CN113573712A - 尼洛替尼的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体、及其药物组合物,其中所述组合物展示在禁食状态下增强的生物利用度。优选,组合物可以在进食或禁食状态下向患者口服给予,具有食物效果的降低或消除。优选,在药物组合物口服给予之后,尼洛替尼的药代动力学参数(例如Cmax、AUC0‑t和/或AUC0‑无穷大)不存在实质差异,无论所述药物组合物是在进食或禁食状态给予受试者。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年2月18日提交的印度申请No.IN201941006393的外国优先权,通过援引将其全部并入。
发明领域
本文提供富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体、及其药物组合物,其中本发明组合物展示在禁食状态下与参比配制剂相比增强的生物利用度。优选,药物组合物消除或降低食物效果,从而可以给予它们而不考虑食物。组合物可以优选包含造粒物质,其能够充入胶囊中或压缩为片剂。
本申请也提供通过给予药学有效量的所述药物组合物在人类受试者中治疗增殖障碍比如慢性髓性白血病和胃肠道基质瘤的方法。
发明背景
尼洛替尼在化学上描述为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺并且是蛋白质酪氨酸激酶(TK)的抑制剂,其特别是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂。可以通过尼洛替尼治疗的病况的实例包括但不限于慢性髓性白血病和胃肠道基质瘤。
尼洛替尼表征为生物药学分级系统(BCS)的IV类化合物,这意味着其具有低/适中的水溶解度和低渗透性。尼洛替尼于25℃在水溶液中的溶解度随pH增加而剧烈降低,并且其在4.5以及更高的pH实际上不溶。尼洛替尼在pH大于1.0的环境中的该溶解度下降导致尼洛替尼的吸收下降。尼洛替尼盐酸盐的水溶解度较劣,因此将难以配制和递送展示良好生物利用度的口服剂型。
尼洛替尼目前以商品名市场化。可以硬明胶胶囊形式获得,其含有尼洛替尼盐酸盐一水合物,相当于50mg、150mg和200mg的尼洛替尼。的包装插页揭示,患者被指示每日两次服用胶囊,间隔大约12小时。的处方是,300mg每日两次(600mg总日剂量)用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病;和400mg每日两次(800mg总日剂量)用于治疗抗性或不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病。
在与进餐一起提供的情况下,的生物利用度增加。与禁食状态相比,在高脂肪膳食之后30分钟给予药剂的情况下全身性暴露(AUC)据报告增加82%。为了最小化食物效果,标签指出有必要在空腹的情况下给予胶囊。因此,在服药之前至少2小时且在服药之后至少1小时不应进食。
尼洛替尼的可商购制剂带来不良作用的风险,特别是在患者于餐(特别是高脂肪餐)中或前吞服尼洛替尼片剂的情况下,原因在于吸收的速率和程度(血浆特征曲线下面积和Cmax)分别增加82%和112%。(Castagnetti et al;Hematology Meeting Reports,2008;2(5);22-26)。
希望有用于口服给予的组合物,其以较低的生物利用度可变性向患者群体提供尼洛替尼,从而向该配制剂所给予的患者群体提供一致的PK参数(例如Cmax和AUC值的较窄观察范围)。
此外,还希望有用于口服给予的组合物,其在进食状态下给予患者时提供可接受的尼洛替尼血浆水平。
从而需要尼洛替尼组合物,其适于口服给予患者,并且其在禁食和进食状态下提供均匀的血浆水平和充足的尼洛替尼暴露(AUC)。还需要尼洛替尼口服组合物,其展示比可商购的尼洛替尼配制剂更低的药代动力学参数(例如Cmax、AUC0-t和AUC0-无穷大)可变性。
需要尼洛替尼口服组合物,其在禁食中的状态下展示改善的生物利用度并且还在禁食和进食状态下展示比参比产品即可商购的尼洛替尼配制剂更低的药代动力学参数(例如Cmax、AUC0-t和AUC0-无穷大)可变性。还需要给予降低的尼洛替尼日剂量,其中组合物在禁食状态下展示增强的生物利用度和能够不考虑食物地给予。
另外,劣可溶性药物在聚合物中的固体分散体一般是随时间不稳定的。无定形固体分散体特别倾向于随时间转化为晶型,这能够由于结晶药物物质与无定形药物物质相比的生物利用度和溶解度差异而导致不恰当的给药。本领域技术人员并不能预测对于特定的药物产品来说何种载体(如果存在)能够用于制备稳定的无定形分散体。
因此,需要提供适于口服给予的组合物,其包含尼洛替尼或其药学上可接受的盐的稳定无定形固体分散体,其中所述组合物展示在禁食状态下增强的生物利用度,并且其能够不考虑食物地给予。
发明概要
本发明涉及用于口服给予的药物组合物,其包含尼洛替尼或其药学上可接受的盐(例如富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼)的无定形固体分散体,其中所述组合物展示在禁食状态下增强的生物利用度和可以不考虑食物地给予。
本申请提供尼洛替尼或其药学上可接受的盐(例如富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼)的药物组合物,其具有与给予参比配制剂相比降低的强度/剂量,其中所述组合物消除或降低食物效果。
在实施方式中,与参比配制剂(目前上市的尼洛替尼配制剂(也即))相比,给予人类受试者的尼洛替尼剂量降低至少10%。在又一实施方式中,与参比配制剂(目前上市的尼洛替尼配制剂(也即))相比,给予人类受试者的尼洛替尼剂量降低至少50%。
还提供固体分散体、制备固体分散体的方法、制备药物组合物的方法和用所述药物组合物治疗的方法。
本申请提供包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体。还提供药物组合物,其包含有效量的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体,其中所述固体分散体包含药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸,并且其中所述药物组合物在禁食状态下提供与参比配制剂相比增强的生物利用度。
药物组合物优选包含有效量的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体,其中所述固体分散体还包含药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸,并且其中在禁食状态下给予之后尼洛替尼在人类受试者中的至少一种药代动力学参数是在进食状态下给予之后尼洛替尼在人类受试者中的该药代动力学参数的约80%至约125%,其中至少一种药代动力学参数选自AUC0-无穷大、Cmax、AUC0-t或其组合。
描述于本申请中的各实施方式可以进一步具有任意组合的下述额外要素中的一种或多种:
要素1:无定形固体分散体可以还包含药学上可接受的载体,和任选的至少一种有机酸。
要素2:无定形固体分散体可以通过热熔挤出,喷雾干燥或共沉淀制备。
要素3:无定形固体分散体可以具有约1:1至约1:6、优选约1:3至约1:4的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼分别与药学上可接受的载体的重量比。
要素4:无定形固体分散体可以包含药学上可接受的载体,实质上由它们组成或由它们组成,所述药学上可接受的载体选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS),聚乙烯吡咯烷和乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP),羟丙基甲基纤维素(HPMC),聚乙二醇(PEG),羟丙基纤维素(HPC),羧甲基纤维素(CMC),聚乙烯吡咯烷(PVP),及其混合物。
要素5:无定形固体分散体可以任选地含有有机酸,并且所述有机酸可以选自乙酸,丙酸,辛酸,癸酸,十二酸,羟基乙酸,乳酸,富马酸,琥珀酸,己二酸,庚二酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,谷氨酸,天冬氨酸,马来酸,苯甲酸,水杨酸,邻苯二甲酸,苯乙酸,肉桂酸,抗坏血酸,及其混合物。
要素6:无定形固体分散体可以具有富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼,其相对有机酸以约1:0.5至约1:5、优选约1:2、更优选约1:1的重量比存在。
要素7:无定形固体分散体可以还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自稀释剂,粘结剂,崩解剂,润滑剂,助流剂,表面活性剂,增溶剂,增塑剂,稳定剂,抗氧化剂及其组合。
要素8:药物组合物可以包含约25mg至约200mg的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼。
要素9:药物组合物可以优选呈片剂,胶囊,囊片,珠,颗粒剂或口服悬浮液形式。
要素10:药物组合物可以还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自稀释剂,粘结剂,崩解剂,润滑剂,助流剂,表面活性剂,增塑剂,增溶剂,稳定剂,抗氧化剂及其组合。
要素11:药物组合物可以优选通过直接压缩,湿法造粒或干法造粒获得。
要素12:药物组合物可以优选呈片剂形式,其包含:(a)富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体,例如呈颗粒形式,(b)至少一种颗粒内赋形剂,(c)至少一种颗粒外赋形剂,和(d)任选的包衣。
要素13:固体分散体或药物组合物可以优选在加速条件下保持稳定,例如组合物在40℃/75%RH("相对湿度")或25℃/60%RH("相对湿度")保持稳定至少6个月。
要素14:固体分散体或药物组合物优选具有通过HPLC测量小于约0.2%(w/w),优选小于约0.15%(w/w),和更优选小于约0.1%(w/w)的任何未知杂质的水平。
