JP2024037884A - キナーゼ阻害剤の塩およびその組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】経口投与後のキナーゼ阻害剤の吸収を向上させ、食事あり、またはなしでキナーゼ阻害剤を経口投与した場合の吸収の変動を低減させ、および／または胃酸抑制剤などの他の薬剤と共投与した場合の吸収の変動を低減させる組成物を提供することである。【解決手段】本発明は、キナーゼ阻害剤のＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、キナーゼ阻害剤のＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を含む組成物、およびそれらの使用に関する。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１８年６月１５日に出願された米国仮出願番号第６２／６８５，４１１号、２０１９年１月１１日に出願された米国仮出願番号第６２／７９１，３５６号、および２０１９年２月２７日に出願された米国仮出願番号第６２／８１１，３６８号に基づく優先権を主張すし、これらのそれぞれは、その全体を参照することで本明細書に援用される。
（技術分野）
本発明は、キナーゼ阻害剤とＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸塩との反応により形成されるキナーゼ阻害剤の塩に関する。キナーゼ阻害剤の塩は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤との組み合わせで対象に経口投与してもよい。
本発明は、キナーゼ阻害剤のＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を含む薬学的に許容される組成物および剤形、組成物および剤形を調製する方法、ならびに、組成物および剤形を経口投与することを含む、癌などの様々な症状を治療する方法にも関する。
キナーゼ阻害剤（ＫＩ）は、キナーゼ酵素を阻害し、それによりタンパク質の活性化を妨げる化合物である。ＫＩは一般的に癌の治療に使用されるが、関節リウマチやクローン病などのような炎症および自己免疫疾患にも使用される。
ＫＩはたびたびｐＨ依存的な溶解性を示し、したがって経口投与での生物学的利用能が不安定である。
ＫＩは、高脂肪食の存在下での投与、または胃酸抑制剤、すなわち制酸剤、Ｈ２拮抗薬、およびプロトンポンプ阻害薬などの他の薬とともに投与される場合に比べ、絶食状態での投与の際には吸収が大きく変動することが知られている。たとえば、いくつかのＫＩは、絶食状態下での投与に比べ、高脂肪食の存在下での経口投与の際に、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）およびＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）などのような薬物動態値が著しく上昇することが知られている。同様に、胃酸抑制剤または胃のｐＨを上昇させる薬剤とＫＩとの共投与により、ＫＩの吸収が減少することが知られている。大きく変動する可能性があるため、ＫＩ投与の時間や条件の制限が必要となり、結果的に患者にとって不便であり、正しく投与しないと望ましくない副作用があったり、効果がなくなったりする。
したがって、本発明の目的は、経口投与後のＫＩの吸収を向上させ、食事あり、またはなしでＫＩを経口投与した場合の吸収の変動を低減させ、および／または胃酸抑制剤などの他の薬剤と共投与した場合の吸収の変動を低減させる、新規のＫＩの塩およびＫＩの塩を含む組成物を提供することである。
本発明は、上記の目的および他の目的を達成する。
本発明は、ＫＩの塩を含み、塩はＫＩとＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルとの反応により形成される。ある実施形態では、ＫＩの塩は、ＫＩと、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のラウリル硫酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のテトラデシル硫酸塩との反応により形成される。
本発明はまた、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む組成物および剤形を含み、好ましくは対象に経口投与するためのものである。
本発明は、ＫＩの経口投与による食物の影響を低減する、または排除する方法をさらに含む。より具体的には本発明は、本発明の組成物および／または剤形の、対象への経口投与を含み、対象は摂食状態または絶食状態のいずれであってもよい。本発明の組成物または剤形の経口投与においてＫＩの血漿プロファイルが得られ、摂食および絶食条件下での少なくとも１つの薬物動態パラメータの差が約４０％未満である。様々な実施形態において、摂食および絶食条件下での薬物動態パラメータは、約３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満変動し得る。食品に依存しない薬物動態パラメータは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、またはそれらの組み合わせであってもよいが、これらに限定されない。ある実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む１以上の剤形が、食事ありまたはなしで癌患者に経口投与され、食事あり、またはなしで投与されるＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩の用量は、投与量の調製または投与時間の変更を必要としない。
本発明は、またＫＩの経口投与および、胃酸抑制剤または胃のｐＨを上昇させる薬剤などの他の薬剤の共投与による薬剤の相互作用を低減する、または排除する方法をさらに含む。より具体的には本発明は、本発明の組成物および／または剤形の、対象への経口投与を含み、対象はまた、胃酸の分泌を減少させる薬剤、または胃酸のｐＨを上昇させる薬剤を投与されていてもよい。本発明の組成物または剤形の経口投与においてＫＩの血漿プロファイルが得られ、本発明の組成物または剤形を胃酸の分泌を減少させる薬剤、または胃酸のｐＨを上昇させる薬剤を併用、または併用せずに投与した場合、少なくとも１つの薬物動態パラメータの差が約４０％未満である。様々な実施形態において、本発明の組成物または剤形を胃酸の分泌を減少させる薬剤、または胃酸のｐＨを上昇させる薬剤を併用、または併用せずに投与した場合、薬物動態パラメータは、約３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満変動し得る。胃酸の分泌を減少させる薬剤、または胃酸のｐＨを上昇させる薬剤との共投与に依存しない薬物動態パラメータは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、またはそれらの組み合わせであってもよい。ある実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む１以上の剤形が、胃酸抑制剤を共投与されている癌患者に投与され、投与されるＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩の用量は、投与量の調製または投与時間の変更を必要としない。
本発明はまた、ＫＩの１日の総経口投与量を減少させる方法を含む。より具体的には、本発明は、本発明に従って調製された組成物および／または剤形の経口投与を含み、ＫＩの１日の総経口投与量は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が現在承認しているＫＩ遊離塩基または非Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩の１日の総量よりも、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％少ない。
本発明のある実施形態では、経口投与のための組成物または剤形は、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および薬学的に許容される担体を含み、好ましくは完全に混合されている、ハードもしくはソフトカプセル、または錠剤である。この実施形態のある態様では、ハードまたはソフトカプセルは、ゼラチンベース、または非ゼラチンベースのカプセルであってもよい。この実施形態のある態様では、薬学的に許容される担体は周囲条件、すなわち、２５℃、標準的な大気圧で液体であるか、または薬学的に許容される担体は周囲条件で固体であるが、融点は２５℃より高く１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、より好ましくは８０℃未満である。薬学的に許容される担体が周囲条件で液体である場合、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および液体の担体を混合し、得られた混合物はハード、またはソフトカプセルに充填または形成される。液体混合物は、以下で詳細に説明する安定剤などの１種以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。担体が周囲条件で固体である場合、ハード、またはソフトカプセルに充填もしくは形成、または錠剤に形成される前に、担体を加熱して融解し、融解した担体およびＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を混合してもよい。あるいは、担体を溶媒に溶解、または分散させ、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩単独およびさらなる少なくとも１種以上の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて、担体とＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩の完全な混和物を作ってもよい。ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩と担体との完全な混和物を一旦作り、それを乾燥し、ハード、またはソフトカプセルに充填または形成してもよく、完全な混和物と少なくとも１種以上の薬学的に許容される添加剤とを組み合わせ、得られた組み合わせをハード、またはソフトカプセルに充填もしくは形成、または錠剤に形成することができる。
本発明の別の実施形態では、組成物および／または剤形は、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩およびＨＬＢ値が１０以上の担体を含み、ＨＬＢ値が１０以上の担体は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩およびＨＬＢ値が１０以上の担体は完全に混合される。さらなる実施形態では、組成物は、対象に経口投与してもよい液体組成物であり、または液体組成物は、対象に経口投与するためにハード、またはソフトカプセルに充填されてもよい。液体混合物は、以下で詳細に説明する安定剤などの１種以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。あるいは、組成物は、対象に経口投与してもよい、粉末または顆粒などの固体または半固体の組成物であってもよく、または固体または半固体の組成物は、対象に経口投与するために錠剤に形成されるか、またはカプセルに充填されてもよい。
本発明はまた、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含み、好ましくは対象に経口投与するためのものである組成物および剤形、の調製、形成、および製造方法をさらに含む。
本発明はまた、治療量のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む組成物および剤形を経口投与することを含む、患者を治療する方法をさらに含む。
本発明はまた、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩の新規の多形体、新規の多形体の製造方法、新規の多形体を含む組成物および剤形、ならびに新規の多形体を用いて患者を治療する方法を含む。
実施例５で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例１０で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例１２のダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例１３のダサチニブジラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例２０で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例２１Ｄで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例２４で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例３２で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例３５で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例３８のニロチニブジラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４０で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例４２Ｇで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例４６の結晶化方法Ａによるニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４６の結晶化方法Ｃによるニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４６の結晶化方法Ｄによるニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４７の結晶化方法Ａによるダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４７の結晶化方法Ｂによるダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４８の結晶化方法Ｃによるダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４８の結晶化方法Ｄによるダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例４８Ａの結晶化方法Ｅによるダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンである。 実施例５０で提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例５１Ａで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例５１Ａで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例５１Ａで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例５２Ａで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例５３Ａで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例６１Ａで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例６１Ｂで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。 実施例６１Ｃで提供されたｉｎ ｖｉｖｏでの血漿データの平均値を示すグラフである。
本発明をさらに説明する前に、本発明は記載された特定の実施形態に限定されないということを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないということも理解されたい。
本明細書で使用される場合、単数形である「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から明確に指示されない限り、複数の支持対象を含むことに留意すべきである。
値の範囲が提供された場合、その範囲の上限および下限と、その範囲内の任意の指示値または中間値の間にある、下限の単位の１０分の１までの各中間値は、文脈から明確に指示されない限り、本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含まれてもよく、記載された範囲内の具体的に除外された制限に従い、本発明に含まれる。記載された範囲が上下限値の一方または両方を含む場合、含まれた上下限値のいずれかまたは両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は、この分野の当業者に一般に理解されているものと同様の意味である。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で言及する全ての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される場合、「通常の保存条件」という用語は、室温、およそ２５℃
およびおよそ６０％の相対湿度で少なくとも３カ月間、好ましくは少なくとも６カ月間、最も好ましくは少なくとも１年間保存することを意味する。本発明による剤形は、乾燥剤の有無にかかわらず、ガラス瓶、プラスチックボトル、金属箔の小袋、またはブリスターパックなどのような薬学的に許容される容器で保存すべきである。
