CN115569137A

CN115569137A - 激酶抑制剂的盐类及其组合物

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Publication number: CN115569137A
Application number: CN202211172792.1A
Authority: CN
Inventors: 刘芳宇; 宋国峻; 杨景尧; 林楫程; 林意馨; 乔丽
Original assignee: Handa Cancer Medicine Co ltd
Current assignee: Handa Cancer Medicine Co ltd
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-06-13
Publication date: 2023-01-06
Also published as: TW202138366A; US20230142737A1; CN113292537A; US20210283133A1; TWI815137B; CN113292537B; CN113321647A; WO2019241504A1; TW202116321A; US20200113903A1; TW202302111A; CN112423757A; TWI770624B; US20200188400A1; KR20210042896A; CN115192540A; CN116808044A; US11007195B2; EP3806858A1; US20210046077A1

Abstract

本发明是有关激酶抑制剂C₈‑C₁₆脂肪基硫酸盐及其组合物。

Description

激酶抑制剂的盐类及其组合物

本发明是申请号为201980038252.4(PCT/US2019/036947，发明名称为：激酶抑制剂的盐类及其组合物，申请日为：2019年6月13日)的发明专利申请的分案申请。

本发明主张于2018年6月15日申请的第62/685,411号美国临时专利申请、2019年1月11日申请的第62/791,356号美国临时专利申请及2019年2月27日申请的第62/811,368号美国临时专利申请的权利。以上所列文献所载全体内容皆引用作为本说明书揭示内容的一部分。

技术领域

本发明是有关经由激酶抑制剂(kinase inhibitors,KIs)与C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(aliphatic sulfate)反应所形成的激酶抑制剂的盐类。上述激酶抑制剂的盐类可与至少一种药学上可接受的赋形剂合并使用，并经口服施用于个体。

本发明还涉及包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(kinase inhibitor C₈-C₁₆aliphatic sulfate salts)的药学上可接受的组合物和剂型、制备上述组合物和剂型的方法以及包含口服施用所述组合物和剂型于治疗各种病症(例如：癌症)的方法。

背景技术

激酶抑制剂是通过抑制激酶酵素从而干扰蛋白质活化的化合物。激酶抑制剂通常用于治疗癌症，但也用于治疗发炎性和自身免疫疾病(inflammatory and autoimmunediseases)，例如：类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和克隆氏症(Crohn’sdisease)。

激酶抑制剂通常具有pH值依赖性(pH dependent)的溶解度，因而在口服给药后表现出不稳定的生物利用度。

此外，已知激酶抑制剂在食用高脂肪膳食后或与例如胃酸分泌抑制剂[例如：制酸剂(antacids)、H₂拮抗剂(H₂ antagonists)和质子泵抑制剂(proton pump inhibitors)]等其他药物一起并用下，相较于在空腹状态下施用有显著的吸收波动。举例而言，已知在食用高脂肪膳食后口服施用一些激酶抑制剂化合物时，其相较于空腹状态下的施用，将使药物动力学数值，例如：最高血中药物浓度(maximum plasma concentration,C_max)及血中药物浓度曲线下面积(area under the plasma concentration curve,AUC)等，产生显著增加。类似地，已知激酶抑制剂与胃酸分泌抑制剂或提升胃中pH值的药物共同施用会减少激酶抑制剂的吸收。由于众多可能的潜在干扰，激酶抑制剂施用的时间和条件必须有所限制，其对患者造成不便，而若不正确施用或者疗效损失，则会产生副作用。

因此，本发明的一目的是提供新颖的激酶抑制剂的盐类和包含激酶抑制剂的盐类的组合物，其将改善口服给药后激酶抑制剂的吸收，减少口服投予激酶抑制剂在进食或空腹情况下的吸收变化，以及减少并用其他药物[如：胃酸分泌抑制剂(gastric acidreducing agent)]时的吸收变化。

发明内容

本发明包含上述目的及其他目的。

本发明涵盖激酶抑制剂的盐类，其中上述盐类是由激酶抑制剂与C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐反应所形成。在一实施例中，激酶抑制剂的盐类是由激酶抑制剂与碱金属(alkaline)或碱土金属(alkaline earth metal)的十二烷基硫酸盐(lauryl sulfate)或碱金属或碱土金属的十四烷基硫酸盐(tetradecyl sulfate)反应而形成的。

本发明还涵盖含有激酶抑制剂与C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(KI C₈-C₁₆ aliphaticsulfate salts)和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物和剂型，其优选是经由口服施用于个体。

本发明更涵盖减少或消除口服激酶抑制剂食物效应(food effect)的方法。更具体而言，本发明涵盖对处于餐后状态(fed state)或空腹状态(fasted state)下的个体口服施用本发明的组合物及/或剂型。在口服施用本发明的组合物或剂型后，取得其激酶抑制剂血浆浓度(KI plasma profile)，其中至少一种药物动力学参数在餐后及空腹状态下相差小于约40％。在不同实施例中，在餐后及空腹状态下，药物动力学参数变化小于约35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。不受食物效应影响的药物动力学参数，可包括但不限于，最高血中药物浓度(C_max)、血中药物浓度曲线下面积(AUC)、达到最高血中药物浓度的时间(T_max)或其组合。在某些实施例中，包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的一种或多种剂型，其经口服给予餐后或空腹癌症患者的激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐剂量，并不需要剂量调整或改变给药时间。

本发明还进一步涵盖减少或消除因口服激酶抑制剂及共同施用其他药物(例如：胃酸分泌抑制剂或提升胃中pH值的药物)而引发的药物相互作用的方法。更具体而言，本发明涵盖对接受胃酸分泌抑制剂或提升胃中pH值药物的个体口服施用本发明的组合物及/或剂型。在口服施用本发明的组合物或剂型后，取得其激酶抑制剂血浆浓度，其中至少一种药物动力学参数在有或没有并用胃酸分泌抑制剂或提升胃中pH值药物的条件下相差小于约40％。在不同实施例中，在有或没有施用胃酸分泌抑制剂或提升胃中pH值药物的条件下施用本发明的组合物或剂型，其药物动力学参数变化小于约35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。不受并用胃酸分泌抑制剂或提升胃中pH值药物影响的药物动力学参数可为最高血中药物浓度(C_max)、血中药物浓度曲线下面积(AUC)、达到最高血中药物浓度的时间(T_max)或其组合。在某些实施例中，包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的一种或多种剂型与胃酸分泌抑制剂并用，经口服施用于癌症患者，其中所给予激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的剂量，并不需要剂量调整或改变给药时间。

本发明更涵盖降低激酶抑制剂每日口服总剂量的方法。更具体而言，本发明涵盖口服施用根据本发明制备的组合物及/或剂型，其中激酶抑制剂每日总施用量相较于现行美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug Administration,U.S.FDA)核准的激酶抑制剂游离碱形式(free base)或非C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的每日总施用量至少减量约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

在本发明的一实施例中，用于口服给药的组合物或剂型为硬胶囊(hardcapsule)、软胶囊(soft capsule)或片剂(tablet)，其包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和药学上可接受的载体，其优选是紧密混合物(intimate mixture)形式。在该实施例的某些方面，硬或软胶囊可以是明胶基底(gelatin-based)或非明胶基底(non gelatin-based)的胶囊。在该实施例的某些方面，药学上可接受的载体在周围环境条件(ambientconditions)(即：25℃、标准气压)下为液体；或者，药学上可接受的载体在周围环境条件下为固体，但熔点高于25℃小于120℃，其优选小于100℃，最优选小于80℃。若药学上可接受的载体在周围环境条件下是液体，则将激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和液体载体混合，并将所得混合物填充或形成硬胶囊或软胶囊。液体混合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如：稳定剂(stabilizer)，其将在后文中更详细地描述。若载体在周围环境温度下是固体，则载体可以被加热熔化，并将激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和熔化的载体混合，再填充或形成硬或软胶囊或片剂。或者，载体可以溶解或分散在溶剂中，并单独与激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐混合，或与激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂组合，以形成载体与激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的紧密混合物。一旦形成激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和载体的紧密混合物，其可经干燥并填充或形成硬或软胶囊；或者，紧密混合物可与至少一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，并将所得组合物填充或形成硬或软胶囊或形成片剂。

在本发明另一实施例中，组合物及/或剂型中包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和HLB值为10或以上的载体，其中HLB值为10或以上的载体是选自由下述组成的群组：润湿剂(wetting agent)、乳化剂(emulsifying agent)、助溶剂(solubilizing agent)、界面活性剂(surfactant)或其组合。在优选的实施例中，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和HLB值为10或以上的载体紧密混合。在进一步的实施例中，组合物是可以口服施用于个体的液体组合物，或者可将液体组合物填充到硬或软胶囊中以口服施用于个体。液体混合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如：稳定剂，其将在后文中更详细地描述。或者，组合物是可以口服施用于个体的固体或半固体组合物，例如：粉末或颗粒；或者，固体或半固体组合物可以形成片剂或填充到胶囊中以口服施用于个体。

本发明还涵盖制备、形成和制造组合物和剂型的方法，其中组合物和剂型包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，且优选用于口服施用于个体。

本发明还进一步涵盖治疗患者的方法，包括口服施用含有治疗剂量的激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物和剂型。

本发明还涵盖激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的新颖多晶型(polymorphicforms)、制备新颖多晶型、包含新颖多晶型的组合物和剂型的方法、以及使用新颖多晶型治疗患者的方法。

附图说明

图1为实施例5所提供的平均体内血浆药物浓度数据(mean in vivo plasmadata)图。

图2为实施例10所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图3为实施例12中达沙替尼单十二烷基硫酸盐(dasatinib monolauryl sulfatesalt)的XRPD图谱。

图4为实施例13中达沙替尼双十二烷基硫酸盐(dasatinib dilauryl sulfatesalt)的XRPD图谱。

图5为实施例20所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图6为实施例21D所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图7为实施例24所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图8为实施例32所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图9为实施例35所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图10为实施例38中尼洛替尼双十二烷基硫酸盐(nilotinib dilauryl sulfatesalt)的XRPD图谱。

图11为实施例40所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图12为实施例42G所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图13为实施例46结晶方法A中尼洛替尼单十二烷基硫酸盐(nilotinibmonolauryl sulfate salt)的XRPD图谱。

图14为实施例46结晶方法C中尼洛替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD图谱。

图15为实施例46结晶方法D中尼洛替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD图谱。

图16为实施例47结晶方法A中达沙替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD图谱。

图17为实施例47结晶方法B中达沙替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD图谱。

图18为实施例48结晶方法C中达沙替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD图谱。

图19为实施例48结晶方法D中达沙替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD图谱。

图20为实施例48A结晶方法E中达沙替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD图谱。

图21为实施例50所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图22A-22C为实施例51A所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图23为实施例52A所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图24为实施例53A所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图25为实施例61A所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图26为实施例61B所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

图27为实施例61C所提供的平均体内血浆药物浓度数据图。

具体实施方式

在进一步描述本发明之前，应理解的是本发明不限于其所描述的特定实施例。还应理解的是，本文使用的术语(terminology)仅出于描述特定实施例的目的，并非意图作为限定。

应注意的是，本文所使用的单数形式“一”、“一个”和“该”亦包括指称对象的复数形式，除非上下文另有明确说明。

应理解的是，在提供一范围数值的情况下，除非上下文另有明确规定，该范围上限和下限之间的每个中间值(以下限单位的十分之一为间隔取中间值)，和在指定范围中任何其他指定值或中间值均涵盖在本发明所述范围中。那些较小范围的上限和下限可以独立地包含在更小范围内，受指定范围内的任何特别排除的限制(subject to any specificallyexcluded limit in the stated range)，且亦涵盖在本发明之中。在指定的范围包含一个或两个限值的情况下，排除任一个或两个那些限值的范围也包括在本发明中。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管本发明的实践或测试亦可使用任何类似或等同于本文描述的方法和材料，然而现在描述的为优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以揭露和描述所引用出版物相关的方法和/或材料。

如于本文所载，术语“正常储存条件(normal storage conditions)”是指在室温(约25℃)和相对湿度约60％下储存至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年。本发明所载剂型应在有或没有干燥剂下储存于药学上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑料瓶、金属箔袋或泡罩包装(blister packaging)。

如于本文所载，术语“加速储存条件(accelerated storage conditions)”是指在约40℃和相对湿度约75％下储存至少两周或更长时间，一个月或更长时间，两个月或更长时间，三个月或更长时间，四个月或更长时间，五个月或更长时间，六个月或更长时间。本发明所载剂型应在有或没有干燥剂下储存于药学上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑料瓶、金属箔袋或泡罩包装。

术语“HLB”是指界面活性剂或乳化剂的亲水-亲油平衡(hydrophilic-lipophilicbalance)，其为亲水性或亲脂性程度的度量，是通过计算分子的不同区域的值来确定，如Griffin WC于"Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants"Journal ofthe Society of Cosmetic Chemists,5:259(1954)中所述。HLB值范围介于0至20，其中HLB值为0对应于完全亲脂性分子，HLB值为20对应于完全亲水性分子。HLB值通常为已知的，并记载于文献中，例如：制造商的技术手册。

术语“C_max”表示在给药间隔期间获得的最高血中药物浓度。

术语“T_max”表示达到最高血中药物浓度(C_max)的时间。

术语“AUC”表示使用线性梯形总和计算特定时间区间内的药物浓度-时间曲线下面积，举例而言，AUC_0-12是指自给药当时刻至给药后12小时的药物浓度-时间曲线下面积；AUC_0-24是指自给药当时刻至给药后24小时的药物浓度-时间曲线下面积；AUC_0-∞是指自给药当时刻至时间无穷大的药物浓度-时间曲线下面积；而AUC_0-t是指自给药当时刻到指定时间点的药物浓度-时间曲线下面积，指定时间点可例如为给药后2小时、8小时及18小时等。在一些实施例中，指定的时间点是血液采样的最后一个时间点。

本文所述药物动力学参数的测定，通常是根据本领域技术人员已知和理解并普遍记载在出版物中的方法，诸如：美国食品和药物管理局的工业指南：口服给药药物的生物利用度和生物等效性研究-一般考虑[(Guidance for Industry:Bioavailability andBioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products--GeneralConsiderations(March 2003)]、美国食品和药物管理局的工业指南：建立生物等效性的统计方法[(Guidance for Industry:Statistical Approaches to EstablishingBioequivalence(January 2001)]及美国食品和药物管理局的工业指南：食物效应的生物利用度和餐后状态的生物等效性研究[(Guidance for Industry:Food-EffectBioavailability and Fed Bioequivalence Studies(December 2002)]，上述文献均在此引入本文作为参照。

如本文所述，除非另有定义，“个体”是指哺乳类动物，例如：人、猴、牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，优选为人类，其包含健康的哺乳动物和患有可能使用激酶抑制剂治疗的疾病的哺乳动物。患有可能使用激酶抑制剂治疗的疾病的个体有时被称为“患者”。

如本文所述，除非另有定义，当与包含激酶抑制剂的盐类的药物组合物或剂型联合使用时，语句“有效治疗剂量(therapeutically effective amount)”是指有效治疗本文公开的疾病或病症(例如：癌症)的激酶抑制剂或其盐类的量。

如本文所述，除非另有定义，语句“紧密混合”、“紧密混合物”及其相似者，是指本发明激酶抑制剂的盐类与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合，其优选是HLB值为约10或更高的载体、较优选为约11或更高、更优选为约12或更高，其可例如为：润湿剂，乳化剂，助溶剂，界面活性剂或其组合，其中激酶抑制剂的盐类和至少一种药学上可接受的赋形剂是彼此紧密接触或紧密结合。紧密混合物可以通过任何能够混合(blending)本发明激酶抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的方法制备，且至少一种药学上可接受的赋形剂优选是HLB值为约10或更高的载体。实现紧密混合物的合适制程的例子包括：将激酶抑制剂的盐类溶解、悬浮或分散在含有至少一种药学上可接受的赋形剂的溶液或悬浮液中，其优选是HLB值为约10或更高的载体和可选择性地(optionally)包含至少一种其他药学上可接受的赋形剂，例如：药学上可接受的溶剂。药学溶剂可以移除或不移除。另一个实现紧密混合物的合适制程的例子包括：使用液体赋形剂，其中所述液体包含至少一种HLB值为约10或更高的药学上可接受的赋形剂；或熔化一种或多种固体赋形剂，其中所述熔体包含至少一种HLB值为约10或更高的药学上可接受的赋形剂，以产生包含至少一种HLB值为约10或更高的赋形剂的熔融或液体赋形剂组合物，并将激酶抑制剂的盐类溶解、悬浮或分散于所述熔融或液体赋形剂组合物中。液体赋形剂组合物包含至少一种HLB值为约10或更高的赋形剂，亦可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其将在后文中更详细地描述。可用于实现激酶抑制剂的盐类和至少一种药学上可接受的赋形剂(优选是HLB值为约10或更高)的紧密混合物的其他制程包括：共混(co-blending)、共过筛(co-screening)、共压合(co-compacting)、共压缩(co-compressing)或其组合。激酶抑制剂的盐类和至少一种药学上可接受的赋形剂(优选是HLB值为约10或更高)的紧密混合物一旦制备完成，则可将紧密混合组合物与至少一种其他药物赋形剂或载体做组合。优选地，在与任何其他赋形剂组合之前，紧密混合物包含激酶抑制剂的盐类和一种、两种或三种赋形剂。

如本文所述，除非另有定义，术语“胃酸分泌抑制剂”是指提升胃中pH值或中和胃酸的赋形剂及/或药物，如：制酸剂或减少胃酸分泌的化合物，例如：H₂拮抗剂或质子泵抑制剂。常见制酸剂的实例包括但不限于：碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、柠檬酸钠(sodiumcitrate)、三硅酸镁(magnesium trisilicate)、三硅酸铝(aluminum trisilicate)、碳酸钙(calcium carbonate)和非处方药产品如TUMS和ALKA-SELTZER。H₂拮抗剂的实例包括但不限于：抗组织胺药(antihistamines)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)、罗沙替丁(roxatidine)和拉呋替丁(lafutidine)。质子泵抑制剂的实例包括但不限于：奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)和右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)。

如本文所述，除非另有定义，术语“共同施用”、“共同给药”及“共同投药”是指个体在激酶抑制剂疗法期间接受一种或多种非激酶抑制剂的药物或治疗剂。一种或多种非激酶抑制剂的药物或治疗剂可以与本发明激酶抑制剂组合物或剂型同时(concurrently)或相继(sequentially)给药。本文所述的同时给药是指非激酶抑制剂的药物或治疗剂在施用本发明激酶抑制剂组合物或剂型之前或之后2小时内给药；较优选的是在施用激酶抑制剂组合物或剂量之前或之后1小时内给药；更优选的是在施用本发明激酶抑制剂组合物或剂型之前或之后30分钟内给药。本文所述的相继给药是指在施用本发明激酶抑制剂组合物或剂型之前或之后的任何时间给予非激酶抑制剂的药物或治疗剂，其可包括在施用本发明激酶抑制剂组合物或剂型之前或之后的4、6、8、12或14小时。

如本文所述，除非另有定义，术语“激酶抑制剂”是指具有药学活性并可抑制激酶的任何一种或多种化合物，其优选为酪氨酸激酶(tyrosine kinase enzyme)。优选地，激酶抑制剂是通常在名称中使用“nib”后缀的小分子，并且包括通常在名称中使用后缀“tinib”的酪氨酸激酶抑制剂、通常在名称中使用后缀“anib”的血管生成抑制剂(angiogenesisinhibitors)及通常在名称中使用后缀“rafinib”的迅速加速纤维肉瘤激酶抑制剂(rapidly accelerated fibrosarcoma kinase inhibitors)。此外，还包括局部粘附激酶抑制剂(focal adhesion kinase inhibitors,FAK)。

可用于本发明激酶抑制剂的实例包括但不限于：阿卡替尼acalabrutinib(市售商品名CALQUENCE)、阿法替尼afatinib(市售商品名GILOTRIF)、艾乐替尼alectinib(市售商品名ALECENSA)、阿帕替尼apatinib、阿昔替尼axitinib(市售商品名INLYTA)、巴氟替尼bafetinib、巴瑞替尼baricitinib、博舒替尼bosutinib(市售商品名BOSULIF)、布格替尼brigatinib(市售商品名ALUNBRIG)、卡博替尼cabozantinib(市售商品名COMETRIQ)、卡奈替尼canertinib、西地尼布cediranib、色瑞替尼ceritinib(市售商品名ZYKADIA)、考比替尼cobimetinib(市售商品名COTELLIC)、克莱拉尼crenolanib、克唑替尼crizotinib(市售商品名XALKORI)、达拉非尼dabrafenib(市售商品名TAFINLAR)、达沙替尼dasatinib(市售商品名SPRYCEL)、地法替尼defactinib(可从Verastem Oncology购得)、恩西地替尼enasidenib(市售商品名IDHIFA)、恩曲替尼entrectinib、厄洛替尼erlotinib(市售商品名TARCEVA)、非洛替尼filgotinib、福瑞替尼foretinib、福坦替尼fostamatinib(市售商品名TAVALISSE)、吉非替尼gefitinib(市售商品名IRESSA)、葛雷沙替尼glesatinib、依鲁替尼ibrutinib(市售商品名IMBRUVICA)、埃克替尼icotinib、伊马替尼imatinib(市售商品名GLEEVEC)、拉帕替尼lapatinib(市售商品名TYKERB)、来他替尼lestaurtinib、仑伐替尼lenvatinib(市售商品名LENVIMA)、利尼伐尼linifanib、德立替尼lucitanib、莫托替尼momelotinib、莫替沙尼motesanib、木利替尼mubritinib、来那替尼neratinib(市售商品名NERLYNX)、尼洛替尼nilotinib(市售商品名TASIGNA)、尼达尼布nintedanib(市售商品名OFEV)、奥拉西替尼oclacitinib(市售商品名APOQUEL)、奥莫替尼olmutinib、奥希替尼osimertinib(市售商品名TAGRISSO)、帕瑞替尼pacritinib、帕唑帕尼pazopanib(市售商品名VOTRIENT)、普纳替尼ponatinib(市售商品名ICLUSIG)、奎扎替尼quizartinib、拉多替尼radotinib、瑞戈非尼regorafenib(市售商品名STIVARGA)、罗西替尼rociletinib、卢可替尼ruxolitinib(市售商品名JAKAFI)、塞卡替尼saracatinib、沃利替尼savolitinib、司马沙尼semaxanib、西他伐他汀sitravtinib、索拉非尼sorafenib(市售商品名NEXAVAR)、舒尼替尼sunitinib(市售商品名SUTENT)、塔西利布taselisib、特伐替尼tesevatinib、替沃扎尼tivozanib、托西尼布toceranib、托法替尼tofacitinib(市售商品名XELJANZ)、曲美替尼trametinib(市售商品名MEKINIST)、乌帕替尼upadacitinib、瓦他拉尼vatalanib、凡德他尼vandetanib(市售商品名CAPRELSA)及威罗菲尼vemurafenib(市售商品名ZELBORAF)。