要素15:固体分散体和药物组合物可以优选制备如下:(a)将富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼与至少一种药学上可接受的载体干法共混以形成混合物,所述药学上可接受的载体选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、聚乙烯吡咯烷和乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯吡咯烷(PVP)及其组合;(b)将混合物加热至足以形成熔化分散体的温度,其中所述熔化在80℃至200℃的温度和30至1000rpm的螺杆速度进行;和(c)将熔化分散体挤出以提供组合物,其包含尼洛替尼在至少一种药学上可接受的载体中的固体分散体。所述方法可以还包括下述步骤:(d)研磨来自(c)的组合物以提供包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的颗粒;(e)将来自(d)的颗粒与包含一种或多种赋形剂的颗粒外混合物混合以提供共混物,所述赋形剂选自交聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁及其混合物;(f)将共混物压缩为片剂或将共混物填充入胶囊壳中;和(g)任选地,将片剂或胶囊壳包衣。
要素16:固体分散体和药物组合物可以优选包括在试剂盒中,其包括:(a)根据本发明的药物组合物;和(b)口服给予组合物的说明书,其中所述说明书指出组合物能够不考虑食物地给予人类受试者。
要素17:固体分散体和药物组合物可以优选用于治疗人类受试者的增殖障碍的方法,该方法包括:(a)提供药物组合物;和(b)提供口服给予组合物的说明书,其指出组合物能够不考虑食物地给予人类受试者。
通过非限制性实例的方式,对于本申请描述的实施方式可实施的示范性组合可以包括与一种或多种上述要素的任意组合。
附图描述
图1说明实施例1组合物2和5的粉末X射线衍射图谱。
图2说明根据实施例3组合物13的富马酸尼洛替尼的无定形固体分散体的粉末X射线衍射图谱。
图3说明实施例4组合物16的粉末X射线衍射图谱。
发明详述
除非另有定义,本文所用的全部技术和科学术语具有本领域技术人员一般已知的相同含义。在冲突的情况下,以本文提供的定义为准。除非另有指定,本发明中的全部百分比、分数和比率都是按重量计。
术语"约"和"近似"与数字变量一起使用时一般意指该变量的值和该变量的全部值在测量或实验误差内(例如平均值的95%置信区间)或在更宽范围的指定值以内(例如±10%)。
如本文所用术语"尼洛替尼"是指尼洛替尼游离碱或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。原则上,尼洛替尼的任何晶型或尼洛替尼的无定形形式都可以用于制备本发明药物组合物。
术语"药学上可接受的"物质意指那些,其根据一般医学判断适宜接触患者组织而无任何不适当的毒性、刺激、变态反应等,具有优势与缺陷之间的合理平衡,并且能够有效地适用其靶标用途。
术语"药学上可接受的盐"是指尼洛替尼盐,其是与无机酸或有机酸形成的。适宜的盐包括与有机酸比如柠檬酸、酒石酸或富马酸形成的盐。
术语"药物组合物"、"药物产品"、"药物剂型"、"剂型"、"药物配制剂"等是指给予需要治疗的患者的药物组合物,其一般呈粉末、颗粒、药丸、珠、胶囊、囊片、片剂、口服悬浮液等形式。
术语"载体"和"药学上可接受的载体"是可互换的。载体能够形成包埋(包围)活性成分的基质。基质可以包含一种载体或两种或更多种载体的混合物。本发明固体分散体所用的载体可以是肠衣聚合物或非肠衣聚合物。
根据本发明实施方式,药学上可接受的载体选自下述的一种或多种:醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS),聚乙烯吡咯烷和乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP),羟丙基甲基纤维素(HPMC),聚乙二醇(PEG),羟丙基纤维素(HPC),羧甲基纤维素(CMC),和聚乙烯吡咯烷(PVP)。
根据本发明实施方式,醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)包含各种类型,比如LF、LG、MF、MG、HF和HG等,类型名称的首字母L、M和H意指HPMC-AS开始溶解时的pH水平。例如,L是指低水平(例如在pH值大于5.5时HPMC-AS开始溶解),M是指中等水平(例如在pH值大于6.0时HPMC-AS开始溶解),H是指高水平(例如在pH值大于6.5时HPMC-AS开始溶解)。第二字母F和G是指HPMC-AS的颗粒尺寸,其中F是指细粉末而G是指颗粒。在某些实施方式中,HPMC-AS类型是LF;在某些实施方式中,HPMC-AS类型是MF;在某些实施方式中,HPMC-AS类型是HG。
"固体分散体"意指化合物特别是药物物质在载体中的分子分散体。术语固体分散体通常意指包含至少两种组分的固态体系,其中一种组分实质上均匀地分散在全部另一组分当中。例如,固体分散体可以是一种或多种活性成分在固态惰性载体或基质中的分散体,其通过熔化、溶剂或熔化-溶剂方法制备。虽然不期望受理论所限,在固体分散体中,药物可以以分子状态、胶体状态、亚稳状态或无定形状态存在。分子分散体的形成可以提供将颗粒尺寸降低至近乎分子水平(也即不存在颗粒)的手段。
术语"溶解度"意指尼洛替尼或其药学上可接受的盐在含水介质比如水、缓冲剂、胃肠道模拟液、胃肠道液等当中的溶解度。
术语"体内"通常意指在植物或动物活体内,而术语"体外"一般意指在身体外和在人工环境中。
如本文所用,术语"参比配制剂"是用于比较的配制剂。优选,参比配制剂可以是指含有50mg、150mg或200mg的尼洛替尼盐酸盐的口服剂型。优选,参比配制剂相应于尼洛替尼的口服剂型,其目前已以商品名市场化。
术语"受试者"是指动物,包括人类或非人类(例如小猎犬)。术语患者和受试者可以在本文可互换地使用。
增强的生物利用度和降低/消除的食物效果
术语"生物利用度"指药物或其它物质在给药之后被靶标组织利用的程度。例如,"生物利用度"可以是指在进食或禁食状态下给予受试者或患者之后吸收的药物分数。在某些方面,在禁食状态下,在如本文描述配制的情况下尼洛替尼的生物利用度是所给予剂量的至少约15%,但可以大于20%,25%,30%,35%,40%,45%或50%。
术语"血浆药物浓度峰值时间(Tmax)"意指在药物给予之后达到峰值血浆药物浓度(Cmax)的时间。
术语"峰值血浆药物浓度(Cmax)"意指在药物给予之后获得的最大血浆药物浓度。
术语"AUC0-无穷大"意指在药物给予之后从时间点0至无穷大的血浆药物浓度-时间曲线下面积,而术语"AUC0-t"意指在药物给予之后时间点0至t的血浆药物浓度-时间曲线下面积。
如本文所用,术语"增强的生物利用度"是指,与在等同条件下得自参比配制剂的活性成分体液浓度相比,本发明组合物导致的活性成分体液浓度的增加。在某些方面,在等同条件下与参比配制剂相比,在禁食状态下,在如本文描述配制的情况下尼洛替尼的生物利用度增强给予剂量的至少约15%,但可以大于20%,25%,30%,35%,40%,45%或50%。
本说明书通篇均指在进食条件或禁食条件下给予药物组合物。本领域应理解某些组合物的药代动力学效能受胃肠系统中的食物存在与否所影响。这些描述从而涉及通常接受的给药条件,其在本领域称为"进食"或"禁食。"
如本文所用,术语"禁食状态"意指在服用尼洛替尼固体口服剂型之前至少2小时且在服用尼洛替尼固体口服剂型之后至少2小时人类或其它哺乳动物未摄食500卡路里或超过500卡路里。
如本文所用,术语"进食状态"是指人类在所述时间间隔内进食美国食品和药物局(FDA)标准的高脂肪早餐(或含有可比拟量的脂肪和卡路里的其它膳食)。所述膳食的脂肪(大约50%的膳食总卡路里含量)和卡路里(大约800-1000卡路里)均高。
术语"食物效果"如本文所用意指食物-药物相互作用,其降低或增加药物吸收的程度。换言之,与在进食状态下给予的药物比较,在禁食状态下给予时药物的生物利用度被改变。其可以指,在所述药物或其配制剂与食物同时或在进食状态口服给予人类的情况下,药物AUC∞、AUC0-t和/或Cmax中的一种或多种与在禁食状态或不与食物给予相同配制剂时的相同值对比的相对差异。
在某些方面,食物效果可以定义为测试药物的进食与禁食状态Cmax和/或AUC值的比率。测量测试药物在进食和在禁食状态下的Cmax和/或AUC值是本领域的标准实践。食物效果的降低能够通过比较本发明组合物或药物组合物的比率值和不含本发明所公开的溶剂化形式的组合物的值来确定。
在某些方面,本文描述的药物组合物降低或消除食物效果。如本文所用,"降低食物效果"是指,与在进食状态下给予的药物比较,在禁食状态下所给予药物的生物利用度例如AUC∞、AUC0-t和/或Cmax的差异变小。在某些方面,食物效果被消除。从而,在向有需要的哺乳动物口服给予如本文描述的药物组合物之后,不存在显著的食物效果。换言之,在分别与或不与食物口服给予哺乳动物之后测量,药代动力学参数的差异小于40%,例如小于35%,小于30%,小于25%,小于20%,小于15%,小于10或小于5%。优选本发明组合物或药物组合物具有降低至少15%,优选20%,优选25%,优选30%,优选40%的食物效果。
组合物的药代动力学参数能够在单剂量或多剂量研究中用重复或非重复设计来测量。例如,药代动力学参数能够在单次给药药代动力学研究中用两期、两种序列的交叉设计来测量。替代地,还可以使用四期、重复设计交叉研究。用统计学评价表征尼洛替尼吸收速率和程度的药代动力学参数。从时间零至末次可量化浓度的测量时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)和至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-无穷大)、Cmax和Tmax能够根据标准技术确定。药代动力学数据的统计学分析是借助对数转化的数据(例如AUC0-t、AUC0-无穷大或Cmax数据)用方差分析(ANOVA)进行的。
本发明组合物在进食vs禁食状态给予的AUC差异优选小于约100%,小于约90%,小于约80%,小于约70%,小于约65%,小于约60%,小于约55%,小于约50%,小于约45%,小于约40%,小于约35%,小于约30%,小于约25%,小于约20%,小于约15%,小于约10%,小于约5%,或小于约3%。
本发明组合物在进食vs禁食状态给予的Cmax差异优选小于约100%,小于约90%,小于约80%,小于约70%,小于约65%,小于约60%,小于约55%,小于约50%,小于约45%,小于约40%,小于约35%,小于约30%,小于约25%,小于约20%,小于约15%,小于约10%,小于约5%,或小于约3%。