本明細書で使用される場合、「促進された保存条件」という用語は、およそ４０℃およびおよそ７５％の相対湿度で、少なくとも２週間以上、１カ月以上、２カ月以上、３カ月以上、４カ月以上、５カ月以上、または６カ月以上保存することを意味する。本発明による剤形は、乾燥剤の有無にかかわらず、ガラス瓶、プラスチックボトル、金属箔の小袋、またはブリスターパックなどのような薬学的に許容される容器で保存すべきである。
「ＨＬＢ」という用語は、界面活性剤または乳化剤の「親水性親油性バランス」を意味し、Ｇｒｉｆｆｉｎ ＷＣ、「Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＬＢ Ｖａｌｕｅｓ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，５：２５９（１９５４）に記載されているように、分子のさまざまな領域の値を計算することにより決定される、親水性または親油性の度合いの指標である。ＨＬＢ値は０～２０の範囲であり、０のＨＬＢ値は完全に親油性の分子に対応し、２０のＨＬＢ値は完全に親水性の分子に対応する。ＨＬＢ値は一般に知られており、メーカーの技術資料等の文献で報告されている。
「Ｃｍａｘ」という用語は、投与間隔中に得られた最大の血漿濃度を意味する。
「Ｔｍａｘ」という用語は、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）になるまでの時間を意味する。
「ＡＵＣ」という用語は、特定の時間間隔での線形台形の和を用いて計算した薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を意味し、たとえば、ＡＵＣ０－１２は、投与直前から投与後１２時間までの薬物濃度－時間曲線下面積を意味し、ＡＵＣ０－２４は、投与直前から投与後２４時間までの薬物濃度－時間曲線下面積を意味し、ＡＵＣ０－∞は、投与直前から無限大までの薬物濃度－時間曲線下面積を意味し、ＡＵＣ０－ｔは、投与直前から、投与後２時間、８時間、１８時間等のような指定時点までの薬物濃度－時間曲線下面積を意味する。いくつかの実施形態では、指定時点は最後の採血時点である。
本明細書に記載する薬物動態値は、当業者に知られ、理解されており、参照により本明細書に援用される米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）の産業界向けガイダンスである「Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ－－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」（２００３年３月）、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）の産業界向けガイダンスである「Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」（２００１年１月）および米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）の産業界向けガイダンスである「Ｆｏｏｄ－Ｅｆｆｅｃｔ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｆｅｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ」（２００２年１２月）などのような刊行物に一般に記載されている方法に従って一般に決定される。
本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、「対象」という用語は、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、またはモルモットなどのような哺乳類、好ましくはヒトを意味し、健康な哺乳類およびＫＩで治療することができる可能性がある疾患に罹患した哺乳類が含まれる。ＫＩで治療することができる可能性がある疾患に罹患した対象を「患者」ということもある。
本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、ＫＩの塩を含む医薬組成物または剤形と関連して使用される場合、「治療有効量」という語句は、癌などの本明細書に開示される疾患または障害の治療のために効果的なＫＩまたはその塩の量を意味する。
本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、「完全に混合された」「完全な混合物」等の語句は、本発明のＫＩの塩と、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせ等の少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、好ましくはＨＬＢ値が約１０以上、好ましくはＨＬＢ値が約１１以上、最も好ましくはＨＬＢ値が約１２以上の担体との組み合わせであり、ＫＩの塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は緊密に接触しているか、または互いに密に会合していることを意味する。完全な混合物は、本発明のＫＩの塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、好ましくはＨＬＢ値が約１０以上の担体のブレンドを可能にするいかなる手段によって調製されてもよい。完全な混合物を達成するための適切な方法の例には、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、好ましくはＨＬＢ値が約１０以上の担体、および任意で薬学的に許容される溶媒等の少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される添加剤を含む溶液または懸濁液に、ＫＩの塩を溶解、懸濁、または分散させることが含まれる。薬学的溶媒は除去してもしなくてもよい。完全な混合物を達成するための適切な方法の別の例には、ＨＬＢ値が約１０以上の少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む液体の添加剤を使用するか、またはＨＬＢ値が約１０以上の少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む１種以上の固体の添加剤を融解して、ＨＬＢ値が約１０以上の少なくとも１種の添加剤を含む融解した添加剤または液体の添加剤の組成物を作り、融解した添加剤または液体の添加剤の組成物にＫＩの塩を溶解、懸濁、または分散させることが含まれる。ＨＬＢ値が約１０以上の少なくとも１種の添加剤を含む液体の添加剤は、さらに１種以上の薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよく、以下でさらに詳細に説明する。ＫＩの塩および好ましくはＨＬＢ値が約１０以上の少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤の完全な混合物を達成するために使用される別の方法には、共ブレンド、共スクリーニング、共凝縮、共圧縮、またはそれらの組み合わせが含まれる。ＫＩの塩および少なくとも１種の薬学的に許容される、好ましくはＨＬＢ値が約１０以上の添加剤の完全な混合物を一旦調製し、完全に混合された組成物をさらなる少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤または担体と組み合わせてもよい。完全な混合物は、さらなる添加剤と組み合わせる前に、好ましくはＫＩの塩および１、２または３種の添加剤を含んでいてもよい。
本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、「胃酸抑制剤」という用語は、制酸剤またはＨ２拮抗薬もしくはプロトンポンプ阻害剤などの胃酸分泌を低下させる化合物などの、胃のｐＨを上昇させる、または胃酸を中和する添加剤および／または薬剤を意味する。一般的な制酸剤の例には、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、およびＴＵＭＳやＡＬＫＡ－ＳＥＬＴＺＥＲなどの市販品が含まれるが、これらに限定されない。Ｈ２拮抗薬の例には、抗ヒスタミン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジンおよびラフチジンが含まれるが、これらに限定されない。プロトンポンプ阻害剤の例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾールおよびデクスランソプラゾールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、「共投与」「共投与された」および「共投与する」という用語は、ＫＩ治療を受けている間に１種以上の非ＫＩ薬または治療薬を受けている対象を意味する。１種以上の非ＫＩ薬または治療薬は、本発明のＫＩ組成物または剤形と同時にまたは順次投与することができる。本発明で使用される同時投与は、本発明のＫＩの組成物または剤形の投与の前後２時間以内、好ましくは本発明のＫＩの組成物または剤形の投与の前後１時間以内、より好ましくは本発明のＫＩの組成物または剤形の投与の前後３０分以内に投与される非ＫＩ薬または治療薬を意味する。本明細書で使用される順次投与は、本発明のＫＩの組成物または剤形の投与の前後の任意の時間の非ＫＩ薬または治療薬の投与を意味し、ＫＩの組成物または剤形の投与の前後４、６、８、１２、または１４時間などに非ＫＩ薬の投与を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、「ＫＩ（単数または複数）」という用語は、薬学的活性があり、キナーゼ酵素、好ましくはチロシンキナーゼ酵素を阻害する、１または複数の任意の化合物を意味する。好ましくは、ＫＩは、一般的に名前に接尾辞「ｎｉｂ」が使用される小分子であり、一般的に名前に接尾辞「ｔｉｎｉｂ」が使用されるチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、一般的に名前に接尾辞「ａｎｉｂ」が使用される血管新生阻害剤、および一般的に名前に接尾辞「ｒａｆｉｎｉｂ」が使用されるＲａｆ（ｒａｐｉｄｌｙ ａｃｃｅｌｌｅｒａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）キナーゼ阻害剤が含まれる。また接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤も含まれる。
本発明で使用され得るＫＩの例には、アカラブルチニブ（ＣＡＬＱＵＥＮＣＥの商品名で市販）、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦの商品名で市販）、アレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＳＡの商品名で市販）、アパチニブ、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡの商品名で市販）、バフェチニブ、バリシチニブ、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦの商品名で市販）、ブリガチニブ（ＡＬＵＮＢＲＩＧの商品名で市販）、カボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱの商品名で市販）、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡの商品名で市販）、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣの商品名で市販）、クレノラニブ、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩの商品名で市販）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲの商品名で市販）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬの商品名で市販）、デファクチニブ（Ｖｅｒａｓｔｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社から市販）、エナシデニブ（ＩＤＨＩＦＡの商品名で市販）、エントレクチニブ、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡの商品名で市販）、フィルゴチニブ、フォレチニブ、フォスタマチニブ（ＴＡＶＡＬＩＳＳＥの商品名で市販）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡの商品名で市販）、グレサチニブ、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡの商品名で市販）、イコチニブ、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣの商品名で市販）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢの商品名で市販）、レスタウルチニブ、レンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡの商品名で市販）、リニファニブ、ルシタニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ（ＮＥＲＬＹＮＸの商品名で市販）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡの商品名で市販）、ニンテダニブ（ＯＦＥＶの商品名で市販）、オクラシチニブ（ＡＰＯＱＵＥＬの商品名で市販）、オルムチニブ、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯの商品名で市販）、パクリチニブ、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴの商品名で市販）、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧの商品名で市販）、キザルチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡの商品名で市販）、ロシレチニブ、ルキソリチニブ、（ＪＡＫＡＦＩの商品名で市販）、サラカチニブ、サボリチニブ、セマキサニブ、シトラブチニブ、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲの商品名で市販）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴの商品名で市販）、タセリシブ、テセバチニブ、チボザニブ、トセラニブ、トファシチニブ（ＸＥＬＪＡＮＺの商品名で市販）、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴの商品名で市販）、ウパダシチニブ、バタラニブ、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡの商品名で市販）、およびベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦの商品名で市販）が含まれるが、これに限定されない。
本発明で有用な、より好ましいＫＩには、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オクラシチニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブが含まれるが、これに限定されない。
本発明で有用なＫＩのさらなる例は、
（ｉ） 以下の構造を有するフェニルカルボキサミド部位
Figure 2024037884000002
 （ｉｉ） 以下の構造を有するアミノピリミジン部位
Figure 2024037884000003
 （ｉｉｉ） 以下の構造を有するアミノピリミジン部位
Figure 2024037884000004
 または、
（ｉｖ） （ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）に記載の部位の組み合わせ
を含むＫＩであって、
ＡはＨ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ，Ｐ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、および／またはＡは、たとえばアルキル、アリール、アルコキシ等の直鎖、分岐鎖または環状部位などのようなより大きな部位の一部であってもよい。ある実施形態では、フェニルカルボキシアミド部位（ｉ）の窒素のＡ置換基は、好ましくはＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
フェニルカルボキシアミド部位（ｉ）を含むＫＩの例には、アファチニブ、カボザンチニブ、ダサチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、およびトラメチニブが含まれるが、これに限定されない。
アミノピリミジン部位（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の１つを含むＫＩの例には、アファチニブ、ブリガチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、およびバンデタニブが含まれるが、これに限定されない。