可用于本发明的一些优选的激酶抑制剂包括但不限于：阿卡替尼acalabrutinib、阿法替尼afatinib、艾乐替尼alectinib、阿昔替尼axitinib、博舒替尼bosutinib、布格替尼brigatinib、卡博替尼cabozantinib、色瑞替尼ceritinib、考比替尼cobimetinib、克唑替尼crizotinib、达拉非尼dabrafenib、达沙替尼dasatinib、地法替尼defactinib、恩西地替尼enasidenib、厄洛替尼erlotinib、福坦替尼fostamatinib、吉非替尼gefitinib、依鲁替尼ibrutinib、伊马替尼imatinib、拉帕替尼lapatinib、仑伐替尼lenvatinib、来那替尼neratinib、尼洛替尼nilotinib、尼达尼布nintedanib、奥拉西替尼oclacitinib、奥希替尼osimertinib、帕唑帕尼pazopanib、普纳替尼ponatinib、瑞戈非尼regorafenib、卢可替尼ruxolitinib、索拉非尼sorafenib、舒尼替尼sunitinib、曲美替尼trametinib、凡德他尼vandetanib及威罗菲尼vemurafenib。

其他可用于本发明的激酶抑制剂实例包括但不限于：

(i)具有以下结构的苯基甲酰胺基团(phenyl carboxamide moiety)：

(ii)具有以下结构的氨基嘧啶基团(amino pyrimidine moiety)：

(iii)具有以下结构的氨基嘧啶基团(amino pyrimidine moiety)：

或

(iv)如(i)、(ii)或(iii)中描述的基团的组合。

其中A是H、C、N、O、S、P、卤素(F、Cl、Br、I)及/或A可以是较大基团的一部分，例如：直链、支链或环状基团，例如：烷基(alkyl)、芳基(aryl)及烷氧基(alkoxy)等。在某些实施例中，苯基甲酰胺基团(i)的氮上的A取代基优选为H或C₁-C₄烷基。

含有苯基甲酰胺基团(i)的激酶抑制剂实例包括但不限于：阿法替尼、卡博替尼、达沙替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、普纳替尼、瑞戈非尼及曲美替尼。

含有氨基嘧啶基团(ii)或(iii)其中之一的激酶抑制剂实例包括但不限于：阿法替尼、布格替尼、色瑞替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、奥希替尼、帕唑帕尼、卢可替尼、托法替尼及凡德他尼。

在某些优选的实施例中，本发明中使用的激酶抑制剂含有：(a)如上所述的苯基甲酰胺基团(i)和氨基嘧啶基团(ii)或(b)如上所述的苯基甲酰胺基团(i)和氨基嘧啶基团(iii)。含有苯基甲酰胺基团(i)和氨基嘧啶基团(ii)或(iii)其中之一的激酶抑制剂实例包括但不限于：阿法替尼、达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼及奥希替尼。

本发明激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐可以通过使激酶抑制剂分子与C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐反应而形成。在一实施例中，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐是经由激酶抑制剂与碱金属或碱土金属的十二烷基硫酸盐或碱金属或碱土金属的十四烷基硫酸盐反应而成。优选的碱金属或碱土金属的十二烷基硫酸盐或碱金属或碱土金属的十四烷基硫酸盐的实例包括但不限于：十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钾、十四烷基硫酸钠或十四烷基硫酸钾。用于制备本发明激酶抑制剂盐类最优选的阴离子化合物是十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸钾。

本发明激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐可经由溶解激酶抑制剂化合物在适宜的溶剂中，并将C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐加入激酶抑制剂溶液中，混合所得反应物质而成，其中激酶抑制剂化合物可为游离碱或盐形式其中之一，例如：激酶抑制剂盐酸盐(KI HCl salt)、激酶抑制剂柠檬酸盐(KI citrate salt)、激酶抑制剂磷酸盐(KI phosphate salt)、激酶抑制剂甲磺酸盐(KI mesylate salt)、激酶抑制剂马来酸盐(KI maleate salt)或激酶抑制剂甲苯磺酸盐(KI tosylate salt)形成)，溶剂可例如为：水、C₁-C₆支链或直链的醇、醚、酯或酮或其混合物的有机溶剂、C₃-C₁₂支链或直链烷烃或其混合物的有机溶剂、或水和有机溶剂的混合物)。或者，可以将C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐溶解在适宜的溶剂中，并将激酶抑制剂化合物(可为游离碱或盐形式其中之一)加入C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐溶液中，混合所得的反应物质。本发明激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐也可以通过下述方式形成：将激酶抑制剂化合物(可为游离碱或盐形式其中之一)溶解在适宜的溶剂中，将C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐溶解在适宜的溶剂中，结合激酶抑制剂化合物溶液和C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐溶液并混合所得反应物质。通过常规技术(例如：蒸发或过滤)自所得反应物质中移除溶剂，以分离激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐。分离所得本发明激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐可用于本文所述的组合物和剂型中。

在本发明一些实施例中，溶解的激酶抑制剂化合物可与酸反应，以使一个或多个氮原子质子化，其中优选为强酸，最优选为无机酸。一旦激酶抑制剂质子化后，将其与C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐结合以形成激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐。

反应物质中C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐与激酶抑制剂化合物的摩尔比(molar ratio)可介于约0.5摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐至约6摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐比上反应物质中存在的每摩尔激酶抑制剂碱基，其优选为约0.75摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐至约5摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐比上反应物质中存在的每摩尔激酶抑制剂碱基，最优选为0.85摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐至约4摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐比上反应物质中存在的每摩尔激酶抑制剂碱基。也可以在制备本发明组合物或剂型的期间或作为其制程的一部分形成激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐。在一些激酶抑制剂-单C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(KI mono C₈-C₁₆ aliphatic sulfatesalt)的实施例中，反应物质中C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐与激酶抑制剂化合物的摩尔比可介于约0.8摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐至约1.3摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐比上反应物质中存在的每摩尔激酶抑制剂碱基。在一些激酶抑制剂-双C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(KI di C₈-C₁₆ aliphaticsulfate salt)的实施例中，反应物质中C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐与激酶抑制剂化合物的摩尔比可介于约1.6摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐至约2.5摩尔C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐比上反应物质中存在的每摩尔激酶抑制剂碱基。本发明激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐可以是激酶抑制剂-单C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐或激酶抑制剂-多C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(KI multi C₈-C₁₆ aliphaticsulfate salt)，例如：激酶抑制剂-双C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐、激酶抑制剂-三C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(KI tri C₈-C₁₆ aliphatic sulfate salt)、激酶抑制剂-四C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(KItetra C₈-C₁₆ aliphatic sulfate salt)或激酶抑制剂-五C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐(KI pentaC₈-C₁₆ aliphatic sulfate salt)。除非另有说明，本文所用的术语“激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐”涵盖单和多个脂肪基硫酸盐，且相似地，术语“激酶抑制剂十二烷基硫酸盐(KIlauryl sulfate salts)”涵盖单和多个十二烷基硫酸盐。

本发明亦涵盖含有激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物和剂型，其优选口服施用于个体。组合物和剂型可以是固体、半固体或液体，其中激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐与药学上可接受的赋形剂结合，而药学上可接受的赋形剂可例如：填充剂(fillers)、稀释剂(diluents)、黏合剂(binders)、稳定剂(stabilizing agents)、润滑剂(lubricants)、崩散剂(disintegrants)、润湿/助溶/乳化剂(wetting/solubilizing/emulsifying agents)或其组合。药学上可接受的赋形剂是本领域所熟知的，并且记载于Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2006)，第1058-1092页及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版(2009年)。以下提供用于本发明实施例的各种药学上可接受的赋形剂的代表性实例。

固体及半固体组合物和剂型包括：粉末(powders)、颗粒(granules)、细粒(pellets)、微片剂(mini-tablets)、片剂(tablets)或胶囊(capsules)，并且可以通过本领域已知的方法制备，例如：直接压片(direct compression)、湿式或干式造粒(wet or drygranulation)和挤压搓圆法(extrusion spheronization)。

液体组合物和剂型包括：溶液(solutions)、悬浮液(suspensions)或分散液(dispersions)，这些也可以通过本领域已知的方法制备。

在本发明的一个实施例中，用于口服给药的组合物或剂型为片剂或硬或软明胶胶囊(hard or soft gelatin capsules)，其包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和药学上可接受的载体，且优选紧密混合物的形式。在此实施例的某些方面，药学上可接受的载体在周围环境条件(ambient condiation)(即：25℃及标准气压)下为液体，或者，药学上可接受的载体在周围环境条件下是固体，但熔点高于25℃小于120℃，其优选小于100℃，较优选小于80℃，最优选低于60℃。若药学上可接受的载体在周围环境条件下是液体，则将激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和液体载体混合，并将所得混合物填充或形成硬或软明胶胶囊。液体混合物还可额外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如：稳定剂，其将在后文中更详细地描述。

若载体在周围环境温度下是固体或半固体，在形成片剂之前或在填充或形成硬或软明胶胶囊之前，载体与激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐可选择性地与一种或多种其他药学上可接受的赋形剂混合或造粒。或者，若载体在周围环境温度下是固体或半固体，则可以加热熔化载体，而在形成片剂或填充或形成硬或软明胶胶囊之前，熔化的载体及激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐可选择性地与一种或多种其他药学上可接受的赋形剂混合。

在某些实施例中，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐溶解在液体载体中或溶解在熔融载体中。或者，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐分散或悬浮在液体载体中或分散或悬浮在熔融载体中。

可用于制备本发明口服剂型的液体载体实例包括但不限于：脂肪酸(fattyacids)、中链三酸甘油酯(medium chain triglycerides)、脂肪酸酯(fatty acidesters)、脂肪酸醇(fatty acid alcohols)、植物油，例如：玉米油(corn oil)、大豆油(soybean oil)、橄榄油(olive oil)、葵花油(flower oil)、花生油(peanut oil)或其混合物。在某些实施例中，液体载体应包含组合物的约10％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％(w/w)或前述值所涵盖的任何范围，优选为填充到胶囊中的组合物的约15％(w/w)至约90％(w/w)，最优选约20％(w/w)至约85％(w/w)。

熔点介于25℃至小于120℃的固体载体的实例包括：脂肪醇(aliphaticalcohols)、聚乙二醇(polyethylene glycol)，例如：熔点为37-40℃的聚乙二醇1000(polyethylene glycol 1000)、熔点为44-48℃的聚乙二醇1500(polyethylene glycol1500)、硬酯(hard fat)，又名氢化植物甘油酯(hydrogenated vegetable glycerides)、氢化植物油(hydrogenate vegetable oil)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(vitamin Epolyethylene glycol succinate，又名TPGS)、泊洛沙姆[非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(nonionic polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers)，例如：泊洛沙姆188(poloxamer 188)、泊洛沙姆237(poloxamer 237)、泊洛沙姆338(poloxamer 338)和泊洛沙姆407(poloxamer 407)]、聚氧乙烯甘油酯(polyoxylglycerides)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearates)和蜡(waxes)，例如：巴西棕榈蜡(carnauba wax)、十六烷基酯蜡(cetyl ester wax)、微晶蜡(microcrystalline wax)、白蜡(white wax)和黄蜡(yellow wax)及前述固体载体的组合。在某些实施例中，固体载体应包含填充到胶囊中或形成片剂的组合物的约2.5％、5％、7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％、85％、87.5％、90％、92.5％、95％(w/w)或前述值所涵盖的任何范围，优选约5％(w/w)至约90％(w/w)，最优选约7.5％(w/w)至约85％(w/w)。

可用于制备本发明固体、半固体或液体剂型(包括但不限于：本发明的硬明胶胶囊、软明胶胶囊和片剂)的固体、半成品和液体载体的其它实例包括但不限于：HLB值为约10或更高，优选HLB值为约11或更高，更优选HLB值为约12或更高，最优选HLB值为14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其将在后文中更详细地描述。

在本发明另一个实施例中，组合物或剂型可包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐及一种或多种HLB值为约10或更高，优选HLB值为约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，以及至少一种其他药学上可接受的赋形剂。激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐在组合物中存在的量可为基于组合物或剂型总重量的约1wt％至约80wt％，优选约2wt％至约70wt％，更优选约2.5wt％至约60wt％，最优选约3wt％至约50wt％。在某些实施例中，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐在组合物中存在的量可为约2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％、45wt％、46wt％、47wt％、48wt％、49wt％、50wt％或前述值所涵盖的任何范围。一种或多种HLB值为约10或更高，优选约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合在组合物中存在的量可为基于组合物或剂型总重量的1wt％或更高，优选为约2wt％或更高，最优选为基于组合物或剂型总重量的约5wt％或更高。在某些实施例中，一种或多种HLB值为约10或更高，优选为约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合在组合物或剂型中存在的量为约1wt％至约90wt％，优选约2wt％至约80wt％，最优选约3wt％至约70wt％。在某些实施例中，一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合在组合物中存在的量可以为约2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％、45wt％、46wt％、47wt％、48wt％、49wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、54wt％、55wt％、56wt％、57wt％、58wt％、59wt％、60wt％或前述值所涵盖的任何范围。

一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合可以是非离子界面活性剂、离子界面活性剂或其组合，并且优选为非离子界面活性剂。可使用的非离子界面活性剂实例包括：聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylated castor oil)、聚氧乙烯烷基酯(polyoxyethylene alkyl ester)、聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzedglyceride)、去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)、甘油脂肪酸酯(glycerin fatty acid ester)、脂肪酸聚甘油酯(fatty acid polyglyceride)、脂肪酸醇聚乙二醇醚(fatty acid alcohol polyglycol ether)、乙炔二醇(acetylene glycol)、乙炔醇(acetylene alcohol)、氧化烯嵌段聚合物(oxyalkylene block polymer)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯烷基芳基醚(polyoxyethylenealkylaryl ether)、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚(polyoxyethylene styrylaryl ether)、聚氧乙烯乙二醇烷基醚(polyoxyethylene glycol alkyl ether)、聚氧乙烯脂肪酸酯(polyoxyethylene fatty acid ester)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylenesorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(polyoxyethylene glycerinfatty acid ester)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castoroil)、聚氧丙烯脂肪酸酯(polyoxypropylene fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxylglycerides)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearates)或前述物质的混合物。更多可能的非离子界面活性剂的列表可于Martindale:The ExtraPharmacopoeia，第29版的第1243-1249页上找到，其通过引用并入本文。

一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合可为非离子界面活性剂，例如：脂肪醇酸(fatty alcohol acid)或酰胺乙氧基化物(amideethoxylates)、单甘油酯乙氧基化物(monoglyceride ethoxylates)、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷(sorbitan ester ethoxylates alkyl polyglycosides)及其混合物。这些非离子界面活性剂实例包括但不限于：多元醇酯的聚氧乙烯衍生物(polyoxyethylenederivatives of polyol esters)，例如：聚山梨醇酯20(市售商品名

20)、聚山梨醇酯40(市售商品名

40)、聚山梨醇酯60(市售商品

60)和聚山梨醇酯80(市售商品名

80)。

一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合可为聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)，例如：聚氧乙烯基蓖麻油(polyoxylcastor oil)或聚氧乙烯基氢化蓖麻油(polyoxyl hydrogenated castor oil)或其混合物。这些界面活性剂的实例包括但不限于：聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35castor oil)(市售商品名CREMAPHOR EL或KOLLIPHOR EL)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenated castor oil)(市售商品名CREMOPHOR RH 40)和聚氧乙烯60氢化蓖麻油(polyoxyl 60hydrogenated castor oil)。

一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合可为聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)，例如：聚氧乙烯十六烷基十八烷基醚(polyoxyl cetostearyl ether)、聚氧乙烯十六烷基醚(polyoxyl cetyl ether)、聚氧乙烯十二烷基醚(polyoxyl lauryl ether)、聚氧乙烯油基醚(polyoxyl oleyl ether)、聚氧乙烯十八烷基醚(polyoxyl stearyl ether)或其混合物。

一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合可为泰洛沙泊(tyloxapol)、泊洛沙姆(poloxamer)，即非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如：泊洛沙姆188(poloxamer 188)、泊洛沙姆237(poloxamer 237)、泊洛沙姆338(poloxamer 338)和泊洛沙姆407(poloxamer 407)或其组合。

一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合可为聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇(fatty acid ester or fatty acid alcohol of apolyglyceride)，例如：辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride)(市售商品名MYIGLYOL)。

在本发明某些实施例中，组合物中包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其优选是为紧密混合物，并且可进一步包含至少一种其他具有低HLB值或无HLB值的第二载体。第二载体可为一种或多种润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其HLB值为约小于10，较优选HLB值为约9或更低，约8或更低，更优选HLB值为约7或更低。至少一种其他具有低HLB值的第二载体的实例包括非离子界面活性剂，其包括但不限于：聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylated castor oil)、聚氧乙烯烷基酯(polyoxyethylene alkyl ester)、聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glyceride)、去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acidester)、甘油脂肪酸酯(glycerin fatty acid ester)、脂肪酸聚甘油酯(fatty acidpolyglyceride)、脂肪酸醇聚乙二醇醚(fatty acid alcohol polyglycol ether)、乙炔二醇(acetylene glycol)、乙炔醇(acetylene alcohol)、氧化烯嵌段聚合物(oxyalkyleneblock polymer)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯烷基芳基醚(polyoxyethylene alkylaryl ether)、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚(polyoxyethylenestyrylaryl ether)、聚氧乙烯乙二醇烷基醚(polyoxyethylene glycol alkyl ether)、聚氧乙烯脂肪酸酯(polyoxyethylene fatty acid ester)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(polyoxyethylene glycerin fatty acid ester)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)、聚氧丙烯脂肪酸酯(polyoxypropylenefatty acid ester)或前述物质的混合物。更多可能的非离子界面活性剂的列表可于Martindale:The Extra Pharmacopoeia，第29版的第1243-1249页上找到，其通过引用并入本文。

在某些实施例中，HLB值为约小于10的第二载体为中链(亦即，约4至约20个碳原子，优选为约6至约18个碳原子，最优选为约6至14个碳原子)单甘油酯(monoglyceride)或双甘油酯(diglyceride)，例如：甘油辛酸酯/癸酸酯(glyceryl caprylate/caprate)(市售商品名CAPMUL MCM)、甘油辛酸酯(glyceryl caprylate)(市售商品名CAPMUL MCM C8)、甘油癸酸酯(glyceryl caprate)(市售商品名CAPMUL MCM C10)、甘油单辛癸酸酯(glycerylmonocaprylocaprate)(市售商品名CAPMUL 471)或其混合物。

在某些实施例中，HLB值约小于10的第二载体是聚氧乙烯甘油酯(polyoxylglyceride)，例如：辛酰基己酰基聚氧甘油酯(caprylocaproylpolyoxylglycerides)、月桂酰基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglycerides)、亚油酰基聚氧甘油酯(linoleoyl polyoxylglycerides)、油酰基聚氧甘油酯(oleoylpolyoxylglycerides)、硬脂酰基聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglycerides)以及前述物质的混合物。

在某些实施例中，HLB值约小于10的第二载体是去水山梨醇酯(sorbitan ester)或去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)，例如：去水山梨醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)、去水山梨醇单油酸酯(sorbitan monooleate)、去水山梨醇单棕榈酸酯(sorbitan monopalmitate)、去水山梨醇单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、去水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、去水山梨醇三油酸酯(sorbitantrioleate)、泰洛沙泊(tyloxapol)及前述物质的混合物。

在某些实施例中，HLB值约小于10的第二载体是磷脂(phospholipid)或卵磷脂(lecithin)。

在某些实施例中，第二载体是油、中链三酸甘油酯(medium chaintriglyceride)、氢化植物油(hydrogenated vegetable oil)、栓剂基质(suppositorybases)或其组合。

在某些实施例中，HLB值约小于10的第二载体在周围环境温度下是液体，或其熔点为75℃或更低，约70℃或更低，约65℃或更低，约60℃或更低，约55℃或更低，约50℃或更低，约45℃或更低或约40℃或更低。

在一些使用HLB值约小于10的第二载体的实施例中，HLB值约小于10的第二载体的量可为基于组合物总重量的1wt％至约90wt％，优选约5wt％至约85wt％，最优选约10wt％至约80wt％。上述重量百分比可为基于单种第二载体或基于第二载体的组合。在某些实施例中，一种或多种HLB值为约小于10的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合在组合物中存在的量可以为约5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％、45wt％、46wt％、47wt％、48wt％、49wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％、54wt％、55wt％、56wt％、57wt％、58wt％、59wt％、60wt％、61wt％、62wt％、63wt％、64wt％、65wt％、66wt％、67wt％、68wt％、69wt％、70wt％、71wt％、72wt％、73wt％、74wt％、75wt％、76wt％、77wt％、78wt％、79wt％、80wt％或前述值所涵盖的任何范围。

本发明的组合物和剂型还可选择性地包含其他药学上可接受的赋形剂，例如：稳定剂、填充剂、增稠剂(viscosity enhancing agents)、黏合剂、崩散剂、润滑剂、助流剂(glidants)、矫味剂(flavoring agents)及其组合。

在某些实施例中，本发明剂型是固体或半固体口服剂型，其优选为包含下述的胶囊或片剂：

(i)激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐，其含量为基于固体组合物或剂型总重量的约1wt％至约60wt％，优选约2wt％至约55wt％，最优选约5wt％至约50wt％；

(ii)一种或多种HLB值为约10或更高，优选HLB值为约11或更高，更优选HLB值约12或更高，最优选HLB值约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其含量为约1wt％至约60wt％，优选约2wt％至约50wt％，最优选约3wt％至约40wt％；及

(iii)至少一种其他药学上可接受的赋形剂，其选自稳定剂、填充剂、增稠剂、黏合剂、崩散剂、润滑剂、助流剂、矫味剂及其组合。

在进一步的实施例中，例如：半固体实施例，口服剂型可更进一步包含(iv)增稠剂，其在周围环境温度下为固体，但熔点低于120℃，优选低于100℃，更优选低于80℃，最优选低于60℃。若剂型中包含在周围环境温度下为固体但熔点低于120℃的项目(iv)增稠剂，则项目(iv)应包含约(ii)基于组合物总重量约0.5wt％至约60wt％，优选约1wt％至约55wt％，最优选约5wt％至约50wt％。

可用于本发明的稳定剂实例包括但不限于：抗氧化剂(antioxidants)、干燥剂(drying agents)、缓冲剂(buffers)、pH调节剂(pH adjusting agents)或其组合。若剂型中存在稳定剂，其应小于组合物总重量约20％，优选小于组合物总重量约15％，最优选小于组合物总重量约10％。在某些实施例中，稳定剂在组合物中存在的量可以为约0.01wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％、0.05wt％、0.06wt％、0.07wt％、0.08wt％、0.09wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.3wt％、1.4wt％、1.5wt％、1.6wt％、1.7wt％、1.8wt％、1.9wt％、2.0wt％、2.1wt％、2.2wt％、2.3wt％、2.4wt％、2.5wt％、2.6wt％、2.7wt％、2.8wt％、2.9wt％、3.0wt％、3.1wt％、3.2wt％、3.3wt％、3.4wt％、3.5wt％、3.6wt％、3.7wt％、3.8wt％、3.9wt％、4.0wt％、4.1wt％、4.2wt％、4.3wt％、4.4wt％、4.5wt％、4.6wt％、4.7wt％、4.8wt％、4,9wt％、50wt％或前述值所涵盖的任何范围。