在某些方面,在药物组合物给予受试者(例如进食受试者或禁食受试者)之后,平均生物利用度大于约20%(例如大于25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,或甚至99%)或者是约20%至约90%(例如20%至30%,20%至40%,20%至50%,20%至60%,20%至70%,20%至80%,20%至90%,30%至40%,30%至50%,30%至60%,30%至70%,30%至80%,30%至90%,40%至50%,40%至60%,40%至70%,40%至80%,40%至90%,50%至60%,50%至70%,50%至80%,50%至90%,60%至70%,60%至80%,60%至90%,70%至80%,70%至90%,和80%至90%)。
在某些方面,进食受试者的平均生物利用度与禁食受试者的平均生物利用度的比率是约1.0至约2.0(例如1.0至1.1,1.0至1.2,1.0至1.3,1.0至1.4,1.0至1.5,1.0至1.6,1.0至1.7,1.0至1.8,1.0至1.9,1.3至1.4,1.3至1.5,1.3至1.6,1.3至1.7,1.3至1.8,1.3至1.9,1.3至2.0,1.5至1.6,1.5至1.7,1.5至1.8,1.5至1.9,1.5至2.0,1.7至1.8,1.7至1.9,1.7至2.0,1.8至1.9,和1.8至2.0)。
在某些方面,药物组合物给予进食和禁食受试者产生小于约60%(例如小于55%,50%,45%,40%,35%,30%,25%,20%和15%)的AUC0-t、Tmax、Cmax和/或AUC∞的变化系数。在特别的实施方式中,Cmax和/或AUC∞的变化系数是约20%至约60%(例如20%至30%,20%至35%,20%至40%,20%至45%,20%至50%,20%至55%,30%至35%,30%至40%,30%至45%,30%至50%,30%至55%,30%至60%,35%至40%,35%至45%,35%至50%,35%至55%,35%至60%,40%至45%,40%至50%,40%至55%,40%至60%,45%至50%,45%至55%,45%至60%,50%至55%,50%至60%,和55%至60%)。
在某些方面,对于50mg当量剂量的尼洛替尼,药物组合物给予禁食受试者产生大于约100ng/mL(例如大于约150ng/mL,200ng/mL,250ng/mL,300ng/mL,350ng/mL,400ng/mL,450ng/mL,500ng/mL,550ng/mL,600ng/mL,650ng/mL,700ng/mL,750ng/mL,800ng/mL,850ng/mL,900ng/mL,950ng/mL,和/或多至约1000ng/mL)的平均Cmax。
在某些方面,对于50mg当量剂量的尼洛替尼,药物组合物给予禁食受试者产生大于约1500小时*ng/mL(例如大于1500小时*ng/mL,1600小时*ng/mL,1700小时*ng/mL,1800小时*ng/mL,1900小时*ng/mL,2000小时*ng/mL,2100小时*ng/mL,2200小时*ng/mL,2300小时*ng/mL,2400小时*ng/mL,2500小时*ng/mL,2600小时*ng/mL,2700小时*ng/mL,2800小时*ng/mL,2900小时*ng/mL和/或大于约3000小时*ng/mL)的平均AUC0-∞。
尼洛替尼的药学上可接受的盐
尼洛替尼的药学上可接受的盐可以例如与有机或无机酸作为酸加成盐形成。
适宜的无机酸包括但不限于卤素酸比如盐酸,硫酸或磷酸。
适宜的有机酸是例如羧酸,膦酸,磺酸或氨基磺酸,例如乙酸,丙酸,辛酸,癸酸,十二酸,羟基乙酸,乳酸,富马酸,琥珀酸,己二酸,庚二酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,氨基酸比如谷氨酸或天冬氨酸,马来酸,苯甲酸,水杨酸,肉桂酸,或其它有机质子酸比如抗坏血酸。在本文中制备本发明组合物有用的尼洛替尼盐是酒石酸尼洛替尼和富马酸尼洛替尼。
尼洛替尼的固体分散体
术语"固体分散体"是指固态体系,其包含至少两种组分,其中一种组分分散在全部其它一种组分或多种组分当中。
尼洛替尼的固体分散体可以通过任何常规技术例如喷雾干燥、共研磨、热熔挤出、冻干、旋蒸、溶剂蒸发、共沉淀、冻干或任何适宜的溶剂除去过程来形成。在实施方式中,本申请的尼洛替尼的固体分散体包含结晶和/或无定形形式的尼洛替尼游离碱或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体。
制备固体分散体的方法中所用的尼洛替尼原料可以是结晶或无定形形式。另选地,其可以原位获自先前的处理步骤。
所得固体分散体中的尼洛替尼可以以结晶或无定形形式存在。
呈"无定形"固态形式的固体意指其呈非结晶状态。无定形固体一般地具有类晶体的短程分子排列,但并无结晶固体中存在的长程有序的分子堆积。固体的固态形式,比如无定形分散体中的药物物质,可以通过偏振光显微技术、X射线粉末衍射(XPRD)、差示扫描量热法(DSC)或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。优选,无定形固体含有呈实质上无定形固态形式的药物物质,例如至少约80%的药物物质在分散体中呈无定形形式,更优选至少约90%的药物物质在分散体中呈无定形形式,和最优选至少约95%的药物物质在分散体中呈无定形形式。
在某些实施方式中,至少约90%(例如至少95%,96%,97%,98%,99%,99.5%或甚至99.9%,比如90%至99.9%,90%至99.5%,90%至99%,90%至98%,90%至97%,90%至96%,90%至95%,95%至99.9%,95%至99.5%,95%至99%,95%至98%,95%至97%,和95%至96%)的尼洛替尼呈无定形形式。
固体分散体能够在单相比如置换性(substitutional)或空隙性(interstitial)结晶溶液或无定形溶液当中;或者其能够是两相体系比如低共熔混合物,结晶药物和无定形载体或者无定形药物和无定形载体分散体。固体溶液是两种化合物相互以其分子水平分散所得的单相。
本申请发明人已发现,以某些比率包含尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体、至少一种药学上可接受的载体和至少一种有机酸的组合物能够增加尼洛替尼在胃肠道中的溶解度,并且能够改善沉淀或结晶的问题,由此增加尼洛替尼在体内的吸收及其生物利用度。
在又一方面,组合物能够改变尼洛替尼在体内的吸收行为,在禁食状态下增加Cmax和AUC而不延长Tmax。
在某些方面,固体分散体中所用的药学上可接受的载体可以是肠衣或非肠衣聚合物。
肠衣聚合物选自醋酸纤维素邻苯二甲酸酯,醋酸纤维素偏苯三酸酯,醋酸纤维素琥珀酸酯,甲基纤维素邻苯二甲酸酯,乙基羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP),醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS),醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯,羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯,羧甲基乙基纤维素,聚乙烯丁酸酯邻苯二甲酸酯,聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯,甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物,优选选自HPMCP,HPMC-AS,醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯和羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯,和更优选HPMC-AS。
非肠衣聚合物选自羟丙基甲基纤维素,羟丙基纤维素,羟乙基纤维素,聚乙烯基吡咯烷酮(聚乙烯吡咯酮),聚(乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯)(共聚维酮),聚乙烯己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇接枝共聚物,聚乙二醇/聚乙烯醇接枝共聚物,聚氧化乙烯,聚氧化丙烯,氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物,聚乙烯醇,部分皂化的聚乙烯醇,聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯,聚乙二醇,和麦芽糊精。
在某些方面,药物组合物包括尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体,和药学上可接受的载体,其中尼洛替尼或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的重量比是约1:6至约1:1(例如1:6至1:2,1:6至1:2.5,1:6至1:3,1:6至1:3.5,1:6至1:4,1:6至1:4.5,1:6至1:5,1:5至1:2,1:5至1:2.5,1:5至1:3,1:5至1:3.5,1:5至1:4,1:5至1:4.5,1:5至1:1.5,1:4至1:1.5,1:4至1:2,1:4至1:2.5,1:4至1:3,1:4至1:3.5,1:3至1:1.5,1:3至1:2,1:3至1:2.5,和1:2至1:1.5)。
在某些实施方式中,尼洛替尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体以约1:1至约1:6(w/w)的比率,约1:1至约1:4(w/w)的比率,优选约1:3(w/w)的比率存在。
本发明的固体分散体任选地可以包括一种或多种有机酸。有机酸可以选自乙酸,丙酸,辛酸,癸酸,十二酸,羟基乙酸,乳酸,富马酸,琥珀酸,己二酸,庚二酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,谷氨酸,天冬氨酸,马来酸,苯甲酸,水杨酸,邻苯二甲酸,苯乙酸,肉桂酸和抗坏血酸。有机酸在本发明组合物中的浓度范围可以是约10mg至约300mg。
在实施方式中,尼洛替尼或其药学上可接受的盐和有机酸以1:0.5至1:5,优选1:2,更优选1:1的比率存在。
本发明的固体分散体任选地可以包括一种或多种增溶剂,也即增加药物活性成分在固体分散体中的溶解度的添加剂或在固体分散体中充当成孔剂的添加剂。用于本发明组合物的适宜的增溶剂包括甘露醇,transcutol,聚乙烯醇,羟丙基甲基纤维素,羟丙基纤维素,聚乙烯基吡咯烷酮,四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)和transcutol。增溶剂的浓度范围是约1%至约30%w/w的载体浓度。
