztok zAA:FA 2:1, s přídavkem kofeinu (5 hm.% na polymer), 13% PUR v DMF.toluen 2:1 byl ještě před zvlákněním zvodivěn pomocí tetraethylamj^oniumbromidu (TEAB) na 30 pS.
| PCLs | (ofeinem na 0,5m lince | PUR na 0,5m lince | |||
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | 6-struna | elektrody | zvlákňovací (ZE) | 6-struna |
| sběrná (SE) | válec | ||||
| sběrná (SE) | válec | ||||
| vzdálenost (mm) délka ZE (mm) | 180 250 | ||||
| vzdálenost (mm) | 170 | ||||
| délka ZE (mm) | 250 | ||||
| délka SE (mm) | 500 | ||||
| délka SE (mm) | 500 | ||||
| otáčky ZE/min | 5 | ||||
| otáčky ZE/min | 5 | ||||
| napětí | ZE (kV) | 60 | |||
| napětí | ZE (kV) | 60 | |||
| SE (kV) | -5 | ||||
| SE (kV) | :5 |
teplota 22Ό, vlhkost 45%
PV 2011-24
17.1.2011 / ι
Příklad 2
PS3725CŽJ2
20.3.2012
Zcela biodegradovatelné vrstvy nanovláken s inkorporovaným kofeinem
Pro výrobu zcela biodegradovatelných dvouvrstev byly navrženy kombinace polymléčné kyseliny a polykaprolaktonu, tzn. polymléčná kyselina £ PLA s kofeinem + polymléčná kyselina PLA, polykaprolakton PCL s kofeinem + polykaprolakton PCL, polymléčná kyselina PLA s kofeinem + polykaprolakton PCL a polykaprolakton PCL s kofeinem + polymléčná kyselina PLA. Dvojvrstva polykaprolaktonu PCL s kofeinem + polykaprolakton PCL byla připravena na přístroji NS LAB 500 z roztoku AA:FA 2:1 obsahujícího 12% polymeru, příp. také modelovou látku kofein. Všechny ostatní vrstvy byly vyrobeny na EMW prototype 1600; polykaprolakton PCL ze stejného roztoku jako na LABu a polymléčná kyselina PLA z CHCI3:DCE:EtAc 61:29:10 jako 7% roztok, s přídavkem 1g TEAB na 100 g roztoku. Vrstvy s kofeinem obsahovaly vždy 5 hmotnostních procent této modelové látky na sušinu polymeru.
1$ Detailní podmínky zvlákňování jsou uvedeny v následující tabulce.
| PLA a PLA s kofeinem, EMW 1600 prototype | PCL a PCL s kofeinem, EMW 1600 prototype | ||||
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | struna (3x) | elektrody | zvlákňovací (ZE) | struna (3x) |
| sběrná (SE) | struna (3x) | sběrná (SE) | struna (3x) | ||
| vzdálenost (mm) | 180 | vzdálenost (mm) | 180 | ||
| délka ZE (mm) | 1000 | délka ZE (mm) | 1000 | ||
| délka SE (mm) | 1000 | délka SE (mm) | 1000 | ||
| napětí | ZE (kV) | 60 | napětí | ZE (kV) | 60 |
| SE (kV) | -20 | SE (kV) | -20 | ||
| teplota 22Ό, vlhkost 29% | _______teplota 21Ό, vlhkost 30% |
PCL a PCL s kofeinem na NS LAB 500
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | 5-struna |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 170 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 5 | |
| napětí | ZE (kV) | 70 |
| SE (kV) | - | |
| teplota 2213, vlhkost 26% |
PV 2011-24
17.1.2011
PS372*5^Žý2
20.3.2012
Dlouhodobé liberační profily z nanovláken polymléčné kyseliny s 5 % kofeinu a různým vrstvením jsou znázorněny na Obr. 5.
Příklad 3 ? Nanovlákenné vrstvy s paracetamolem
Při inkorporaci paracetamolu (N-acetyl-p-aminofenolu) do nanovláken byl před zvlákněním do roztoku polymeru přidán rozdrcený komerčně dostupný přípravek PARALEN® 500, který je výborně rozpustný ve vodě, což zvýhodňuje jeho použití v kombinaci s biopolymery zvlákňovanými převážně z vodných 1,0 roztoků. V rozpouštědlových směsích obsahujících vodu tvořil paracetamol pravé roztoky. Zvláknění vybraných biopolymerů bylo provedeno na přístroji NS LAB 500, zvláknění polymléčné kyseliny PLA na EMW prototype 1600.