可用于本发明抗氧化剂的实例包括但不限于：抗坏血酸(ascorbic acid)、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate,AP)、丁基羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole,BHA)、丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene,BHT)、柠檬酸(citric acid)、油酸乙酯(ethyl oleate)、延胡索酸(fumaric acid)、次磷酸(hypophosphorous acid)、苹果酸(malic acid)、单硫代甘油(monothioglycerol)、偏亚硫酸钾(potassiummetabisulfite)、没食子酸丙酯(propyl gallate)、亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)、甲醛次硫酸氢钠(sodium formaldehyde sulfoxylate)、偏亚硫酸氢钠(sodiummetabisulfite)、亚硫酸钠(sodium sulfite)、硫代硫酸钠(sodium thiosulfate)、二氧化硫(sulfur dioxide)、维生素E(tocopherols)、对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)、对羟基苯甲酸乙酯(ethylparaben)、对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben)、对羟基苯甲酸丁酯(butylparaben)、苯甲酸芐酯(benzyl benzoate)、吡哆醇(pyridoxine)、乙基香兰素(ethyl vanillin)及其混合物。根据本发明优选使用的抗氧化剂包括：BHT、BHA、AP、没食子酸丙酯、α生育酚或其任何混合物。一般而言，抗氧化剂于本发明组合物中存在的量将包含基于组合物总重量的约0.0001wt％至约5wt％，优选约0.01wt％至约2wt％，最优选约0.05wt％至约1wt％。

如本文所述，除非另有定义，术语“干燥剂(drying agent)”是指药学上可接受的赋形剂，其有能力结合或吸收存在于组合物中的水。可用于本发明干燥剂的实例可包括例如：氧化镁(magnesium oxide,MgO)、氧化铝(aluminum oxide)、绿坡缕石(attapulgite)、膨土(bentonite)、高岭土(kaolin)、果胶(pectin)、皂石(saponite)、胶体二氧化硅(colloidal silicon dioxide)及其混合物。取决于具体的剂型，以下讨论的增稠剂也可以用作干燥剂。若本发明组合物中存在干燥剂，其含量可介于组合物总重量约0.05wt％至约10wt％，优选为组合物总重量约0.1wt％至约5wt％，最优选为组合物总重量约0.5wt％至约2.5wt％。

可用于本发明的缓冲剂实例包括但不限于：乙酸(acetic acid)、己二酸(adipicacid)、碳酸铵(ammonium carbonate)、磷酸铵(ammonium phosphate)、硼酸(boric acid)、柠檬酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、磷酸(phosphoric acid)、柠檬酸钾(potassium citrate)、磷酸钾(potassium phosphate)、乙酸钠(sodium acetate)、柠檬酸钠(sodium citrate)、碳酸钠(sodium carbonate)、碳酸钾(potassium carbonate)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸氢钾(potassium bicarbonate)、乳酸钠(sodiumlactate)、磷酸钠(sodium phosphate)、琥珀酸(succinic acid)及其组合。通常，缓冲剂将包含前述物质的组合以形成缓冲系统，例如：柠檬酸和柠檬酸钠或乙酸和乙酸钠。

可用于本发明pH调节剂的实例包括但不限于：任何药学上可接受使用于调节药物组合物的pH值的酸或碱。用于调节药物组合物pH值的化合物的一般实例包括：盐酸(hydrochloric acid)、柠檬酸、乳酸、酒石酸(tartaric acid)、冰醋酸(glacial aceticacid)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)、精氨酸(arginine)、离胺酸(lysine)、葡甲胺(meglumine)、三乙醇胺(triethanol amine)或其组合。

若本发明组合物中使用缓冲剂及/或pH值调节剂，其含量可介于组合物约0.01wt％至约20wt％，优选为组合物约0.1wt％至约10wt％，最优选为组合物约0.5wt％至约5wt％。

填充剂，有时称为稀释剂，也可使用于本发明，其包括：水；糖，如：乳糖(lactose)、右旋糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、麦芽糖(maltose)或微晶纤维素；黏土及其混合物。一般而言，填充剂于本发明组合物中的存在量包含基于组合物总重量约0wt％至约90wt％，优选约0.01wt％至约80wt％，最优选约1wt％至约70wt％。

可用于本发明的增稠剂包括：有机材料，例如：天然或合成蜡、C₁₂-C₆₀醇、C₁₂-C₆₀酸、α-羟基脂肪酸(alpha-hydroxy fatty acids)、多羟基脂肪酸酯(polyhydroxy fatty acidesters)、多羟基脂肪酸酰胺(polyhydroxy fatty acid amides)和无机/有机材料，例如：含有锌、钙、铝或镁的金属酯复合物(metal ester complexes)、气相二氧化硅(fumedsilicas)和有机黏土(organoclays)。其他的增稠剂包括：聚酯多元醇(polyolpolyesters)、甘油酯(glyceryl esters)、聚甘油酯(polyglyceryl esters)和聚硅氧烷(polysiloxanes)。

蜡也适合用以作为本发明组合物的增稠剂。天然蜡可包括但不限于：巴西棕榈蜡、地蜡(ozokerite)、蜂蜡(beeswax)、堪地里拉蜡(candelilla)、石蜡(paraffin)、白地蜡(ceresin)、梧牙草蜡(esparto)、小冠椰子蜡(ouricuri)、瑞兹欧蜡(rezowax)和其他已知的开采和矿物蜡。合成蜡可包括但不限于石蜡和微晶蜡。

可进一步包括于本发明组合物中的其他增稠剂为胶凝剂(gelling agents)。胶凝剂是与水接触时会膨润(swell)或膨胀(expand)的材料。可用于本发明胶凝剂的实例包括：可溶胀聚合物(swellable polymers)，也称为促渗透聚合物(osmopolymers)或水凝胶(hydrogels)。可溶胀聚合物可以是未交联或轻度交联。交联可以是使聚合物在流体存在下具有溶胀能力的共价键或离子键，且在交联情况下，其将不会溶解在流体中。聚合物的来源可以是植物、动物或合成的。可用于本发明目的的聚合物胶凝剂包括：分子量大于50,000的聚羟烷基纤维素(polyhydroxyalkylcellulose)，如：羟丙基甲基纤维素(hydroxylpropylmethylcellulose,METHOCEL K 100M，可由Dow Chemical取得)；分子量为5,000至5,000,000的聚羟烷基甲基丙烯酸酯[poly(hydroxyalkylmethacrylate)]；分子量为100,000至3,000,000的聚乙烯基吡咯烷酮[poly(vinylpyrrolidone)]；阴离子和阳离子水凝胶；聚电解质复合物[poly(electrolyte)complexes]；低醋酸盐残留的聚乙烯醇[poly(vinylalcohol)having a low acetate residual]；琼脂(agar)和羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)的可溶胀混合物；含有与少量交联琼脂混合的甲基纤维素的可溶胀组合物；分子量为10,000至6,000,000的聚醚(polyether)；由马来酸酐、苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物细末(finely divided)分散物制备而成的水溶胀性共聚物；N-乙烯基内酰胺(N-vinyl lactams)水溶胀性聚合物及其相似者。

其它可用于本发明的胶凝剂包括：分子量为30,000至300,000的果胶；多糖体(polysaccharides)，如：琼脂、阿拉伯胶(acacia)、刺梧桐胶(karaya)、黄蓍胶(tragacanth)、褐藻胶(aligns)和瓜尔胶(guar)；丙烯酸聚合物

羧乙烯聚合物(carboxyvinyl polymer)，有时称为聚羧乙烯(carboxypolymethylene)；丙烯酸与蔗糖的聚烯丙基醚交联的聚合物(a polymer of acrylic acid cross-linked with apolyallyl ether of sucrose)，其描述于美国专利第2,798,053号及第2,909,462号中并可由

934、940及941取得，及其盐类衍生物；聚丙烯酰胺(polyacrylamide)；水溶胀性茚马来酸酐聚合物(indene maleic anhydride polymers)；分子量为80,000至200,000的

聚丙烯酸；分子量为100,000至7,000,000的POLYOX^TM聚环氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物(starch graft copolymers)；具有吸水力约为其原始重量400倍的AQUA-KEEP^TM丙烯酸酯聚合物；聚葡萄糖二酯(diesters of polyglucan)；交联聚乙烯醇和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)的混合物；分子量为4,000至100,000的聚乙二醇。具有凝胶特性的代表性聚合物描述于美国专利第6,419,954号、第4,915,949号、第4,327,725号、第4,207,893号和Handbook of Common Polymers(Scott和Roff,克利夫兰橡胶公司(ClevelandRubber Company)出版，克利夫兰，俄亥俄)。

一般而言，增稠剂于本发明组合物之中存在量将包含基于组合物总重量的约0wt％至约30wt％，优选约0.01wt％至约25wt％，最优选约1wt％至约15wt％。在本发明半固体实施例中，如上所述，增稠剂在周围环境温度下为固体但熔点低于120℃，优选低于100℃，更优选低于80℃，最优选低于60℃。并可包含组合物总重量的约7.5wt％至约75wt％，优选约10wt％至约60wt％，最优选约12wt％至约50wt％。这些增稠剂的实例包括但不限于天然或合成蜡，例如：巴西棕榈蜡、十六烷基酯蜡、微晶蜡、白蜡、黄蜡、蜂蜡、地蜡、石蜡、白地蜡、梧牙草蜡、小冠椰子蜡及瑞兹欧蜡、硬酯(又名氢化植物甘油酯)、氢化植物油、C₁₂-C₆₀醇、C₁₂-C₆₀酸、α-羟基脂肪酸、多羟基脂肪酸酯、多羟基脂肪酸酰胺及上述的组合。

可用于本发明固体剂型黏合剂的实例包括：阿拉伯胶、聚维酮(povidone)、羟丙甲纤维素(hypromellose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、甲基纤维素(methyl cellulose)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、预胶化淀粉(pregelatinized starch)、明胶、黄蓍胶、玉米醇溶蛋白(zein)或其混合物。优选地，黏合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、明胶和乙基纤维素或其混合物。特别优选的黏合剂包括水溶性黏合剂，例如：聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶及其混合物。若黏合剂是聚合物黏合剂，则优选黏合剂为低分子量及/或在20℃下以浓度2％(w/v)的水溶液进行测试时，其黏度小于200mPa·s，优选小于100mPa·s，最优选小于50mPa·s。

一般而言，黏合剂于本发明组合物的存在量将包含基于组合物总重量的约0wt％至约30wt％，优选约0.01wt％至约25wt％，最优选约1wt％至约15wt％。

可用于本发明固体剂型的崩解剂实例包括：交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、淀粉(starch)、交联聚维酮(crospovidone)、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、海藻酸(alginic acid)、羧甲基纤维素钙(calciumcarboxymethylcellulose)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose)、羧甲基纤维素钾(potassium carboxymethylcellulose)、粉状纤维素(powdered cellulose)、几丁聚糖(chitosan)、瓜尔胶、镁铝硅酸盐(magnesium aluminum silicate)、甲基纤维素(methylcellulose)、海藻酸钠(sodium alginate)及其混合物。一般而言，崩解剂于本发明组合物的存在量将包含基于组合物总重量的约0wt％至约40wt％，优选约1wt％至约25wt％，最优选约2wt％至约20wt％。

可用于本发明固体剂型的润滑剂实例包括：硬脂酸镁(magnesium stearate)、硬脂酸富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸(stearic acid)、甘油山嵛酸酯(glyceryl behenate)、聚乙二醇(其中，优选的聚乙二醇的分子量为6000或更高)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate)、十二烷基硫酸镁(magnesium laurylsulfate)、油酸钠(sodium oleate)及其混合物。润滑剂的存在量可为基于剂型总重量的约0.1wt％至约10wt％，优选约0.2wt％至约7wt％，最优选约0.5wt％至约5wt％。

可用于本发明固体剂型的助流剂实例包括：胶体二氧化硅、玉米淀粉(cornstarch)、滑石粉(talc)及其混合物。助流剂的存在量可基于剂型的总重量约0.1wt％至约10wt％，优选约0.2wt％至约7wt％，最优选约0.5wt％至约5wt％。

可使用于本发明固体剂型的矫味剂实例包括人造甜味剂，例如：阿斯巴甜(aspartame)、糖精(saccharin)、甘草酸二钾(dipotassium glycyrrhizinate)、甜菊糖(stevia)、索马甜(thaumatin)和食用香料(flavorant)，例如：柠檬酸、薄荷油(peppermintoil)、冬青油(wintergreen oil)、薄荷醇(menthol)、柠檬、莱姆、橙、葡萄、樱桃和香草精(vanilla extract)。其他味道增强剂描述于美国专利第6,027,746号中，其通过引用并入本文。

本发明实施例A是口服液体剂型，优选在硬胶囊或软胶囊中，包括：

(i)激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐，其含量约1wt％至约80wt％，优选约2wt％至约70wt％，更优选约3wt％至约60wt％，最优选约5wt％至约50wt％，其中优选的激酶抑制剂选自由下述组成的群组：阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼及威罗菲尼，而最优选是选自由下述组成的群组：阿法替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼及普纳替尼，且其中优选的激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐是激酶抑制剂十二烷基硫酸盐，最优选的是激酶抑制剂单十二烷基硫酸盐或激酶抑制剂双十二烷基硫酸盐；

(ii)液体载体，其含量约1wt％至约95wt％，优选约5wt％至约90wt％，最优选约10wt％至约80wt％，且其选自由下述组成的群组：脂肪酸、中链三酸甘油酯、脂肪酸酯、脂肪酸醇、植物油，例如：玉米油、大豆油、橄榄油、葵花油、花生油或其混合物；及

(iii)可选择性地包括一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，其选自由下述组成的群组：稳定剂、填充剂、增稠剂、黏合剂、崩散剂、润滑剂、助流剂、矫味剂及其组合。

本发明实施例B是口服固体或半固体剂型，可为片剂、硬胶囊或软胶囊，其包括：

(i)激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐，其含量约1wt％至约80wt％，优选约2wt％至约70wt％，更优选约3wt％至约60wt％，最优选约5wt％至约50wt％，其中优选的激酶抑制剂是选自由下述组成的群组：阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼及威罗菲尼，而最优选是选自由下述组成的群组：阿法替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼及普纳替尼，且其中优选的激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐是激酶抑制剂十二烷基硫酸盐，最优选的是激酶抑制剂单十二烷基硫酸盐或激酶抑制剂双十二烷基硫酸盐；

(ii)熔点介于25℃至小于120℃的固体载体，优选低于100℃，更优选低于80℃，最优选低于60℃，其含量约1wt％至约90wt％，优选约2.5wt％至约80wt％，更优选约3wt％至约70wt％，最优选约5wt％至约60wt％，且优选的固体载体是选自由下述组成的群组：聚乙二醇、硬酯(hard fat)、氢化植物油、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、蜡、泊洛沙姆(poloxamers)及前述物质的组合；及

本发明实施例C是口服剂型，例如硬胶囊或软胶囊，其包括：

(ii)至少一种HLB值为约10或更高，优选约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其含量为约1wt％至约60wt％，优选约2wt％至约50wt％，最优选约3wt％至约40wt％，且其选自由下述组成的群组：脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、单甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泰洛沙泊、泊洛沙姆、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其组合，而最优选是选自由下述组成的群组：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其组合；

(iii)HLB值为约小于10，较优选约9或更低，约8或更低，更优选约7或更低的第二载体，其含量为约5wt％至约90wt％，优选约10wt％至约85wt％，最优选约15wt％至约80wt％，且优选是选自由下述组成的群组：HLB值为约小于10的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，更优选是选自由下述组成的群组：中链单甘油酯(medium chainmonoglycerides)、中链双甘油酯(medium chain diglycerides)、聚氧乙烯甘油酯、去水山梨醇酯、去水山梨醇脂肪酸酯、磷脂质(phospholipids)及其组合，而最优选是中链单甘油酯、中链双甘油酯、卵磷脂及其组合；及

(iv)可选择性地包括一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，其选自由下述组成的群组：稳定剂、填充剂、增稠剂、黏合剂、崩散剂、润滑剂、助流剂、矫味剂及其组合。

在某些胶囊剂型的实施例中，至少一种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合和HLB值为约小于10的第二载体在25℃下为液体，且激酶抑制剂的盐类、至少一种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合和HLB值为约小于10的第二载体是紧密混合物。

本发明实施例D是口服固体剂型，例如片剂或胶囊，其中片剂或胶囊内容物包括：

(ii)一种或多种HLB值为约10或更高，优选是HLB值为约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其含量为约1wt％至约60wt％，优选约2wt％至约50wt％，最优选约3wt％至约40wt％，其中一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合是选自由下述组成的群组：脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、单甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其组合，而最优选是选自由下述组成的群组：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其组合；

(iii)崩散剂，其含量为约0wt％至约40wt％，优选约1wt％至约25wt％，最优选约2.5wt％至约20wt％；

(iv)填充剂，其含量为约5wt％至约90wt％，优选约15wt％至约85wt％，最优选约20wt％至约80wt％；及

(v)可选择性地包括一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，其选自由下述组成的群组：稳定剂、增稠剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂及其组合。

在实施例D的某些实施方案中，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合的总量的至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，是以紧密混合物存在于固体片剂或固体胶囊中，且优选地是在与要素(iii)、(iv)及/或(v)组合之前形成。

本发明实施例E是口服半固体组合物，包括：

(ii)一种或多种HLB值为约10或更高，优选是HLB值为约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其含量为约1wt％至约70wt％，优选约2wt％至约60wt％，最优选约5wt％至约50wt％，其中一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合是选自由下述组成的群组：脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、单甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其组合，而最优选是选自由下述组成的群组：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其组合；

(iii)HLB值为约小于10，较优选是HLB值为约9或更低，约8或更低，更优选是HLB值为约7或更低的第二载体，其含量为约1wt％至约70wt％，优选约2wt％至约60wt％，最优选约5wt％至约50wt％，其中第二载体优选是选自由下述组成的群组：HLB值为约小于10的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，更优选是选自由下述组成的群组：中链单甘油酯(medium chain monoglycerides)、中链双甘油酯(medium chain diglycerides)、聚氧乙烯甘油酯、去水山梨醇酯、去水山梨醇脂肪酸酯及其组合，而最优选是中链单甘油酯、中链双甘油酯、卵磷脂及其组合；

(iv)在周围环境温度下为固体但熔点低于120℃，优选低于100℃，更优选低于80℃，最优选低于60℃的增稠剂，其含量为约0.5wt％至约70wt％，优选约1wt％至约60wt％，最优选约2.5wt％至约50wt％，其中增稠剂是选自由下述组成的群组：天然或合成蜡，例如巴西棕榈蜡、十六烷基酯蜡、微晶蜡、白蜡、黄蜡、蜂蜡、地蜡、石蜡、白地蜡、梧牙草蜡、小冠椰子蜡及瑞兹欧蜡、硬酯(又名氢化植物甘油酯)、氢化植物油、C₁₂-C₆₀醇、C₁₂-C₆₀酸、α-羟基脂肪酸、多羟基脂肪酸酯、多羟基脂肪酸酰胺及其组合；及

(v)可选择性地包括一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，其选自由下述组成的群组：稳定剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂及其组合。

其中，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合是以紧密混合物存在。

本发明实施例F是口服固体剂型，例如片剂或胶囊，其中片剂或胶囊内容物包含固体分散物，包括：

(ii)一种或多种HLB值为约10或更高，优选是HLB值为约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其含量为约1wt％至约60wt％，优选约2wt％至约50wt％，最优选约3wt％至约40wt％，其中一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合是选自由下述组成的群组：脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、单甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泰洛沙泊、泊洛沙姆、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其组合，而最优选是选自由下述组成的群组：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其组合；及

(iii)一种或多种聚合物试剂，其含量为约1wt％至约60wt％，优选约2wt％至约50wt％，最优选约3wt％至约45wt％的水溶性聚合物试剂，其在20℃下配制成浓度2％(w/v)的水溶液进行测试时，黏度小于200mPa·s，优选小于100mPa·s，最优选小于50mPa·s，其中最优选聚合物试剂是选自由下述组成的群组：聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶及其混合物。

实施例F的固体分散剂型可进一步包含下述在固体分散物中或与固体分散物混合，亦即，外混颗粒(extra granular)：

(iv)崩散剂，其含量为约0wt％至约40wt％，优选约1wt％至约25wt％，最优选约2.5wt％至约20wt％；

(v)填充剂，其含量为约0wt％至约90wt％，优选约15wt％至约85wt％，最优选约20wt％至约80wt％；及

(vi)可选择性地包括一种或多种其他药学上可接受的赋形剂，其选自由下述组成的群组：稳定剂、增稠剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂及其组合。

本发明实施例G是缓释(sustained)或控制释放(controlled release)口服固体剂型，例如片剂或胶囊，其中片剂或胶囊内容物包括：

(ii)一种或多种HLB值为约10或更高，优选是HLB值为约11或更高，更优选约12或更高，最优选约14或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合，其含量为约1wt％至约60wt％，优选约2wt％至约50wt％，最优选约3wt％至约40wt％，其中一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合是选自由下述组成的群组：脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、单甘油酯乙氧基化物、去水山梨醇酯乙氧基烷基多醣苷、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泰洛沙泊、泊洛沙姆、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇或其组合，而最优选是选自由下述组成的群组：聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、辛酸/癸酸甘油三酯或其组合；

(iii)控释或缓释试剂，其含量约0.5wt％至约50wt％，优选约1wt％至约40wt％，最优选约2wt％至约35wt％，其中控制释放或缓释材质是一种赋形剂，其控制或延长剂型中激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的释放时间大于1小时、大于2小时、大于3小时、大于4小时、大于5小时或大于6小时，其优选是选自前述的增稠剂，更优选如前述的胶凝剂，并可选自由下述组成的群组：分子量大于50,000的聚羟烷基纤维素，如：羟丙基甲基纤维素(METHOCELK 100M，可由Dow Chemical取得)；分子量为5,000至5,000,000的聚羟烷基甲基丙烯酸酯；分子量为100,000至3,000,000的聚乙烯基吡咯烷酮；分子量为30,000至300,000的果胶；多醣体(polysaccharides)，如：琼脂、阿拉伯胶、刺梧桐胶、黄蓍胶、褐藻胶和瓜尔胶；丙烯酸聚合物

分子量为100,000至7,000,000的POLYOX^TM聚环氧乙烷聚合物及其组合；

(iv)可选择性地包括填充剂，其含量为约5wt％至约90wt％，优选约15wt％至约85wt％，最优选约20wt％至约80wt％；及

在实施例G的某些实施方案中，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐和一种或多种HLB值为约10或更高的润湿剂、乳化剂、助溶剂、界面活性剂或其组合的总量的至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，是以紧密混合物存在于固体片剂或固体胶囊中，且优选地是在与要素(iii)、(iv)及/或(v)组合之前形成。

在实施例G的某些实施方案中，当使用USP第II型装置(桨式，Paddle)于900mL、pH值为6.8且含有0.1％十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfite)的水溶液介质(aqueousmedia)中，在转速75rpm及使用或不使用沉降篮(sinker)条件下进行测试时，缓释或控释口服固体剂型中激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的释放如下所述：

时间(小时)	优选	更优选	最优选
				2	0-40％	0-35％	0-30％
4	5％-70％	7.5％-60％	10％-50％
				6	10％-100％	15％-100％	20％-100％
10	NLT*45％	NLT 50％	NLT 55％
				12	NLT 50％	NLT 60％	NLT 70％