本发明的无定形固体分散体任选地可以包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂是能够改善药物润湿和/或增强溶解的化合物。表面活性剂能够选自亲水表面活性剂或亲油表面活性剂或其混合物。表面活性剂能够是阴离子,非离子,阳离子和两性离子型表面活性剂。根据本发明的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯烷基芳基醚比如聚氧乙烯月桂基醚,聚氧乙烯鲸蜡基醚,聚氧乙烯硬脂基醚;聚乙二醇脂肪酸酯比如PEG单月桂酸酯,PEG二月桂酸酯,PEG二硬脂酸酯,PEG二油酸酯;聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯比如聚山梨酸酯40,聚山梨酸酯60,聚山梨酸酯80;脱水山梨糖醇脂肪酸单酯比如脱水山梨糖醇单月桂酸酯,去水山梨糖醇单油酸酯,脱水山梨糖醇倍半油酸酯,脱水山梨糖醇三油酸酯,月桂基硫酸钠,二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS),卵磷脂,硬脂醇,鲸蜡硬脂醇,胆固醇,聚氧乙烯蓖麻油,聚氧乙烯脂肪酸甘油酯,cremophor RH 40等,或其组合。表面活性剂的浓度范围是约1%至约10%w/w的载体浓度。
在某些方面本文,富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼在固体分散体中的百分比载量是约1%至约90%(w/w)(例如1%至19%,10%至19%,10%至20%,10%至30%,10%至40%,10%至50%,10%至60%,10%至70%,10%至80%,10%至90%,20%至30%,20%至40%,20%至50%,20%至60%,20%至70%,20%至80%,20%至90%,21%至30%,21%至34%,21%至40%,21%至50%,21%至60%,21%至70%,21%至80%,21%至90%,30%至40%,30%至50%,30%至60%,30%至70%,30%至80%,30%至90%,36%至40%,36%至49%,36%至60%,36%至70%,36%至80%,36%至90%,40%至50%,40%至60%,40%至70%,40%至80%,40%至90%,50%至60%,50%至70%,50%至80%,50%至90%,51%至60%,51%至70%,51%至80%,51%至90%,60%至70%,60%至80%,60%至90%,70%至80%,和70%至90%)。在某些优选的实施方式中,富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的百分比载量是约10%至约60%(w/w)(例如10%至20%,10%至30%,10%至40%,10%至50%,10%至60%,20%至30%,20%至40%,20%至50%,20%至60%,30%至40%,30%至50%,30%至60%,40%至50%,和40%至60%)。
本申请的固体分散体通过选自下述的一种或多种方法获得:喷雾干燥,溶剂蒸发,共沉淀,热熔挤出,共研磨和冻干。通过本申请获得的固体分散体可以以晶型或无定形形式存在。
在实施方式中,尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体通过热熔挤出获得。术语热熔挤出或热熔挤出的在本文中用于描述如下过程:将组合物加热和/或压缩至熔化(或软化)状态并随后迫使其通过模具中的孔口,由此将挤出的产品形成最终形状,其冷却后固化。共混物通过一个或多个加热区域传送,一般通过螺杆机制进行。一个或多个螺杆通过变速马达在圆柱形桶内旋转,其中在螺杆的外直径与桶的内直径之间仅存在小空隙。在该构造当中,在桶壁和螺杆挤压之间形成高剪切,由此粉末共混物的各组分充分混合且解聚集。模具能够是双多支管,多-多支管或供料头类型的模具。
用于制备本发明药物组合物的热熔挤出必须在低于200℃的温度进行。优选,热熔挤出在30-170℃的温度,更优选在120-160℃的温度进行。热熔挤出必须在允许用作原料的尼洛替尼或其药学上可接受的盐在肠衣聚合物和任选的至少一种有机酸的混合物中溶解的温度进行。
在实施方式中,尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体通过喷雾干燥过程获得。喷雾干燥的分散体通过将药物和载体溶于有机溶剂然后喷雾干燥溶液而获得。配制和过程条件经选择使得溶剂从微滴快速蒸发,使得时间不足以分相或结晶。
在实施方式中,将尼洛替尼或其药学上可接受的盐、至少一种肠衣聚合物和任选的至少一种有机酸与一种或多种有机溶剂混合。用于混合的适宜溶剂选自甲醇,乙醇,异丙醇(IPA),乙酸乙酯,二氯甲烷(DCM),氯化乙烯,氯仿,乙腈,丙酮及其混合物。
在实施方式中,喷雾干燥的尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体通过包括下述的过程获得:将尼洛替尼或其药学上可接受的盐、至少一种肠衣聚合物和任选的至少一种有机酸在DCM和甲醇(1:1)混合物中混合,用喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。在又一实施方式中,喷雾干燥的尼洛替尼的无定形固体分散体通过包括下述的过程获得:将尼洛替尼或其药学上可接受的盐、至少一种肠衣聚合物和任选的至少一种有机酸在甲醇中混合,和用喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。喷雾干燥设备、溶剂量和过程条件通过本领域技术人员按需选择。
所得的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体能够与如本文描述的一种或多种赋形剂共混,然后造粒和/或压实以产生最终的共混物,用于包衣或压片。在特别的实施方式中,尼洛替尼的无定形固体分散体可以与可以包括以形成颗粒的一种或多种赋形剂组合,所述赋形剂是例如粘结剂、填料、崩解剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。
包含尼洛替尼的固体分散体的药物组合物
固体分散体可以用于填充本文描述的任一单元剂型(例如胶囊)或用于压片。固体分散体能够任选在填充或压片之前进一步处理。示范性的进一步处理包括球化、造粒、研磨、注塑、过筛和/或压延固体分散体。
本申请的尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体能够任选在产品干燥完成之前或之后进行颗粒尺寸降低程序,从而产生希望的颗粒尺寸和分布。能够进行研磨或微粒化以实现所希望的颗粒尺寸或分布。颗粒尺寸降低可用的设备包括而不限于球磨机、辊磨机、锤磨机和喷射式磨机。
在额外的一般方面,提供包含无定形形式尼洛替尼的尼洛替尼固体分散体,其具有这样的颗粒尺寸分布,其中D90小于约500微米或小于约200微米或小于约100微米或小于约50微米或小于约40微米或小于约30微米或小于约20微米或小于约10微米或任何其它适宜的颗粒尺寸。
富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体可以与药学上可接受的赋形剂组合以制备其它药物组合物或成品剂型。一种或多种额外的药学上可接受的赋形剂选自稀释剂,粘结剂,崩解剂,润滑剂,助流剂,表面活性剂,增溶剂,稳定剂,抗氧化剂,着色剂,调味剂,防腐剂,及其组合。
在实施方式中,包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物通过使用但不限于使用湿法造粒、干法造粒和直接压缩来制备。
在实施方式中,包含尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物通过使用直接压缩制备,该过程包括将尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂混合,将所得混合物压缩为片剂或充入硬明胶胶囊。
在实施方式中,包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物通过使用干法造粒制备,其中干法造粒通过直接压实或碾压或两者进行。
在实施方式中,包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物通过使用直接压实干法造粒制备,该过程包括将富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和颗粒内物质的混合物压缩为压坯,手动或自动研磨压坯并通过筛网,获得颗粒。将所得颗粒与颗粒外物质混合。将该最终混合物压缩为片剂或充入硬明胶胶囊。
在实施方式中,包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物使用碾压干法造粒制备,该过程包括使富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和颗粒内物质的混合物在两个高压辊子之间通过以形成固结且稠密的物质,然后通过研磨将所得稠密物质缩小为均匀的颗粒尺寸,然后将其与颗粒外物质混合。将该最终混合物压缩为片剂或充入硬明胶胶囊。
在实施方式中,包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物通过湿法造粒制备,该过程包括:(a)将富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂混合;(b)在剪切下向得自步骤(a)的混合物加入足量溶剂以产生颗粒,其中所述溶剂选自水、异丙醇、乙醇;(c)碾磨或研磨颗粒,随后使所述颗粒过筛;任选与其它赋形剂混合。将该最终混合物压缩为片剂或充入硬明胶胶囊。
本发明也涉及用于口服给予的包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体的组合物,其固体分散体还包含至少一种药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸,其组合物包含(a)即释部分和(b)控释部分,其中有机酸可以在即释或控释部分中存在或者可以在两个部分中均存在。
如本文所用术语"即释"是指大部分治疗化合物的快速释放。对于即释特别有用的条件是在口服之后30分钟内释放至少或等于约80%的治疗化合物。对于具体治疗化合物的具体即释条件由本领域普通技术人员认知或知晓。