Obr. 6 ukazuje vyrobené vrstvy, v případě nutnosti již zesíťované. Ověření obsahu paracetamolu proběhlo pouze orientačně dle plošné hmotnosti, 15 která byla u vzorků s paracetamolem přirozeně vyšší než v čistých vrstvách bez léčiva. Následující tabulka uvádí seznam zvlákněných roztoků, včetně obsahu paracetamolu na sušinu, a zároveň podmínky jednotlivých procesů.
Podařilo se vyrobit velmi úhledná vlákna o příčném průměru 80-600 nm, pouze v případě želatiny se vyskytovala vlákna ztluštělá, u polykaprolaktonu 2^ PCL byly kromě ztluštélých vláken ještě přítomny kuličky polymeru.
| 12% PCL AA:FA 2:1 + 5% paracetamol _________ na sušinu | 7% PLA CHCI3:DCE:EtAc 61: paracetamol na suš | 29:10 + 5% nu | |||
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | 5-struna | elektrody | zvlákňovací (ZE) | struna (3x) |
| sběrná (SE) | válec | ||||
| sběrná (SE) | struna (3x) | ||||
| vzdálenost (mm) | 180 | ||||
| vzdálenost (mm) | 180 | ||||
| délka ZE (mm) | 200 | délka ZE (mm) | 1000 | ||
| délka SE (mm) | 500 | ||||
| délka SE (mm) | 1000 | ||||
| otáčky ZE/min | 5 | ||||
| otáčky ZE/min | |||||
| napětí | ZE (kV) | 75 | napětí | ZE (kV) | 60 |
| SE (kV) | - | SE (kV) | -20 | ||
| ________teplota 20,513, vlhkost 30%________ | teplota 21X3, vlhkost 33% |
PV 2011-24
17.1.2011
PS3725CZ12
20.3.2012
- 18 11% (PVA+PEO) v H2O + 5% paracetamolu na sušinu
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 125 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 2,5 | |
| napětí | ZE (kV) | 55 |
| SE (kV) |
teplota 22Ό, vlhkost 29% síťování 14510, 15 min
2,25% chitosan AA:H2O 2:1 + 10% paracetamol na suš nu
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | 5-struna |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 190-175 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 3 | |
| napětí | ZE (kV) | 80-82 |
| SE (kV) | - |
teplota 2210, vlhkost 28% síťování 13010, 10 min
| 5% PAA v 0,1 M NaCI + beta-cyclodextrin ___20% + paracetamol 5% | ||
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 180 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 2 | |
| napětí | ZE (kV) | 35-40 |
| SE (kV) | - | |
| teplota 24,5Ό, vlhkost 31-32% | ||
| _ síťování 14510, 12 min | ||
| 11% želatina AA:H2O 4:1 ___paracetamol na suš | + 5% nu | |
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 150 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 2 | |
| napětí | ZE (kV) | 70 |
| SE (kV) | ||
| teplota 2110, vlhkost 29% | ||
| síťování: páry 25% glutaraldehydu, 1-2h | |
Příklad 4
Nanovlákenné vrstvy s nabumetonem
Nabumeton, (4-(6-methoxy-2-nafthyl)-2-butanon), patří do skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) a používá se na léčbu zánětů a bolestí např. při arthrítidě. Tento derivát 1-naftalenoctové kyseliny je dobře rozpustný ve vodě a s výhodou je možné jeho zabudování do polymerů zvlákňovaných z vodného roztoku. Pro experimenty s nabumetonem byl navržen přídavek tohoto léčiva do polyvinylalkoholu a polyakrylové kyseliny.