*NLT＝不小于

本发明某些实施例中，具体而言为实施例A-F，当使用USP第II型装置(Paddle)于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用或不使用沉降篮条件下进行测试时，口服固体剂型中激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的释放如下所述：

时间(分钟)	优选	更优选	最优选
				15	0-50％	5％-50％	10％-50％
30	10％-70％	25％-70％	35％-70％
				45	35％-100％	45％-100％	50％-100％
60	NLT 80％	NLT 85％	NLT 90％

本发明某些实施例中，具体而言为液体口服剂型，当使用USP第II型装置(Paddle)于500-900mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用或不使用沉降篮条件下进行测试时，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的释放如下所述：

本发明某些其他实施例中，具体而言为液体口服剂型，当使用USP第II型装置(Paddle)于900mL含有0.1％Tween 80的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用或不使用沉降篮条件下进行测试时，激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的释放如下所述：

时间(分钟)	优选	更优选	最优选
				15	5-50％	10％-50％	15％-50％
30	10％-85％	15％-80％	20％-75％
				60	40％-95％	45％-95％	50％-95％
120	NLT 70％	NLT 80％	NLT 85％

本发明组合物及剂型在制备及储存于正常和加速条件下时将是稳定的，其具体而言是指前述实施例A-G所描述的组合物和剂型。更具体而言，当剂型储存在密封瓶中，优选密封塑料瓶，例如高密度聚乙烯瓶(有或没有干燥剂)，在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或约40℃和相对湿度约75％下持续一个月，两个月或三个月，本发明剂型将含有约1.0％或更少的任何个别降解产物，优选约0.75％或更少的任何个别降解产物，最优选约0.5％或更少的任何个别降解产物。

当剂型储存在密封瓶中，优选密封塑料瓶，例如高密度聚乙烯瓶(有或没有干燥剂)，在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或约40℃和相对湿度约75％下持续一个月，两个月或三个月，本发明组合物及剂型，具体而言为前述实施例A-G所描述的组合物和剂型，将含有约2.0％或更少的降解产物总量，优选约1.5％或更少，最优选约1.0％或更少。

激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐可以是非晶形或结晶形式，尤其是指使用于本发明组合物和剂型的激酶抑制剂十二烷基硫酸盐及上述实施例A-G中所述的组合物和剂型。激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐优选为非晶形形式(amorphous form)，尤其是指使用于实施例F固体分散剂型的激酶抑制剂十二烷基硫酸盐。

表1显示本发明剂型中一些激酶抑制剂十二烷基硫酸盐(KI lauryl sulfatesalts)存在的量，具体而言是上述实施例A-G中所述的剂型：

表1

表2显示美国FDA对于优选的激酶抑制剂化合物批准的适应症，及激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐，具体而言为本发明激酶抑制剂十二烷基硫酸盐可适用的治疗条件：

表2

本发明包括经由口服施用一种或多种剂型来治疗表2中所定义的各种病症的方法，所述剂型包含激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐，其优选为包含激酶抑制剂十二烷基硫酸盐的一种或多种剂型。在某些实施方案中：(i)可在餐后或空腹下口服施用药物，且此口服给药将表现出实质上维持稳定的药物动力学参数或者不会表现出食物效应，其将在后文中更详细地描述；(ii)相较于目前美国FDA批准的激酶抑制剂组合物，此口服给药将可减少激酶抑制剂的每日总剂量，同时维持类似的药物动力学，其将在后文中更详细地描述；(iii)此口服给药可与或不与胃酸分泌抑制剂共同给药，且此口服给药不会表现出胃酸分泌抑制剂的效应，其将在后文中更详细地描述；或(iv)口服给药将呈现(i)、(ii)及/或(iii)的组合。

在某些实施例中，本发明包括经由口服施用一种或多种剂型来治疗表2中所定义的各种病症的方法，所述剂型描述于实施例A-G中，并包含表1所记载的激酶抑制剂十二烷基硫酸盐。在这些实施例中：(i)可在餐后或空腹下口服施用药物，且此口服给药将表现出实质上维持稳定的药物动力学参数或者不会表现出食物效应，其将在后文中更详细地描述；(ii)相较于目前美国FDA批准的激酶抑制剂组合物，此口服给药将可减少激酶抑制剂的每日总剂量，同时维持类似的药物动力学，其将在后文中更详细地描述；(iii)此口服给药可与或不与胃酸分泌抑制剂共同给药，且此口服给药不会表现出胃酸分泌抑制剂的效应，其将在后文中更详细地描述；或(iv)口服给药将呈现(i)、(ii)及/或(iii)的组合。

举例而言，如实施例A-G中所描述的剂型，其包含10-400mg尼洛替尼十二烷基硫酸盐(nilotinib lauryl sulfate)，优选为15-350mg，更优选为25-300mg，可以口服给予患者以治疗慢性骨髓性白血病，其中(i)可在餐后或空腹下口服施用药物，且此口服给药将不会表现出食物效应；(ii)相较于目前美国FDA批准的激酶抑制剂组合物，此口服给药将可减少尼洛替尼游离碱的每日总剂量，同时维持类似于服用尼洛替尼盐酸盐的药物动力学，及；(iii)此口服给药可与或不与胃酸分泌抑制剂共同给药，且此口服给药不会表现出胃酸分泌抑制剂的效应。

相似地，如实施例A-G中所描述的剂型，其包含5-250mg达沙替尼十二烷基硫酸盐(dasatinib lauryl sulfate)，优选为10-175mg，更优选为15-150mg，可以口服给予患者以治疗慢性骨髓性白血病及/或急性淋巴性白血病，其中(i)可在餐后或空腹下口服施用药物，且此口服给药将不会表现出食物效应；及(ii)此口服给药可与或不与胃酸分泌抑制剂共同给药，且此口服给药不会表现出胃酸分泌抑制剂的效应。

本发明的组合物和剂型，包括但不限于实施例A-G，可以施用于个体，其中个体可以处于餐后状态或空腹状态，且不论给药是在餐后或空腹状态下进行，其结果具有实质上维持稳定的药物动力学参数或没有食物效应。一般而言，餐后状态定义为在施用组合物或剂型之前约30分钟内食用食物。上述食物可以是高脂肪膳食、低脂肪膳食、高卡路里膳食或低卡路里膳食。空腹状态可定义为在施用组合物或剂型之前至少10小时不摄取食物。在一些实施例中，个体可在给药前禁食至少10小时并且在给药后约30分钟至2小时，优选为约1小时，避免摄取食物。在其他实施例中，空腹个体可在每一组合物或剂型的剂量给药前至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时不摄取食物。

以口服方法向患者或健康个体施用本发明组合物及/或剂型，包括但不限于实施例A-G，不论组合物是在餐后或空腹下施用，其将产生实质上维持稳定的药物动力学参数，例如：达到最高血中药物浓度的时间(T_max)、最高血中药物浓度(C_max)及血中药物浓度曲线下面积(AUC)。实质上维持稳定的药物动力学参数是指，当向U.S.FDA指南所载处于餐后状态的患者或健康个体施用组合物或剂型的一或多个剂量，包括但不限于实施例A-G，与向U.S.FDA指南所载处于空腹状态的患者或健康个体施用相同组合物，其所取得的测定药物动力学参数，将不会变化超过于40％，优选地不会变化超过于30％，且最优选地不会变化超过于20％。举例而言，对处于空腹状态的患者给予单一剂量的给药后，取得达到最高血中药物浓度的时间(T_max)为3小时，则1.8小时至4.2小时范围内的T_max可认为是实质上维持稳定，亦即，3小时±40％。

在本发明某些优选实施例中，根据本发明制备的组合物或剂型，包括但不限于实施例A-G，其在餐后和空腹状态下单次口服剂量的给药(single oral doseadministration)将是生物等效(bioequivalent)或显示不具食物效应的。术语“生物等效”和“不具食物效应”是根据美国FDA指南使用。

在本发明某些实施例中，根据本发明制备的组合物或剂型，包括但不限于实施例A-G，其单次口服的给药将产生餐后施用的KI C_max/空腹施用的KI C_max的比率(C_{max fed}/C_{max fast})为约0.60至约2.5，优选为约0.70至约2.0，更优选地为约0.75至约1.5，最优选约0.8至约1.25。相似地，在本发明某些实施例中，根据本发明制备的组合物或剂型，包括但不限于实施例A-G，其单次口服的给药将产生餐后施用药物组合物的AUC_0-∞/空腹施用药物组合物的AUC_0-∞的比率(AUC_0-∞fed/AUC_0-∞fast)为约0.60至约2.5，优选为约0.70至约2.0，更优选地为约0.75至约1.5，最优选约0.8至约1.25。

在口服施用本发明组合物或剂型后，包括但不限于实施例A-G，取得其激酶抑制剂血浆浓度，其中至少一种药物动力学参数在餐后和空腹状态下相差小于约40％。在不同实施例中，在餐后和空腹状态下，药物动力学参数可以变化小于约35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。不受食物效应影响的药物动力学参数可以是，但不限于C_max、AUC、T_max或其组合。

本发明某些实施例包括治疗人类患者癌症的方法，包含经口服施予患者如实施例A-G中所述的一种或多种剂型的步骤，其中可在餐后或空腹的状态下给药，且其中激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的剂量，特别是激酶抑制剂十二烷基硫酸盐，并不需要调整剂量或改变给药时间。

在某些实施例中，施用根据本发明制备的组合物或剂型可实现在目前美国FDA批准的激酶抑制剂游离碱使用量上减量，并仍获得相等的治疗水平。更具体地，本发明制备的组合物将可减少阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼、或威罗菲尼每日用量的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，并仍提供相同的治疗水平，即等效的血浆浓度水平。

表3显示目前美国FDA对优选激酶抑制剂批准的剂量：

表3

在某些实施例中，口服施用本发明激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐，特别是激酶抑制剂十二烷基硫酸盐，将允许表3所记载激酶抑制剂游离碱的每日建议总剂量至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的减量，同时保持相似的药物动力学参数。举例而言，尼洛替尼盐酸盐目前批准的每日剂量是以尼洛替尼游离碱量为基准的600-800mg。口服施用尼洛替尼十二烷基硫酸盐将可使每日剂量减量至少25％，即450-600mg，同时保持相同或基本上相似的药物动力学参数，例如：C_max、T_max及/或AUC。或者，服用800mg尼洛替尼(盐酸盐形式)的患者将能够服用600mg尼洛替尼(十二烷基硫酸盐形式)以维持类似的尼洛替尼血浆浓度水平。

许多激酶抑制剂药物的溶解度具有pH值相依性。许多激酶抑制剂的溶解度会随pH值升高而降低。服用激酶抑制剂药物的患者也可能服用或共同施用胃酸分泌抑制剂，例如：制酸剂、H₂拮抗剂和质子泵抑制剂，以减少胃酸分泌或增加胃中pH值。由于胃酸分泌抑制剂将提升患者胃中pH值，所以患者胃中共同施用的激酶抑制剂药物的溶解度将降低，从而导致吸收降低。为了避免这种吸收降低或胃酸分泌抑制剂效应，患者被警告应在服用激酶抑制剂药物之前及之后至少两小时服用制酸剂，或在激酶抑制剂药物疗程期间中断使用H₂拮抗剂或质子泵抑制剂。本发明免除了在激酶抑制剂药物疗程期间交错施用(staggeredadministration)制酸剂或中断使用H₂拮抗剂或质子泵抑制剂的需求。本发明的激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐，特别是激酶抑制剂十二烷基硫酸盐，可经口服施用于患者或健康个体，并且无论有或没有和胃酸分泌抑制剂一起给药，其将产生相似或实质上维持稳定的药物动力学参数，例如：T_max、C_max和AUC。实质上维持稳定的药物动力学参数是指，于空腹状态下施用本发明组合物或剂型(包括但不限于实施例A-G)的一或多个剂量且服用胃酸分泌抑制剂的患者或健康个体，相较于空腹状态下施用相同组合物但未服用胃酸分泌抑制剂的患者或健康个体，其所取得的药物动力学参数(例如：C_max及/或AUC)变化将不会超过40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。

在本发明某些实施例中，根据本发明制备的组合物或剂型，包括但不限于实施例A-G，其单次口服的给药将产生与胃酸分泌抑制剂一起施用的KI C_max/不与胃酸分泌抑制剂一起施用的KI C_max的比率(C_{max w/gastric acid reducing/}C_{max w/o gastric acid reducing})为约0.60至约2.5，优选为约0.70至约2.0，更优选地为约0.75至约1.5，最优选约0.8至约1.25。相似地，在本发明某些实施例中，根据本发明制备的组合物或剂型，包括但不限于实施例A-E，单次口服的给药将产生与胃酸分泌抑制剂一起施用药物组合物的AUC_0-∞/不与胃酸分泌抑制剂一起施用药物组合物的AUC_0-∞的比率(AUC_{0-∞w/gastric acid reducing}/AUC_{0-∞w/o gastric acid reducing})为约0.60至约2.5，优选为约0.70至约2.0，更优选地为约0.75至约1.5，最优选约0.8至约1.25。

本发明某些实施方案将采用实施例A-G的剂型、表1中列举博舒替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、来那替尼、尼洛替尼、及帕唑帕尼的量来治疗表2中列举的病症，其不论是在有或没有胃酸分泌抑制剂共同给药下经口服施用，将产生实质上维持稳定的药物动力学参数，例如：T_max、C_max和AUC。

本发明某些实施例中包括治疗人类癌症患者的方法，此方法包含向患者经口服施用如实施例A-G中所述的一种或多种剂型并向患者共同施用胃酸分泌抑制剂的步骤，其中激酶抑制剂C₈-C₁₆脂肪基硫酸盐的剂量，特别是激酶抑制剂十二烷基硫酸盐，将不需要剂量调整或改变给药时间。在此实施例中，特别有用的激酶抑制剂实例为博舒替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、来那替尼、尼洛替尼及帕唑帕尼，并以表1中列举的剂量治疗表2中列举的特定癌症。

实施例的说明

以下实施方式仅作为示例，并非意图以此作为限定。

实施例1

依下述制备尼洛替尼十二烷基硫酸盐(nilotinib lauryl sulfate salt)：将2.48g尼洛替尼盐酸盐一水化合物(nilotinib hydrochloride monohydrate)溶解在1900mL的0.1N盐酸溶液中，及将1.16g十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate,SLS)溶解在100mL的0.1N盐酸溶液中。一旦尼洛替尼盐酸盐一水化合物和十二烷基硫酸钠溶解，将两种溶液均匀混合并静置24小时。除去上层液体并在40℃下干燥18小时，以收集尼洛替尼十二烷基硫酸盐沉淀物。

实施例2

可依上述实施例1所述类似方法形成阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼的十二烷基硫酸盐：将阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼溶解于适宜的溶液，例如：0.1N盐酸溶液或0.1N盐酸溶液及C₁-C₆醇类(例如：甲醇、乙醇、异丙醇)的混合液，并在阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼的溶液中加入十二烷基硫酸盐或十二烷基硫酸盐的水溶液。

实施例3

将实施例1中制备的尼洛替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)与CAPMUL

(甘油辛酸酯/癸酸酯，glyceryl caprylate/caprate)和

EL(聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl 35castor oil)混合，并将液体混合物填充于00号硬明胶胶囊中以制备成尼洛替尼十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			尼洛替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)	75.0	12.5
甘油辛酸酯/癸酸酯	420.0	70.0
			聚氧乙烯35蓖麻油	105.0	17.5
总计	600.0	100.0

实施例4

依下述制备尼洛替尼十二烷基硫酸盐胶囊：将1940mg尼洛替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)和1040mg泊洛沙姆188(poloxamer 188)溶解在5mL乙醇中。将溶液与3100mgAVICEL PH 101(微晶纤维素)和3100mg乳糖手动混合。将所得颗粒干燥、研磨及以60目筛网过筛，并与210mg胶体二氧化硅、1040mg羟基乙酸淀粉钠和100mg硬脂酸镁混合。将干燥的固体混合物(blend)填充于00号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			尼洛替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)	75.0	18.5
微晶纤维素	119.5	29.4
			乳糖	119.5	29.4
羟基乙酸淀粉钠	40.0	9.9
			泊洛沙姆188	40.0	9.9
胶体二氧化硅	8.0	2.0
			硬脂酸镁	4.0	0.9
总计	600.0	100.0

实施例5

将类似于实施例3和4中所制备的胶囊调整成含有约50mg尼洛替尼游离碱的胶囊重量，并将上述胶囊及由市售TASIGNA胶囊分装而得的胶囊(将市售200mg的TASIGNA胶囊内容物分装成4个胶囊，每个含有相当于50mg的尼洛替尼游离碱)施用于六只(6)处于空腹状态的健康成年小猎犬(beagle dogs)，进行单中心及单剂量的研究。在给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12及24小时抽血取样。平均尼洛替尼血浆浓度值测定如下：

平均血浆浓度曲线图如图1所示。

研究中所得个体数据如下列表所示：

C_max

AUC_0-24

对照药物Reference(TASIGNA)

如实施例3制备的胶囊

如实施例4制备的胶囊

实施例6

可使用阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼的十二烷基硫酸盐，依实施例3中描述的方法制备如实施例1和2中所述的胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例7

可使用阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼的十二烷基硫酸盐，依实施例4中描述的方法制备如实施例1和2中所述的胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例8

胶囊内容物的组成如下所示：

	Wt％
		激酶抑制剂十二烷基硫酸盐	1-50
载体(液体或固体)	10-95
		稳定剂	0-50
总计	100.0

实施例9

依下述制备尼洛替尼十二烷基硫酸盐：将2.92g尼洛替尼盐酸盐一水化合物溶解在2900mL的0.1N盐酸溶液中，及将1.50g十二烷基硫酸钠溶解在100mL的0.1N盐酸溶液中。一旦尼洛替尼盐酸盐一水化合物和十二烷基硫酸钠溶解，将两种溶液均匀混合并静置24小时。除去上层液体并在40℃下干燥18小时，以收集尼洛替尼十二烷基硫酸盐沉淀物。

将尼洛替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)与CAPMUL

(甘油辛酸酯/癸酸酯，Glyceryl Caprylate/Caprate)和

EL(聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl35castor oil)混合，并将液体混合物填充于00号硬明胶胶囊中以制备成尼洛替尼十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			尼洛替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)	100.0	16.0
甘油辛酸酯/癸酸酯	420.0	67.2
			聚氧乙烯35蓖麻油	105.0	16.8
总计	625.0	100.0

实施例10

将根据实施例9制备的胶囊施用于九(9)名处于空腹(fasted)和餐后(fed)状态的健康受试个体。此给药采随机分配(randomized)、开放式(open-label)、单剂量(singledose)、三疗程(three treatment)、三次序(three sequences)、三周期(three periods)和交叉设计(crossover design)，且每次给予剂量之间至少有5天的清除期。对照药物(Ref)是

尼洛替尼盐酸盐胶囊，其剂量为200mg(以游离碱计)，而试验药物(Test)是根据实施例9所述方法制备的胶囊，但含有约50mg尼洛替尼游离碱。基于本文实施例5中所述的结果，所选试验胶囊的剂量为100mg(2个胶囊，每个胶囊含有50mg尼洛替尼游离碱)。参与本研究的9名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序：

每个疗程期间，在给药后0(给药前)、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、24、36及48小时抽血取样。根据非房室分析(non-compartmental analyses)测定每个受试个体的AUC_0-48、AUC_0-∞、C_max、T_max及T_1/2。将研究结果标准化(normalized)至200mg的剂量并总结于表1中。以ANOVA分析经对数转换过的AUC_0-t、AUC_0-∞及C_max。次序、受试个体(次序)，周期和治疗效果均包括在模型中。试验药物和对照药物所得的数据比较显示于表2。数据显示，相较于美国FDA批准的尼洛替尼盐酸盐，本发明的组合物表现出C_max提升为3.4倍和AUC提升为2.3倍。数据亦显示，本发明的组合物不具有食物效应，即本发明的组合物在空腹和餐后状态下表现出相当的药物动力学。

表1.对照药物和试验处方的药物动力学参数(标准化为200mg的剂量)

Ref_Fasted:于空腹状态下施用200mg(以游离碱计)的Tasigna胶囊

Test_Fasted:于空腹状态下施用100mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)(2颗胶囊,50mg*2)

Test_Fed:于餐后状态下施用100mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)(2颗胶囊,50mg*2)

表2.试验处方和对照药物及Test_Fed vs.Test_Fasted的比较表(标准化为200mg的剂量)

研究中所得个体数据经标准化为200mg剂量的结果如下表所示：

对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物于餐后状态(浓度(ng/mL))

经标准化的平均血浆浓度曲线图如图2所示。

实施例11

依下述制备达沙替尼十二烷基硫酸盐(dasatinib lauryl sulfate salt)：将253.0mg达沙替尼一水化合物(dasatinib monohydrate)溶解在1000mL的0.1N盐酸溶液中，及将432.0mg十二烷基硫酸钠溶解在100mL的0.1N盐酸溶液中。一旦达沙替尼一水化合物和十二烷基硫酸钠溶解，将两种溶液合均匀混合并静置20小时。除去上层液体以收集达沙替尼十二烷基硫酸盐沉淀物，并将收集所得的沉淀物在50℃下干燥20小时。

将约10.44mg的沉淀物溶解在50mL甲醇中，接着超声震荡5分钟及搅拌5分钟，并以高效液相色谱(HPLC)分析所得溶液。分析结果指出沉淀物中含有达沙替尼双十二烷基硫酸盐(dasatinib dilauryl sulfate salt)。

实施例12

经由以下概述性流程制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐(dasatinib monolaurylsulfate salt)：

a.将13g达沙替尼一水化合物(dasatinib·H₂O)及650mL甲醇(50V)混合，并在50-55℃下搅拌；

b.将7.4g十二烷基硫酸钠(SLS)(相当于1摩尔当量的达沙替尼一水化合物)与39mL甲醇(3V)和25.7mL 1N HCl(相当于1摩尔当量的SLS)混合；

c.维持温度为50-55℃，将步骤(b)的组合物加入步骤(a)的组合物中并搅拌30分钟，然后冷却至室温约1小时；

d.将650mL纯化水(50V)加入步骤(c)的反应物质中并在室温下搅拌30分钟；

e.移除步骤(d)反应物质的溶剂，并收集残余物；

f.将260mL乙酸乙酯(20V)加入步骤(e)的残余物中，并以130mL纯化水洗涤所得的反应物质三次(10V×3)；

g.混合有机萃取液，并加入130mL甲醇(10V)；

h.将步骤(g)的反应物质于40℃真空中干燥6小时，得到达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(crude dasatinib-1LS)；

i.将达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物与130mL正己烷(10V)混合，搅拌30分钟，经由过滤分离固体，用正己烷洗涤并于40℃真空中干燥16小时，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐(dasatinib-1LS)白色粉末，其色谱分析纯度大于99％。

图3为达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色粉末的X光粉末绕射图谱(X-ray PowderDiffraction Pattern,XRPD)。此XRPD图谱是使用D8 Discover with GADDS(GADDS:General Area Diffraction Detection System一般区域绕射检测系统)(Bruker AXSGbh，卡尔斯鲁厄，德国)采用以下检测条件获得：

40kV 40mA

光束尺寸Beam size:1.0mm(准直系统容许的分析表面面积为1000μm²)