如本文所用术语"控释"是指与即释剂型相比大部分治疗化合物的更慢的释放。对于具体治疗化合物的具体控释条件由本领域普通技术人员认知或知晓。
组合物通过比如直接压缩、湿法造粒或干法造粒的过程制备。药物组合物呈口服剂型形式,优选固体口服剂型形式,包括胶囊、片剂和多颗粒形式。
物理上,活性成分和媒介物的组合可以形成固体分散体,即活性成分以颗粒形式分散在媒介物中;或者可以形成固体溶液,即活性成分以分子水平溶于媒介物。活性成分和媒介物还可以形成固体分散体,其中部分活性成分以分子水平溶解。分散体和/或溶液的物理状态可以用各种技术确定,比如热台显微技术(HSM)、差示扫描量热法(DSC)、扫描电子显微镜(SEM),任选与能量散射X射线(EDX)和X射线粉末衍射组合。
在实施方式中,本申请酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体包含酒石酸尼洛替尼、至少一种肠衣聚合物和至少一种有机酸,其中所述肠衣聚合物是HPMC-AS而所述有机酸是酒石酸。特别地,酒石酸尼洛替尼和HPMC-AS以1:3(w/w)的比率存在,酒石酸尼洛替尼和酒石酸以1:1(w/w)的比率存在。
在实施方式中,本申请富马酸尼洛替尼的无定形固体分散体包含富马酸尼洛替尼、至少一种肠衣聚合物和至少一种有机酸,其中所述肠衣聚合物是HPMC-AS而所述有机酸是富马酸。特别地,富马酸尼洛替尼和HPMC-AS以1:3(w/w)的比率存在,富马酸尼洛替尼和富马酸以1:1(w/w)的比率存在。
实施方式涉及用于口服给予的包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体的药物组合物,其中至少30%的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼在60分钟内释放,其如USP溶解设备II(叶片)所测,于75转每分(rpm)、在作为溶解介质的500mL 0.01MHCl中进行。
又一实施方式涉及用于口服给予的包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体的药物组合物,其中至少30%的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼在0.01M HCl介质中在60分钟内释放,其如USP溶解设备II(叶片)所测,以75rpm、在500mL0.01M HCl介质中持续60分钟,随后在900mL pH 5.0±0.05FeSSIF介质缓冲剂和FaSSIF介质缓冲剂中持续90分钟,于37±0.5℃进行。
在实施方式中,将获得的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体与其它药学上可接受的赋形剂比如稀释剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、增塑剂、着色剂和表面活性剂组合从而将其制备为成品剂型。包含本发明富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物通过使用过程比如湿法造粒、干法造粒、直接压缩来制备,优选使用干法造粒。干法造粒过程可以通过直接压实或碾压或两者来进行。
包含尼洛替尼或其药学上可接受的盐的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物能够通过使用直接压实干法造粒来制备,该过程包括将尼洛替尼的无定形固体分散体和颗粒内赋形剂的混合物压缩为压坯;手动或自动将压坯研磨和通过筛网。将所得颗粒剂与颗粒外赋形剂混合。将该最终混合物压缩为片剂或充入胶囊。
包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物还可以通过使用碾压干法造粒制备,该过程包括使固体分散体和颗粒内赋形剂的混合物通过两个高压辊子之间以形成固结且稠密的物质;然后通过研磨将所得稠密物质缩小为均匀的颗粒剂尺寸,然后将其与颗粒外赋形剂混合。将该最终混合物压缩为片剂或充入胶囊。
包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物还可以通缩使用直接压缩制备,该过程包括将富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体与药学上可接受的赋形剂混合;将所得混合物压缩为片剂或充入胶囊。
包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物还能够通过湿法造粒制备,该过程包括:(a)将富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体与药学上可接受的赋形剂混合(b)在剪切下向得自步骤(a)的混合物加入足量溶剂以产生颗粒,其中所述溶剂选自水、异丙醇、乙醇;(c)碾磨或研磨颗粒,随后将所述颗粒过筛;任选与其它赋形剂混合。将该最终混合物压缩为片剂或充入胶囊。
本发明药物组合物优选是粒状物质。可以将颗粒/粒子充入胶囊或压缩为片剂。片剂可以任选用额外肠衣聚合物或即释涂层包衣。
此外,本发明的挤出物/颗粒可以配制成任何适宜的剂型,包括但不限于口服悬浮液、凝胶、片剂、胶囊、即释配制剂、缓释配制剂、控释配制剂、延释配制剂、脉冲释放配制剂,以及混合的即释和控释配制剂。
其它药学上可接受的赋形剂可以包括但不限于稀释剂、粘结剂、崩解剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂、助流剂、螯合剂、包衣剂等或其混合物,用作颗粒外试剂。
适宜的稀释剂包括微晶纤维素,碳酸钙,二碱式磷酸钙,三碱式磷酸钙,硫酸钙,粉化纤维素,葡聚糖结合剂,糊精,右旋糖赋形剂,果糖,高岭土,乳糖醇,乳糖,甘露醇,山梨糖醇,淀粉,预胶化淀粉,蔗糖,可压缩糖,精制细砂糖等。
在实施方式中,稀释剂包括在颗粒内部分或颗粒外部分或两者当中。稀释剂的浓度范围是约10%至约60%w/w的总组合物。颗粒内部分的稀释剂浓度范围是约10%至约60%w/w,优选约25%至约35%的总组合物。
适宜的粘结剂包括甲基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,微晶纤维素,明胶,阿拉伯胶,乙基纤维素,聚乙烯醇,出芽短梗孢糖,预胶化淀粉,琼脂,黄蓍胶,藻酸钠,丙二醇等。粘结剂的浓度范围是约1%至约20%w/w,优选约10%至约15%w/w的总组合物。
适宜的崩解剂包括交联羧甲纤维素钠,低取代的羟丙基纤维素(L-HPC),淀粉乙醇酸钠,羧甲基纤维素,羧甲基纤维素钙,羧甲基纤维素钠,淀粉,结晶纤维素,羟丙基淀粉,预胶化淀粉等,及其混合物。崩解剂的浓度范围是约1%至约10%w/w的总组合物。
适宜的表面活性剂包括适用于药物剂型的非离子的和离子型(阳离子、阴离子和两性离子)表面活性剂。它们包括聚乙氧基化的脂肪酸及其衍生物,例如,聚乙二醇400二硬脂酸酯,聚乙二醇-20二油酸酯,聚乙二醇4-150单二月桂酸酯,和聚乙二醇-20甘油基硬脂酸酯;醇-油转酯基化产品,例如聚乙二醇-6玉米油;聚甘油化脂肪酸,例如聚甘油-6五油酸酯;丙二醇脂肪酸酯,例如丙二醇一辛酸酯;甘油单酯和二酯,例如甘油基蓖麻油酸酯;固醇和固醇衍生物;脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其衍生物,例如聚乙二醇-20去水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯;聚乙二醇烷基醚或酚类,例如聚乙二醇-20鲸蜡基醚和聚乙二醇-10-100壬基酚;糖酯,例如蔗糖单棕榈酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物称为"泊洛沙姆(poloxamer)";离子表面活性剂,例如己酸钠,甘氨胆酸钠,大豆卵磷脂,硬脂富马酸钠,丙二醇藻酸酯,辛基磺基琥珀酸二钠,和棕榈酰基卡尼汀等;及其混合物。表面活性剂的浓度范围是约0.5%至约10%w/w的总组合物。
适宜的增塑剂包括聚乙二醇,丙二醇,聚氧化乙烯,1,2-丁二醇,2,3-丁二醇,苯乙烯二醇,二甘醇,三甘醇,四乙二醇和一异丙基醚,丙二醇一乙基醚,乙二醇一乙基醚,二甘醇一乙基醚,山梨糖醇乳酸酯,乳酸乙酯,乳酸丁酯,羟乙酸乙酯,柠檬酸三乙基酯,乙酰基柠檬酸三乙基酯,柠檬酸三丁基酯和羟乙酸烯丙基酯。增塑剂的浓度范围是约0.5%至约10%w/w的总组合物。
适宜的着色剂包括染料和色素比如红或黄氧化铁,二氧化钛,滑石。着色剂的浓度范围是约0.1%至约1%w/w的总组合物。
适宜的螯合剂包括但不限于下述的一种或多种:乙二胺四乙酸(EDTA),EDTA二钠及其衍生物,柠檬酸及其衍生物,烟酰胺及其衍生物,和脱氧胆酸钠等或其混合物。螯合剂的浓度范围是约0.1%至约1%w/w的总组合物。
药物组合物还可以任选被包衣,也即密封包衣和/或肠衣包衣和/或膜包衣。优选,药物组合物可以被密封包衣和最终膜包衣,或者其可以被密封包衣并进一步肠衣包衣。任选地,本发明药物组合物可以被膜包衣。优选,膜包衣聚合物可以以约2至10%w/w的量存在。
在实施方式中,本发明涉及用于口服给予的包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体的药物组合物,所述固体分散体包含至少一种药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸,其对于AUC和/或Cmax具有0.8-1.5的进食/禁食比率。
又一实施方式涉及用于口服给予的包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体的药物组合物,所述固体分散体包含至少一种药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸,其具有相对可商购产品超过130%的禁食状态生物利用度。
在还又一实施方式中,本发明涉及试剂盒,包括a)固体剂型,其包含有效量的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的载体;和b)用于口服给予剂型(a)的说明书,其i)并不指定与食物一起给予或者ii)指出剂型(a)可以不考虑食物地给予。
某些实施方式涉及如本文描述的药物组合物,其是稳定的、例如在药物产品存放期内稳定。如本文所用,术语"稳定"定义为在典型商业贮藏条件下不超过约5%的尼洛替尼损失。在某些实施方式中,本发明配制剂在典型商业贮藏条件下具有不超过约3%的尼洛替尼损失,更优选不超过约2%的尼洛替尼损失。在组合物于40℃和75%相对湿度储存至少3个月之后,组合物保留至少约95%的尼洛替尼效能。在某些方面,术语"稳定"是指化学稳定性,其中在稳定性加速条件(于40℃和75%相对湿度或于25℃和60%相对湿度)下贮藏至少3个月的时间段或贮藏至使用组合物所需的程度形成不超过1.5%w/w的总有关物质。