ある好ましい実施形態では、本発明で使用されるＫＩは、上述のように、（ａ）フェニルカルボキシアミド部位（ｉ）およびアミノピリミジン部位（ｉｉ）、または（ｂ）フェニルカルボキシアミド部位（ｉ）と、アミノピリミジン部位（ｉｉｉ）とを含む。フェニルカルボキシアミド部位（ｉ）およびアミノピリミジン部位（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の１つを含むＫＩの例には、アファチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、およびオシメルチニブが含まれるが、これに限定されない。
本発明のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、ＫＩ分子とＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルとの反応により形成され得る。ある実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、ＫＩとアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のラウリル硫酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のテトラデシル硫酸塩との反応により形成される。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のラウリル硫酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のテトラデシル硫酸塩の好ましい例には、ラウリル硫酸ナトリウムまたはカリウム、およびテトラデシル硫酸ナトリウムまたはカリウムが含まれるが、これに限定されない。本発明のＫＩの塩の調製に使用される最も好ましいアニオン化合物は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸カリウムである。
本発明のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、ＫＩ化合物（遊離塩基の形態で、またはＫＩのＨＣｌ塩、ＫＩのクエン酸塩、ＫＩのリン酸塩、ＫＩのメシル酸塩、ＫＩのマレイン酸塩、またはＫＩのトシル酸塩などのような塩の形態でのどちらか）を、水、分岐鎖または直鎖のＣ１－Ｃ６アルコール、エーテル、エステルもしくはケトン、またはそれらの混合物等の有機溶媒、分岐鎖または直鎖のＣ３－Ｃ１２アルカン、またはそれらの混合物等の有機溶媒、または水と有機溶媒の混合物などのような適当な溶媒に溶解し、ＫＩ溶液にＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルを加え、得られた反応物を混合することにより形成され得る。別の方法としては、Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルを適当な溶媒に溶解し、ＫＩ化合物（遊離塩基または塩の形態のどちらか）をＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル溶液に加え、得られた反応物を混合してもよい。本発明のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はまた、ＫＩ化合物（遊離塩基または塩の形態のどちらか）を適当な溶媒に溶解し、Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルを適当な溶媒に溶解し、ＫＩ化合物溶液とＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル溶液を合わせて、得られた反応物を混合することにより形成してもよい。蒸発、濾過などの従来の技術により、得られた反応物から溶媒を除去し、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を分離する。分離した本発明のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、本明細書に記載される組成品および剤形に使用することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、溶解したＫＩ化合物を酸、好ましくは強酸、最も好ましくは無機酸と反応させ、１以上の窒素原子をプロトン化させてもよい。ＫＩがプロトン化すると、それはＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルと混ざり合ってＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を形成する。
反応物中のＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルとＫＩ化合物のモル比は、反応物中に存在するＫＩ塩基１モルに対しＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約０．５モル～Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約６モルの範囲であってもよく、好ましくは反応物中に存在するＫＩ塩基１モルに対しＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約０．７５モル～Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約５モル、最も好ましくは反応物中に存在するＫＩ塩基１モルに対しＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約０．８５モル～Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約４モルである。ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、本発明の組成物もしくは剤形の製造中に、またはその一部として形成されてもよい。ＫＩのモノＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩のいくつかの実施形態では、反応物中のＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルとＫＩ化合物のモル比は、反応物中に存在するＫＩ塩基１モルに対しＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約０．８モル～Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約１．３モルの範囲であってもよい。ＫＩのジＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩のいくつかの実施形態では、反応物中のＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステルとＫＩ化合物のモル比は、反応物中に存在するＫＩ塩基１モルに対しＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約１．６モル～Ｃ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル約２．５モルの範囲であってもよい。本発明のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、ＫＩのモノＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩または、ＫＩのジＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、ＫＩのトリＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、ＫＩのテトラＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、もしくはＫＩのペンタＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩などのような、ＫＩのマルチＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であってもよい。別段の指示がない限り、本明細書で使用されるＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩という用語は、モノおよびマルチの脂肪族硫酸エステル塩を含み、同様にＫＩのラウリル硫酸エステル塩という用語は、モノおよびマルチラウリル硫酸エステル塩を含む。
本発明はまた、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む組成物および剤形を含み、好ましくは対象の経口投与のためのものである。組成物および剤形は、固体、半固体、または液体であってもよく、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、充填剤、希釈剤、結合剤、安定剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤／可溶化剤／乳化剤またはそれらの混合物などのような薬学的に許容される添加剤と組み合わせられる。薬学的に許容される添加剤は当業者によく知られており、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．（２００６），ｐｐ．１０５８－１０９２、およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．（２００９）に記載されている。本発明の実施形態で使用される様々な薬学的に許容される添加剤の代表的な例を以下に示す。
固体および半固体の組成物および剤形は、粉末、顆粒、ペレット、小錠剤、錠剤、カプセルを含み、直接圧縮、湿式または乾式造粒、および押出球形化などのような、この分野で知られている方法により製造した。
液体の組成物および剤形は、溶液、懸濁液、または分散液を含み、これらもこの分野で知られている方法により製造した。
本発明のある実施形態では、経口投与のための組成物または剤形は、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および薬学的に許容される担体を含み、好ましくは完全に混合されている、錠剤、またはハードもしくはソフトのゼラチンカプセルである。この実施形態のある態様では、薬学的に許容される担体は、周囲条件、すなわち２５℃、通常の気圧で液体、または薬学的に許容される担体は、周囲条件で固体であるが、融点が２５℃超１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、さらに好ましくは８０℃未満、最も好ましくは６０℃未満である。薬学的に許容される担体が周囲温度で液体である場合、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および液体の担体は混合され、得られた混合物をハードまたはソフトのゼラチンカプセルに充填または成形される。液体の混合物はまた、以下にさらに詳細に説明する安定剤のような、１以上のさらなる薬学的に許容される添加剤を含んでいてもよい。
担体が周囲条件底で固体または半固体である場合、担体は、錠剤に形成、またはハードもしくはソフトのゼラチンカプセルに充填または形成される前に、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および任意でさらなる１以上の薬学的に許容される添加剤と混合または粒状に砕かれる。あるいはまた、担体が周囲条件で固体または半固体である場合、錠剤に形成、またはハードもしくはソフトのゼラチンカプセルに充填または形成される前に、担体を加熱して融解させ、融解した担体、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、および任意でさらなる任意の１以上の薬学的に許容される添加剤を混合する。
ある実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、液体の担体に溶解、または融解した担体に溶解している。あるいは、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、液体の担体に分散または懸濁しているか、または融解した担体に分散または懸濁している。
本発明の経口剤形の調製に使用される液体の担体の例には、脂肪酸、中鎖トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、トウモロコシ油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ油、ピーナッツ油等の植物油、またはこれらの混合物が含まれるが、これに限定されない。ある実施形態では、液体の担体は、組成物の約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％（ｗ／ｗ）、またはこれら値に含まれる全ての範囲を含み、好ましくはカプセルに充填された組成物の約１５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約２０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）含まれる。
２５℃～１２０℃未満の融点の固体の担体の例には、脂肪族アルコール、融点が３７～４０℃のポリエチレングリコール１０００、融点が４４℃～４８℃のポリエチレングリコール１５００などのポリエチレングリコール、硬化油（別名水添植物性グリセリド）、水添植物性油、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル（別名ＴＰＧＳ）、ポロキサマー（ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、およびポロキサマー４０７などの非イオン性ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体）、ポリオキシグリセリド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、およびカルナウバワックス、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、ホワイトワックス、イエローワックスなどのワックス、および前述の固体の担体の組み合わせが含まれる。ある実施形態では、固体の担体は、カプセルに充填、または錠剤に形成された組成物の、約２．５％、５％、７．５％、１０％、１２．５％、１５％、１７．５％、２０％、２２．５％、２５％、２７．５％、３０％、３２．５％、３５％、３７．５％、４０％、４２．５％、４５％、４７．５％、５０％、５２．５％、５５％、５７．５％、６０％、６２．５％、６５％、６７．５％、７０％、７２．５％、７５％、７７．５％、８０％、８２．５％、８５％、８７．５％、９０％、９２．５％、９５％（ｗ／ｗ）、またはこれらの値に含まれる全ての範囲を含むべきであり、好ましくは約５％（ｗ／ｗ）～約９０％、最も好ましくは約７．５％（ｗ／ｗ）～約８５％である。
本発明のハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、および錠剤が含まれるがこれに限定されない、本発明の固体、半固体、または液体の剤形の調製で使用される固体、半固体、および液体の担体のさらなる例には、約１０以上のＨＬＢ値、好ましくは約１１以上のＨＬＢ値、さらに好ましくは約１２以上のＨＬＢ値、最も好ましくは約１４以上のＨＬＢ値を示す、以下に詳述する湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤またはそれらの組み合わせを含む。
本発明の別の実施形態では、組成物または剤形は、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および約１０以上のＨＬＢ値、好ましくは約１１以上のＨＬＢ値、さらに好ましくは約１２以上のＨＬＢ値、最も好ましくは約１４以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせ、およびさらなる少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む。ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、組成物または剤形の総重量に対し約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、さらに好ましくは約２．５重量％～約６０重量％、最も好ましくは約３重量％～約５０重量％の重量で組成物中に存在していてもよい。ある実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩は、約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、５０重量％、またはこれらの値に含まれる全ての範囲の重量で組成物中に存在していてもよい。約１０以上のＨＬＢ値、好ましくは約１１以上のＨＬＢ値、さらに好ましくは約１２以上のＨＬＢ値、最も好ましくは約１４以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、組成物または剤形の総重量に対し１重量％以上の重量で組成物または剤形中に存在すべきであり、組成物または剤形の総重量に対し好ましくは約２重量％以上、最も好ましくは約５％以上である。ある実施形態では、約１０以上のＨＬＢ値、好ましくは約１１以上のＨＬＢ値、さらに好ましくは約１２以上のＨＬＢ値、最も好ましくは約１４以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、約１重量％～約９０重量％、好ましくは約２重量％～約８０重量％、最も好ましくは約３重量％～約７０重量％の重量で組成物または剤形中に存在すべきである。いくつかの実施形態では、約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％４９重量％５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、またはこれらの値に含まれる全ての範囲の重量で組成物中に存在していてもよい。