侦测器型式Detector type:Vantec-2000(面积14×14cm²，画素密度2048×2048)

样品至侦测器的距离:15.05cm

300sec/frame(每画面曝光时间为300s)

重复上述合成反应数次，并将结果汇总如下表：

实施例13

经由以下概述性流程制备达沙替尼双十二烷基硫酸盐(dasatinib dilaurylsulfate salt)：

a.将10g达沙替尼一水化合物(dasatinib·H₂O)及500mL甲醇(50V)混合，并在50-55℃下搅拌；

b.将11.4g十二烷基硫酸钠(SLS)(相当于2摩尔当量的达沙替尼一水化合物)与30mL甲醇(3V)和79mL的1N HCl(相当于2摩尔当量的SLS)混合；

d.将500mL纯化水(50V)加入步骤(c)的反应物质中并在室温下搅拌30分钟；

e.移除步骤(d)反应物质的溶剂，并收集残余物；

f.将200mL乙酸乙酯(20V)加入步骤(e)的残余物中，并以100mL纯化水洗涤所得的反应物质三次(10V×3)；

g.混合有机萃取液，并加入100mL甲醇(10V)；

h.将步骤(g)的反应物质于40℃真空中干燥6小时，得到达沙替尼双十二烷基硫酸盐粗产物(crude dasatinib-2LS)；

i.将达沙替尼双十二烷基硫酸盐粗产物(crude dasatinib-2LS)与100mL正己烷(10V)混合，搅拌30分钟，经由过滤分离固体，用正己烷洗涤并于40℃真空中干燥16小时，以获得达沙替尼双十二烷基硫酸盐(dasatinib-2LS)白色粉末，其色谱分析纯度大于99％。

图4为达沙替尼双十二烷基硫酸盐白色粉末的X光粉末绕射图谱。此XRPD图谱是使用D8 Discover with GADDS(Bruker AXS Gbh，卡尔斯鲁厄，德国)采用以下检测条件获得：

40kV 40mA

样品至侦测器的距离:15.05cm

300sec/frame(每画面曝光时间为300s)

重复上述合成反应数次，并将结果汇总如下表：

实施例14

依下述制备达沙替尼十二烷基硫酸盐(dasatinib lauryl sulfate salt)：将1.012g达沙替尼一水化合物(dasatinib monohydrate)溶解在1800mL的0.1N盐酸溶液中，及将1.728g十二烷基硫酸钠(SLS)溶解在200mL的0.1N盐酸溶液中。一旦达沙替尼一水化合物和十二烷基硫酸钠溶解，将两种溶液均匀混合并以0.1N盐酸溶液稀释至总体积为5330mL搅拌2小时。除去上层液体并在50℃下干燥20小时，以收集达沙替尼十二烷基硫酸盐沉淀物。

实施例15

将实施例14中制备的522.0mg达沙替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)与2100.0mgCAPMUL

(甘油辛酸酯/癸酸酯，Glyceryl Caprylate/Caprate)和525.0mg

EL(聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl 35castor oil)混合，并将悬浮液混合物填充于00号硬明胶胶囊中以制备成达沙替尼十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg/cap	wt％
			达沙替尼十二烷基硫酸盐(干燥沉淀物)	104.4	16.6
甘油辛酸酯/癸酸酯	420.0	66.7
			聚氧乙烯35蓖麻油	105.0	16.7
总计	629.4	100.0

实施例16

经由以下概述性流程制备帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐(pazopanib monolaurylsulfate salt)：

a.将20g帕唑帕尼盐酸盐(pazopanib hydrochloride,PZB·HCl)、200mL甲醇(10V)及400mL纯化水(20V)混合，并在50-55℃下搅拌；

b.将12.17g十二烷基硫酸钠(SLS)(相当于1摩尔当量的帕唑帕尼盐酸盐)与60mL甲醇(3V)和60mL的纯化水(3V)混合；

d.将400mL纯化水(20V)加入步骤(c)的反应物质中并在室温下搅拌30分钟；

e.经由过滤收集步骤(d)的沉淀物(白色晶体)，以100mL纯化水(5V)洗涤，获得帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐(PZB-1LS)粗产物；

f.将帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐粗产物与200mL纯化水(10V)混合并搅拌30分钟，经由过滤分离固体，以100mL纯化水(5V)洗涤，并在真空下干燥得到28g帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐白色粉末，其色谱分析纯度为100％，产率94％。

在37℃下，将样品加入300mL指定媒液中并摇晃或搅拌至少18小时达到饱和状态，以测定上述制备的帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐和由市售取得的帕唑帕尼盐酸盐样品的溶解度。滤除反应物质并以高效液相色谱测定过滤后的滤液。

实施例17

使用17.4g帕唑帕尼盐酸盐和10.58g SLS为起始原料，根据实施例16的方法制备帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐。此制程获得20.5g帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐(产率80％)，色谱分析纯度为99.99％。

实施例18

将按照实施例16和17的流程所制备的1009.7mg帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐、4981.0mg

808G(甘油单辛酸酯,Glyceryl monocaprylate)、1.25mg丁基羟基甲苯(Butylated hydroxytoluene)、281.8mg

FCC 88(乳酸,Lactic acid)和960.1mg

ELP(聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl 35castor oil)混合，并将液体混合物填充于0号硬明胶胶囊中以制备成帕唑帕尼十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

使用以下高效液相色谱方法测定上述帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐胶囊：

移动相A为体积比为100/0.1的水/三氟乙酸(trifluoracetic acid)。

移动相B为体积比为100/0.1的乙腈(acetonitrile)/三氟乙酸。

根据下述准备测试样品：于25mL棕色定量瓶中称入约8.0mg帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐，加入约20mL的稀释剂(包含体积比为50/50/0.1的乙腈/水/三氟乙酸)，超声震荡约5分钟并以转速800rpm搅拌约5分钟直到帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐溶解。加入额外稀释剂，使得测试样品含有每毫升约0.20mg帕唑帕尼。

高效液相色谱检测结果如下所示：

RRT＝相对保留时间(relative retention time)

胶囊是储存在具有儿童安全盖和铝箔感应封口膜的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126c.c，含有2～3g硅胶干燥剂)。

上表证明胶囊含有的任一单一杂质不大于(NMT)0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.25％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

使用USP第II型装置(Paddle)，于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用或不使用沉降篮的条件下进行帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐胶囊体外测试时，其45分钟内的释放应不小于90％，优选不小于85％，最优选不小于80％的帕唑帕尼。

实施例19

依下述制备帕唑帕尼十二烷基硫酸盐胶囊：将226mg泊洛沙姆188(poloxamer188)溶解在1.2g乙醇中。将上述溶液与2421mg根据实施例16和17的流程制备的帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐、1398.3mg乳糖一水化合物(lactose monohydrate)和238.9mg聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)手动混合。将所得颗粒干燥、研磨及以60目筛网过筛，并与28.1mg胶体二氧化硅、216.2mg羟基乙酸淀粉钠、1259.1mg乳糖一水化合物和29.2mg硬脂酸镁混合。将干燥固体混合物填充于0号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

使用实施例18中所描述的高效液相色谱方法检测上述帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐胶囊，并获得以下结果：

胶囊储存在具有儿童安全盖和铝箔感应封口膜的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126c.c，含有2～3g硅胶干燥剂)。

上表证明胶囊含有的任一单一杂质不大于0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.25％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

使用USP第II型装置(Paddle)，于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用或不使用沉降篮的条件下进行帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐胶囊体外测试，其45分钟内的释放应不小于90％，优选不小于85％，最优选不小于80％的帕唑帕尼。

实施例20

将实施例18和19中所制备的胶囊(含有相当于50mg帕唑帕尼游离碱的帕唑帕尼单十二烷基硫酸盐)及由市售VOTRIENT薄膜包衣片(含有216.7mg帕唑帕尼盐酸盐)分装而得的胶囊(将市售200mg的VOTRIENT薄膜包衣片切分并分装成4个胶囊，每个含有相当于50mg帕唑帕尼游离碱的帕唑帕尼盐酸盐)施用于六只(6)处于空腹状态的健康成年小猎犬，进行单中心及单剂量的研究。在给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小时抽血取样。平均帕唑帕尼血浆浓度值测定如下：

平均血浆浓度曲线图如图5所示。

研究中所得个体数据如下列表所示：

C_max(ng/mL)

UC_0-24(ng·hr/mL)

对照药物Reference(VOTRIENT)

如实施例18所制备的胶囊

如实施例19所制备的胶囊

实施例21

经由以下概述性流程制备尼达尼布双十二烷基硫酸盐(nintedanib dilaurylsulfate salt)：

a.将15g尼达尼布乙烷磺酸盐(nintedanib esylate)加入乙酸乙酯/10％NaHCO₃水溶液(450mL/150mL)(30V/10V)的共溶剂(co-solvent)，并在40℃下搅拌1小时；

b.分离步骤(a)反应混合物的有机相，并以150mL纯化水洗涤2次(10V×2)；

c.将步骤(b)的有机相萃取物混合及浓缩，得到尼达尼布游离碱黄色粉末(12.3g，产率98.7％)；

d.在12.3g尼达尼布游离碱中加入738mL的甲醇(60V)，并在50-55℃下搅拌上述混合物；

e.将13.1g十二烷基硫酸钠(SLS)(相当于2摩尔当量的尼达尼布)溶解于36.9mL甲醇和90mL1N HCl(3V)的共溶剂，配制成十二烷基硫酸钠溶液；

f.将步骤(e)的十二烷基硫酸钠溶液加入步骤(d)的混合物，并在50-55℃下搅拌30分钟；

g.将246mL纯化水(20V)加入步骤(f)的反应混合物中并在室温下搅拌1小时；

h.经由过滤收集步骤(g)的沉淀物(结晶)，并以61.5mL纯化水(5V)洗涤，得到尼达尼布双十二烷基硫酸盐粗产物(crude nintedanib dilauryl sulfate)；

i.将尼达尼布双十二烷基硫酸盐粗产物与123mL纯化水(10V)混合，搅拌30分钟，经由过滤分离固体，用61.5mL纯化水(5V)洗涤并于真空中干燥，以获得21.83g尼达尼布双十二烷基硫酸盐(nintedanib dilauryl sulfate)金黄色粉末，其色谱分析纯度为100％且产率为89.3％。

实施例21A

经由下述湿法制粒流程制备尼达尼布双十二烷基硫酸盐片剂剂型：

(i)将依实施例21的流程制备所得的9.940g尼达尼布双十二烷基硫酸盐与1.800g泊洛沙姆407(poloxamer 407)及1.575g泊洛沙姆188(poloxamer 188)混合；

(ii)使用含有1.500g乙醇(95％)及1.500g纯化水的溶液对步骤(i)的混合物进行造粒；

(iii)将经40目筛网过筛的6.000g无水乳糖(anhydrous lactose)和8.278g微晶纤维素加入步骤(ii)的颗粒(granules)中，并混合所得的组合物；

(iv)将步骤(iii)的混合物(blend)在50℃烘箱中干燥以蒸发乙醇和水，并在干燥后以40目筛网过筛；

(v)将步骤(iv)干燥及过筛的材料与经40目筛网过筛的0.600胶体二氧化硅和1.500g平均分子量为7,000,000的聚环氧乙烷(Polyox WSR303)混合；

(vi)以40目筛网过筛0.007g丁基羟基甲苯(BHT)，加入步骤(v)的组合物；

(vii)以40目筛网过筛0.300g硬脂酸镁，加入步骤(vi)的组合物并混合形成最终混合物；及

(viii)使用胶囊形冲头(capsule-shaped punch)(长17.5mm，宽7.1mm)将最终混合物压制成片剂，目标硬度为约10kp。

片剂的组成如下所示：

实施例21B

依实施例21A所描述的流程制备尼达尼布双十二烷基硫酸盐片剂剂型，且片剂的组成如下所示：

实施例21C

使用USP第II型装置(Paddle)、于675mL含有0.1％十二烷基硫酸钠的0.1N HCl(在2小时后将pH值变更为6.8，最终体积：900mL)中，在转速100rpm、37℃及使用沉降篮的条件下，对实施例21A及21B(n＝2)所制备的剂型进行测试。此溶出试验结果如下所示：

使用USP第II型装置(Paddle)、于pH值为6.8且含有0.1％十二烷基硫酸钠的900mL水溶液介质中，在转速100rpm、37℃及使用沉降篮的条件下，对实施例21A及21B(n＝2)所制备的剂型进行测试。此溶出试验结果如下所示：

上述体外溶出数据证明，根据本发明制备的剂型可以表现出缓释性质，允许每日一次或两次给药。举例而言，当使用USP第II型装置(Paddle)、于pH值为6.8且含有0.1％十二烷基硫酸钠的900mL水溶液介质中，在转速75rpm的条件下进行测试，缓释剂型可如下释放尼达尼布十二烷基硫酸盐：

时间(小时)	优选	更优选	最优选
				2	0-40％	0-35％	0-30
4	5-70％	7.5％-60％	10-50％
				6	10-100％	15-100％	20-100％
10	NLT 45％	NLT 50％	NLT55％
				12	NLT 50％	NLT 60％	NLT 70％

*NLT＝不小于

实施例21A及21B所制备的剂型亦使用下述高效液相色谱方法测定杂质：

移动相A为100％乙腈。

移动相B为0.0075M磷酸氢二铵(diammonium hydrogen phosphate)(pH 6.4±0.2)。

根据下述准备测试样品(三重复)：压碎片剂并将破碎的材料转移到100mL棕色定量瓶中，加入约80mL的甲醇，搅拌约120分钟或更久直到材料崩解，额外超声震荡约15分钟并以转速800rpm搅拌约10分钟。使用0.45μm尼龙过滤器过滤所得组合物，并舍弃前3mL的滤液。

实施例21A及21B所制备的尼达尼布双十二烷基硫酸盐片剂经测定具有下表所示的杂质：

以上数据证明本发明尼达尼布十二烷基硫酸盐剂型含有的任一单一杂质不大于(NMT)0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.25％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

实施例21D

将实施例21A(试验处方1或T1)和实施例21B(试验处方2或T2)中制备含有尼达尼布双十二烷基硫酸盐(含有相当于100mg尼达尼布游离碱)的片剂及由市售取得含有120.4mg尼达尼布乙烷磺酸盐的

胶囊(Reference)(相当于100mg尼达尼布游离碱)，在单剂量及单中心研究中，施用于六(6)名处于空腹状态的健康受试个体。此次施药是对空腹状态下的健康受试个体进行的开放式、随机分配、三疗程、三次序、三周期交叉设计的生物利用度研究。所有受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序，且每周期之间至少有5天的清除期。

*Rfast:空腹状态下的对照药物(Reference)；T1fast:空腹状态下的试验处方1；T2fast:空腹状态下的试验处方2

每个疗程期间，在给药后0(给药前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24及48小时抽血取样。根据非房室分析(non-compartmental analyses)测定每个受试个体的AUC_0-48、AUC_0-∞、C_max、T_max及T_1/2。将研究结果总结于下表中。以ANOVA分析经对数转换过的AUC_0-t、AUC_0-∞及C_max。次序、受试个体(次序)，周期和治疗效果均包括在模型中。试验药物和对照药物所得的数据比较如下表所示。

对照药物和试验处方的药物动力学参数(100mg的剂量)

Ex 21A(T1)vs.对照药物及Ex 21B(T2)vs.对照药物的比较表

研究中所得个体数据如下列表所示：

对照药物

的空腹状态(浓度(ng/mL))

实施例21A药物(T1)的空腹状态(浓度(ng/mL))

实施例21B药物(T2)的空腹状态(浓度(ng/mL))

此实施例的平均血浆浓度曲线图如图6所示。

实施例22

依下述制备尼达尼布双十二烷基硫酸盐胶囊：将2386mg根据实施例21的流程制备的尼达尼布双十二烷基硫酸盐(粉末)、468mg交联羧甲基纤维素钠及2122mg无水乳糖手动混合。以40目筛网过筛上述混合物。以40目筛网过筛2122mg微晶纤维素(PH102)、390mg泊洛沙姆188(poloxamer 188)和234mg羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC-H)，并与上述混合物混合。以40目筛网过筛78mg硬脂酸镁并加入混合物中。将干燥的固体混合物填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例23

依下述制备尼达尼布双十二烷基硫酸盐胶囊剂型：将2386mg根据实施例21的流程制备的尼达尼布双十二烷基硫酸盐(粉末，以80目筛网过筛)与4649mg中链三酸甘油酯(medium chain triglycerides,Miglyol 812N)、1920mg二乙二醇单乙醚(diethyleneglycol monoethyl ether,Transcutol HP)、10mg丁基羟基甲苯(BHT)和1200mg卵磷脂(lecithin)混合得到均匀分散物。将1836mg硬酯(hard fat,Gelucire 43/01)在水浴(50℃)中熔化并加入分散物中以获得均匀悬浮液(半固体)。将半固体悬浮液填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例24

将实施例22和23中所制备含有尼达尼布双十二烷基硫酸盐(相当于30mg尼达尼布游离碱)的胶囊及由100mg的

胶囊制备而得相当于30mg的胶囊(收集由市售取得的100mg

胶囊的内容物，其含有120.40mg尼达尼布乙烷磺酸盐，并重新充填成每个含有相当于30mg尼达尼布游离碱的新胶囊)，施用于六只(6)处于空腹状态的健康成年小猎犬(beagle dogs)，进行单中心及单剂量的研究。在给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24及36小时抽血取样。平均尼达尼布血浆浓度值测定如下：

平均血浆浓度曲线图如图7所示。

研究中所得个体数据如下列表所示：

C_max(ng/mL)

AUC_0-t(ng·hr/mL)

对照药物Reference

实施例22制备的胶囊

实施例23制备的胶囊

实施例25

经由以下概述性流程制备尼达尼布单十二烷基硫酸盐(nintedanib monolaurylsulfate salt)：

a.将17g尼达尼布乙烷磺酸盐加入乙酸乙酯/10％NaHCO₃水溶液(510mL/170mL)(30V/10V)的共溶剂，并在40℃下搅拌1小时；

b.分离步骤(a)反应混合物的有机相，并以170mL纯化水洗涤2次(10V×2)；

c.将步骤(b)的有机相萃取物混合及浓缩，得到尼达尼布游离碱黄色粉末(13.4g，产率95％)；

d.在13.4g尼达尼布游离碱中加入1340mL的无水乙醇(100V)，并在60℃下搅拌上述混合物；

e.根据下述制备十二烷基硫酸钠(SLS)溶液：将7.16g十二烷基硫酸钠(相当于1摩尔当量的尼达尼布)加入40.2mL甲醇(3V)及2.3mL 12N HCl(相当于1.1摩尔当量)中，并于室温下搅拌10分钟，接着加入10mL 10％NaHCO₃水溶液，并于室温下搅拌5分钟。

f.将步骤(e)的十二烷基硫酸钠溶液加入步骤(d)的混合物，并在60℃下搅拌1小时；

g.浓缩步骤(f)的反应物质，并加入268mL乙酸乙酯(20V)，再以134mL纯化水(10V×3)洗涤所得的反应混合物；

h.将步骤(g)的有机萃取物混合、浓缩并收集固体，于40℃真空中干燥16小时，以获得16.3g的尼达尼布单十二烷基硫酸盐黄色粉末，其色谱分析纯度为100％且产率为81.5％。

尼达尼布单十二烷基硫酸盐可用于制备如实施例22及23所述的口服剂型。

实施例25A

在室温下，将样品加入5-20mL指定媒液中，并摇晃或搅拌至少18小时达到饱和状态，以测定实施例21及25中制备的尼达尼布十二烷基硫酸盐和由市售取得的尼达尼布乙烷磺酸盐样品的溶解度。滤除反应物质并以高效液相色谱测量过滤后的滤液。溶解度测量结果如下：

实施例25B

使用实施例21C中概述的高效液相色谱方法测量实施例21和25中所制备的尼达尼布十二烷基硫酸盐的杂质和稳定性。

依下述制备测试样品：分别称量约29.88mg尼达尼布单十二烷基硫酸盐或39.76mg尼达尼布双十二烷基硫酸盐(相当于20mg尼达尼布)并转移至20mL的棕色定量瓶中，加入16mL的稀释剂(甲醇)，超声震荡约5分钟并以转速800rpm搅拌约5分钟直至完全溶解。添加额外的稀释剂，使得测试样品为每毫升约1.0mg尼达尼布。

得到结果如下：

以上数据证明尼达尼布双十二烷基硫酸盐比尼达尼布单十二烷基硫酸盐更稳定，且本发明的双十二烷基及单十二烷基硫酸盐含有的任一单一杂质不大于0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.30％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

实施例26

经由以下概述性流程制备尼洛替尼双十二烷基硫酸盐(nilotinib dilaurylsulfate salt)：

a.将100mL甲醇(10V)加入10g尼洛替尼盐酸盐，并在室温下搅拌；

b.将1.57mL的12N HCl(相当于1.1摩尔当量)加入步骤(a)的混合物，并在50-55℃下搅拌2小时；

c.在真空下蒸馏步骤(b)的混合物，并将残余物与100mL正己烷(10V)一起搅拌30分钟；

d.过滤分离步骤(c)的固体，以正己烷洗涤并于40℃真空中干燥3小时，得到10.8g尼洛替尼-双盐酸盐(nilotinib dihydrochloride salt)金黄色粉末(产率98％)；

e.将216mL甲醇(20V)加入步骤(d)所得的10.8g尼洛替尼-双盐酸盐，并在50-55℃下搅拌上述混合物；

f.将9.76g十二烷基硫酸钠(SLS)(2摩尔当量)加入54mL甲醇(5V)，并将所得混合物加入步骤(e)的混合物及在50-55℃下搅拌3小时；

g.浓缩步骤(f)的反应混合物，并加入324mL乙酸乙酯(30V)，再以216mL纯化水(20V×3)洗涤所得的反应混合物三次；

h.将步骤(g)的有机萃取物混合、浓缩及于40℃真空中干燥6小时，以获得尼洛替尼双十二烷基硫酸盐粗产物；

i.将尼洛替尼双十二烷基硫酸盐粗产物(crude nilotinib dilauryl sulfate)与108mL正己烷(10V)混合搅拌30分钟；

j.经由过滤分离步骤(i)反应混合物的固体，以正己烷洗涤并于40℃真空中干燥16小时，得到10.6g尼洛替尼双十二烷基硫酸盐黄色粉末，其色谱分析纯度为99.98％且产率为91％。

实施例27

按照实施例26的流程制备尼洛替尼双十二烷基硫酸盐，其中使用30g尼洛替尼盐酸盐及4.71mL 12N HCl得到32.4g尼洛替尼-双盐酸盐(产率98％)，并将32.4g尼洛替尼-双盐酸盐与29.3g的十二烷基硫酸钠(SLS)混合，得到色谱分析纯度为99.97％的48.5g尼洛替尼双十二烷基硫酸盐(产率90％)。