剂量和给药
治疗化合物的剂量范围是约0.1至约1000mg每千克接受者体重每天。治疗化合物的示范性单元剂量范围是20mg至1000mg,包括25mg,50mg,75mg,100mg,125mg,150mg,175mg,200mg,225mg,250mg,275mg,300mg,350mg,400mg,450mg,500mg,550mg,600mg和800mg的单元剂量。另选地,可以提供更低的剂量,例如0.5至100mg;0.5至50mg;或0.5至20mg每千克体重每天的剂量。药学上可接受的盐的有效剂量范围可以按待递送的活性部分重量计算。如果盐本身展示活性,则有效剂量可以如上文用该盐的重量估计或通过本领域技术人员已知的其它手段估计。
治疗方法
本发明提供通过给予一定量的本发明组合物、包含本发明组合物的配制剂、或包含本发明组合物的剂型来治疗增殖障碍的方法,其给予的量以单剂量或分开的剂量提供约25mg至约500mg的尼洛替尼每天。在某些实施方式中,优选每日以单剂量或分开的剂量给予一定量的本发明组合物或包含本发明组合物的剂型,其提供约50mg至约400mg的尼洛替尼,优选至少约50mg、150mg和200mg的尼洛替尼。在某些实施方式中,优选通过每天给予约300mg的尼洛替尼至约400mg的尼洛替尼来提供治疗。
在某些实施方式中,尼洛替尼剂量是以可商购产品形式给予的尼洛替尼剂量的至多约98%w/w,或至多约95%w/w,或至多约90%w/w,或至多约85%w/w,或至多约80%w/w,或至多约75%w/w,或至多约70%w/w,或至多约65%w/w,或至多约60%w/w,或至多约55%w/w或至多约50%w/w。
在实施方式中,本发明涉及用于治疗人类增殖障碍的方法,该方法包括给予a)包含有效量的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药学上可接受的载体的固体剂型;和b)用于口服给予所述剂型(a)的说明书,其i)并不指定与食物一起给予或者ii)指出所述剂型(a)可以不考虑食物地给予。
如本文所用,"治疗"病况或"处理"病况是获得有益或希望结果比如临床结果的途径。有益或希望结果能够包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况;降低疾病、障碍或病况的程度;稳定(也即不恶化)疾病、障碍或病况的状态;预防疾病、障碍或病况发展;延缓或减缓疾病、障碍或病况进程;改善或缓和疾病、障碍或病况;和缓解(部分或全部),无论可检测或不可检测。"减轻"疾病、障碍或病况意指,与不存在治疗的程度或时间过程相比,所述疾病、障碍或病况的程度和/或不希望临床表现减少和/或进展的时间过程减缓或延长。
为了向动物或人类受试者给予,药物组合物包含有效剂量的尼洛替尼或其药学上可接受的盐。配制剂可以用常规方法制备,例如取决于待治疗的受试者、给药模式和希望的治疗类型(例如阻止、预防或治疗)。
尼洛替尼或其药学上可接受的盐可以以共计1-95%重量的组合物总重量的量存在。
优选,药物组合物以适于口服给予的剂型提供,包括但不限于硬胶囊(例如硬明胶胶囊或硬羟丙基甲基纤维素胶囊),软明胶胶囊,片剂,囊片,肠衣包衣片剂,咀嚼片剂,肠衣包衣硬明胶胶囊,肠衣包衣软明胶胶囊,糖锭,薄膜,条带,悬浮液,糖浆剂,或喷洒剂。组合物可以根据常规药物实践来配制。
剂量水平能够取决于病况性质,药物效力,患者条件,从业者判断,以及给药频率和模式。能够给予单元剂型以实现本文描述的任何每日量,比如每日给予1至5次(例如每日1、2、3、4或5次)。
在一个方面,本发明涉及某些治疗方法,包括给予本文描述的药物组合物,其中总和日剂量是400mg、600mg或800mg。
优选的单元剂量包括15mg,20mg,25mg,30mg,35mg,40mg,45mg,50mg,75mg,100mg,125mg,150mg,175mg,或200mg的尼洛替尼或其药学上可接受的盐。
术语"单元剂型"是指适宜用作单元式给药的物理离散单元,比如片剂、囊片、硬胶囊或软胶囊,各单元含有预先确定量的药物。
"有效"量意指足以治疗、预防或改善受试者或患者病况的药物量。用来实施本发明以治疗性管理病况的尼洛替尼或其药学上可接受的盐的有效量可以由本领域普通技术人员确定和调节,从而提供适当的量和给药方案,其例如取决于给药方式、患者的年龄、体重、性别和/或一般健康中的一种或多种。
溶解测试
在实施方式中,测试本申请制备的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体和药物组合物以比较溶解性,其用USP设备-II(叶片)在0.01M HCl、随后缓冲剂(FaSSIF和/或FeSSIF)介质中进行。研究所需的溶解介质制剂如下文描述制备。
制备0.01M HCl(3.5L):
将2.9mL 37%HCl加入3.5L纯水
制备双倍强度FaSSIF(3L):
向3升纯水加入:2.53g氢氧化钠、23.7g磷酸二氢钠一水合物和37.1g氯化钠,随后充分混合。混合之后,用氢氧化钠或盐酸将pH调节至6.50±0.05。PH调节之后,将13.6gFaSSIF粉末加入和充分混合。
制备双倍强度FeSSIF(2.5L)
向2.5升纯水加入:20.2g氢氧化钠、43.3g冰乙酸和59.4g氯化钠,随后充分混合。混合之后,用氢氧化钠或乙酸将pH调节至5.0±0.05。pH调节之后,将56.0g FaSSIF粉末加入和充分混合。
用下述HPLC程序分析从溶解研究所抽取样品的药物含量。物质和一般条件如下文所列:
表1:色谱条件
实施例
下述实施例是示范性的且并非意在限制。上文的公开提供实施本发明特征的许多不同实施方式,而下文的实施例描述某些实施方式。应认识到本领域普通技术人员已知的其它修饰和方法也能够用于下述实验程序,而不背离本发明的范围。
实施例1
通过喷雾干燥制备具有表2所述组成的尼洛替尼碱的固体分散体。
表2
q.s.:足量
制备程序:
将根据表2的所需量的尼洛替尼碱和所选载体(也即HPMC-AS和HPMCP 55)溶于二氯甲烷(DCM)和甲醇的3:1比率混合物,提供加料器溶液。使所得的加料器溶液通过喷嘴作为细喷雾进入腔室,溶剂在其中其快速蒸发,从而产生含有尼洛替尼和载体的颗粒。在静态干燥器中将所得喷雾干燥的粉末进一步干燥以除去残余溶剂。组合物2和5的尼洛替尼碱固体分散体的粉末X射线衍射图谱提供于图1。各组合物的总重量是100克。
实施例2
通过喷雾干燥制备具有表3所述组成的富马酸尼洛替尼的固体分散体。
表3
q.s.:足量
制备程序:
将根据表3的所需量的富马酸尼洛替尼和载体(即HPMC-AS、PVP K30或HPMC E3)溶于甲醇和/或二氯甲烷,提供加料器溶液。使所得的加料器溶液通过喷嘴作为细喷雾进入腔室,溶剂(即甲醇和二氯甲烷)在其中快速蒸发,从而产生粉末。在静态干燥器中将所得喷雾干燥粉末进一步干燥以除去残余溶剂。制备的各组合物的总重量是100克。
实施例3
通过喷雾干燥制备具有表4所述组成的富马酸尼洛替尼的固体分散体。
表4
q.s.:足量
制备程序:
将如表4中所述的所需量的富马酸尼洛替尼、HPMC-AS、PVP K30、HPMC E3和富马酸溶于甲醇,提供加料器溶液。使所得的加料器溶液通过喷嘴作为细喷雾进入腔室,溶剂(即甲醇和二氯甲烷)在其中快速蒸发,从而产生粉末。在静态干燥器中将获得的喷雾干燥粉末进一步干燥以除去残余溶剂。各组合物的总重量是20克。
组合物13的富马酸尼洛替尼的无定形固体分散体的粉末X射线衍射图谱(PXRD)在图2中说明。
实施例4
通过喷雾干燥制备具有表5所述组成的酒石酸尼洛替尼的固体分散体。
表5
制备程序:
将如表5中所述的所需量的酒石酸尼洛替尼、HPMC-AS和酒石酸溶于甲醇以制备加料器溶液。使所得的加料器溶液通过喷嘴作为细喷雾进入腔室,甲醇在其中快速蒸发,从而产生粉末。在静态干燥器中将所得喷雾干燥粉末进一步干燥以除去残余溶剂。制备的各组合物的总重量是100克。
组合物16的粉末X射线衍射图谱在图3中说明。
在上述实施例1-4中用于喷雾干燥的设备是Buchi B-290迷你喷雾干燥器并且喷雾干燥的参数如下所述:
总溶解固体:10%w/v
入口温度(℃):120
抽吸器速率:100%
喷嘴类型:双流体喷嘴
喷嘴压力:50psi
进料速率:10mL min-1
实施例5
通过热熔挤出(HME)制备具有表6所述组成的酒石酸尼洛替尼的固体分散体。
表6
制备程序:
将如表6中所述的所需量的酒石酸尼洛替尼、HPMC-AS、HPMC E3和PVP K30称量和在塑料袋中物理混合。然后将所得混合物分别置于挤出机料斗。使混合物通过温度范围约30℃至约170℃的加热挤出机,所述温度如挤出机加热区的温度设置确定,从而载体发生熔化或柔化。将所得挤出物冷却至室温和研磨,然后将研磨的物质过筛通过30目筛网。制备的各组合物的总重量是100克。
实施例6
通过热熔挤出(HME)制备具有表7所述组成的酒石酸尼洛替尼的固体分散体。
表7
制备程序:
将如表7中所述的所需量的酒石酸尼洛替尼、HPMC-AS、柠檬酸三乙基酯(TEC)、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)和酒石酸称量和在塑料袋中物理混合。然后将所得混合物分别置于挤出机料斗,并且通过温度范围约30℃至约170℃的加热挤出机,所述温度如挤出机加热区的温度设置确定,从而载体发生熔化或柔化。将所得挤出物冷却至室温和研磨,然后将研磨的物质过筛通过30目筛网。制备的各组合物的总重量是100克。
实施例5和6中所用的Thermofischer11挤出机具有单螺杆固体传送机制,其从料斗通过多个加热区扩展至挤出模具。在热熔挤出期间所用的温度控制、挤出机螺杆速度、进料速率和过程参数提供如下。
表8
实施例7
制备具有表9所述组成的尼洛替尼胶囊。
表9
制备程序:
3.将预润滑的共混物用硬脂酸镁润滑。
4.以用于各自强度25mg至100mg的各自填充重量将最终共混物充入胶囊。
组合物34和35在0.01M HCl酸性介质和随后pH 5.0±0.05的FeSSIF介质中的溶解特征。
在用USP设备II(叶片)测试的情况下(500mL 0.01M HCl介质持续60分钟和随后900mL的pH 5.0±0.05FeSSIF介质持续90分钟,在37±0.5℃和于75rpm搅拌),在下表10中将组合物34和35的溶解特征与胶囊比较。在0.01M HCl酸性介质中于15,30和60分钟而在FeSSIF介质中于65,70,75,90,105,120,150和180分钟时间点抽取5mL样品。抽取的样品用0.45μm尼龙膜滤器过滤然后用二甲亚砜(DMSO)以1:1比率稀释和用具备紫外分光光度计的HPLC系统在波长230nm分析。测量结果描述于表10和在图4中图示。