約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、非イオン性界面活性剤、イオン性活性剤、またはそれらの組み合わせであってもよく、好ましくは非イオン性界面活性剤である。使用可能な非イオン性界面活性剤の例には、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリグリコール化グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセリド、脂肪酸アルコールポリグリコールエーテル、アセチレングリコール、アセチレンアルコール、オキシアルキレンブロックポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルアリールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、ステアリン酸ポリオキシエチレンまたはこれらの混合物が含まれる。可能性のある非イオン性界面活性剤のさらなるリストは、参照により本明細書に援用されるＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２９ｔｈ ｅｄ．の１２４３～１２４９ページに記載されている。
約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレートアルキルポリグリコシド、およびそれらの混合物などのような非イオン性界面活性剤であってもよい。非イオン性界面活性剤の例には、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０の商品名で市販）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）４０の商品名で市販））ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０の商品名で市販）、およびポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０の商品名で市販）などのようなポリオールエステルのポリオキシエチレン誘導体が含まれるが、これに限定されない。
約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、ポリオキシルヒマシ油もしくはポリオキシエチレン水添ヒマシ油、またはそれらの組み合わせのような、ポリオキシルヒマシ油であってもよい。これらの界面活性剤の例には、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＡＰＨＯＲ ＥＬまたはＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＥＬの商品名で市販）、ポリオキシル４０水添ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０の商品名で市販）およびポリオキシル６０水添ヒマシ油が含まれるがこれに限定されない。
約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、ポリオキシルセトステアリルエーテル、ポリオキシルセチルエーテル、ポリオキシルラウリルエーテル、ポリオキシルオレイルエーテル、ポリオキシルステアリルエーテルまたはそれらの混合物などのようなポリオキシエチレンアルキルエーテルであってもよい。
約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、チロキサポール、ポロキサマー、すなわち、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７などのような非イオン性ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体、またはそれらの組み合わせであってもよい。
約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、カプリル／カプリン酸トリグリセリド（ＭＹＩＧＬＹＯＬの商品名で市販）のようなポリグリセリドの脂肪酸エステルまたは脂肪酸アルコールであってもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸塩、および約１０以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせを含み、好ましくは完全に混合されており、ＨＬＢ値が低いまたはない、さらなる少なくとも１種以上の第２の担体をさらに含んでいてもよい。第２の担体は、約１０未満のＨＬＢ値、より好ましくは約９以下または約８以下のＨＬＢ値、最も好ましくは約７以下のＨＬＢ値を示す、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせであってもよい。ＨＬＢ値が低い少なくとも１種のさらなる第２の担体の例には、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリグリコール化グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセリド、脂肪酸アルコールポリグリコールエーテル、アセチレングリコール、アセチレンアルコール、オキシアルキレンブロックポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルアリールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、またはこれらの混合物を含むがこれに限定されない、非イオン性界面活性剤を含む。ＨＬＢ値が低く、可能性のある非イオン性界面活性剤のさらなるリストは、参照により本明細書に援用されるＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２９ｔｈ ｅｄ．の１２４３～１２４９ページに記載されている。
ある実施形態では、約１０未満のＨＬＢ値である第２の担体は、カプリル／カプリン酸グリセリル（ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭの商品名で市販）、カプリル酸グリセリル（ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ８の商品名で市販）、カプリン酸グリセリル（ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ Ｃ１０の商品名で市販）、モノカプリル酸カプリン酸グリセリル（ＣＡＰＭＵＬ４７１の商品名で市販）またはそれらの混合物などのような、中鎖（すなわち、約４～約２０個の炭素原子、好ましくは約６～約１８個の炭素原子、最も好ましくは約６～約１４個の炭素原子）モノグリセリドまたはジグリセリドである。
ある実施形態では、約１０未満のＨＬＢ値である第２の担体は、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルポリオキシルグリセリド、およびそれらの混合物などのようなポリオキシルグリセリドである。
ある実施形態では、約１０未満のＨＬＢ値である第２の担体は、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、チロキサポール、およびそれらの混合物などのようなソルビタンエステルまたはソルビタン脂肪酸エステルである。
ある実施形態では、約１０未満のＨＬＢ値である第２の担体は、リン脂質またはレシチンである。
ある実施形態では、第２の担体は、油、中鎖トリグリセリド、水添植物性油、坐剤用基剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｂａｓｅ）、またはそれらの組み合わせである。
ある実施形態では、約１０未満のＨＬＢ値である第２の担体は、周囲温度で液体、または約７５℃以下、約７０℃以下、約６５℃以下、約６０℃以下、約５５℃以下、約５０℃以下、約４５℃以下、または約４０℃以下の融点を示す。
約１０未満のＨＬＢ値である第２の担体を用いる実施形態では、約１０未満のＨＬＢ値である第２の担体の量は、組成物の総重量に対して約１重量％～約９０重量％であってもよく、好ましくは約５重量％～約８５重量％、最も好ましくは約１０重量％～約８０重量％である。前述の重量百分率は、１つの第２の担体、または第２の担体の組み合わせに基づいていてもよい。ある実施形態では、約１０未満のＨＬＢ値である１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせは、約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％、３６重量％、３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８重量％、７９重量％、８０重量％、またはこれらの値に含まれる全ての範囲の重量で組成物中に存在していてもよい。
本発明の組成物および剤形はまた、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせなどのような、さらなる薬学的に許容される添加剤を任意で含んでいてもよい。
ある実施形態では、本発明の剤形は、
（ｉ）固形の組成物または剤形の総重量に対して約１重量％～約６０重量％、好ましくは約２重量％～約５５重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）約１重量％～約６０重量％、好ましくは約２重量％～約５０重量％、最も好ましくは約３重量％～約４０重量％の、約１０以上のＨＬＢ値、好ましくは約１１以上のＨＬＢ値、さらに好ましくは約１２以上のＨＬＢ値、最も好ましくは約１４以上のＨＬＢ値を示す１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはこれらの組み合わせ、および
（ｉｉｉ）安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される添加剤、
を含む、固体または半固体の経口剤形、好ましくはカプセルまたは錠剤である。
半固体の実施形態等のさらなる実施形態では、経口剤形は、（ｉｖ）周囲温度では固体であるが、１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、より好ましくは８０℃未満、最も好ましくは６０℃未満の融点を示す増粘剤、をさらに含んでいてもよい。剤形が（ｉｖ）周囲温度では固体であるが、１２０℃未満の融点を示す増粘剤、を含む場合、（ｉｖ）の剤は、組成物の総重量の約０．５重量％～約６０重量％含むべきであり、好ましくは約１重量％～約５５重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％である。
本発明で使用される安定剤の例には、抗酸化剤、乾燥剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これに限定されない。剤形に含まれる場合、安定剤は、組成物の総重量の約２０％未満であるべきであり、好ましくは組成物の総重量の約１５％未満、最も好ましくは組成物の総重量の約１０％未満である。ある実施形態では、安定剤は、約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２．０重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３．０重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％、３．８重量％、３．９重量％４．０重量％４．１重量％、４．２重量％、４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量％、４．９重量％、５．０重量％、またはこれらの値に含まれる全ての範囲の重量で組成物中に存在していてもよい。
本発明で使用される抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（ＡＰ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、オレイン酸エチル、フマル酸、次亜リン酸、リンゴ酸、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ベンジル、ピリドキシン、エチルバニリンおよびそれらの混合物が含まれるがこれに限定されない。本発明に係る使用のために好ましい抗酸化剤には、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＡＰ、没食子酸プロピル、αトコフェロール、またはこれらの任意の混合物が含まれる。一般に、本発明の組成物中に存在する抗酸化剤の量は、組成物の総重量に対して約０．０００１重量％～約重量５％、好ましくは約０．０１重量％～約２重量％、最も好ましくは約０．０５重量％～約１重量％含まれる。
本明細書で使用される場合、別段の定義がない限り、「乾燥剤」という用語は、組成物中に存在する水と結合、または水を吸収する能力がある薬学的に許容される添加剤を意味する。本発明で有用な乾燥剤の例には、たとえば、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化アルミニウム、アタパルジャイト、ベントナイト、カオリン、ペクチン、サポナイト、コロイド状二酸化ケイ素、およびそれらの混合物が含まれる。特定の剤形に応じて、後述する増粘剤を乾燥剤として使用することもできる。存在する場合、本発明の組成物中の乾燥剤の量は、組成物の総重量の約０．０５重量％～約１０重量％の範囲とすることができ、好ましくは組成物の総重量の約０．１重量％～約５重量％、最も好ましくは組成物の総重量の約０．５重量％～約２．５重量％である。
本発明で使用される緩衝液の例には、酢酸、アジピン酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、コハク酸、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これに限定されない。典型的には、緩衝液は、クエン酸とクエン酸ナトリウムまたは酢酸と酢酸ナトリウムのような緩衝系を作成するように、上記のものの組み合わせで含まれる。
本発明で使用されるｐＨ調整剤の例には、医薬組成物のｐＨ調製に使用される任意の薬学的に許容される酸または塩基が含まれるがこれに限定されない。医薬組成物のｐＨ調製に使用される典型的な化合物の例には、塩酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、リジン、メグルミン、トリエタノールアミン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
使用する場合、緩衝液および／またはｐＨ調整剤は、組成物の約０．０１重量％～約２０重量％含まれていてもよく、好ましくは約０．１重量％～約１０重量％、最も好ましくは約０．５重量％～約５重量％である。
希釈剤といわれることもある充填剤も本発明で使用されてもよく、水；乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マルトース、または微結晶セルロースなどの糖質；粘土、およびそれらの混合物が含まれる。一般に、本発明の組成物中に存在する充填剤の量は、組成物の総重量に対して約０重量％～約９０重量％、好ましくは約０．０１重量％～約８０重量％、最も好ましくは約１重量％～約７０重量％含まれる。
本発明に使用され得る増粘剤には、天然または合成ワックス、Ｃ１２－Ｃ６０アルコール、Ｃ１２－Ｃ６０酸、α－ヒドロキシ脂肪酸、ポリヒドロキシ脂肪酸エステル、ポリヒドロキシ脂肪酸アミドなどのような有機材料、および亜鉛、カルシウム、アルミニウムまたはマグネシウムを含む金属エステル錯体、ヒュームドシリカ、および有機粘土などのような無機／有機材料が含まれる。さらなる増粘剤には、ポリオールポリエステル、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、およびポリシロキサンが含まれる。
ワックスもまた、本発明の組成物における増粘剤としての使用に好適である。天然ワックスには、カルナウバ、オゾケライト、蜜蝋、カンデリラ、パラフィン、セレシン、エスパルト、オウリクリ、レゾワックス、およびその他の既知の採掘および鉱物ワックスが含まれるが、これに限定されない。合成ワックスには、パラフィンワックスおよびマイクロクリスタリンワックスが含まれるが、これに限定されない。
本発明の組成物に含まれ得るさらなる増粘剤は、ゲル化剤である。ゲル化剤は、水と接触すると膨潤または膨張する材料である。本発明で使用され得るゲル化剤の例には、浸透性ポリマーまたはハイドロゲルとしても知られる膨潤性ポリマーが含まれる。膨潤性ポリマーは、非架橋型または軽度の架橋型であってもよい。架橋は、流体の存在下で膨潤する能力を有するポリマーとの共有結合またはイオン結合であることができ、架橋された場合、それは流体に溶解しない。ポリマーは植物、動物、または合成由来であってもよい。本目的に有用なポリマーゲル化剤には、ヒドロキプロピルシメチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能なＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ）などの５０，０００より大きい分子量を有するポリヒドロキシアルキルセルロース；５，０００～５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；１００，０００～３，０００，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）；アニオン性およびカチオン性ハイドロゲル；ポリ（電解質）複合体；酢酸基残留度（ａｃｅｔａｔｅ ｒｅｓｉｄｕａｌ）が低いポリ（ビニルアルコール）；寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物；疎架橋寒天と混合されたメチルセルロースを含む膨潤性組成物；１０，０００～６，０００，０００の分子量を有するポリエーテル；無水マレイン酸と、スチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとの微粉化された共重合体の分散により製造される水膨潤性共重合体；Ｎ－ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー等が含まれる。