实施例28

经由以下概述性流程制备尼洛替尼双十二烷基硫酸盐：

a.将768mL甲醇(30V)加入25.6g尼洛替尼盐酸盐，并在室温下搅拌；

b.将4.02mL的12N HCl(相当于1.1摩尔当量)加入步骤(a)的混合物，并在50-55℃下搅拌2小时；

c.在真空下蒸馏步骤(b)的混合物，并将残余物与256mL正己烷(10V)一起搅拌30分钟；

d.过滤分离步骤(c)的固体，以正己烷洗涤并于40℃真空中干燥3小时，得到25.7g尼洛替尼-双盐酸盐金黄色粉末(产率92％)；

e.将514mL甲醇(20V)加入步骤(d)所得的25.7g尼洛替尼-双盐酸盐，并在50-55℃下搅拌上述混合物；

f.将23.2g十二烷基硫酸钠(SLS)(相当于2摩尔当量)加入128.5mL甲醇(5V)，并将所得混合物加入步骤(e)的混合物及在50-55℃下搅拌3小时；

g.浓缩步骤(f)的反应混合物，并加入771mL乙酸乙酯(30V)，再以514mL纯化水(20V×3)洗涤所得的反应混合物三次；

h.将有机萃取物混合、浓缩及于40℃真空中干燥6小时，以获得尼洛替尼双十二烷基硫酸盐粗产物；

i.将尼洛替尼双十二烷基硫酸盐粗产物与257mL正己烷(10V)混合搅拌30分钟；

j.经由过滤分离步骤(i)反应混合物的固体，以正己烷洗涤并于40℃真空中干燥16小时，得到36.5g尼洛替尼双十二烷基硫酸盐金黄色粉末，其色谱分析纯度为99.93％且产率为85％。

实施例29

实施例26、27及28中制备的尼洛替尼双十二烷基硫酸盐可用于制备如实施例3、4、9、15、18、19、22、23、30、31、33、34、37或39所述的口服剂型。

实施例30

依下述制备尼达尼布单十二烷基硫酸盐胶囊剂型：将1793mg根据实施例25的流程制备的尼达尼布单十二烷基硫酸盐与600mg泊洛沙姆407(poloxamer 407)、480mg泊洛沙姆188(poloxamer 188)及1600mg无水乙醇置于容器中，加热至70℃并混合10分钟进行湿法造粒。将经40目筛网过筛的600mg无水乳糖、1747mg微晶纤维素PH102(第I部分)及300mg羟基乙酸淀粉钠(第I部分)粉末混合物加入尼达尼布单十二烷基硫酸盐颗粒并混合。将所得混合物在70℃的烘箱中干燥蒸发乙醇。将干燥的混合物与经40目筛网过筛的300mg羟基乙酸淀粉钠(第II部分)、120mg胶体二氧化硅和800mg微晶纤维素PH102(第II部分)混合并干混。以40目筛网过筛所得的干燥混合物并收集在适宜的容器中。以40目筛网过筛60mg硬脂酸镁并加入容器中混合以得到最终混合物。将最终干燥固体混合物填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例31

依下述制备尼达尼布单十二烷基硫酸盐胶囊剂型：将2441mg中链三酸甘油酯(Miglyol 812N)、680mg二乙二醇单乙醚(Transcutol HP)、6mg丁基羟基甲苯(BHT)和680mg卵磷脂混合得到均匀分散物。在水浴(50℃)中熔化1200mg硬酯(Gelucire 43/01)并加入均匀分散物中以获得均匀悬浮液(半固体)。以80目筛网过筛1793mg根据实施例25的流程制备的尼达尼布单十二烷基硫酸盐并加入悬浮液中以获得均匀悬浮液及/或凝固成半固体。将半固体悬浮液填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例32

将实施例30和31中所制备含有尼达尼布单十二烷基硫酸盐(相当于30mg尼达尼布游离碱)的胶囊及由100mg的

胶囊制备而得相当于30mg的胶囊(收集由市售取得的100mg

平均血浆浓度曲线图如图8所示。

研究中所得个体数据如下列表所示：

C_max(ng/mL)

AUC_0-t(ng·hr/mL)

对照药物Reference

实施例30制备的胶囊

实施例31制备的胶囊

实施例33

依下述制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型：将1865mg根据实施例12的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐与750mg泊洛沙姆407(poloxamer 407)、600mg泊洛沙姆188(poloxamer 188)及2000mg无水乙醇置于容器中，加热至70℃并混合10分钟进行湿法制粒。将经40目筛网过筛的600mg无水乳糖、1405mg微晶纤维素PH102及300mg羟基乙酸淀粉钠(第I部分)粉末混合物，加入达沙替尼单十二烷基硫酸盐颗粒中并混合。将所得混合物在50℃的烘箱中干燥以蒸发乙醇。将干燥的混合物与经40目筛网过筛的300mg羟基乙酸淀粉钠(第II部分)和120mg胶体二氧化硅混合。以40目筛网过筛所得的混合物并收集在适宜的容器中。以40目筛网过筛60mg硬脂酸镁并加入容器中混合以得到最终混合物。将最终干燥固体混合物填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			达沙替尼单十二烷基硫酸盐	37.3	31.1
无水乳糖	12.0	10.0
			微晶纤维素	28.1	23.4
羟基乙酸淀粉钠(第I部分)	6.0	5.0
			泊洛沙姆407	15.0	12.5
泊洛沙姆188	12.0	10.0
			羟基乙酸淀粉钠(第II部分)	6.0	5.0
胶体二氧化硅	2.4	2.0
			硬脂酸镁	1.2	1.0
总计	120.0	100.0
			无水乙醇	40.0	N/A

实施例34

依下述制备达沙替尼双十二烷基硫酸盐胶囊剂型：将2520mg根据实施例13的流程制备的达沙替尼双十二烷基硫酸盐与750mg泊洛沙姆407(poloxamer 407)、600mg泊洛沙姆188(poloxamer 188)及1000mg无水乙醇置于容器中，加热至70℃并混合10分钟进行湿法制粒。将经40目筛网过筛的300mg无水乳糖、1050mg微晶纤维素PH102及300mg羟基乙酸淀粉钠(第I部分)粉末混合物，加入达沙替尼单十二烷基硫酸盐颗粒中并混合。将所得混合物在50℃的烘箱中干燥以蒸发乙醇。将干燥的混合物与经40目筛网过筛的300mg羟基乙酸淀粉钠(第II部分)和120mg胶体二氧化硅混合。以40目筛网过筛所得的混合物并收集在适宜的容器中。以40目筛网过筛60mg硬脂酸镁并加入容器中混合以得到最终混合物。将最终干燥固体混合物填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			达沙替尼单十二烷基硫酸盐	50.4	42.0
无水乳糖	6.0	5.0
			微晶纤维素	21.0	17.5
羟基乙酸淀粉钠(第I部分)	6.0	5.0
			泊洛沙姆407	15.0	12.5
泊洛沙姆188	12.0	10.0
			羟基乙酸淀粉钠(第II部分)	6.0	5.0
胶体二氧化硅	2.4	2.0
			硬脂酸镁	1.2	1.0
总计	120.0	100.0
			无水乙醇	20.0	N/A

实施例35

将实施例33和34中所制备含有达沙替尼单十二烷基硫酸盐或达沙替尼双十二烷基硫酸盐的胶囊及由50mg

薄膜包衣片(含有50mg的达沙替尼游离碱)制备而得相当于25mg的胶囊(将市售50mg

薄膜包衣片的内容物分装成2个胶囊)，施用于六只(6)处于空腹状态的健康成年小猎犬(beagle dogs)，进行单中心及单剂量的研究。在给药前和给药后0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24小时抽血取样。在这个实施例中，将试验药物及25mg

的分析剂量标准化为25mg达沙替尼一水化合物。标准化至25mg的平均达沙替尼血浆浓度测量值如下所示：

经标准化的平均血浆浓度曲线图如图9所示。

研究中所得经标准化的个体数据如下表所示：

C_max(ng/mL)

AUC_0-t(ng·hr/mL)

对照药物Reference

实施例33制备的胶囊

实施例34制备的胶囊

实施例36

依下述制备尼洛替尼十二烷基硫酸盐：在50～55℃下混合43g尼洛替尼盐酸盐一水合物及1935mL无水乙醇混合物。于该溶液中加入21.23g十二烷基硫酸钠[在63.7mL乙醇(95％)和42.5mL纯化水中]。将混合物在50～55℃下搅拌30分钟、在室温下搅拌1小时及在0～10℃下搅拌30分钟。于混合物中加入1505mL纯化水并在0～10℃下搅拌30分钟。经过滤收集所得白色结晶，以215mL 85.5％乙醇水溶液洗涤，得到尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物-1(nilotinib monolauryl sulfate crude-1)。于尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物-1中加入430mL纯化水搅拌30分钟，经过滤收集，以430mL纯化水洗涤，得到尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物-2(nilotinib monolauryl sulfate crude-2)。将尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物-2加入430mL正己烷搅拌30分钟，过滤收集，并以215mL正己烷洗涤，得到48g尼洛替尼单十二烷基硫酸盐(产率82％)灰白色粉末，其色谱分析纯度为99.92％。

实施例37

将3.754g根据实施例36的流程制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐与12.528gCAPMUL

(甘油辛酸酯/癸酸酯)和3.133g

EL(聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl 35castor oil)混合，并将混合物填充于软明胶胶囊中以制备成尼洛替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			尼洛替尼单十二烷基硫酸盐	75.06	19.35
甘油辛酸酯/癸酸酯	250.31	64.52
			聚氧乙烯35蓖麻油	62.58	16.13
总计	387.95	100.00

实施例38

依下述制备尼洛替尼双十二烷基硫酸盐：在室温下混合25.6g的尼洛替尼盐酸盐一水合物及768mL甲醇。将上述溶液中加入4.02mL盐酸溶液(12N)。在真空中完全蒸馏出混合物。将残余物中加入256mL正己烷并在室温下搅拌30分钟。过滤分离固体，以正己烷洗涤，并于40℃真空中干燥3小时，得到尼洛替尼-双盐酸盐金黄色粉末。在50-55℃下混合25.7g尼洛替尼-双盐酸盐和514毫升甲醇。于上述溶液中加入23.2g十二烷基硫酸钠(在116mL甲醇中)。在50-55℃下搅拌混合物3小时。浓缩混合物并加入771mL乙酸乙酯，再以514mL纯化水洗涤所得的反应物质。浓缩有机萃取物并于40℃真空中干燥6小时，以获得尼洛替尼双十二烷基硫酸盐粗产物。将尼洛替尼双十二烷基硫酸盐粗产物加入257mL正己烷并搅拌30分钟。经由过滤分离固体，以正己烷洗涤并于40℃真空中干燥16小时，得到36.5g尼洛替尼双十二烷基硫酸盐金黄色粉末(产率85％)，其色谱分析纯度为99.93％。

图10为尼洛替尼双十二烷基硫酸盐金黄色粉末的X光粉末绕射图谱。此XRPD图谱是使用D8 Discover with GADDS(Bruker AXS Gbh，卡尔斯鲁厄，德国)采用以下检测条件获得：

40kV 40mA

样品至侦测器的距离:15.05cm

300sec/frame(每画面曝光时间为300s)。

实施例38A

在37℃下，将样品加入300mL指定媒液中，并摇晃或搅拌至少18小时达到饱和状态，以测定实施例36中制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐和由市售取得的尼洛替尼盐酸盐一水化合物样品的溶解度。在室温下，将样品加入5-20mL指定媒液中，并摇晃或搅拌至少18小时达到饱和状态，以测定实施例38中制备的尼洛替尼双十二烷基硫酸盐的溶解度。滤除反应物质并以高效液相色谱测量过滤后的滤液。溶解度测量结果如下：

实施例39

将8.022g根据实施例38的流程制备的尼洛替尼双十二烷基硫酸盐与20.042gCAPMUL

(甘油辛酸酯/癸酸酯)、5.010g

EL(聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl 35castor oil)和0.667g碳酸氢钠(sodium hydrogen carbonate)混合，并将混合物填充于软明胶胶囊中以制备成尼洛替尼双十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			尼洛替尼双十二烷基硫酸盐	100.25	23.79
甘油辛酸酯/癸酸酯	250.31	59.39
			聚氧乙烯35蓖麻油	62.58	14.85
碳酸氢钠	8.33	1.97
			总计	421.47	100.00

实施例40

将类似于实施例37和39中所制备的胶囊调整成含有约50mg尼洛替尼游离碱的胶囊重量，并将上述胶囊及由市售TASIGNA胶囊分装而得的胶囊(将市售200mg的TASIGNA胶囊内容物分装成4个胶囊，每个含有相当于50mg的尼洛替尼游离碱)施用于六只(6)处于空腹状态的健康成年小猎犬(beagle dogs)，进行单中心及单剂量的研究。在给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12及24小时抽血取样。平均尼洛替尼血浆浓度值测定如下：

平均血浆浓度曲线图如图11所示。

研究中所得个体数据如下列表所示：

C_max

AUC_0-24

对照药物Reference(TASIGNA)

低于定量极限者(Below the Limit of Quantitation,BLQ)，设定为0。

实施例37所制备的胶囊

低于定量极限者(Below the Limit of Quantitation,BLQ)，设定为0。

实施例39所制备的胶囊

*异常值，未列入计算。

低于定量极限者(Below the Limit of Quantitation,BLQ)，设定为0。

实施例41

经由以下概述性流程制备卡博替尼单十二烷基硫酸盐(cabozantinibmonolauryl sulfate salt)：

a.将37g卡博替尼苹果酸盐(cabozantinib S-malate)加入乙酸乙酯/10％NaHCO₃水溶液(1850mL/740mL)(50V/20V)的共溶剂，并在45℃下搅拌2小时；

b.分离步骤(a)反应混合物的有机相，并以740mL纯化水洗涤2次(20V×2)；

c.将步骤(b)的有机相萃取物混合及浓缩，得到卡博替尼游离碱白色粉末(29.2g，产率100％)；

d.在29.2g卡博替尼游离碱中加入1022mL的甲醇(35V)，并在50-55℃下搅拌上述混合物；

e.将16.8g十二烷基硫酸钠(SLS)(相当于1摩尔当量的卡博替尼)溶解于87.6mL甲醇(3V)/58.26mL 1N HCl(1摩尔当量)的共溶剂中配制十二烷基硫酸钠溶液；

f.将步骤(e)的十二烷基硫酸钠溶液加入步骤(d)的混合物，在50-55℃下搅拌30分钟后调整至室温搅拌1小时；

g.将1460mL纯化水加入步骤(f)的反应混合物并于室温下搅拌30分钟；

h.经由过滤收集步骤(g)的沉淀物(结晶)，并以292mL纯化水(10V)洗涤，得到卡博替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(crude cabozantinib monolauryl sulfate)；

i.将卡博替尼单十二烷基硫酸盐粗产物与584mL纯化水(20V)混合，搅拌30分钟，经由过滤分离固体，经146mL纯化水(5V)洗涤，以获得41g卡博替尼单十二烷基硫酸盐(cabozantinib monolauryl sulfate)白色粉末，其UPLC色谱分析纯度为100％且产率为91.7％。

在37℃下，将样品加入50mL指定媒液中，并摇晃或搅拌至少18小时达到饱和状态，以测定上述所制备的卡博替尼单十二烷基硫酸盐的溶解度。滤除反应物质并以高效液相色谱测量过滤后的滤液。溶解度测量结果如下：

实施例42

实施例41中制备的卡博替尼单十二烷基硫酸盐可用于制备如实施例3、4、9、15、18、19、22、23、30、31、33、34、37或39所述的口服剂型。

实施例42A

经由下述湿法制粒制程制备卡博替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型：

(i)将3.0595g根据实施例41的流程制备的卡博替尼单十二烷基硫酸盐、6.10g泊洛沙姆407(poloxamer 407)及3.05g泊洛沙姆188(poloxamer 188)溶解于300mL 95％乙醇中，配制造粒溶液；

(ii)以40目筛网过筛1.75g无水乳糖、3.6405g微晶纤维素PH112、1.00g交联羧甲基纤维素钠(第I部分)及0.20g胶体二氧化硅(第I部分)，并与步骤(i)的造粒溶液混合及造粒；

(iii)以20目筛网过筛湿颗粒，并于55℃烘箱中干燥以蒸发乙醇，再以24目筛网过筛干燥颗粒；

(iv)将步骤(iii)的干燥颗粒与1.00g交联羧甲基纤维素钠(第II部分)及0.10g胶体二氧化硅(第II部分)混合；

(v)将0.10g硬脂酸镁加入步骤(iv)的混合物并均匀混合形成最终混合物；

(vi)将最终干燥固体混合物填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例42B

经由下述制程制备卡博替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型：

(i)将8mg丁基羟基甲苯(BHT)溶于14.6856g CAPMUL

(甘油辛酸酯/癸酸酯)和5.2112g

EL(聚氧乙烯35蓖麻油，polyoxyl 35castor oil)的混合物中；

(ii)以60目筛网过筛4.8952g根据实施例41的流程制备的卡博替尼单十二烷基硫酸盐，并加入步骤(i)的溶液以得到均匀分散液；

(iii)使用55℃水浴熔化2.40g硬酯(Gelucire 43/01)，并将熔融的硬酯加入步骤(ii)的分散液中，同时维持温度在55℃下均质化(homogenized)以获得均匀的悬浮液；及

(iv)将步骤(iii)的悬浮液填充于3号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例42C

经由下述制程制备卡博替尼苹果酸盐片剂剂型：

(i)将经60目筛网过筛2.0276g苹果酸卡博替尼并与经40目筛网过筛的2.4864g微晶纤维素PH102、1.2428g无水乳糖和0.192g交联羧甲基纤维素钠(第I部分)混合；

(ii)使用造粒溶液对步骤(i)的混合物进行造粒，其中造粒溶液是将0.192g羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose EXF)溶于1.28g纯化水配制而成；

(iii)以20目筛网过筛湿颗粒，并在60℃烘箱中干燥以蒸发纯化水，再以24目筛网过筛干燥颗粒；

(iv)将干燥及过筛的颗粒与0.192g交联羧甲基纤维素钠(第II部分)及0.0192g胶体二氧化硅混合；

(v)将0.048g硬脂酸镁加入步骤(iv)的混合物并均匀混合形成最终混合物；及

(vi)使用6mm圆形冲头(round-shaped punch)将最终混合物压制成片剂，目标硬度为约4kp。

片剂内容物的组成如下所示：

实施例42D

根据实施例42B的流程制备以下胶囊处方。胶囊的组成如下所示：

实施例42E

使用USP第II型装置(Paddle)于900mL 0.1N HCl(含有0.5％Triton X-100)，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮的条件下对实施例42A-42D(n＝3)所制备的剂型进行测试。此溶出试验结果如下所示：

*不使用沉降篮

**胶囊中不含Gelucire 43/01

上述体外溶出数据证明，根据本发明制备的剂型可以：(i)在测试30分钟后释放至少40％，优选至少45％，最优选至少50％卡博替尼；(ii)在测试45分钟后释放至少55％，优选至少60％，最优选至少65％卡博替尼；及(iii)在测试60分钟后释放至少70％，优选至少75％，最优选至少80％卡博替尼。

实施例42F

使用下述高效液相色谱方法测量实施例42A-42D中所制备的剂型的杂质和稳定性。

移动相A为将2.72g磷酸二氢钾(Potassium dihydrogen phosphate)和1mL三乙胺(Triethylamine)溶解在1000mL纯化水中配制而成的缓冲液，并使用磷酸调整pH值为3.20±0.05。

移动相B为体积比为60/30/10的乙腈/甲醇/水。

检测结果如下所示：

采用上述HPLC方法测定卡博替尼单十二烷基硫酸盐剂型含有的任一单一杂质不大于0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.25％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

实施例42G

将实施例42A(试验处方1或T1)和实施例42B(试验处方2或T2)中制备含有卡博替尼单十二烷基硫酸盐(含有相当于20mg卡博替尼游离碱)的胶囊及实施例42C中制备含有相当于20mg卡博替尼苹果酸盐(相当于20mg卡博替尼游离碱)的片剂，施用于六只(6)处于空腹状态的健康成年小猎犬(beagle dogs)，进行单中心及单剂量的研究。在给药前和给药后0.25、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16及24小时抽血取样。平均卡博替尼血浆浓度值测定如下：

平均血浆浓度曲线图如图12所示。

研究中所得个体数据如下列表所示：

C_max(ng/mL)

AUC_0-t(ng·hr/mL)

实施例42C制备的片剂(R)

实施例42A制备的片剂(T1)

实施例42B制备的片剂(T2)

实施例43

可使用如实施例1、11-14、16-17、21、25-27、33-34、36、38及41所制备阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼的单十二烷基硫酸盐或双十二烷基硫酸盐，及使用如实施例3、9、15、18、37及39描述的流程制备液体剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例44

可使用如实施例1、11-14、16-17、21、25-27、33-34、36、38及41所制备阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼的单十二烷基硫酸盐或双十二烷基硫酸盐，及使用如实施例4、19、22、30、33及34描述的流程制备固体剂型，例如：片剂或胶囊。

固体剂型内容物的组成如下所示：

实施例45

可使用如实施例1、11-14、16-17、21、25-27、33-34、36、38及41所制备阿卡替尼、阿法替尼、艾乐替尼、阿昔替尼、博舒替尼、布格替尼、卡博替尼、色瑞替尼、考比替尼、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地法替尼、恩西地替尼、厄洛替尼、福坦替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伊马替尼、拉帕替尼、仑伐替尼、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥希替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、卢可替尼、索拉非尼、舒尼替尼、曲美替尼、凡德他尼或威罗菲尼的单十二烷基硫酸盐或双十二烷基硫酸盐，及使用如实施例23或31描述的流程制备半固体剂型。

半固体剂型内容物的组成如下所示：

实施例46

经由以下概述性流程制备尼洛替尼单十二烷基硫酸盐(nilotinib monolaurylsulfate salt)：

a.以甲醇(30V)分散(suspended)3g尼洛替尼游离碱，并在低于60℃下搅拌混合物，优选地在约55±5℃下搅拌20分钟。

b.将十二烷基硫酸钠(1摩尔当量)及溶于3V甲醇及3V纯化水(包含1N HBr中的纯化水)的1N HBr(1摩尔当量)混合，并在室温下搅拌所得混合物10±5分钟。

c.一旦步骤(b)中所有固体都溶解后，将步骤(a)的尼洛替尼悬浮液加至步骤(b)的十二烷基硫酸钠/HBr溶液，并在低于60℃下搅拌混合物，优选地在约55±5℃下搅拌30±10分钟。

d.一旦步骤(c)中所制备的反应混合物的所有固体都溶解后，将温度调整至室温并搅拌60±10分钟。

e.搅拌后，将纯化水(30V)加入步骤(d)的反应混合物，再于室温下搅拌约30分钟。

f.经由过滤收集步骤(e)所形成的灰白色结晶，以纯化水(5V)洗涤，产出尼洛替尼单十二烷基硫酸盐(3.747g)(产率88.81％)(HPLC纯度为99.52％)。

结晶方法A

根据下述流程将依步骤(a)-(f)制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物再结晶：

1.将甲醇(MeOH)(15V)加入尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(2g)中，并在低于60℃的温度下搅拌混合物，优选地是在约55±5℃下搅拌，直至尼洛替尼单十二烷基硫酸盐溶解(约10±5分钟)。

2.将纯化水(15V)加入步骤(1)的溶液，并在低于60℃的温度，优选地约55±5℃下维持30±10分钟获得沉淀物，接着将反应物质的温度调整至室温。

3.经由过滤收集步骤(2)所形成的沉淀物，并以纯化水(2V×2)洗涤。

4.在高度真空下干燥步骤(3)所收集的沉淀物，以获得尼洛替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(1.7846g)(产率89.2％)(HPLC纯度为99.89％)。