表10
实施例8
制备具有表11所述组成的富马酸尼洛替尼胶囊。
表11
制备程序:
3.将预润滑的共混物用硬脂酸镁润滑。
4.以用于各自强度25mg至100mg的各自填充重量将最终共混物充入胶囊。
在胶囊和组合物36通过USP设备II(叶片)测试(500mL0.01M HCl介质持续60分钟和随后900mL的FeSSIF介质和FaSSIF介质持续90分钟,在37±0.5℃和于75rpm搅拌)的情况下,在下述表12将组合物36在FeSSIF和FaSSIF介质中的溶解特征与胶囊比较。在0.01M HCl酸性介质中于15,30和60分钟而在FeSSIF和FaSSIF介质中于65,70,75,90,105,120,150和180分钟时间点抽取5mL样品。抽取的样品用0.45μm尼龙膜滤器过滤然后用二甲亚砜(DMSO)以1:1比率稀释和用具备紫外分光光度计的HPLC系统在波长230nm分析。测量结果描述于表12和在图5中图示。
表12
实施例9
制备具有表13所述组成的富马酸尼洛替尼的固体分散体
表13
制备程序如下:
3.将预润滑的共混物用硬脂酸镁润滑。
4.以用于各自强度25mg至100mg的各自填充重量将最终共混物充入胶囊。
实施例10
制备具有表14所述组成的酒石酸尼洛替尼胶囊。
表14
制备程序:
根据表14将所需量的组合物16和17的酒石酸尼洛替尼固体分散体称量,根据表14与颗粒内成分(即微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、和硬脂酸镁)混合。所得混合物各自分开地用辊子压实器压实。所得压实物各自分开地研磨并通过30目筛网。将获得的颗粒与共混以获得预润滑的共混物。将预润滑的共混物用硬脂酸镁润滑。以用于各自强度25mg至100mg的各自填充重量将最终共混物充入胶囊。
组合物50和51在0.01M HCl酸性介质和随后pH 5.0±0.05的FeSSIF介质中的溶解特征。
在用USP设备II(叶片)测试(500mL 0.01M HCl介质持续60分钟和随后900mL的pH5.0±0.05FeSSIF介质持续90分钟,在37±0.5℃和于75rpm搅拌)的情况下,在下述表15中比较组合物50和51与胶囊的溶解特征。在0.01M HCl酸性介质于15,30和60分钟而在FeSSIF介质中于65,70,75,90,105,120,150和180分钟时间点抽取5mL样品。抽取的样品用0.45μm尼龙膜滤器过滤然后用二甲亚砜(DMSO)以1:1比率稀释和用具备紫外分光光度计的HPLC系统在波长230nm分析。测量结果描述于表15和在图6中图示。
表15
实施例11
制备具有表16所述组成的酒石酸尼洛替尼的固体分散体
表16
制备程序:
根据表16将所需量的酒石酸尼洛替尼、HPMC-AS MF和酒石酸称量和共混5分钟以获得预混物。使获得的预混物经受热熔挤出,其在热熔挤出机(Pharma 11双螺杆挤出机)上进行,螺杆速度为100rpm,进料速率为1克/分。在温度160℃收集挤出物,研磨和通过40目筛网以获得颗粒。将指定量的与颗粒共同过筛通过40目筛网和共混5分钟以获得预润滑的共混物。使硬脂酸镁通过60目筛网并加至预润滑的共混物并润滑5分钟。
在用USP设备II(叶片)测试(500mL 0.01M HCl介质持续60分钟和随后900mL双倍强度FaSSIF介质持续120分钟,在37±0.5℃和于75rpm搅拌)的情况下,在下表17中将组合物52的溶解特征与胶囊比较。在0.01M HCl酸性介质中于15,30和60分钟而在FaSSIF介质中于65,70,75,90,105,120,150和180分钟时间点抽取5mL样品。抽取的样品用0.45μm尼龙膜滤器过滤然后用二甲亚砜(DMSO)以1:1比率稀释和用具备紫外分光光度计的HPLC系统在波长230nm分析。测量结果描述于表17和在图7中图示。
表17
实施例12
进行研究来测试组合物52在健康成年小猎犬受试者中的药代动力学和生物利用度,其中受试者处于禁食状态。
表18
实施例13
制备具有表19所述组成的富马酸尼洛替尼胶囊。
表19
制备程序:
将所需量的富马酸尼洛替尼、富马酸和HPMC-AS溶于甲醇溶剂以制备含有3%固体含量的溶液。在喷雾干燥器(Buchi B-290)上喷雾所制备的溶液,入口温度为115℃而流速为10mL/分。将获得的喷雾干燥固体分散体充入胶囊。
在用USP设备II(叶片)测试(500mL 0.01M HCl介质持续60分钟和随后900mL的pH6.5FaSSIF缓冲介质或随后pH 5.0FeSSIF缓冲介质各持续120分钟,在37±0.5℃和于75rpm搅拌)的情况下,在下表20中将组合物53的溶解特征与胶囊比较。在0.01M HCl酸性介质中于15,30和60分钟和在FaSSIF缓冲介质和FeSSIF缓冲介质中于65,70,75,90,105,120,150和180分钟时间点抽取5mL样品。抽取的样品用0.45μm尼龙膜滤器过滤然后用二甲亚砜(DMSO)以1:1比率稀释和用具备紫外分光光度计的HPLC系统在波长230nm分析。测量结果描述于表20和在图8中图示。
表20
实施例14
进行研究来测试组合物53在6头健康成年小猎犬受试者中的药代动力学和生物利用度,所述受试者处于禁食状态。
表21
实施例15
制备具有表22所述组成的富马酸尼洛替尼片剂。
表22
注:q.s.-足量
制备程序
干法造粒/击压过程包括下述:
2.将获得的共混物用21.00mm圆形冲压器压缩以制备压坯。
3.将获得的压坯研磨和通过40目筛网以获得颗粒。
5.使硬脂酸镁通过60目筛网和加至预润滑的共混物和润滑5分钟。
湿法造粒过程包括下述:
3.使硬脂酸镁通过60目筛网和加至预润滑的共混物和润滑5分钟。
表23
压缩参数 | 组合物54 | 组合物55 |
加工 | 11.00mm圆形双凸冲压器 | 11.00mm圆形双凸冲压器 |
硬度 | 7-8kp | 7-8kp |
厚度 | 6.4-6.5mm | 6.4-6.5mm |
崩解时间 | NMT*3分钟 | NMT*3分钟 |
*NMT-不超过
在用USP设备II(叶片)测试(500mL 0.01N HCl介质持续60分钟和随后900mL的pH6.5FaSSIF缓冲介质持续120分钟,在37±0.5℃和于75rpm搅拌)的情况下,在下表24中将组合物54和55的溶解特征与胶囊比较。在0.01N HCl酸性介质中于15,30和60分钟而在FaSSIF缓冲介质中于65,70,75,90,105,120,150和180分钟时间点抽取5mL样品。抽取的样品用0.45μm尼龙膜滤器过滤然后用二甲亚砜(DMSO)以1:1比率稀释和用具备紫外分光光度计的HPLC系统在波长230nm分析。测量结果描述于表24和在图9中图示。
表24
实施例16
热熔挤出过程优化
制备本发明药物组合物的方法牵涉挤出过程,随后是配制过程。观察到杂质形成,并且经确定直接涉及所用的热熔挤出过程温度。在热熔挤出期间优化过程温度、进料速率和螺杆速度对于降低杂质形成是关键的。还发现关键过程参数比如进料速率和螺杆速度对固体分散体的关键产品特性(比如尼洛替尼在固体分散体中的无定形性质)具有显著影响。
不同过程温度对尼洛替尼固体分散体中杂质形成的影响描述于下表25。
表25
*UI=未知杂质;**RRT=相对保留时间
不同进料速率和螺杆速度对尼洛替尼固体分散体中杂质形成的影响描述于下表26。
表26
*UI=未知杂质;RRT=相对保留时间
在已充分描述本发明的情况下,本领域普通技术人员将理解其能够在宽广的参数等价范围内进行,而不影响本发明或其任何实施方式的范围。通过援引将本文提及的全部公开、专利申请和专利全部并入。
除非另有指定,本发明的全部百分比、分数和比率都基于重量。
除非另有指定,本说明书及其权利要求中所用的表达成分数量、特性比如分子量、反应条件等的全部数值都应理解为在全部情况下被术语"约"修饰。相应地,除非相反地指出,说明书和所附权利要求中描述的数字参数是近似值,其可以取决于本发明实施方式致力于获得的希望特性而变化。只要公开了数字范围的上下限,则属于该范围的任何数值和任何范围都已具体公开。尤其是,本文公开的每个值范围(其形式为"约a至约b"、或等价地"大约a至b"、或等价地"大约a-b")应理解为描述了该较宽值范围所涵盖的每个数字和范围。另外,权利要求中的术语具有其明确、普通的含义,除非专利权人另有指明和清楚定义。此外,不定冠词"一个"或"一种"如权利要求所用在本文定义为意指一种或多于一种的其限定的要素。
虽然本文用"包含"描述组合物和方法的各种组分或步骤,所述组合物和方法还能够"实质上由各种组分和步骤组成"或"由各种组分和步骤组成"。
Claims (21)
1.无定形固体分散体,包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼。
2.根据权利要求1的无定形固体分散体,还包含药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸。
3.根据权利要求1的无定形固体分散体,其通过热熔挤出、喷雾干燥或共沉淀制备。
4.根据权利要求2的无定形固体分散体,其中富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼与药学上可接受的载体的重量比是约1:1至约1:6,优选约1:3至约1:4。
5.根据权利要求2的无定形固体分散体,其中药学上可接受的载体选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS),聚乙烯吡咯烷和乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物,羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP),羟丙基甲基纤维素(HPMC),聚乙二醇(PEG),羟丙基纤维素(HPC),羧甲基纤维素(CMC),聚乙烯吡咯烷(PVP),及其混合物。
6.根据权利要求2的无定形固体分散体,其中有机酸选自乙酸,丙酸,辛酸,癸酸,十二酸,羟基乙酸,乳酸,富马酸,琥珀酸,己二酸,庚二酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,谷氨酸,天冬氨酸,马来酸,苯甲酸,水杨酸,邻苯二甲酸,苯乙酸,肉桂酸,抗坏血酸,及其混合物。
7.根据权利要求6的无定形固体分散体,其中富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼与有机酸的重量比是约1:0.5至约1:5;优选约1:2;更优选约1:1。