本発明に有用な他のゲル化剤には、３０，０００～３００，０００の分子量を有するペクチン；寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアーなどの多糖類；米国特許第２，７９８，０５３号および第２，９０９，４６２号に記載されているように、ショ糖のポリアリルエーテルで架橋されたアクリル酸のポリマーであり、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーであり、カルボキシポリメチレンとも呼ばれ、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４、９４０、および９４１として入手可能なＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、およびその塩；ポリアクリルアミド；水膨潤性インデン無水マレイン酸ポリマー；８０，０００～２００，０００の分子量を有するポリアクリル酸であるＧＯＯＤ－ＲＩＴＥ（登録商標）；１００，０００～７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーであるＰＯＬＹＯＸＴＭ；澱粉グラフト共重合体；自重の約４００倍の水を吸収できるアクリレートポリマーであるＡＱＵＡ－ＫＥＥＰＴＭ；ポリグルカンのジエステル；架橋ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）の混合物；４，０００～１００，０００の分子量を有するポリ（エチレングリコール）が含まれる。ゲル化特性を有する代表的なポリマーは、米国特許第６，４１９，９５４号、第４，９１５，９４９号、第４，３２７，７２５号、第４，２０７，８９３号、およびオハイオ州クリーブランドのＣｌｅｖｅｌａｎｄ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ発行のＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆ著、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓに記載されている。
一般に、本発明の組成物中に存在する増粘剤の量は、組成物の総重量に対して約０重量％～約３０重量％、好ましくは約０．０１重量％～約２５重量％、最も好ましくは約１重量％～約１５重量％含まれる。本発明の半固体の実施形態では、周囲温度では固体であるが、上述のように１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、より好ましくは８０℃未満、最も好ましくは６０℃未満の融点を示す増粘剤は、組成物の総重量の約７．５重量％～約７５重量％、好ましくは約１０重量％～約６０重量％、最も好ましくは約１２重量％～約５０重量％、含まれていてもよい。増粘剤の例には、カルナウバワックス、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、ホワイトワックス、イエローワックス、ミツロウ、オゾケライト、パラフィン、セレシン、エスパルト、オウリクリ、レゾワックスなどのような天然または合成ワックス、硬化油（別名水添植物性グリセリド）、水添植物性油、Ｃ１２－Ｃ６０アルコール、Ｃ１２－Ｃ６０酸、αヒドロキシ脂肪酸、ポリヒドロキシ脂肪酸エステル、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド、および上述のものの組み合わせが含まれるがこれに限定されない。
本発明の固形剤形に使用され得る結合剤の例には、アカシア、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファ化デンプン、ゼラチン、トラガント、ゼイン、またはそれらの混合物が含まれる。好ましくは、結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリメタクリレート、メチルセルロース、ゼラチン、およびエチルセルロース、またはこれらの組み合わせから選択される。特に好ましい結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、およびそれらの混合物が含まれる。結合剤が重合結合剤である場合、結合剤は低分子量および／または、２０℃で２％（ｗ／ｖ）の濃度の水性製剤で試験した場合に粘度が２００ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは５０ｍＰａ・ｓ未満であることが好ましい。
一般に、本発明の組成物中に存在する結合剤の量は、組成物の総重量に対して約０重量％～約３０重量％、好ましくは約０．０１重量％～約２５重量％、最も好ましくは約１重量％～約１５重量％含まれる。
本発明の固体剤形に使用され得る崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、粉末セルロース、キトサン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。一般に、本発明の組成物中に存在する崩壊剤の量は、組成物の総重量に対して約０重量％～約４０重量％、好ましくは約１重量％～約２５重量％、最も好ましくは約２重量％～約２０重量％含まれる。
本発明の固体剤形に使用され得る潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール（好ましくは、ポリエチレングリコールは６０００以上の分子量を有する）、ポリオキシエチレンステアレート、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。潤滑剤は、剤形の総重量に対して約０．１重量％～約１０重量％の範囲であってもよく、好ましくは約０．２重量％～約７重量％、最も好ましくは約０．５重量％～約５重量％である。
本発明の固体剤形に使用され得る流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、およびそれらの混合物が含まれる。流動促進剤は、剤形の総重量に対して約０．１重量％～約１０重量％の範囲の重量であってもよく、好ましくは約０．２重量％～約７重量％、最も好ましくは約０．５重量％～約５重量％である。
本発明の固体剤形に使用され得る香料には、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチンなどの人工甘味料、クエン酸、ペパーミントオイル、ウィンターグリーンオイル、メントール、レモン、ライム、オレンジ、ブドウ、チェリー、バニラエキスなどの香味料が含まれる。さらなる味覚増強剤は、参照により本明細書に援用される米国特許第６，０２７，７４６号に記載されている。
本発明の実施形態Ａは、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、より好ましくは約３重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であって、好ましくは該ＫＩは、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から、最も好ましくは、アファチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、およびポナチニブからなる群から選択され、好ましくはＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はＫＩのラウリル硫酸エステル塩であり、最も好ましくはＫＩのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩であり、
（ｉｉ）約１重量％～約９５重量％、好ましくは約５重量％～約９０重量％、最も好ましくは約１０重量％～約８０重量％の、脂肪酸、中鎖トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、トウモロコシ油、大豆油、オリーブ油、ヒマワリ油、ピーナッツ油などのような植物油またはこれらの混合物からなる群から選択される液体の担体、および
（ｉｉｉ）任意で、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む液体の剤形、好ましくはハードまたはソフトカプセルに充填されている。
本発明の実施形態Ｂは、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、より好ましくは約３重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であって、好ましくは該ＫＩは、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から、最も好ましくは、アファチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、およびポナチニブからなる群から選択され、好ましくはＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はＫＩのラウリル硫酸エステル塩であり、最も好ましくはＫＩのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩であり、
（ｉｉ）２５℃と１２０℃未満の間、好ましくは１００℃未満、より好ましくは８０℃未満、最も好ましくは６０℃未満の融点を有する、約１重量％～約９０重量％、好ましくは約２．５重量％～約８０重量％、より好ましくは約３重量％～約７０重量％、最も好ましくは約５重量％～約６０重量％の固体の担体であって、該固体の担体は好ましくはポリエチレングリコール、硬化油、水添植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、ワックス、ポロキサマーおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される担体、および、
（ｉｉｉ）任意で、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、錠剤、またはソフトもしくはハードカプセルであってもよい固体または半固体の経口剤形である。
本発明の実施形態Ｃは、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、より好ましくは約３重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であって、好ましくは該ＫＩは、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から、最も好ましくは、アファチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、およびポナチニブからなる群から選択され、好ましくはＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はＫＩのラウリル硫酸エステル塩であり、最も好ましくはＫＩのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩であり、
（ｉｉ）約１重量％～約６０重量％、好ましくは約２重量％～約５０重量％、最も好ましくは約３重量％～約４０重量％の、ＨＬＢ値が約１０以上、好ましくは１１以上、より好ましくは１２以上、最も好ましくは１４以上の少なくとも１種の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせであって、該ＨＬＢ値が約１０以上の少なくとも１種の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、好ましくは脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレートアルキルポリグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、チロキサポール、ポリグリセリドの脂肪酸エステルもしくは脂肪酸アルコール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、最も好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（ｉｉｉ）約５重量％～約９０重量％、好ましくは約１０重量％～約８５重量％、最も好ましくは約１５重量％～約８０重量％の、ＨＬＢ値が約１０未満、好ましくは９以下、より好ましくは８以下、最も好ましくは７以下の第２の担体であって、該第２の担体は、ＨＬＢ値が約１０未満の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、ポリオキシルグリセリド、ソルビタンエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、リン脂質およびそれらの組み合わせ、最も好ましくは中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、レシチンおよび組み合わせからなる群から選択される、第２の担体、および、
（ｉｖ）任意で、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、ソフトもしくはハードカプセルのような固体または半固体の経口剤形である。
カプセル剤形のある実施形態では、約１０以上のＨＬＢ値を示す少なくとも１種の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせ、およびＨＬＢ値が約１０未満の第２の担体は２５℃で液体であり、ＫＩの塩、約１０以上のＨＬＢ値を示す少なくとも１種の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせ、およびＨＬＢ値が約１０未満の第２の担体は完全に混合される。
本発明の実施形態Ｄは、錠剤またはカプセルなどの固体の経口剤形であり、錠剤またはカプセルの内容物は、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、より好ましくは約３重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であって、好ましくは該ＫＩは、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から、最も好ましくは、アファチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、およびポナチニブからなる群から選択され、好ましくはＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はＫＩのラウリル硫酸エステル塩であり、最も好ましくはＫＩのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩であり、
（ｉｉ）約１重量％～約６０重量％、好ましくは約２重量％～約５０重量％、最も好ましくは約３重量％～約４０重量％の、ＨＬＢ値が約１０以上、好ましくは１１以上、より好ましくは１２以上、最も好ましくは１４以上の１種以上の湿潤剤、可溶化剤、乳化剤、界面活性剤またはそれらの組み合わせであって、該ＨＬＢ値が約１０以上の１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、好ましくは脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレートアルキルポリグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、チロキサポール、ポリグリセリドの脂肪酸エステルもしくは脂肪酸アルコール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、最も好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（ｉｉｉ）約０重量％～約４０重量％、好ましくは約１重量％～約２５重量％、最も好ましくは約２．５重量％～約２０重量％の崩壊剤、
（ｉｖ）約５重量％～約９０重量％、好ましくは約１５重量％～約８５重量％、最も好ましくは約２０重量％～約８０重量％の充填剤、および
（ｖ）任意で、安定剤、増粘剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む。
実施形態Ｄのある実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、および少なくとも総重量の２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％の、ＨＬＢ値が約１０以上の１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、完全な混合物で固形の錠剤または固形カプセル内に存在し、好ましくは要素（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および／または（ｖ）と混ぜ合わせる前に形成される。