根据上述条列方法所制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐的XRPD如图13所示。此XRPD图谱是使用Rigaku D/MAX 2200采用以下检测条件获得：

·辐射源

·电源Power:40kV 30mA

·光束尺寸Beam size:1.0mm

·扫描轴Scan axis:2Theta/theta

·角度Angle:5～40°

·限高狭缝DivH.L.Slit:5mm

·接收狭缝RecSlit:1.0mm

根据结晶方法A制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：5.6±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、13.0±0.2、13.6±0.2、17.1±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、26.1±0.2及/或26.6±0.2。

结晶方法B

1.将甲醇(15V)加入尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(3.747g)中，并在低于60℃的温度下搅拌混合物，优选地是在约55±5℃下搅拌，直至尼洛替尼单十二烷基硫酸盐溶解(约10±5分钟)。

2.趁热过滤步骤(1)的溶液以除去灰尘或其他特定物质，并以甲醇(5V)洗涤。

3.将所得的过滤物加热至低于60℃的温度，优选地约55±5℃。

4.维持温度约55±5℃，并在约30±10分钟的时间内，将纯化水(30V)滴加至步骤(3)的反应混合物。

5.一旦加入纯化水后将形成沉淀物，将反应物质冷却至室温，接着更进一步冷却至0-5℃以形成更多的沉淀物。

6.经由过滤收集步骤(5)所形成的沉淀物，并以纯化水(2×2V)洗涤。

7.在高度真空下干燥步骤(6)所收集的沉淀物，以获得尼洛替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(3.4201g)(产率91.3％)(HPLC纯度为99.93％)。

结晶方法C

1.将乙醇(EtOH)(35V)加入尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(2g)中，并在低于60℃的温度下搅拌混合物，优选地是在约55±5℃下搅拌，直至尼洛替尼单十二烷基硫酸盐溶解(约10±5分钟)。

2.将纯化水(60V)加至步骤(1)的溶液，并在低于60℃的温度，优选地是在约55±5℃维持约30±10分钟以获得沉淀物，接着将反应物质的温度调整至室温。

3.经由过滤收集步骤(2)所形成的沉淀物，并以纯化水(2×2V)洗涤。

4.在高度真空下干燥步骤(3)所收集的沉淀物，以获得尼洛替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(1.7695g)(产率88.5％)(HPLC纯度为99.88％)。

根据结晶方法C制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶的XRPD如图14所示，其是采用结晶方法A中条列的方法所获得。

根据结晶方法C制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：5.6±0.2、8.5±0.2、9.2±0.2、9.4±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、17.1±0.2、17.8±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、24.9±0.2、25.8±0.2、26.5±0.2、27.7±0.2及/或29.0±0.2。

结晶方法D

1.将异丙醇(IPA)(100V)加入尼洛替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(2g)中，并在低于60℃的温度下搅拌混合物，优选地在约55±5℃下搅拌，直至尼洛替尼单十二烷基硫酸盐溶解(约10±5分钟)。

2.将纯化水(265V)加至步骤(1)的溶液，并在低于60℃的温度，优选地在约55±5℃维持约30±10分钟以获得沉淀物，接着将反应物质的温度调整至室温。

4.在高度真空下干燥步骤(3)所收集的沉淀物，以获得尼洛替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(1.6742g)(产率83.7％)(HPLC纯度为99.88％)。

根据结晶方法D制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶的XRPD如图15所示，其采用结晶方法A中条列的方法所获得。

根据结晶方法D制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：5.6±0.2、8.5±0.2、9.1±0.2、9.6±0.2、13.1±0.2、13.9±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、17.9±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、24.1±0.2、24.7±0.2、25.8±0.2、27.7±0.2、29.0±0.2、30.0±0.2、30.7±0.2、33.8±0.2、34.6±0.2及/或38.7±0.2。

实施例47

经由以下概述性流程制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐：

a.将甲醇(25V)加入达沙替尼一水化合物(6g)，并在回流温度下搅拌。

b.将十二烷基硫酸钠(SLS)(1摩尔当量)与溶于3V甲醇及3V纯化水(包含1N HCl中的纯化水)的1N HCl(1摩尔当量)混合，并于室温下搅拌所得混合物10±5分钟。

c.一旦步骤(b)中所有固体都溶解后，将步骤(b)的十二烷基硫酸钠/HCl溶液加至步骤(a)的达沙替尼混合物，并于回流温度下(65-70℃)搅拌所得的混合物约30±10分钟，接着将温度调整至室温约60±10分钟。

d.使用旋转蒸发仪于高度真空中浓缩步骤(c)的反应混合物(T＝45℃)直至干燥。

e.使用乙酸乙酯(ethyl acetate)(20V)及纯化水(10V)萃取步骤(d)浓缩后的反应物质。

f.分别以水(2×10V)洗涤步骤(e)的有机相。

g.使用旋转蒸发仪于高度真空中浓缩步骤(f)经洗涤后的有机相(T＝45℃)。

h.在高度真空下干燥步骤(g)的产物，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(8.7659g)(产率98.0％)(HPLC纯度为99.61％)。

i.将异丙醇(10V)加入步骤(h)的达沙替尼单十二烷基硫酸盐，并于室温下搅拌30±10分钟。

j.经由过滤收集步骤(i)反应物质的白色固体沉淀物，并以异丙醇(2×2V)洗涤。

k.在高度真空中干燥步骤(j)经洗涤的固体沉淀物，获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(7.89g)(产率90.0％)(HPLC纯度为99.82％)。

结晶方法A

根据下述流程将依步骤(a)-(k)制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物再结晶：

1.将甲醇(5V)加入达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(3g)中，并在约60℃下搅拌混合物约10±5分钟。

2.维持温度为约60℃，将异丙醇(40V)及正己烷(40V)加入步骤(1)的溶液，直到形成沉淀物后将反应物质的温度调整至室温。

3.将步骤(2)反应物质的温度调整至0-5℃约30±10分钟，经由过滤收集沉淀物，并以正己烷(2×2V)洗涤。

4.在高度真空下干燥步骤(3)所收集的沉淀物，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(2.7186g)(产率88.8％)(HPLC纯度为99.94％)。

根据结晶方法A制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐样品的XRPD如图16所示，其是采用实施例46中条列的方法所获得。

根据结晶方法A制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：6.9±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、10.5±0.2、12.6±0.2、13.1±0.2、14.7±0.2、15.8±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、17.2±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、21.5±0.2、22.6±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2、26.0±0.2、26.5±0.2、26.9±0.2、27.4±0.2、27.8±0.2、28.7±0.2、29.1±0.2、30.4±0.2、31.6±0.2、34.6±0.2、37.5±0.2及/或39.2±0.2。

结晶方法B

1.将甲醇(5V)加入达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物(3g)中，并在约60℃下搅拌混合物约10±5分钟，接着将温度调整至室温。

2.维持温度为室温下将乙醚(Ether)(60V)加入步骤(1)的溶液。

3.将步骤(2)反应物质的温度调整至0-5℃约30±10分钟，经由过滤收集沉淀物，并以乙醚(2×2V)洗涤。

4.在高度真空下干燥步骤(3)所收集的沉淀物，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(2.8910g)(产率94.5％)(HPLC纯度为99.85％)。

根据结晶方法B制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐样品的XRPD如图17所示，其是采用实施例46中条列的方法所获得。

根据结晶方法B制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：6.6±0.2、8.1±0.2、9.6±0.2、10.2±0.2、10.7±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2、14.4±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、17.1±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.8±0.2、20.5±0.2、21.3±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、26.1±0.2、26.7±0.2、27.2±0.2、27.5±0.2、28.4±0.2、28.8±0.2、30.8±0.2、31.4±0.2、32.5±0.2、33.3±0.2、34.1±0.2、34.4±0.2及/或39.5±0.2。

实施例47A

在37℃下，将样品加入500mL指定媒液中，并摇晃或搅拌至少18小时达到饱和状态，以测定实施例47方法A所制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐结晶、实施例12所制备的非晶形达沙替尼单十二烷基硫酸盐、实施例13所制备的非晶形达沙替尼双十二烷基硫酸盐及市售可得的达沙替尼一水化合物游离碱的溶解度。滤除反应物质并以高效液相色谱测量过滤后的滤液。溶解度测量结果如下：

其结果显示达沙替尼的水溶液溶解度随pH值变化。

实施例48

经由以下概述性流程制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐：

a.将甲醇(25V)加入3g达沙替尼一水化合物，并在回流温度下搅拌。

f.分别以水(2×10V)洗涤步骤(e)的有机相。

g.使用旋转蒸发仪于高度真空中浓缩步骤(f)经洗涤后的有机相(T＝35℃)。

h.将甲醇(10V)加入步骤(g)的产物，并加热至60℃直至溶解。

i.趁热过滤步骤(h)的溶液以除去灰尘或其他特定物质，并以甲醇(5V)洗涤。

j.使用旋转蒸发仪于高度真空中浓缩步骤(i)的过滤物(T＝45℃)直至干燥。

k.在高度真空中干燥步骤(j)的产物，获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(4.419g)(产率98.8％)(HPLC纯度为99.66％)。

结晶方法C

2.维持温度为约60℃，将异丙醇(5V)及正己烷(25V)加入步骤(1)的溶液，直到形成沉淀物后将反应物质的温度调整至室温。

4.在高度真空下干燥步骤(3)所收集的沉淀物，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(2.81g)(产率93.7％)(HPLC纯度为99.90％)。

5.重复步骤(1)-(4)以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(2.68g)(产率95.4％)(HPLC纯度为99.96％)。

根据结晶方法C制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐样品的XRPD如图18所示，其是采用实施例46中条列的方法所获得。

根据结晶方法C制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：5.9±0.2、6.5±0.2、7.9±0.2、9.5±0.2、10.2±0.2、12.3±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、14.9±0.2、16.0±0.2、16.8±0.2、17.1±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2、23.2±0.2、24.1±0.2、24.7±0.2、25.6±0.2、26.6±0.2、27.6±0.2、28.1±0.2、28.5±0.2、28.9±0.2、30.0±0.2、30.8±0.2、31.3±0.2、34.2±0.2、35.4±0.2、37.2±0.2及/或38.9±0.2。

结晶方法D

根据步骤(a)-(k)制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物，其中此制程产出达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶粗产物(4.4373g)(产率99.2％)(HPLC纯度为99.58％)，并根据下述流程再结晶：

1.将异丙醇(6V)加入达沙替尼单十二烷基硫酸盐(3g)中，并在室温搅拌混合物约30±10分钟。

2.过滤白色固体沉淀物，并以异丙醇(2V)洗涤。

3.在高度真空下干燥步骤(2)所收集的沉淀物，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(2.83g)(产率94.3％)(HPLC纯度为99.75％)。

4.重复步骤(1)-(3)以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(2.70g)(产率95.4％)(HPLC纯度为99.81％)。

根据结晶方法D制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐样品的XRPD如图19所示，其是采用实施例46中条列的方法所获得。

根据结晶方法D制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：6.6±0.2、8.0±0.2、9.5±0.2、10.2±0.2、10.6±0.2、12.3±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.4±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、17.1±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2、26.6±0.2、27.1±0.2、28.4±0.2、28.7±0.2、30.9±0.2、31.3±0.2、32.4±0.2、37.2±0.2及/或39.2±0.2。

实施例48A

经由以下概述性流程制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐：

a.将甲醇(25V，1980g)加入达沙替尼一水化合物(1摩尔当量，100g)，并在回流温度(60℃±5℃)下搅拌。

b.将十二烷基硫酸钠(SLS)(1摩尔当量，57g)与溶于甲醇(3V，237g)及纯化水(1.03V，103g)的1N HCl(1摩尔当量，197ml)混合，并于室温下搅拌所得混合物10±5分钟。

c.一旦步骤(b)中所有固体都溶解后，将步骤(b)的十二烷基硫酸钠/HCl溶液加至步骤(a)的达沙替尼混合物，并于回流温度(60℃±5℃)下搅拌所得的混合物约30±10分钟，接着将温度调整至室温约60±10分钟。

d.使用旋转蒸发仪于高度真空中浓缩步骤(c)的反应混合物(T＝40℃)直至干燥。

e.使用乙酸乙酯(ethyl acetate)(20V，1804g)萃取步骤(d)浓缩后的反应物质，并于室温搅拌10±5分钟。

f.分别以水(3×10V，3×1000g)洗涤步骤(e)的有机相。

g.使用旋转蒸发仪于高度真空中浓缩步骤(f)经洗涤后的有机相(T＝35℃)直至干燥。

h.将甲醇(5V，589g)加入步骤(g)的产物，并加热至60℃直至溶解。

i.使用旋转蒸发仪于高度真空中浓缩步骤(h)的过滤物(T＝45℃)直至干燥，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物。

结晶方法E

根据下述流程将依步骤(a)-(i)制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物再结晶：

1.将甲醇(3V，353g)加入达沙替尼单十二烷基硫酸盐粗产物中，并在60℃±5℃下搅拌混合物10±5分钟。

2.将异丙醇(2V，234g)缓慢地加入粗产物的甲醇溶液，并在60℃±5℃下搅拌混合物10±5分钟。

3.在45℃±5℃下，将正己烷(40V，4000g)缓慢地加入粗产物中以于10±5分钟获得纯产物沉淀物(添加过程时间：30±10分钟)，接着将温度调整至室温30±5分钟。

4.将步骤(3)反应物质的温度调整至0-5℃约30±10分钟，经由过滤收集沉淀物，并以正己烷(2×2V，2×200g)洗涤。

5.在高度真空下干燥步骤(4)所收集的沉淀物，以获得达沙替尼单十二烷基硫酸盐白色结晶(产率79.5％，118.5g)(HPLC纯度为100.00％，pH值：4.38)。

根据结晶方法E制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐样品的XRPD如图20所示，其是采用实施例46中条列的方法所获得。

根据结晶方法E制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐结晶将具有一或多个下述的2θ峰值(2θpeaks)：6.3±0.2、9.5±0.2、10.1±0.2、12.2±0.2、12.7±0.2、14.4±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、21.0±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2、27.5±0.2、28.5±0.2、28.7±0.2、31.2±0.2、34.2±0.2、37.2±0.2及/或38.7±0.2。

实施例49

依下述制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型：将2982mg根据实施例12的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐与1500mg泊洛沙姆407(poloxamer 407)(

P407)、1200mg泊洛沙姆188(poloxamer 188)(

P188)及3200mg乙醇(95％)在适宜的容器中湿法制粒至少2分钟。

以40目筛网过筛1800mg无水乳糖(

21AN，无水)、2958mg微晶纤维素(

M102D+)、600mg羟基乙酸淀粉钠(第I部分)及120mg胶体二氧化硅(AD101)(第I部分)，加入达沙替尼单十二烷基硫酸盐颗粒中并混合。将所得混合物在50℃的烘箱中干燥以蒸发乙醇。

以40目筛网过筛600mg羟基乙酸淀粉钠(第II部分)及120mg胶体二氧化硅(AD101)(第II部分)，加入含有达沙替尼单十二烷基硫酸盐颗粒的干燥混合物中并均匀混合。混合所得的混合物后，以40目筛网过筛并收集在适宜的容器中。以40目筛网过筛120mg硬脂酸镁并加入容器中，与达沙替尼单十二烷基硫酸盐混合物混合以得到最终混合物。将最终混合物填充于2号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			达沙替尼单十二烷基硫酸盐	29.82	24.85
泊洛沙姆407	15.00	12.50
			泊洛沙姆188	12.00	10.00
无水乳糖	18.00	15.00
			微晶纤维素	29.58	24.65
羟基乙酸淀粉钠(第I部分)	6.00	5.00
			胶体二氧化硅(第I部分)	1.20	1.00
羟基乙酸淀粉钠(第II部分)	6.00	5.00
			胶体二氧化硅(第II部分)	1.20	1.00
硬脂酸镁	1.20	1.00
			总计	120.00	100.00
乙醇(95％)(蒸发)	32.00	N/A

实施例50

将根据实施例49所制备含有达沙替尼单十二烷基硫酸盐的胶囊施用于九(9)名处于空腹、餐后和预先服用奥美拉唑作为前置处理(omeprazole pretreatment)的空腹状态的健康受试个体。奥美拉唑是市售质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)。此为两部分试验。第一部分为健康受试个体在空腹及餐后状态的单剂量、开放式、随机分配、三疗程、三次序、三周期交叉设计的生物利用度研究。所有受试个体是随机分配到如下表所示的次序，而不同周期之间的清除期为期7天。第二部分为健康受试个体在连续式、二疗程的药物交互作用研究。所有受试个体每日一次口服40mg奥美拉唑持续5天以达到稳定状态，并在最后一次服用奥美拉唑约22小时后，口服施用20mg达沙替尼胶囊。对照药物(Ref)是

达沙替尼一水化合物，其剂量为50mg，而试验药物(Test)是根据实施例49的流程所制备的胶囊，含有剂量为约相当于20mg达沙替尼一水化合物的达沙替尼十二烷基硫酸盐。参与本研究的九(9)名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序。

每个疗程期间，在给药后0(给药前)、0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小时抽血取样。根据非房室分析(non-compartmental analyses)测定每个受试个体的AUC_0-24、AUC_0-∞、C_max、T_max及T_1/2。将研究结果标准化(normalized)至50mg的剂量并总结于下表中。

对照药物和试验处方的药物动力学参数(标准化为50mg的剂量)

Ref_Fasted:于空腹状态下施用50mg的

片剂

Test_Fasted:于空腹状态下施用20mg(达沙替尼一水化合物)的试验药物(Test)

Test_Fed:于餐后状态下施用20mg(达沙替尼一水化合物)的试验药物(Test)

Test_Fasted(PPI)with 40mg omeprazole:于服用40mg奥美拉唑的空腹状态下施用20mg(达沙替尼一水化合物)的试验药物(Test)

以ANOVA分析经对数转换过的AUC_0-t、AUC_0-∞及C_max。次序、受试个体(次序)，周期和治疗效果均包括在模型中。试验药物和对照药物所得的数据比较显示于下表。

Test_Fasted vs.Reference_Fasted、Test_Fed vs.Test_Fasted及Test_Fasted(PPI)vs.Test_Fasted的比较表(标准化为50mg的剂量)

数据显示，相较于美国FDA批准的达沙替尼一水化合物，本发明的组合物表现出C_max提升为1.01倍和AUC降为0.88倍。数据亦显示，本发明的组合物不具有胃酸分泌抑制剂或PPI效应，即本发明的组合物在空腹和共同施用奥美拉唑的空腹状态下表现出相当的药物动力学。

研究中所得个体数据经标准化为50mg的结果如下表所示：

对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物于餐后状态(浓度(ng/mL))

试验药物于施用40mg奥美拉唑的空腹状态(浓度(ng/mL))

实施例50的标准化平均血浆浓度曲线图如图21所示。

实施例51

将根据实施例48A结晶方法E的流程所制备并经60目筛网过筛的7730mg达沙替尼单十二烷基硫酸盐与经40目筛网过筛的2500mg无水乳糖、6770mg微晶纤维素、3000mg泊洛沙姆407(poloxamer 407)、2500mg泊洛沙姆188(poloxamer 188)、750mg羟丙基纤维素(HPC-H)、500mg羟基乙酸淀粉钠(第I部分)及250mg胶体二氧化硅(第I部分)混合2分钟。

将所得混合物与2500mg乙醇溶液进行湿法制粒，其中乙醇溶液是乙醇(95％)与纯化水以1:1重量比混合所制备而成。将所得颗粒在50℃的烘箱中干燥以蒸发乙醇和水。

以40目筛网过筛干颗粒并与经40目筛网过筛的500mg羟基乙酸淀粉钠(第II部分)及250mg胶体二氧化硅(第II部分)混合。以40目筛网过筛250mg硬脂酸镁并加入所得混合物混合以得到最终混合物。将最终混合物填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例51A

将根据实施例51所制备含有达沙替尼单十二烷基硫酸盐的胶囊施用于处于空腹、餐后和预先服用奥美拉唑作为前置处理(omeprazole pretreatment)的空腹状态的健康受试个体。奥美拉唑是市售质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)。此为两部分试验。第一部分为十(10)名健康受试个体于空腹及餐后状态的单剂量、开放式、随机分配、四疗程、四次序、四周期交叉设计的生物利用度研究。所有受试个体是随机分配到如下表所示的次序，而不同周期之间的清除期为3天或4天。第二部分为九(9)名健康受试个体在连续式、二疗程的药物交互作用研究。所有受试个体每日一次口服40mg奥美拉唑持续5天以达到稳定状态，并在最后一次服用奥美拉唑约22小时后，口服施用50mg达沙替尼胶囊。对照药物(Ref)是

达沙替尼一水化合物，其剂量为50mg(以游离碱计)，而试验药物(Test)是根据实施例51的流程所制备的胶囊，含有剂量为约相当于50mg达沙替尼(以游离碱计)。参与本研究第一部分的十(10)名健康受试个体或第二部分的九(9)名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序。第一部分

*Rfast:于空腹状态下施用对照药物(Reference)；Rfed:于餐后状态下施用对照药物(Reference)；

Tfast:于空腹状态下施用试验药物(Test)；Tfast:于餐后状态下施用试验药物(Test)。

第二部分

*Tfast:于空腹状态下施用试验药物(Test)

每个疗程期间，在给药后0(给药前)、0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12及24小时抽血取样。根据非房室分析(non-compartmental analyses)测定每个受试个体的AUC_0-24、AUC_0-∞、C_max、T_max及T_1/2。将研究结果总结于下表中。

对照药物和试验处方的药物动力学参数

*Ref_Fasted:于空腹状态下施用50mg的

片剂

*Ref_Fed:于餐后状态下施用50mg的

片剂

*Test_Fasted:于空腹状态下施用50mg的试验药物(Test)

*Test_Fed:于餐后状态下施用50mg的试验药物(Test)

*Test_Fasted(PPI)with 40mg omeprazole:于服用40mg奥美拉唑的空腹状态下施用50mg的试验药物(Test)

以ANOVA分析经对数转换过的AUC_0-t、AUC_0-∞及C_max。次序、受试个体(次序)，周期和治疗效果均包括在模型中。试验药物和对照药物所得的数据比较显示于下表。Test_Fastedvs.Reference_Fasted、Test_Fed vs.Reference_Fed、Test_Fasted vs.Test_Fed及Test_Fasted(PPI)vs.Test_Fasted的比较表

数据显示，相较于美国FDA批准的达沙替尼一水化合物，于空腹状态下，本发明的组合物表现出C_max降为0.79倍和AUC降为0.84倍。数据显示，相较于美国FDA批准的达沙替尼一水化合物，于餐后状态下，本发明的组合物表现出C_max降为0.76倍和AUC降为0.98倍。数据亦显示，本发明的组合物对胃酸分泌抑制剂或PPI具有正向效应，亦即，本发明的组合物在共同施用奥美拉唑的空腹状态下，相较于空腹状态C_max提升为1.17倍和AUC提升为1.13倍。