PV 2011-24
17.1.2011
*..... ...:,. PS3725CZ2 20.3.2012 '· 19 '
11% (PVA+PEO) v H2O + 5% nabumetone na sušinu
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 130 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 2,5 | |
| napětí | ZE (kV) | 60 |
| SE (kV) | - | |
| ______teplota 22Ό, vlhkost 30% |
síťování 145Ό, 15 min
| 2,25% chitosan AA:H2O 2:1 převrstvení | 5% PAA v 0,1 M NaCI + betacyclodextrin 20%. ořevrstvení | ||||
| elektrody | zvlákňovací (ZE) | válec | elektrody | zvlákňovací (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | sběrná (SE) | válec | ||
| vzdálenost (mm) | 160 | vzdálenost (mm) | 170 | ||
| délka ZE (mm) | 200 | délka ZE (mm) | 200 | ||
| délka SE (mm) | 500 | délka SE (mm) | 500 | ||
| otáčky ZE/min | 3 | otáčky ZE/min | 3 | ||
| napětí | ZE (kV) | 82 | napětí | ZE (kV) | 60-65 |
| SE (kV) | · | SE (kV) | |||
| teplota 22X3, vlhkost 29,5% | _______síťování 20 min pň 14 | 5Ό |
Byly vyrobeny dvojvrstvy skládající se z bíodegradovatelné vrstvy s léčivem překryté biodegradovatelným polymerem, tzn. polyvínylalkoholem PVA s nabumetonem překryté čistým polyvínylalkoholem PVA, chitosanem či polyakrylovou kyselinou
K oběma biopolymerům bylo přidáno vždy 5% nabumetonu na sušinu, a to již do roztoku před zvlákněním.
Samotné zvlákňování probíhalo na přístroji NS LAB 500 za podmínek uvedených v níže uvedené tabulce. Vzhledem ke zvlákňování polyvinylalkoholu PVA i polyakrylové kyseliny PAA z vodného roztoku bylo nutné vzorky před 15 expedici zesíťovat.
Obrázky vzorků před síťováním jsou uvedeny na Obr. 7a, 7b.
PV 2011-24
17.1,2011
PS3725CZ2
20.3.2012 . to Průběhy liberace nabumetonu z polymernich vrstev vzniklých elektrostatickým zvlákňovánim polyvinylalkoholu PVA, kombinace polyvinylalkoholu PVA s chitosanem (CHI) a kombinace polyvinylalkoholu PVA s polyakrylovou kyselinou PAA je znázorněna na Obr. 8.
Příklad 5
Nanovlákenné vrstvy se sumatriptanem
Sumatriptan, (1-[3-(2-dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-yl]- j N-methyl10 methanesulfonamid), patří mezi antimigrenotika používaná k léčbě bolesti hlavy. Vzhledem ke své dobré rozpustnosti ve vodě byl tento lék vybrán pro inkorporaci do biopolymerů zvlákňovaných převážně z vody.
Byly vyrobeny zcela biodegradovatelné dvojvrstvy kombinující , polyvinylalkohol PVA, polyakrylovou kyselinu PAA a chitosan. Konkrétně se 1A jednalo o zabudování léčiva do vláken polyvinylalkoholu a následné převrstvení čistým polyvinylalkoholem PVA, chitosanem či polyakrylovou kyselinou.
V samotném roztoku před zvlákněním a po něm bylo sledováno pH a rozhodující parametr pro výskyt sumatriptanu v jeho ionizované či neionizované formě. Po celou dobu se hodnota pH pohybovala v rozmezí 2-3, tzn. v silně 20 kyselé oblasti. Všechny vzorky byly síťovány za podmínek síťování polyvinylalkoholu PVA (145Ό, 20min), přestože chitosanu by stačila kratší doba i teplota.
Detailní přehled podmínek procesu výroby vrstev a membrán předkládá následující tabula. Fotografie zhotovených síťovaných vzorků z elektronového 2§ mikroskopu ve zvětšeni 5000x jsou na Obr. 9 a in vitro průnik sumatriptanu sublingvální sliznicí nanovlákenného polyvinylalkoholového PVA nosiče je na Obr. 10.