本発明の実施形態Ｅは、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、より好ましくは約３重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であって、好ましくは該ＫＩは、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から、最も好ましくは、アファチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、およびポナチニブからなる群から選択され、好ましくはＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はＫＩのラウリル硫酸エステル塩であり、最も好ましくはＫＩのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩であり、
（ｉｉ）約１重量％～約７０重量％、好ましくは約２重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％の、ＨＬＢ値が約１０以上、好ましくは１１以上、より好ましくは１２以上、最も好ましくは１４以上の１種以上の湿潤剤、可溶化剤、乳化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせであって、該ＨＬＢ値が約１０以上の１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレートアルキルポリグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、チロキサポール、ポリグリセリドの脂肪酸エステルもしくは脂肪酸アルコール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、最も好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（ｉｉｉ）約１重量％～約７０重量％、好ましくは約２重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％の、ＨＬＢ値が約１０未満、好ましくは９以下、より好ましくは８以下、最も好ましくは７以下の第２の担体であって、該第２の担体は、ＨＬＢ値が約１０未満の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、ポリオキシルグリセリド、ソルビタンエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、リン脂質およびそれらの組み合わせ、最も好ましくは中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、レシチンおよび組み合わせからなる群から選択され、
（ｉｖ）周囲温度では固体であるが、１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、より好ましくは８０℃未満、最も好ましくは６０℃未満の融点を示す、約０．５重量％～約７０重量％、好ましくは約１重量％～約６０重量％、最も好ましくは約２．５重量％～約５０重量％の増粘剤であって、該増粘剤は、カルナウバワックス、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、ホワイトワックス、イエローワックス、ミツロウ、オゾケライト、パラフィン、セレシン、エスパルト、オウリクリ、レゾワックスなどの天然または合成ワックス、硬化油（別名水添植物性グリセリド）、水添植物性油、Ｃ１２－Ｃ６０アルコール、Ｃ１２－Ｃ６０酸、α－ヒドロキシ脂肪酸、ポリヒドロキシ脂肪酸エステル、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される増粘剤、および、
（ｖ）任意で、安定剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる１種以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む半固体の経口組成物であり、
ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、およびＨＬＢ値が１０以上の１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、完全な混合物で存在する。
本発明の実施形態Ｆは、錠剤またはカプセルなどの固体の経口剤形であり、錠剤またはカプセルの内容物は、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、より好ましくは約３重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であって、好ましくは該ＫＩは、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から、最も好ましくは、アファチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、およびポナチニブからなる群から選択され、好ましくはＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はＫＩのラウリル硫酸エステル塩であり、最も好ましくはＫＩのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩であり、
（ｉｉ）約１重量％～約６０重量％、好ましくは約２重量％～約５０重量％、最も好ましくは約３重量％～約４０重量％の、ＨＬＢ値が約１０以上、好ましくは１１以上、より好ましくは１２以上、最も好ましくは１４以上の１種以上の湿潤剤、可溶化剤、乳化剤、界面活性剤またはそれらの組み合わせであって、該ＨＬＢ値が約１０以上の１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレートアルキルポリグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、チロキサポール、ポリグリセリドの脂肪酸エステルもしくは脂肪酸アルコール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、最も好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される剤またはそれらの組み合わせ、および、
（ｉｉｉ）約１重量％～約６０重量％、好ましくは約２重量％～約５０重量％、最も好ましくは約３重量％～約４５重量％の、１以上のポリマー剤であって、該ポリマー剤は、好ましくは、２０℃で２％（ｗ／ｖ）の濃度の水性製剤で試験した場合に粘土が２００ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは５０ｍＰａ・ｓ未満である水溶性ポリマー剤であって、最も好ましくは、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー剤、
を含む固体分散剤を含む。
実施形態Ｆの固体分散剤形は、固体分散物内に、または固体分散物と混合した、すなわち、以下の追加の顆粒をさらに含んでいてもよい。
（ｉｖ）約０重量％～約４０重量％、好ましくは約１重量％～約２５重量％、最も好ましくは約２．５重量％～約２５重量％の崩壊剤、
（ｖ）約０重量％～約９０重量％、好ましくは約１５重量％～約８５重量％、最も好ましくは約２０重量％～約８０重量％の充填剤、および
（ｖｉ）任意で、安定剤、増粘剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる１以上の薬学的に許容される添加剤。
本発明の実施形態Ｇは、錠剤またはカプセルなどの、持続放出性または徐放性の固体の経口剤形であり、錠剤またはカプセルの内容物は、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％、好ましくは約２重量％～約７０重量％、より好ましくは約３重量％～約６０重量％、最も好ましくは約５重量％～約５０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩であって、好ましくは該ＫＩは、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から、最も好ましくは、アファチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、およびポナチニブからなる群から選択され、好ましくはＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩はＫＩのラウリル硫酸エステル塩であり、最も好ましくはＫＩのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩である、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）約１重量％～約６０重量％、好ましくは約２重量％～約５０重量％、最も好ましくは約３重量％～約４０重量％の、ＨＬＢ値が約１０以上、好ましくは約１１以上、より好ましくは１２以上、最も好ましくは約１４以上の１種以上の湿潤剤、可溶化剤、乳化剤、界面活性剤またはそれらの組み合わせであって、該ＨＬＢ値が約１０以上の１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、好ましくは脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレートアルキルポリグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、チロキサポール、ポリグリセリドの脂肪酸エステルもしくは脂肪酸アルコール、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、最も好ましくはポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、
（ｉｉｉ）約０．５重量％～約５０重量％、好ましくは約１重量％～約４０重量％、最も好ましくは約２重量％～約３５重量％の、徐放または持続放出剤であって、該徐放または持続放出剤は、１時間を超える時間、２時間を超える時間、３時間を超える時間、４時間を超える時間、５時間を超える時間、または６時間を超える時間、剤形からＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を徐放または持続放出する添加剤であり、好ましくは前述の増粘剤から選択され、さらに好ましくは前述のゲル化剤であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能なＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ）などの５０，０００より大きい分子量を有するポリヒドロキシアルキルセルロース、５，０００～５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、１００，０００～３，０００，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、３０，０００～３００，０００の分子量を有するペクチン、寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアーなどの多糖類、アクリル酸ポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））、１００，０００～７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸＴＭ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されてもよく、
（ｉｖ）任意で、約５重量％～約９０重量％、好ましくは約１５重量％～約８５重量％、最も好ましくは約２０重量％～約８０重量％の充填剤、および
（ｖ）任意で、安定剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるさらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む。
実施形態Ｇのある実施形態では、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および総量の少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％の、約１０以上のＨＬＢ値の１種以上の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせは、完全な混合物で固形の錠剤または固形カプセル内に存在し、好ましくは要素（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および／または（ｖ）と混ぜ合わせる前に形成される。
実施形態Ｇのある実施形態では、持続放出性または徐放性の固体の経口剤形は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（ｐＨ６．８の水性媒体９００ｍｌおよび０．１％ラウリル亜硫酸ナトリウム、７５ｒｐｍ、シンカーありまたはなし）を用いて試験した場合、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を以下のように放出する。
Figure 2024037884000005
本発明のある実施形態、特に実施形態Ａ～Ｆでは、固体の経口剤形は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（０．１ＮのＨＣｌ５００ｍｌ、７５ｒｐｍ、シンカーありまたはなし、３７℃）を用いて試験した場合、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を以下のように放出する。
Figure 2024037884000006
本発明のある実施形態、特に液体の経口剤形は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（０．１ＮのＨＣｌ５００～９００ｍｌ、７５ｒｐｍ、シンカーありまたはなし、３７℃）を用いて試験した場合、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を以下のように放出する。
Figure 2024037884000007
あるいは、本発明のある実施形態、特に液体の経口剤形は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（０．１ＮのＨＣｌ９００ｍｌおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、７５ｒｐｍ、シンカーありまたはなし、３７℃）を用いて試験した場合、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を以下のように放出する。
Figure 2024037884000008
本発明の組成物および剤形、特に上記実施形態Ａ～Ｇに記載した組成物および剤形は、調製し、通常および加速条件下で保存した場合、安定である。より具体的には、本発明の剤形は、密封ボトルで、好ましくは高密度ポリエチレンボトル（乾燥剤ありまたはなし）のような密封プラスチックボトルで、約２５℃、相対湿度約６０％で、少なくとも３カ月間、好ましくは６カ月間、最も好ましくは１年間および／または約４０℃、相対湿度約７５％で１カ月間、２カ月間、または３カ月間保存した場合、約１％以下の個々の分解物、好ましくは約０．７５％以下の個々の分解物、最も好ましくは約０．５％以下の個々の分解物が含まれる。
本発明の組成物および剤形、特に上記実施形態Ａ～Ｇに記載した組成物および剤形はまた、密封ボトルで、好ましくは高密度ポリエチレンボトル（乾燥剤ありまたはなし）のような密封プラスチックボトルで、約２５℃、相対湿度約６０％で、少なくとも３カ月間、好ましくは６カ月間、最も好ましくは１年間および／または約４０℃、相対湿度約７５％で１カ月間、２カ月間、または３カ月間保存した場合、分解物の総量は約２％以下、好ましくは約１．５％以下、最も好ましくは約１．０％以下で含まれるべきである。
ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、特に本発明の組成物および剤形、特に上記の実施形態Ａ～Ｇに記載した組成物および剤形に使用されるＫＩのラウリル硫酸エステル塩は、非晶質または結晶質であってもよい。ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、特に実施形態Ｆの固体分散剤形に使用されるＫＩのラウリル硫酸エステル塩は、好ましくは非晶質である。
表１は、本発明の剤形、特に上記の実施形態Ａ～Ｇに記載した剤形中に存在するＫＩのラウリル硫酸エステル塩の量を示す。
Figure 2024037884000009
表２は、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、特に本発明のＫＩのラウリル硫酸エステル塩が治療に使用され得る好ましいＫＩ化合物および症状について米国ＦＤＡが承認した適応症を示す。
Figure 2024037884000010
本発明は、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩を含む１以上の剤形、好ましくはＫＩのラウリル硫酸エステル塩を含む１以上の剤形の経口投与により、表２で確認される様々な症状を治療する方法を含む。ある実施形態では、（ｉ）経口投与は食事ありまたはなしでもよく、経口投与では、以下に詳述するように、実質的に一定の薬物動態値を示すか、または食事の影響を示さない、（ｉｉ）以下に詳述するように、経口投与により、現在米国ＦＤＡに承認されているＫＩ組成物と比較して、同様の薬物動態を維持する一方、ＫＩ化合物の１日の総量を削減することが可能になる、（ｉｉｉ）経口投与は、胃酸抑制剤を共投与してもしなくてもよく、以下に詳述するように、経口投与は胃酸抑制剤の影響を示さない、または（ｉｖ）経口投与は、（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の組み合わせを示す。