本实施例于空腹状态下的平均血浆浓度曲线图如图22A所示。

本实施例于餐后状态下的平均血浆浓度曲线图如图22B所示。

本实施例于共同施用奥美拉唑的空腹状态下的平均血浆浓度曲线图如图22C所示。

本研究中50mg剂量所得个体数据的结果如下表所示：

第一部分：对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

第一部分：试验药物(实施例51)于空腹状态(浓度(ng/mL))

第一部分：对照药物

于餐后状态(浓度(ng/mL))

第一部分：试验药物(实施例51)于餐后状态(浓度(ng/mL))

第二部分：试验药物(实施例51)于空腹状态(浓度(ng/mL))

第二部分：试验药物(实施例51)于施用40mg奥美拉唑的空腹状态(浓度(ng/mL))

实施例52

将9276mg根据实施例12的流程所制备并经325目筛网过筛的达沙替尼单十二烷基硫酸盐与1440mg交联羧甲基纤维素钠及6000mg无水乳糖于适宜的容器中混合约1分钟。以40目筛网过筛6324mg微晶纤维素及720mg羟丙基纤维素后加入混合物中，并进一步混合约2分钟。

以40目筛网过筛240mg硬脂酸镁后加入上述混合物中，并混合以得到最终混合物。将最终混合物填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

	Mg	wt％
			达沙替尼单十二烷基硫酸盐(DSB-1LS)	77.30	38.65
交联羧甲基纤维素钠	12.00	6.00
			无水乳糖	50.00	25.00
微晶纤维素	52.70	26.35
			羟丙基纤维素(HPC-H)	6.00	3.00
硬脂酸镁	2.00	1.00
			总计	200.00	100.00

实施例52A

将根据实施例52所制备含有达沙替尼单十二烷基硫酸盐的胶囊施用于六(6)名处于空腹状态的健康受试个体。此给药为健康受试个体于空腹状态的单剂量、开放式、随机分配、二疗程、二次序、二周期交叉设计的生物利用度研究。所有受试个体是随机分配到如下表所示的次序，而不同周期之间的清除期为期3天。对照药物(Ref)是

达沙替尼一水化合物，其剂量为50mg(以游离碱计)，而试验药物(Test)是根据实施例52的流程所制备的胶囊，含有剂量为约相当于50mg达沙替尼(以游离碱计)。参与本研究的六(6)名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序。

对照药物和试验处方的药物动力学参数

*Ref_Fasted:于空腹状态下施用50mg的

片剂

*Test_Fasted:于空腹状态下施用50mg的试验药物(Test)

Test_Fasted vs.Reference_Fasted的比较表

数据显示，相较于美国FDA批准的达沙替尼一水化合物，本发明的组合物表现出C_max降为0.46倍和AUC降为0.79倍。

本实施例平均血浆浓度曲线图如图23所示。

本研究中50mg剂量所得个体数据的结果如下表所示：

对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物于空腹状态(浓度(ng/mL))

实施例53

依下述制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊：

(i)将6mg丁基羟基甲苯(BHT)溶于9756mg中链三酸甘油酯中；

(ii)使用水浴(60℃)熔化3600mg月桂酰聚氧乙烯甘油酯(Lauroylpolyoxylglycerides)(Gelucire 44/14)；

(iii)将步骤(ii)的熔融材料加入步骤(i)的溶液中获得均匀溶液；

(iv)将4638mg根据实施例48A(结晶方法E)的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐经60目筛网过筛后加入步骤(iii)的溶液，得到均匀半固体悬浮液。将半固体悬浮液填充于1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			达沙替尼单十二烷基硫酸盐	30.92	25.77
中链三酸甘油酯	65.04	54.20
			月桂酰聚氧乙烯甘油酯(Gelucire 44/14)	24.00	20.00
丁基羟基甲苯(BHT)	0.04	0.03
			总计	120.00	100.00

实施例53A

将根据实施例53所制备含有达沙替尼单十二烷基硫酸盐的胶囊施用于四(4)名处于空腹状态的健康受试个体。此给药为健康受试个体于空腹状态的单剂量、开放式、随机分配、二疗程、二次序、二周期交叉设计的生物利用度研究。所有受试个体是随机分配到如下表所示的次序，而不同周期之间的清除期为期3天。对照药物(Ref)是

达沙替尼一水化合物，其剂量为50mg(以游离碱计)，而试验药物(Test)是根据实施例53的流程所制备的胶囊，但含有剂量为约相当于20mg达沙替尼(以游离碱计)。参与本研究的四(4)名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序。

对照药物和试验处方的药物动力学参数(标准化为50mg的剂量)

*Ref_Fasted:于空腹状态下施用50mg的

片剂

*Test_Fasted:于空腹状态下施用50mg的试验药物(Test)

Test_Fasted vs.Reference_Fasted的比较表(标准化为50mg的剂量)

数据显示，相较于美国FDA批准的达沙替尼一水化合物，于空腹状态下，本发明的组合物表现出C_max降为0.99倍和AUC降为0.98倍。

本实施例平均血浆浓度曲线图如图24所示。

本研究中50mg剂量所得个体数据的结果如下表所示：

对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物(实施例53)于空腹状态(浓度(ng/mL))(标准化为50mg的剂量)

实施例54

根据实施例12及实施例47制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐经测定存在以下杂质。

*NMT:不大于

上述相对保留时间值是根据以下高效液相色谱参数测得：

移动相A为体积比为90/5/5的0.05M乙酸铵水溶液(aqueous Ammonium Acetate)(pH 5.25)/乙腈/甲醇。

移动相B为体积比为10/85/5的0.05M乙酸铵水溶液(pH 5.25)/乙腈/甲醇。

使用上述高效液相色谱方法测量实施例49、51-52中制备的剂型及实施例12-13制备的达沙替尼十二烷基硫酸盐的杂质和稳定性。

依下述制备测试样品：分别称量约30.92mg达沙替尼单十二烷基硫酸盐或41.84mg达沙替尼双十二烷基硫酸盐(相当于20mg达沙替尼)加入100mL的棕色定量瓶中，加入约80mL甲醇，超声震荡约5分钟并以800rpm转速搅拌约5分钟直至完全溶解。添加额外的甲醇，使得测试样品为每毫升约0.2mg达沙替尼。

测试所得结果如下：

达沙替尼单十二烷基硫酸盐经测定含有的任一单一杂质(杂质1、2、3、4及5)不大于0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.25％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

使用USP第II型装置(Paddle)于500mL 0.1N HCl，在转速75rpm、37℃及使用或不使用沉降篮的条件下进行达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊体外测试，其45分钟内的释放应不小于90％，优选不小于85％，最优选不小于80％的达沙替尼。

实施例55

将根据实施例48A(结晶方法E)的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐与指定的赋形剂混合，并依指定量填充于硬明胶胶囊中来制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

实施例55E

将根据实施例48A(结晶方法E)的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐加至熔融的第I型聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate Type I)(Gelucire 48/16)来制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型。将组合物冷却并与微晶纤维素、氢化植物油(LUBRITAB)及胶体二氧化硅混合，再填充于2号硬明胶，其胶囊内容物具有下述组成：

实施例55F

根据实施例55的流程制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型，但以第I型聚氧乙烯硬脂酸酯(Gelucire 48/16)取代月桂酰聚氧乙烯甘油酯。所述胶囊的组成如下：

实施例56

使用USP第II型装置(Paddle)于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮的条件下测试实施例49、51、52、53及55所制备的剂型。此溶出测试的结果如下所示：

实施例57

下表记载了达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊的内容物，其是依下述制备而得：以指定的赋形剂和溶剂溶解达沙替尼单十二烷基硫酸盐(根据实施例48A-结晶方法E的流程制备)；蒸发溶剂形成颗粒，并将颗粒与外混赋形剂(extra granular excipients)混合形成混合物，再填充于硬明胶胶囊：

使用USP第II型装置(Paddle)于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮的条件下测试实施例57所制备的剂型。此溶出测试的结果如下所示：

实施例58

下表记载了达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊的内容物，其是依类似于实施例33、49及55所描述的湿法制粒流程制备而得：以指定的赋形剂和溶剂溶解达沙替尼单十二烷基硫酸盐(根据实施例48A-结晶方法E的流程制备)；蒸发溶剂形成颗粒，并将颗粒与外混赋形剂混合形成混合物，再填充于硬明胶胶囊：

*溶解于制粒液体(granulating fluid)中

使用USP第II型装置(Paddle)于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮的条件下测试实施例58所制备的剂型。此溶出测试的结果如下所示：

实施例59A

依下述制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型。将2319mg根据实施例48A-结晶方法E的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐与1500mg第I型聚氧乙烯硬脂酸酯(Gelucire 48/16)、375mg泊洛沙姆407(poloxamer 407)、1806mg微晶纤维素及150mg羟基乙酸淀粉钠(第I部分)于小型混合机中磨碎及混合约15秒。将600mg纯化水加入混合机中并造粒15秒。于50℃的烘箱中蒸发水以干燥混合物，研磨成粉末并以40目筛网过筛。以40目筛网过筛750mg微晶纤维素、375mg羟基乙酸淀粉钠(第II部分)及150mg胶体二氧化硅，并与混合物均匀混合。以40目筛网过筛75mg硬脂酸富马酸钠(sodium stearyl fumarate)加入容器中，与粉末混合获得最终混合物。将干燥的固体混合物装入1号硬明胶胶囊中。

胶囊内容物的组成如下所示：

实施例59B

依类似于实施例59A所述流程制备具有下述组成的达沙替尼单十二烷基硫酸盐胶囊剂型。

胶囊内容物的组成如下所示：

	mg	wt％
			达沙替尼单十二烷基硫酸盐	77.30	38.65
第I型聚氧乙烯硬脂酸酯(Gelucire 48/16)	48.00	24.00
			泊洛沙姆407	10.00	5.00
微晶纤维素	34.00	17.00
			羟基乙酸淀粉钠(I)	4.00	2.00
微晶纤维素	18.70	9.35
			羟基乙酸淀粉钠(II)	5.00	2.50
胶体二氧化硅	2.00	1.00
			硬脂酸富马酸钠	1.00	0.50
总计	200.00	100.00
			纯化水	15.00	N/A

实施例59C

胶囊内容物的组成如下所示：

使用USP第II型装置(Paddle)于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮的条件下测试实施例59A-59C所制备的剂型。此溶出测试的结果如下所示：

实施例60

根据实施例36中概述的流程，制备具有下述组成的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐胶囊：

使用USP第II型装置(Paddle)于675mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮，或使用USP第II型装置(Paddle)于900mL含有0.1％Tween 80的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮的条件下测试实施例60A-60I所制备的剂型。此溶出测试的结果如下所示：

在675mL的0.1N HCl中，转速75rpm所得测试平均值

在900mL含有0.1％Tween 80的0.1N HCl所得测试平均值

实施例61A

将根据实施例60A所制备含有尼洛替尼单十二烷基硫酸盐的胶囊在空腹和餐后状态下施用于九(9)名健康受试个体。此研究为随机分配、开放式、单剂量、三疗程、三次序、三周期和交叉设计，且剂量之间至少有5天的清除期。对照药物(Ref)是

尼洛替尼盐酸盐胶囊，其剂量为200mg(以游离碱计)，而试验药物(Test)是根据实施例60A所述方法制备的胶囊，但含有约80mg尼洛替尼游离碱。参与本研究的9名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序：

每个疗程期间，在给药后0(给药前)、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24、36及48小时抽血取样。根据非房室分析(non-compartmental analyses)测定每个受试个体的AUC_0-48、AUC_0-∞、C_max、T_max及T_1/2。将研究结果标准化(normalized)至200mg的剂量并总结下表。

对照药物和试验处方的药物动力学参数(标准化为200mg的剂量)

Ref_Fasted:于空腹状态下施用200mg(以游离碱计)的Tasigna胶囊

Test_Fasted:于空腹状态下施用80mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)

Test_Fed:于餐后状态下施用80mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)

试验处方vs.对照药物及Test_Fed vs.Test_Fasted的比较表

(标准化为200mg的剂量)

数据显示，相较于美国FDA批准的尼洛替尼盐酸盐，本发明的组合物表现出C_max提升为2.5倍和AUC提升为2.0倍。数据亦显示，本发明的组合物不具有食物效应，即本发明的组合物在空腹和餐后状态下表现出相当的药物动力学。

本研究所得的个体数据(标准化为200mg的剂量)如下所示：

对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物(实施例60A)于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物(实施例60A)于餐后状态(浓度(ng/mL))

实施例61A所得的标准化平均血浆浓度曲线图如图25所示。

实施例61B

将根据实施例60F所制备含有尼洛替尼单十二烷基硫酸盐的胶囊施用于九(9)名处于空腹和餐后状态的健康受试个体。此研究为健康受试个体于空腹和餐后状态下的单剂量、开放式、随机分配、三疗程、三次序、三周期交叉设计的生物利用度研究。所有受试个体是随机分配到如下表所示的次序，而不同周期之间的清除期至少5天。对照药物(Ref)是

尼洛替尼盐酸盐胶囊，其剂量为200mg(以游离碱计)，而试验药物(Test)是根据实施例60F所述方法制备的胶囊，但含有约80mg尼洛替尼游离碱。参与本研究的9名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序：

*Ref:于空腹状态下施用对照药物(Reference)；Tfast:于空腹状态下施用试验药物(Test)；Tfast:于餐后状态下施用试验药物(Test)

每个疗程期间，在给药后0(给药前)、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24、36及48小时抽血取样。根据非房室分析(non-compartmental analyses)测定每个受试个体的AUC_0-48、AUC_0-∞、C_max、T_max及T_1/2。研究结果总结如下表。

对照药物和试验处方的药物动力学参数(标准化为200mg的剂量)

Ref_Fasted:于空腹状态下施用200mg(以游离碱计)的Tasigna胶囊

Test_Fasted:于空腹状态下施用80mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)

Test_Fed:于餐后状态下施用80mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)

试验处方vs.对照药物及Test_Fed vs.Test_Fasted的比较表(标准化为200mg的剂量)

本研究所得的个体数据(标准化为200mg的剂量)如下所示：

对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物(实施例60F)于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物(实施例60F)于餐后状态(浓度(ng/mL))

实施例61B所得的平均血浆浓度曲线图如图26所示。

实施例61C

将根据实施例60G所制备含有尼洛替尼单十二烷基硫酸盐的胶囊施用于九(9)名处于空腹和餐后状态的健康受试个体。此研究为健康受试个体于空腹和餐后状态下的单剂量、开放式、随机分配、三疗程、三次序、三周期交叉设计的生物利用度研究。所有受试个体是随机分配到如下表所示的次序，而不同周期之间的清除期至少5天。对照药物(Ref)是

尼洛替尼盐酸盐胶囊，其剂量为200mg(以游离碱计)，而试验药物(Test)是根据实施例60G所述方法制备的胶囊，但含有约80mg尼洛替尼游离碱。参与本研究的9名健康受试个体是随机分配到如下表所示的其中之一次序：

对照药物和试验处方的药物动力学参数(标准化为200mg的剂量)

Ref_Fasted:于空腹状态下施用200mg(以游离碱计)的Tasigna胶囊

Test_Fasted:于空腹状态下施用80mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)

Test_Fed:于餐后状态下施用80mg(以游离碱计)的试验胶囊(Test)

本研究所得的个体数据(标准化为200mg的剂量)如下所示：

对照药物

于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物(实施例60G)于空腹状态(浓度(ng/mL))

试验药物(实施例60G)于餐后状态(浓度(ng/mL))

实施例61C所得的标准化平均血浆浓度曲线图如图27所示。

实施例62

根据本发明实施例制备的尼洛替尼十二烷基硫酸盐及尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型经测定存在以下杂质：

使用下述高效液相色谱参数测定上述相对保留时间值、根据实施例60F及60G所制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐及剂型的杂质和稳定性：

移动相A为体积比为90/10的0.25％甲酸(Formic Acid)/乙腈(acetonitrile)。

移动相B为体积比为10/90的0.10％甲酸(Formic Acid)/乙腈(acetonitrile)。

根据下述准备实施例46(结晶方法B)制备的尼洛替尼单十二烷基硫酸盐的测试样品：秤量约7.5mg尼洛替尼单十二烷基硫酸盐(相当于5mg尼洛替尼)并加入50mL棕色定量瓶中，加入约40mL的稀释剂(乙醇)，超声震荡约5分钟并以转速800rpm搅拌约5分钟直到尼洛替尼单十二烷基硫酸盐溶解。加入额外的稀释剂，使得测试样品含有每毫升约0.10mg尼洛替尼。

根据下述准备实施例60F及60G制备的剂型的测试样品：

1.用剪刀剪开胶囊顶端，并将内容物由洞口挤入100mL定量瓶中。将胶囊剪成两半并加入定量瓶中。加入乙醇至80％，超声震荡约10分钟并以转速800rpm搅拌约30分钟将内容物完全溶解。

2.加入足量乙醇，并颠倒定量瓶至少10次均匀混合。

3.取样3ml加入25mL棕色定量瓶中，加入足量乙醇，并颠倒定量瓶至少10次均匀混合。此测试样品大约为每毫升含0.096mg尼洛替尼。

使用下述高效液相色谱参数测定根据实施例26所制备的尼洛替尼双十二烷基硫酸盐的杂质和稳定性：

根据下述准备实施例26制备的尼洛替尼双十二烷基硫酸盐的测试样品：秤量约10mg尼洛替尼双十二烷基硫酸盐(相当于5mg尼洛替尼)并加入25mL棕色定量瓶中，加入约20mL的稀释剂(乙醇)，超声震荡约5分钟并以转速800rpm搅拌约5分钟直到尼洛替尼双十二烷基硫酸盐溶解。加入额外的稀释剂，使得测试样品含有每毫升约0.20mg尼洛替尼。

使用上述流程检测测试样品并得到如下结果：

上述样品是储存在具有儿童安全盖和铝箔感应封口膜的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126c.c，含有2～3g硅胶干燥剂)。

上述资料证实尼洛替尼单十二烷基硫酸盐比尼洛替尼双十二烷基硫酸盐更稳定，且本发明的单十二烷基硫酸盐及双十二烷基硫酸盐所含有的任一单一杂质不大于0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.30％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

上述胶囊是储存在具有儿童安全盖和铝箔感应封口膜的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中(126c.c，含有2～3g硅胶干燥剂)。

采用上述HPLC方法，尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型经测定含有的任一单一杂质不大于0.5％，优选单一杂质不大于0.35％，最优选单一杂质不大于0.25％，而总杂质应不大于1.0％，优选不大于0.75％，最优选不大于0.60％。

实施例63A

依下述制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐片剂剂型。将7730mg根据实施例48A-结晶方法E的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐与4800mg第I型聚氧乙烯硬脂酸酯于小型混合机中磨碎及混合约15秒。将1000mg纯化水加入混合机中并造粒15秒。于50℃的烘箱中蒸发水以干燥颗粒。将干燥后的颗粒研磨成粉末并以30目筛网过筛。将经40目筛网过筛的16695mg微晶纤维素、1400mg羟基乙酸淀粉钠、3500mg交联羧甲基纤维素钠及700mg胶体二氧化硅，与经干燥、研磨及过筛的颗粒混合，获得预混合物。将经40目筛网过筛的175mg硬脂酸富马酸钠加入预混合物中并混合获得最终混合物。使用9.5mm圆形冲头将最终混合物压制成片剂，目标硬度为约5kp。

片剂内容物的组成如下所示：

实施例63B

依下述制备达沙替尼单十二烷基硫酸盐片剂剂型。将2319mg根据实施例48A-结晶方法E的流程制备的达沙替尼单十二烷基硫酸盐与1800mg第I型聚氧乙烯硬脂酸酯及1800mg微晶纤维素(第I部分)于小型混合机中磨碎及混合约15秒。将450mg纯化水加入混合机中并造粒15秒。在50℃的烘箱中蒸发水以干燥颗粒。将干燥后的颗粒研磨成粉末并以40目筛网过筛。将经40目筛网过筛的2638.5mg微晶纤维素(第II部分)、420mg羟基乙酸淀粉钠、1260mg交联羧甲基纤维素钠及210mg胶体二氧化硅与经干燥、研磨及过筛的颗粒混合，以获得预混合物。将经40目筛网过筛的52.5mg硬脂酸富马酸钠加入预混合物中并混合获得最终混合物。使用9.5mm圆形冲头将最终混合物压制成片剂，目标硬度为约5kp。

片剂内容物的组成如下所示：

实施例63C

使用USP第II型装置(Paddle)于500mL的0.1N HCl中，在转速75rpm、37℃及使用沉降篮的条件下测试实施例63A及63B所制备的片剂。此溶出测试的结果如下所示：

本文中示例性描述的发明，在缺乏文中未明确揭露的一或多个组件、限制的情况下，仍可适宜地施行实现。因此，举例而言，在本文的每一例子中，术语“包含”、“实质上由…组成”和“由…组成”的任一者可由其他两个术语中的任何一个代替。所采用的术语和表述是用作说明的术语而不具限制性，无意使用此些术语及表述来排除任何本文所示或所描述的特征的等效物或其部分，并应认同在本发明所要求保护的范围内可以进行各种修改。因此，应理解的是，尽管已经通过优选实施例及可选特征具体揭露本发明，本领域所属技术人士当可采用本文所述概念的修改和变化形式，故这些修改和变化应被认为是属于后附发明申请专利范围所界定的本发明的范围内。

Claims

1.一种尼洛替尼十二烷基硫酸盐在制备用于治疗慢性骨髓性白血病的尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型的用途，其中，该尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型是经口服施用于需要此种治疗的患者，且所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型包含治疗有效剂量的尼洛替尼十二烷基硫酸盐。

2.如权利要求1所述的用途，其中，所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型是施用于处于餐后状态的所述患者。

3.如权利要求1所述的用途，其中，所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型是施用于处于空腹状态的所述患者。

4.如权利要求1所述的用途，其中，所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型是施用于处于餐后状态或空腹状态的所述患者，且不产生食物效应。

5.如权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有效剂量的尼洛替尼十二烷基硫酸盐为相当于10mg至400mg尼洛替尼游离碱形式。

6.如权利要求1所述的用途，其中，当所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于餐后状态的所述患者相较于所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于空腹状态的所述患者，所述患者的尼洛替尼C_max的改变量不超过40％。

7.如权利要求1所述的用途，其中，当所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于餐后状态的所述患者相较于所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于空腹状态的所述患者，所述患者的尼洛替尼AUC_0-∞或尼洛替尼AUC_0-24的改变量不超过40％。

8.如权利要求1所述的用途，其中，所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型具有C_maxfed/C_maxfast的比值为0.60至2.5，其中C_maxfed是将单一剂量的所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于餐后状态的人类患者或健康人类个体所取得的最高血中尼洛替尼浓度，而C_maxfast是将单一剂量的所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于空腹状态的患者或个体所取得的最高血中尼洛替尼浓度。

9.如权利要求1所述的用途，其中，所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型具有AUC_0-∞fed/AUC_0-∞fast的比值为0.60至2.5，其中AUC_0-∞fed是将单一剂量的所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于餐后状态的人类患者或健康人类个体所取得由零时至无限大的尼洛替尼AUC，而AUC_0-∞fast是将单一剂量的所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型施用于处于空腹状态的患者或个体所取得由零时至无限大的尼洛替尼AUC。

10.如权利要求1所述的用途，其中，所述尼洛替尼十二烷基硫酸盐剂型是片剂、胶囊或悬浮液。