PV 2011-24
17.1.2011 * * 11 * * * · a « > » ·
PS3725CZ2
3.2012 - 21
| 11% (PVA+PEO) v H2O + __sumatriptane 5% na sušinu | ||
| elektrody | zvlákňovaci (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 130 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 2,5 | |
| napětí | ZE (kV) | 60 |
| SE (kV) | - | |
| 2,25% chitosan AA:H2O 2:1 __ převrstvení | ||
| elektrody | zvlákňovaci (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 160 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 3 | |
| napětí | ZE (kV) | 82 |
| SE (kV)________ | - |
I teplota 22Ό, vlhkost 29,5%
| 11% (PVA+PEO) v H2O ______ převrstvení | ||
| elektrody | zvlákňovaci (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 130 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 2,5 | |
| napětí | ZE (kV) | 60 |
| SE (kV) | - | |
| 5% PAA v 0,1 M NaCI + beta___cyclodextrin 20%, převrstvení | ||
| elektrody | zvlákňovaci (ZE) | válec |
| sběrná (SE) | válec | |
| vzdálenost (mm) | 170 | |
| délka ZE (mm) | 200 | |
| délka SE (mm) | 500 | |
| otáčky ZE/min | 3 | |
| napětí | ZE (kV) | 60-65 |
| SE (kV) | ||
| ______síťování 20 min při 145*0_______ |
& Průmyslová využitelnost
Nosič podle vynálezu je určen pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek, zejména léčiv. Sublingvální podávání léčiv a/nebo jiných fyziologicky aktivních látek umožňuje ve srovnání s perorální aplikací výrazně snížit celkovou dávku léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní 10 látky podaného do organizmu, což snižuje toxikologickou zátěž organizmu a v případě drahých léků to snižuje i náklady na léčbu. Podávání je ve srovnání s injekční aplikací bezbolestné a ve srovnání s inhalačním podáváním má vyšší re p rod u kováte In ost.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY , 1. Nosič pro oromukosální, zejména sublingvální aplikaci fyziologicky $ aktivních látek, zejména léčiv, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu vrstvu (1) polymernich nanovláken připravenou beztryskovým elektrostatickým zvlákňováním, s předem zvolenou pružností, která je tvarovatelná podle tvaru zvolené stěny ústní dutiny, na kterou má být přiložena, přičemž v tvarovatelné pružné vrstvě (1) polymernich nanovláken je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo 10 jiná fyziologicky aktivní látka.
- 2. Nosič podle nároku 1, vyznačující se tím, že vrstva (1) polymernich nanovláken je na jedné své straně opatřena adhezivním prostředkem pro fixaci na zvolené stěně ústní dutiny.
- 3. Nosič podle nároku 2, vyznačující se tím, že adhezivní prostředek je tvořen pružnou adhezivní vrstvou (11) nanesenou na okrajích vrstvy (1) polymernich nanovláken.
- 4. Nosič podle nároku 1, vyznačující se tím, že vrstva (1) polymernich nanovláken obsahující uvolnitelně uložené léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku je ze všech stran překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálné 20 neadhezivní krycí vrstvou (2).
- 5. Nosič podle nároku 4, vyznačující se tím, že krycí vrstva (2) je prostupná pro sliny a látky v ústní dutině obsažené a léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka uvolnitelně uložená ve vrstvě (1) polymernich nanovláken je rozpustná slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině.25 6· Nosič P°dle nároku 5, vyznačující se tím, že krycí vrstva (2) je nerozpustná slinami a látkami obsaženými v ústní dutině, přičemž je propustná pro léčivo a/nebo jinou fyziologicky aktivní látku uvolnitelně uloženou ve vrstvě (1) polymernich nanovláken, která se z vrstvy (1) nanovláken uvolňuje při kontaktu krycí vrstvy (2) se stěnou ústní dutiny a/nebo žvýkáním.PV 2011-2417.1.2011PŠ3725CZ
- 7. Nosič podle nároku 5, vyznačující se tím, že krycí vrstva (2) i vrstva (1) polymerních nanovláken jsou rozpustné slinami a/nebo látkami obsaženými v ústní dutině, přičemž doba jejich rozpouštění je větší než doba uvolnění léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky z vrstvy (1) nanovláken.5 8. Nosič podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vrstva (1) polymerních nanovláken je ze strany, která má při aplikaci směrovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou (2)., 9‘ Nosič podle nároku 1, vyznačující se tím, že vrstva (1) polymerních10 nanovláken je ze strany, která má při aplikaci směřovat do volného prostoru ústní dutiny, překryta pružnou a tvarovatelnou oromukosálně neadhezivní krycí vrstvou (2) a ze strany určené při aplikaci ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je překryta pružnou a tvarovatelnou ochrannou vrstvou (3), která je prostupná pro léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené ve1 S' vrstvě (1) polymerních nanovláken, čímž ph kontaktu s příslušnou stěnou dutiny ústní umožňuje prostup léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky do této stěny, případně přestup přes ni do cévního systému a do organizmu člověka nebo zvířete, přičemž krycí vrstva (2) a ochranná vrstva (3) jsou na okrajích spojeny.2$ 10· Nosič podle nároku 9, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) je opatřena alespoň jedním adhezivním prostředkem pro fixaci na zvolené stěně ústní dutiny.