ある実施形態では、本発明は、実施形態Ａ～Ｇに記載され、ＫＩのラウリル硫酸エステル塩を図１に列挙した量で含む１以上の剤形の経口投与により、表２で確認される症状を治療する方法を含む。これらの実施形態では、（ｉ）経口投与は食事ありまたはなしでもよく、経口投与では、以下に詳述するように、実質的に一定の薬物動態値を示すか、または食事の影響を示さない、（ｉｉ）以下に詳述するように、経口投与により、現在米国ＦＤＡに承認されているＫＩ組成物と比較して、同様の薬物動態を維持する一方、ＫＩ化合物の１日の総量を削減することが可能になる、（ｉｉｉ）経口投与は、胃酸抑制剤を共投与してもしなくてもよく、以下に詳述するように、経口投与は胃酸抑制剤の影響を示さない、または（ｉｖ）経口投与は、（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）の組み合わせを示す。
たとえば、実施形態Ａ～Ｇに記載され、１０～４００ｍｇ、好ましくは１５～３５０ｍｇ、より好ましくは２５～３００ｍｇのニロチニブ硫酸塩を含む剤形は、慢性骨髄性白血病を治療するために患者に経口投与することができ、（ｉ）経口投与は食事ありまたはなしでもよく、経口投与では食事の影響を示さず、（ｉｉ）経口投与により、現在承認されているニロチニブ塩酸塩の投与量と比較して、ニロチニブ塩酸塩の経口投与と同様の薬物動態を維持する一方、ニロチニブ遊離塩基の１日の総量を削減することが可能になり、（ｉｉｉ）経口投与は、胃酸抑制剤を共投与してもしなくてもよく、経口投与は胃酸抑制剤の影響を示さない。
同様に、実施形態Ａ～Ｇに記載され、５～２５０ｍｇ、好ましくは１０～１７５ｍｇ、より好ましくは１５～１５０ｍｇのダサチニブ硫酸塩を含む剤形は、慢性骨髄性白血病および／または急性リンパ芽球性白血病を治療するために患者に経口投与することができ、（ｉ）経口投与は食事ありまたはなしでもよく、経口投与では食事の影響を示さず、（ｉｉ）経口投与は、胃酸抑制剤を共投与してもしなくてもよく、経口投与は胃酸抑制剤の影響を示さない。
限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む本発明の組成物および剤形は、対象に投与することができ、対象は摂食状態または絶食状態のどちらかであってもよく、摂食条件下または絶食条件下のいずれかで投与すると実質的の一定の薬物動態値となるか、または食事の影響がみられない。一般に、摂食状態とは、組成物または剤形の投与前約３０分以内に食物を摂取した状態と定義される。食事は、高脂肪食、低脂肪食、高カロリー食、または低カロリー食であってもよい。絶食状態とは、組成物または剤形の投与前少なくとも１０時間、食物を摂取しなかった状態と定義することができる。いくつかの実施形態では、対象は、投与前少なくとも１０時間絶食することと定義することができ、投与後約３０分～２時間、好ましくは約１時間の間、食物の摂取を控える。別の実施形態では、絶食の対象は、組成物または剤形の各用量の投与前に、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間の間、食物を摂取してはならない。
限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む本発明の組成物および／または剤形を患者または健康な対象に経口投与する方法は、組成物が食事とともに投与されるか否かにかかわらず、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣなどのような薬物動態値は実質的に一定である。実質的に一定である薬物動態値は、米国ＦＤＡガイダンス文書に記載されているような絶食条件下で、限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む組成物および剤形を、単回または複数回患者または健康な対象に投与した後に得られる測定された薬物動態値が、米国ＦＤＡガイダンス文書に記載されているような摂食条件下で同じ組成物を同じ患者または健康な対象に投与したときに、４０％を超える変化、好ましくは３０％を超える変化、最も好ましくは２０％を超える変化がないことを意味する。たとえば、摂食条件下で患者に単回投与した後に３時間のＴｍａｘが得られた場合、１．８時間～４．２時間の範囲のＴｍａｘであれば実質的に一定、すなわち３時間±４０％であるとみなされる。
本発明のある好ましい実施形態では、限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む、本発明に従って調製された組成物または剤形の単回の経口投与は、摂食および絶食条件下で投与した場合に、生物学的に同等である、または食事の影響を示さない。「生物学的に同等」および「食事の影響がない」という用語は、米国ＦＤＡのガイダンス文書に基づいて使用されている。
本発明のある実施形態では、限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む、本発明に従って調製された組成物または剤形の単回の経口投与では、食事とともに投与したＫＩのＣｍａｘと、食事なしで投与したＫＩのＣｍａｘの比率は約０．６０～約２．５、好ましくは約０．７０～約２．０、より好ましくは約０．７５～約１．５、最も好ましくは約０．８～約１．２５である。同様に、本発明のある実施形態では、限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む、本発明に従って調製された組成物または剤形の単回の経口投与では、食事とともに投与した医薬組成物のＫＩのＡＵＣ０－∞と、食事なしで投与した医薬組成物のＫＩのＡＵＣ０－∞の比率（ＡＵＣ０－∞ ｆｅｄ／ＡＵＣ０－∞ ｆａｓｔ）は、約０．６０～約２．５、好ましくは約０．７０～約２．０、より好ましくは約０．７５～約１．５、最も好ましくは約０．８～約１．２５である。
限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む本発明の組成物または剤形を経口投与すると、摂食および絶食条件下で、少なくとも１つの薬物動態パラメータが４０％未満の差異である血漿プロファイルが得られる。さまざまな実施形態では、薬物動態パラメータは、摂食および絶食条件下で約３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％未満変化してもよい。食物に依存しない薬物動態パラメータは、限定されないが、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、またはこれらの組み合わせであり得る。
本発明のある実施形態では、実施形態Ａ～Ｇに記載した１以上の剤形を患者に経口投与するステップを含み、経口投与は食事とともに、または食事なしでの投与であってもよく、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩および特にＫＩのラウリル硫酸塩の用量は、投与量の調整または投与時間の変更を必要としない、ヒトである患者の癌を治療する方法を含む。
ある実施形態では、本発明に従って調製された組成物または剤形の投与は、現在米国ＦＤＡに承認されているＫＩ遊離塩基の量を削減することができ、かつ同等の治療レベルが得られる。より具体的には、本発明の組成物は、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブの１日の量を少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％削減することができ、かつ同等の治療レベル、すなわち同等の血漿濃度が得られる。
表３は、いくつかの好適なＫＩの現在米国ＦＤＡに承認されている用量を示す。
Figure 2024037884000011
ある実施形態では、本発明のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、特にＫＩのラウリル硫酸エステル塩は、表３に示すＫＩ遊離塩基の推奨１日総量を少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％削減することができる一方、同様の薬物動態を維持することができる。たとえば、ニロチニブ塩酸塩の推奨１日総量は、ニロチニブ遊離塩基ベースで６００～８００ｍｇである。ニロチニブラウリル硫酸エステル塩の経口投与では、１日量を少なくとも２５％削減、すなわち４５０～６００ｍｇにすることができ、一方、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび／またはＡＵＣなどのような薬物動態は同様または実質的に類似の薬物動態を維持する。あるいは、８００ｍｇのニロチニブ（塩酸塩として）を投与している患者は、同様のニロチニブの血漿濃度を維持しながら、６００ｍｇのニロチニブ（ラウリル硫酸塩として）の投与とすることができる。
多くのＫＩ薬剤の溶解度はｐＨに依存する。多くのＫＩの溶解度は、ｐＨが上がると減少する。ＫＩ薬剤を服用している患者はまた、胃酸分泌を減少させたり、または胃のｐＨを上昇させたりするために、制酸剤、Ｈ２拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸抑制剤を投与されるか、または共投与され得る。胃酸抑制剤は患者の胃のｐＨを上昇させるため、共投与されるＫＩ薬剤の患者の胃の中での溶解度は減少し、これにより結果的に吸収が減少する。吸収の減少または胃酸抑制剤の影響を避けるため、患者は、少なくともＫＩ薬剤を服用する２時間前、または２時間後に制酸剤を服用するか、またはＫＩ薬剤による治療の間はＨ２拮抗剤、またはプロトンポンプ阻害剤の使用を打ち切るように注意される。本発明によれば、ＫＩ薬剤での治療中に、制酸剤の時間をずらした投与をしたり、またはＨ２拮抗剤もしくはプロトンポンプ阻害剤の使用を中止したりする必要がない。本発明のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、特にＫＩのラウリル硫酸エステル塩は、患者または健康な対象に経口投与することができ、胃酸抑制剤とともに投与するか否かに関わらず、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣなどのような薬物動態値は同様または実質的に一定である。実質的に一定である薬物動態値は、限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む本発明の組成物および剤形を、単回または複数回患者または健康な対象に、絶食条件下で胃酸抑制剤とともに投与した後に得られる測定された薬物動態値が、同じ組成物を同じ患者または健康な対象に、絶食条件下で胃酸抑制剤なしで投与したときに、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％を超える変化がないことを意味する。
本発明のある実施形態では、限定されないが実施形態Ａ～Ｇを含む、本発明に従って調製された組成物または剤形の単回の経口投与では、胃酸抑制剤とともに投与したＫＩのＣｍａｘと、胃酸抑制剤なしで投与したＫＩのＣｍａｘの比率（Ｃｍａｘ ｗ／ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ／Ｃｍａｘ ｗ／ｏ ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ）は約０．６０～約２．５、好ましくは約０．７０～約２．０、より好ましくは約０．７５～約１．５、最も好ましくは約０．８～約１．２５である。同様に、本発明のある実施形態では、限定されないが実施形態Ａ～Ｅを含む、本発明に従って調製された組成物または剤形の単回の経口投与では、胃酸抑制剤とともに投与した医薬組成物のＫＩのＡＵＣ０－∞と、胃酸抑制剤なしで投与した医薬組成物のＫＩのＡＵＣ０－∞の比率（ＡＵＣ０－∞ ｗ／ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ／ＡＵＣ０－∞ ｗ／ｏ ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ）は、約０．６０～約２．５、好ましくは約０．７０～約２．０、より好ましくは約０．７５～約１．５、最も好ましくは約０．８０～約１．２５である。
本発明のある実施形態は、表２に記載された症状を治療するために、表１に記載されたボスチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、およびパゾパニブの量の、実施形態Ａ～Ｇの剤形が採用され、投与は胃酸抑制剤の共投与あり、またはなしで、経口で行われ、胃酸抑制剤とともに投与するか否かに関わらず、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣなどのような薬物動態値は実質的に一定となる。
本発明のある実施形態は、実施形態Ａ～Ｇに記載した１以上の剤形を患者に経口投与し、胃酸抑制剤を患者に共投与するステップを含み、ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、特にＫＩのラウリル硫酸塩の用量は、投与量の調製または投与時間の変更を必要としない、ヒトである患者の癌を治療する方法を含む。この実施形態で特に有用なＫＩの例は、ボスチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、およびパゾパニブであり、表１に記載された量で、表２に記載された特定の癌を治療する。
（実施形態の説明）
以下は例としてのみ提供され、限定することを意図したものではない。
（実施例１）
ニロチニブラウリル硫酸エステル塩は、２．４８ｇのニロチニブ塩酸塩一水和物を１９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶液に溶解し、１．１６ｇのラウリル硫酸ナトリウムを１００ｍＬの０．１Ｎ 塩酸溶液に溶解することにより調製した。ニロチニブ塩酸塩一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムが溶解した後、２つの溶液をよく混合し、２４時間静置した。上液を除去して沈殿したニロチニブラウリル硫酸塩を回収し、４０℃で１８時間乾燥させた。
（実施例２）
アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブのラウリル硫酸エステル塩は、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブを０．１Ｎ ＨＣｌまたは０．１Ｎ ＨＣｌとメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのＣ１－Ｃ６アルコールとの組み合わせなどの適切な溶媒に溶解し、ラウリル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム水溶液をアカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブ溶液に加えることにより、実施例１に記載したものと同様の方法で形成される。
（実施例３）
ニロチニブラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例１のニロチニブラウリル硫酸塩（乾燥沈殿）を、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ（カプリル酸グリセリル／カプラット）およびＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）と混合し、液体の混合物を００サイズのハードゼラチンカプセルに充填することにより調製した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000012
（実施例４）
ニロチニブラウリル硫酸塩カプセルは、１９４０ｍｇのニロチニブラウリル硫酸塩（乾燥沈殿）および１０４０ｍｇのポロキサマー１８８を５ｍＬのエタノールに溶解することにより調製された。溶液を、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０１（微結晶セルロース）および３１００ｍｇの乳糖と手動で混合した。得られた顆粒を乾燥し、６０メッシュのスクリーンを通して粉末にし、２１０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、１０４０ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム、および１００ｍｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。乾燥固形ブレンドは、サイズ００のハードゼラチンカプセルに充填された。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000013
（実施例５）
実施例３および４で調製されたものと同様であるが、約５０ｍｇのニロチニブ遊離塩基をもたらす重量を含むように調整されたカプセルを、市販のＴＡＳＩＧＮＡ２００ｍｇカプセルを４カプセルに分割して得られたカプセル（それぞれニロチニブ遊離塩基５０ｍｇ相当を含有）とともに、単一施設での単回投与試験で、健康なビーグル犬の成犬６匹（６）に絶食状態で投与した。投与前および投与後０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２および２４時間後に血漿サンプルを採血した。ニロチニブの血漿中の平均値は以下のように計算された。
Figure 2024037884000014
血漿プロファイルの平均のグラフを図１に示す。
この試験での個体別のデータを以下の表に示す。
Figure 2024037884000015
Figure 2024037884000016
Figure 2024037884000017
Figure 2024037884000018
Figure 2024037884000019
（実施例６）