8.根据权利要求2的无定形固体分散体,还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、稳定剂、抗氧化剂及其组合。
9.药物组合物,包含有效量的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体,其中所述固体分散体包含药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸,并且其中所述药物组合物在禁食状态下提供与参比配制剂相比增强的生物利用度。
10.根据权利要求9的药物组合物,其中所述药物组合物包含约25mg至约200mg的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼。
11.根据权利要求9的药物组合物,其中所述药物组合物呈片剂、胶囊、囊片、珠、颗粒或口服悬浮液形式。
12.根据权利要求9的药物组合物,还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂,其选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂及其组合。
13.根据权利要求9的药物组合物,其中所述药物组合物是通过直接压缩、湿法造粒或干法造粒获得的。
14.根据权利要求9的药物组合物,其中所述药物组合物呈片剂形式,其包含:(a)颗粒剂形式的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体,(b)至少一种颗粒内赋形剂,(c)至少一种颗粒外赋形剂,和(d)任选的包衣。
15.根据权利要求9的药物组合物,其中所述组合物在40℃/75%RH或25℃/60%RH保持稳定至少6个月。
16.根据权利要求9的药物组合物,其中任何未知杂质的水平通过HPLC测量小于约0.2%(w/w),优选小于约0.15%(w/w),更优选小于约0.1%(w/w)。
17.用于制备根据权利要求9的药物组合物的方法,包括:
a.将富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼与至少一种药学上可接受的载体干法共混以形成混合物,所述药学上可接受的载体选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、聚乙烯吡咯烷和乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯吡咯烷(PVP)、及其组合;
b.将混合物加热至足以形成熔化分散体的温度,其中所述熔化在80℃至200℃的温度和30至1000rpm的螺杆速度进行;和
c.将熔化分散体挤出以提供组合物,其包含尼洛替尼在至少一种药学上可接受的载体中的固体分散体。
18.权利要求17的方法,还包括下述步骤:
d.研磨来自(c)的组合物以提供包含富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的颗粒;
e.将来自(d)的颗粒与包含一种或多种赋形剂的颗粒外混合物混合以提供共混物,所述赋形剂选自交聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、及其混合物;
f.将所述共混物压缩为片剂或将所述共混物填充入胶囊壳中;和
g.任选地,将片剂或胶囊壳包衣。
19.试剂盒,包含:(a)根据权利要求9的药物组合物;和(b)口服给予组合物的说明书,其中所述说明书指出所述组合物能够给予人类受试者而不考虑食物。
20.用于治疗人类受试者的增殖障碍的方法,该方法包括:(a)提供根据权利要求9的药物组合物;和(b)提供口服给予组合物的说明书,其指出所述组合物能够给予人类受试者而不考虑食物。
21.药物组合物,包含有效量的富马酸尼洛替尼或酒石酸尼洛替尼的无定形固体分散体,其中所述固体分散体还包含药学上可接受的载体和任选的至少一种有机酸,并且其中在禁食状态下给予之后尼洛替尼在人类受试者中的至少一种药代动力学参数是在进食状态下给予之后尼洛替尼在人类受试者中的该药代动力学参数的约80%至约125%,其中所述至少一种药代动力学参数选自AUC0-无穷大、Cmax、AUC0-t或其组合。
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US20230293439A1 (en) | 2020-07-24 | 2023-09-21 | Lonza Bend Inc. | Spray drying of supersaturated solutions of api with acetic acid |
CA3193829A1 (en) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions |
WO2022162687A1 (en) * | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Natco Pharma Limited | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib |
US11590122B2 (en) * | 2021-02-19 | 2023-02-28 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of cabozantinib |
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WO2023285981A1 (en) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical liquid composition of nilotinib |
CN115581678B (zh) * | 2022-11-04 | 2023-09-12 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103608342A (zh) * | 2011-06-14 | 2014-02-26 | 诺华股份有限公司 | 使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂 |
EP2742940A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | IP Gesellschaft für Management mbH | Salts of aza-bicyclo-di-aryl ethers for adminstration once daily, twice daily or thrice daily |
CN104159574A (zh) * | 2012-01-13 | 2014-11-19 | X喷雾微粒公司 | 用于生产包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的方法 |
WO2017149550A1 (en) * | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Msn Laboratories Private Limited | Amorphous form of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
JP5546860B2 (ja) | 2006-08-16 | 2014-07-09 | ノバルティス アーゲー | 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法 |
US8937082B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
US8901419B2 (en) | 2011-06-13 | 2014-12-02 | The Wiremold Company | Rising receptacle box assembly |
US9301957B2 (en) | 2011-11-14 | 2016-04-05 | Novartis Ag | Immediate release 4-methyl-3-4[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-methyl-1H-imidazol-1-YL)-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide formulation |
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2023
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103608342A (zh) * | 2011-06-14 | 2014-02-26 | 诺华股份有限公司 | 使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂 |
CN104159574A (zh) * | 2012-01-13 | 2014-11-19 | X喷雾微粒公司 | 用于生产包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的方法 |
EP2742940A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | IP Gesellschaft für Management mbH | Salts of aza-bicyclo-di-aryl ethers for adminstration once daily, twice daily or thrice daily |
WO2017149550A1 (en) * | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Msn Laboratories Private Limited | Amorphous form of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide |
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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