- 11. Nosič podle nárokuj 0, vyznačující se tím, že adhezivní prostředek je tvořen adhezivní vrstvou (3t) nanesenou na okrajích ochranné vrstvy (3).25
- 12. Nosič podle libovolného z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že oromukosálně neadhezivní krycí vrstva (2) přesahuje na okrajích vrstvu (1) polymerních nanovláken, v níž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky, a vytváří kolem ní fixační lem (21), obklopující alespoň částečně její obvod, přičemž na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn30 ústní dutiny je fixační lem (21) opatřen pružnou adhezivní vrstvou (211) PV201124 ...... '17 12011 PS3725CZ- 24 · '
- 13. Nosič podle libovolného z nároků 9 až 12, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) přesahuje na okrajích vrstvu (1) polymerních nanovláken, v niž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky a vytváří kolem ní fixační lem (31) obklopující alespoň částečně obvod vrstvy (1) 5 polymerních nanovláken, přičemž na straně určené ke kontaktu s některou ze stěn ústní dutiny je fixační lem (31) opatřen pružnou adhezivní vrstvou (311).
- 14. Nosič podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že fixační lem (21, 31) je vytvořen z adhezivniho materiálu.15 · Nosič P°dle nároku 13, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) je 1Q vytvořena z polymeru, s výhodou polysacharidu.
- 16. Nosič podle libovolného z nároků 4-15, vyznačující se tím, že ochranná vrstva (3) je tvořena vrstvou nanovláken.
- 17. Nosič podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vrstva (1) nebo vrstvy nanovláken obsahující léčivo a/nebo jinou 1$ fyziologicky aktivn^ látku a/nebo krycí vrstva (2) a/nebo ochranná vrstva (3) jsou vytvořeny z materiálu biodegradabilního působením prostředí v ústní dutině, přičemž doba biodegradace je větší než doba uvolňování léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky.
- 18. Nosič podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se 20 tím, že léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka je součástí nanovláken.
- 19. Nosič podle libovolného z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě pružné a tvarovatelné vrstvy (1) polymerních nanovláken, v nichž je uvolnitelně uloženo léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.25
- 20. Nosič podle nároku 19, vyznačující se tím, že v každé vrstvě (1) polymerních nanovláken je uvolnitelně uloženo jiné léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka.
- 21. Nosič podle nároku 20, vyznačující se tím, že léčiva a/nebo jiné fyziologicky aktivní látky uvolnitelně uložené v jednotlivých vrstvách (1) 30 polymerních nanovláken mají různou rychlost uvolňování.PV 2011-2417.1.2011PS3723CZ- 25 —
- 22. Nosič podle libovolného z nároků 9 až 17, vyznačující se tím, že léčivo a/nebo jiná fyziologicky aktivní látka je do vrstvy (1) nanovláken uspořádané mezi krycí vrstvou (2) a ochrannou vrstvou (3) impregnována.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110024A CZ303244B6 (cs) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek |
| RS20200056A RS59888B1 (sr) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Nosač za oromukoznu, posebno sublingvalnu primenu fiziološki aktivnih supstanci |
| ES11819049T ES2763952T3 (es) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Un vehículo para la administración oromucosa, especialmente sublingual de sustancias fisiológicamente activas |
| DK11819049.5T DK2665464T3 (da) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Bærer til oromucosal, især sublingual indgift af fysiologisk aktive stoffer |
| SI201131834T SI2665464T1 (sl) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Nosilec za oromukozalno, zlasti sublingvalno dajanje fiziološko aktivnih snovi |
| PT118190495T PT2665464T (pt) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Transportador para administração bucal, especialmente sublingual, de substâncias fisiologicamente ativas |
| LTEP11819049.5T LT2665464T (lt) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Fiziologiškai aktyvių medžiagų nešiklis, skirtas vartoti per burnos gleivinę, ypač po liežuviu |
| PL11819049T PL2665464T3 (pl) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Nośnik do podawania substancji fizjologicznie czynnych na błonę śluzową jamy ustnej, zwłaszcza podjęzykowo |
| US13/979,039 US9789060B2 (en) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Carrier for oromucosal administration of physiologically active substances |
| PCT/CZ2011/000116 WO2012097763A2 (en) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | A carrier for oromucosal, especially sublingual administration of physiologically active substances |
| HUE11819049A HUE047137T2 (hu) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Hordozó fiziológiailag hatásos anyagok oromukozális, különösen szublinguális adagolására |
| HRP20192271TT HRP20192271T1 (hr) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Nosač za oromukozalnu, osobito sublingvalnu primjenu fiziološki aktivnih tvari |
| EP11819049.5A EP2665464B1 (en) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | A carrier for oromucosal, especially sublingual administration of physiologically active substances |
| SM20200042T SMT202000042T1 (it) | 2011-01-17 | 2011-12-12 | Vettore per la somministrazione oromucosa, in particolare sublinguale, di sostanze fisiologicamente attive |
| US15/712,631 US20180064636A1 (en) | 2011-01-17 | 2017-09-22 | Carrier for oromucosal administration of physiologically active substances |
| CY20201100006T CY1122492T1 (el) | 2011-01-17 | 2020-01-07 | Φορεας για χορηγηση στον στοματικο βλεννογονο, ειδικα για υπογλωσσια χορηγηση, δραστικων φυσιολογικα ουσιων |
| US16/867,470 US11771648B2 (en) | 2011-01-17 | 2020-05-05 | Carrier for oromucosal administration of physiologically active substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110024A CZ303244B6 (cs) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201124A3 true CZ201124A3 (cs) | 2012-06-13 |
| CZ303244B6 CZ303244B6 (cs) | 2012-06-13 |
Family
ID=45688326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110024A CZ303244B6 (cs) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9789060B2 (cs) |
| EP (1) | EP2665464B1 (cs) |
| CY (1) | CY1122492T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303244B6 (cs) |
| DK (1) | DK2665464T3 (cs) |
| ES (1) | ES2763952T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20192271T1 (cs) |
| HU (1) | HUE047137T2 (cs) |
| LT (1) | LT2665464T (cs) |
| PL (1) | PL2665464T3 (cs) |
| PT (1) | PT2665464T (cs) |
| RS (1) | RS59888B1 (cs) |
| SI (1) | SI2665464T1 (cs) |
| SM (1) | SMT202000042T1 (cs) |
| WO (1) | WO2012097763A2 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303244B6 (cs) * | 2011-01-17 | 2012-06-13 | Elmarco S.R.O. | Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek |
| WO2014131376A1 (en) * | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Elmarco S.R.O. | Electrospun nanofibers comprising pharmaceutically active agents |
| CZ307195B6 (cs) | 2013-11-18 | 2018-03-14 | František Trnka | Farmaceutická kompozice obsahující směs proenzymů a enzymů |
| CZ308594B6 (cs) * | 2014-09-29 | 2020-12-23 | VÝZKUMNÝ ÚSTAV VETERINÁRNÍHO LÉKAŘSTVÍ, v.v.i. | Mukoadhezivní nosiče částic, způsob přípravy a použití |
| US12194158B2 (en) * | 2016-01-27 | 2025-01-14 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| GB201614100D0 (en) * | 2016-08-17 | 2016-09-28 | Globalacorn Ltd | Carriers |
| US11547662B2 (en) | 2017-10-25 | 2023-01-10 | Allero Therapeutics B.V. | Treatment of immune diseases by administration of antigen-specific formulations |
| WO2021198220A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Allero Therapeutics B.V. | Treatment and prevention of secondary inflammation in patients suffering from a viral infection |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| JPH0794384B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-10-11 | 帝国製薬株式会社 | 徐放性口腔内用製剤 |
| JPH05124476A (ja) | 1991-10-31 | 1993-05-21 | Isuzu Motors Ltd | 車室内騒音の低減装置 |
| US5292705A (en) | 1992-09-24 | 1994-03-08 | Exxon Research & Engineering Co. | Activation of hydrocarbon synthesis catalyst |
| AU3691297A (en) * | 1996-08-15 | 1998-03-06 | Losan Pharma Gmbh | Easy to swallow oral medicament composition |
| US6319510B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-11-20 | Alayne Yates | Gum pad for delivery of medication to mucosal tissues |
| EP1251829A4 (en) | 2000-01-28 | 2009-05-06 | Smithkline Beecham Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS SUBJECT TO ELECTRICAL WIRING |
| US20030017208A1 (en) * | 2002-07-19 | 2003-01-23 | Francis Ignatious | Electrospun pharmaceutical compositions |
| US20050221072A1 (en) * | 2003-04-17 | 2005-10-06 | Nanosys, Inc. | Medical device applications of nanostructured surfaces |
| US20070207179A1 (en) * | 2003-10-14 | 2007-09-06 | Erik Andersen | Medical Device |
| CZ299537B6 (cs) | 2005-06-07 | 2008-08-27 | Elmarco, S. R. O. | Zpusob a zarízení k výrobe nanovláken z polymerního roztoku elektrostatickým zvláknováním |
| CZ305244B6 (cs) | 2005-11-10 | 2015-07-01 | Elmarco S.R.O. | Způsob a zařízení k výrobě nanovláken elektrostatickým zvlákňováním roztoků nebo tavenin polymerů |
| US20100166854A1 (en) * | 2006-10-30 | 2010-07-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Electrospun matrices for delivery of hydrophilic and lipophilic compounds |
| WO2008102298A1 (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Philips Intellectual Property & Standards Gmbh | Ballistocardiographic sensor system with a sensor arrangement and method of ballistocardiographic detection of body movements |
| CZ2007485A3 (cs) | 2007-07-17 | 2009-04-22 | Elmarco, S. R. O. | Zpusob zvláknování kapalné matrice, zarízení pro výrobu nanovláken elektrostatickým zvláknováním kapalné matrice a zvláknovací elektroda pro takové zarízení |
| KR100937625B1 (ko) * | 2007-08-10 | 2010-01-20 | 주식회사 제닉 | 가용성 웹 공극필름 및 이의 제조방법 |
| WO2009133059A2 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Evonik Degussa Gmbh | Nanofiber matrices formed from electrospun hyperbranched polymers |
| CN101327182B (zh) | 2008-07-25 | 2011-01-12 | 东华大学 | 一种水难溶性药物的纳米晶体纤维毡的制备 |
| CN101336885B (zh) | 2008-08-08 | 2010-09-08 | 东华大学 | 一种中药纳米纤维毡的制备方法 |
| KR101065255B1 (ko) | 2009-02-13 | 2011-09-16 | 김근형 | 생분해성 폴리머의 전기방사를 이용한 신규 약물 전달 시스템 |
| DE102009013012A1 (de) * | 2009-03-16 | 2010-09-30 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Mit Therapeutika und Diagnostika beladene Kompositmaterialien umfassend Polymernanopartikel und Polymerfasern |
| KR101284368B1 (ko) | 2010-07-09 | 2013-07-15 | 서울대학교산학협력단 | 나노섬유시트 기재의 경구용 약물의 제어 전달을 위한 시스템 |
| CZ303244B6 (cs) * | 2011-01-17 | 2012-06-13 | Elmarco S.R.O. | Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek |
| CN102614106B (zh) | 2011-01-31 | 2014-06-04 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种药物控释纳米纤维及其制备方法 |
| DK3154513T3 (da) | 2014-06-10 | 2020-01-27 | Afyx Therapeutics As | Sammensætninger, der omfatter elektrohydrodynamisk opnåede fibre til administration af specifikke doseringer af en aktiv substans til hud eller slimhinde |
-
2011
- 2011-01-17 CZ CZ20110024A patent/CZ303244B6/cs unknown
- 2011-12-12 ES ES11819049T patent/ES2763952T3/es active Active
- 2011-12-12 HR HRP20192271TT patent/HRP20192271T1/hr unknown
- 2011-12-12 SI SI201131834T patent/SI2665464T1/sl unknown
- 2011-12-12 EP EP11819049.5A patent/EP2665464B1/en active Active
- 2011-12-12 DK DK11819049.5T patent/DK2665464T3/da active
- 2011-12-12 WO PCT/CZ2011/000116 patent/WO2012097763A2/en active Application Filing
- 2011-12-12 LT LTEP11819049.5T patent/LT2665464T/lt unknown
- 2011-12-12 RS RS20200056A patent/RS59888B1/sr unknown
- 2011-12-12 PT PT118190495T patent/PT2665464T/pt unknown
- 2011-12-12 SM SM20200042T patent/SMT202000042T1/it unknown
- 2011-12-12 PL PL11819049T patent/PL2665464T3/pl unknown
- 2011-12-12 US US13/979,039 patent/US9789060B2/en active Active
- 2011-12-12 HU HUE11819049A patent/HUE047137T2/hu unknown
-
2017
- 2017-09-22 US US15/712,631 patent/US20180064636A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-07 CY CY20201100006T patent/CY1122492T1/el unknown
- 2020-05-05 US US16/867,470 patent/US11771648B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20180064636A1 (en) | 2018-03-08 |
| HRP20192271T1 (hr) | 2020-03-06 |
| RS59888B1 (sr) | 2020-03-31 |
| PL2665464T3 (pl) | 2020-04-30 |
| CZ303244B6 (cs) | 2012-06-13 |
| CY1122492T1 (el) | 2021-01-27 |
| US20130323296A1 (en) | 2013-12-05 |
| ES2763952T3 (es) | 2020-06-01 |
| WO2012097763A2 (en) | 2012-07-26 |
| EP2665464B1 (en) | 2019-10-23 |
| WO2012097763A3 (en) | 2012-09-27 |
| US20200261353A1 (en) | 2020-08-20 |
| LT2665464T (lt) | 2020-02-10 |
| US9789060B2 (en) | 2017-10-17 |
| DK2665464T3 (da) | 2020-01-27 |
| PT2665464T (pt) | 2020-01-28 |
| EP2665464A2 (en) | 2013-11-27 |
| US11771648B2 (en) | 2023-10-03 |
| SI2665464T1 (sl) | 2020-02-28 |
| SMT202000042T1 (it) | 2020-03-13 |
| HUE047137T2 (hu) | 2020-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11771648B2 (en) | Carrier for oromucosal administration of physiologically active substances | |
| Wang et al. | Insulin-loaded silk fibroin microneedles as sustained release system | |
| Duan et al. | Polymeric nanofibers for drug delivery applications: a recent review | |
| Fayemi et al. | Antimicrobial and wound healing properties of polyacrylonitrile-moringa extract nanofibers | |
| Ignatova et al. | Drug-loaded electrospun materials in wound-dressing applications and in local cancer treatment | |
| JP5571069B2 (ja) | 皮膚病変を治療するためのオピオイド組成物 | |
| JP5188184B2 (ja) | 局所的一酸化窒素供給装置およびその治療的使用方法 | |
| JP7090299B2 (ja) | ドネペジルを含有するマイクロニードル経皮パッチ | |
| KR101724655B1 (ko) | 마이크로 니들 패치 및 그의 제조 방법 | |
| Joshi et al. | Advances in topical drug delivery system: micro to nanofibrous structures | |
| Rohani Shirvan et al. | Fabrication of multifunctional mucoadhesive buccal patch for drug delivery applications | |
| Kumar et al. | Nanofiber as a novel vehicle for transdermal delivery of therapeutic agents: challenges and opportunities | |
| JPWO2008020632A1 (ja) | マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ | |
| Tomar et al. | Evolving trends in nanofibers for topical delivery of therapeutics in skin disorders | |
| Alhusein et al. | Zein/polycaprolactone electrospun matrices for localised controlled delivery of tetracycline | |
| KR101724654B1 (ko) | 마이크로 니들 패치 및 그의 제조 방법 | |
| Li et al. | Rapid dissolution microneedle based on polyvinyl alcohol/chitosan for local oral anesthesia | |
| Tiwari et al. | Localized delivery of drugs through medical textiles for treatment of burns: A perspective approach | |
| EP3156097A1 (en) | Microneedle sheet and dermal administration plaster | |
| Mascarenhas-Melo et al. | Application of nanotechnology in management and treatment of diabetic wounds | |
| Abu Owida et al. | Advancement of nanofibrous mats and common useful drug delivery applications | |
| Hussain et al. | Electrospun nanofibrous membrane functionalized with dual drug-cyclodextrin inclusion complexes for the potential treatment of otitis externa | |
| Mancipe et al. | Electrospinning: New strategies for the treatment of skin melanoma | |
| JP2016189845A (ja) | マイクロニードルシート | |
| Kapadnis et al. | Electrospun silybin enriched scaffolds of polyethylene oxide as wound dressings: Enhanced wound closure, reepithelization in rat excisional wound model |