カプセル剤形は、実施例３に記載の手順を用いて実施例１および２で調製したアカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブのラウリル硫酸エステル塩を用いて調整してもよい。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000020
（実施例７）
カプセル剤形は、実施例４に記載の手順を用いて実施例１および２で調製したアカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブのラウリル硫酸エステル塩を用いて調整してもよい。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000021
（実施例８）
カプセル剤形は、実施例３に記載の手順を用いて実施例１および２で調製したアカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブのラウリル硫酸エステル塩を用いて調整してもよい。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000022
（実施例９）
ニロチニブラウリル硫酸エステル塩は、２．９２ｇのニロチニブ塩酸塩一水和を２９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶液に溶解し、１．５０ｇのラウリル硫酸ナトリウムを１００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶液に溶解することにより調製した。ニロチニブ塩酸塩一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムが溶解した後、２つの溶液を合わせ、よく混合し、２４時間静置した。上液を除去して沈殿したニロチニブラウリル硫酸塩を回収し、回収した沈殿物を４０℃で１８時間乾燥させた。
ニロチニブラウリル硫酸塩カプセル剤形は、ニロチニブラウリル硫酸塩（乾燥沈殿）を、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ（カプリル／カプリン酸グリセリル）およびＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）と混合し、液体の混合物を００サイズのハードゼラチンカプセルに充填することにより調製した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000023
（実施例１０）
実施例９により調製されたカプセルを、９の健康な対象に摂食条件下および摂食条件下で投与した。投与は無作為化され、非盲検、単回投与、３治療、３群、３期間のクロスオーバー法で行われ、投与の間に少なくとも５日間のウオッシュアウト期間を設けた。参照薬（Ｒｅｆ）はニロチニブＨＣｌを２００ｍｇ（遊離塩基）含有するＴＡＳＩＧＮＡカプセルである。試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例９の手順により調製され、約５０ｍｇのニロチニブ遊離塩基を含有するカプセルである。本明細書の実施例５に記載した結果に基づき、試験カプセルの量は１００ｍｇとした（各々５０ｍｇのニロチニブ遊離塩基を含むカプセルを２カプセル）。本試験に参加する９の健康な対象は、以下の表に示すように、群のひとつに無作為に振り分けた。
Figure 2024037884000024
各治療期間の間、投与後０（投与前）、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、２４、３６および４８時間後に血液サンプルを採取した。各対象のＡＵＣ０－４８、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果は２００ｍｇ用量で標準化し、表１にまとめた。Ｌｎに変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、ＣｍａｘをＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を表２に示す。データは、米国ＦＤＡに承認されたニロチニブＨＣｌに比べ、本発明の組成物が３．４倍のＣｍａｘの上昇、および２．３倍のＡＵＣの上昇を示すことを示している。データはまた、本発明の組成物は食物の効果を示さない、すなわち、本発明の組成物は、絶食および摂食条件下で同等の薬物動態を示すことを示している。
Figure 2024037884000025
Figure 2024037884000026
本試験で得られた、２００ｍｇ用量で標準化した対象の個々のデータは以下のとおりである。
Figure 2024037884000027
Figure 2024037884000028
Figure 2024037884000029
標準化した平均血漿プロファイルのグラフを図２に示す。
（実施例１１）
ダサチニブラウリル硫酸エステル塩は、２５３．０ｍｇのダサチニブ一水和物を１０００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶液に溶解し、４３２．０ｇのラウリル硫酸ナトリウムを１００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶液に溶解することにより調製した。ダサチニブ一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムが溶解した後、２つの溶液を合わせ、よく混合し、２０時間静置した。上液を除去して沈殿したダサチニブラウリル硫酸塩を回収し、回収した沈殿物を５０℃で２０時間乾燥させた。
約１０．４４ｍｇの沈殿物を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次に５分間超音波処理をして５分間撹拌し、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけることにより、沈殿物を分析した。分析の結果、沈殿物にはダサチニブジラウリル硫酸塩が含まれていた。
（実施例１２）
ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．１３ｇのダサチニブ一水和物（ダサチニブ・Ｈ２Ｏ）および６５０ｍＬのメタノール（５０Ｖ）を合わせて５０～５５℃で撹拌した。
ｂ．７．４ｇのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（ダサチニブ・Ｈ２Ｏに対し１モル当量）を、３９ｍＬのメタノール（３Ｖ）および２５．７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（ＳＬＳに対し１モル当量）と合わせた。
ｃ．ステップ（ｂ）の組成物をステップ（ａ）の組成物に加え、温度を５０～５５℃に維持しながら３０分間撹拌し、次に室温で約１時間冷却した。
ｄ．６５０ｍＬの精製水（５０Ｖ）をステップ（ｃ）の反応物に加え、室温で３０分間撹拌した。
ｅ．ステップ（ｄ）の反応物から溶媒を除去し、残留物を回収した。
ｆ．２６０ｍＬの酢酸エチル（２０Ｖ）をステップ（ｅ）の残留物に加え、得られた反応物を１３０ｍＬの精製水で３回洗浄した（１０Ｖ×３）。
ｇ．有機抽出物を合わせ、１３０ｍＬのメタノール（１０Ｖ）を加えた。
ｈ．ステップ（ｇ）の反応物を真空で、４０℃で６時間乾燥させ、ダサチニブモノラウリル硫酸塩（ダサチニブ－１ＬＳ）の粗生成物を得た。
ｉ．ダサチニブ－１ＬＳの粗生成物を１３０ｍＬのヘキサン（１０Ｖ）と合わせ、３０分間撹拌し、固形物を濾過により分離し、ヘキサンで洗浄し、真空で４０℃で１６時間乾燥させ、９９％を超えるクロマトグラフィー純度を示す白色の粉末として、ダサチニブ－１ＬＳを得た。
ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩白色粉末の粉末Ｘ線回折パターン（「ＸＲＰＤ」）を図３に示す。ＸＲＰＤは、Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｇｍｂｈ社、カールスルーエ、ドイツ）（ＧＡＤＤＳ：Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）を用い、以下の試験条件を使用して得られた。
Ｃｕｋα１＋２＝１．５４１８４Å
４０ｋＶ、４０ｍＡ
ビームサイズ：１．０ｍｍ（コリメーターシステムにより１０００μｍ２の表面積の分析が可能）
検出器タイプ：Ｖａｎｔｅｃ－２０００（面積１４×１４ｃｍ２、画素密度２０４８×２０４８）
サンプルと検出器の距離：１５．０５ｃｍ
３００秒／フレーム（露光時間は１フレームあたり３００秒間）
上記の合成を複数回行い、その結果を以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000030
（実施例１３）
ダサチニブジラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．１０ｇのダサチニブ・Ｈ２Ｏおよび５００ｍＬのメタノール（５０Ｖ）を合わせて５０～５５℃で撹拌した。
ｂ．１１．４ｇのＳＬＳ（ダサチニブ・Ｈ２Ｏに対し２モル当量）を、３０ｍＬのメタノール（３Ｖ）および７９ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（ＳＬＳに対し２モル当量）と合わせた。
ｃ．ステップ（ｂ）の組成物をステップ（ａ）の組成物に加え、温度を５０～５５℃に維持しながら３０分間撹拌し、次に室温で約１時間冷却した。
ｄ．５００ｍＬの精製水（５０Ｖ）をステップ（ｃ）の反応物に加え、室温で３０分間撹拌した。
ｅ．ステップ（ｄ）の反応物から溶媒を除去し、残留物を回収した。
ｆ．２００ｍＬの酢酸エチル（２０Ｖ）をステップ（ｅ）の残留物に加え、得られた反応物を１００ｍＬの精製水で３回洗浄した（１０Ｖ×３）。
ｇ．有機抽出物を合わせ、１００ｍＬのメタノール（１０Ｖ）を加えた。
ｈ．ステップ（ｇ）の反応物を真空で、４０℃で６時間乾燥させ、ダサチニブジラウリル硫酸塩（ダサチニブ－２ＬＳ）粗生成物を得た。
ｉ．ダサチニブ－２ＬＳ粗生成物を１００ｍＬのヘキサン（１０Ｖ）と合わせ、３０分間撹拌し、固形物を濾過により分離し、ヘキサンで洗浄し、真空で４０℃で１６時間乾燥させ、９９％を超えるクロマトグラフィー純度を示す白色の粉末として、ダサチニブジラウリル硫酸塩を得た。
ダサチニブジラウリル硫酸エステル塩白色粉末のＸＲＰＤを図４に示す。ＸＲＰＤは、Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｇｍｂｈ社、カールスルーエ、ドイツ）（ＧＡＤＤＳ：Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）を用い、以下の試験条件を使用して得られた。
Ｃｕｋα１＋２＝１．５４１８４Å
４０ｋＶ、４０ｍＡ
ビームサイズ：１．０ｍｍ（コリメーターシステムにより１０００μｍ２の表面積の分析が可能）
検出器タイプ：Ｖａｎｔｅｃ－２０００（面積１４×１４ｃｍ２、画素密度２０４８×２０４８）
サンプルと検出器の距離：１５．０５ｃｍ
３００秒／フレーム（露光時間は１フレームあたり３００秒間）
上記の合成を複数回行い、その結果を以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000031
（実施例１４）
ダサチニブラウリル硫酸エステル塩は、１．０１２ｇのダサチニブ一水和物を１８００ｍＬの０．１Ｎ 塩酸（ＨＣｌ）溶液に溶解し、１．７２８ｇのラウリル硫酸ナトリウムを２００ｍＬの０．１Ｎ 塩酸（ＨＣｌ）溶液に溶解することにより調製された。ダサチニブ一水和物およびラウリル硫酸ナトリウムが溶解した後、２つの溶液をよく混合し、０．１Ｎ ＮＣｌで希釈して総量を５３３０ｍＬにし、２時間撹拌した。上液を除去して沈殿したダサチニブラウリル硫酸塩を回収し、５０℃で２０時間乾燥させた。
（実施例１５）
ダサチニブラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例１４で調製したのダサチニブラウリル硫酸塩（乾燥沈殿）５２２．０ｇを、２１００．０ｇのＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ（カプリル酸グリセリル／カプラット）および５２５．０ｇのＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）と混合し、懸濁混合物を００サイズのハードゼラチンカプセルに充填することにより調製した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000032
（実施例１６）
パゾパニブモノラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．２０ｇのパゾパニブ塩酸塩（ＰＺＢ・ＨＣｌ）、２００ｍＬのメタノール（１０Ｖ）、および４００ｍＬの精製水（２０Ｖ）を合わせて５０～５５℃で撹拌した。
ｂ．１２．１７ｇのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（ＰＺＢ・ＨＣｌに対し１モル当量）を、６０ｍＬのメタノール（３Ｖ）および６０ｍＬの精製水（３Ｖ）と合わせた。
ｃ．ステップ（ｂ）の組成物をステップ（ａ）の組成物に加え、温度を５０～５５℃に維持しながら３０分間撹拌し、次に室温で約１時間冷却した。
ｄ．４００ｍＬの精製水（２０Ｖ）をステップ（ｃ）の冷却した反応物に加え、室温で１時間撹拌した。
ｅ．濾過によりステップ（ｄ）の沈殿物（白色の結晶）を回収し、１００ｍＬの精製水（５Ｖ）で洗浄してパゾパニブモノラウリル硫酸塩（ＰＺＢ－１ＬＳ）の粗生成物を得た。
ｆ．ＰＺＢ－１ＬＳの粗生成物を２００ｍＬの精製水（１０Ｖ）と合わせ、３０分間撹拌し、固形物を濾過により回収し、１００ｍＬの精製水（５Ｖ）で洗浄し、真空で乾燥させ、クロマトグラフィー純度１００％、収率９４％をもたらす白色の粉末として、２８ｇのＰＺＢ－１ＬＳを得た。
指定の溶媒３００ｍＬに３７℃でサンプルを加え、少なくとも１８時間振とうまたは撹拌して飽和状態にすることで、上記で調製したパゾパニブモノラウリル硫酸塩および市販のパゾパニブ塩酸塩の溶解度を測定した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣで測定した。
Figure 2024037884000033
（実施例１７）
ＰＺＢ－１ＬＳ塩は、１７．４ｇのＰＺＢ・ＨＣｌおよび１０．５８ｇのＳＬＳを出発材料として用い、実施例１６の手順により調製された。この方法により、２０．５ｇのＰＺＢ－１ＬＳが得られ（収率８０％）、クロマトグラフィー純度は９９．９９％であった。
（実施例１８）
パゾパニブラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例１６および１７の手順に従って調製された１００９．７ｇのＰＺＢ－１ＬＳを、４９８１．０ｇのＣＡＰＭＵＬ（登録商標）８０８Ｇモノカプリル酸グリセリル、１．２５ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエン、２８１．８ｍｇのＰＵＲＡＣ（登録商標）ＦＣＣ８８（乳酸）、および９６０．１のＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬＰ（ポリオキシル３５ヒマシ油）と混合し、液体混合物を０サイズのハードゼラチンカプセルに充填することにより調製した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000034
上記パゾパニブモノラウリル硫酸塩カプセルの試験は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて行った。
Figure 2024037884000035
移動相Ａは、体積比１００／０．１の水／トリフルオロ酢酸である。
移動相Ｂは、体積比１００／０．１のアセトニトリル／トリフルオロ酢酸である。
約８．０ｍｇのパゾパニブモノラウリル硫酸塩を２５ｍＬの褐色容量フラスコに量り取り、体積比５０／５０／０．１のアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸を含む希釈剤２０ｍＬを加え、約５分間超音波処理し、約８００ｒｐｍで約５分間、パゾパニブモノラウリル硫酸塩が溶解するまで撹拌することにより試験サンプルを調製した。試験サンプル１ｍＬあたりおよそ０．２０ｍｇのパゾパニブとなるように、さらに希釈剤を加えた。
ＨＰＬＣ試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000036
カプセルは、子供が開けられないように閉じられ、ホイルでインダクションシールされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル（１２６ｃ．ｃ、２～３ｇのシリカゲル入り）で保存した。
上記の表は、カプセルに含まれる個々の不純物が０．５％を超えず（「以下」）、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．２５％以下であり、不純物の総量が１．０％以下であるべきであり、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下であることを示す。
パゾパニブモノラウリル硫酸塩カプセルは、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕ（Ｐａｄｄｌｅ）（０．１Ｎ ＨＣｌ５００ｍｌ、７５ｒｐｍ、シンカー有りまたはなし、３７℃）を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で、４５分以内に９０％以上、好ましくは８５％以上、最も好ましくは８０％以上のパゾパニブを放出する。
（実施例１９）
パゾパニブラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、２２６ｍｇのポロキサマー１８８を１．２ｇのエタノールに溶解することにより調製した。溶液を、２４２１ｍｇの実施例１６および１７の手順により調製したＰＺＢ－１ＬＳ、１３９８．３ｍｇの乳糖一水和物、および２３８．９ｍｇのポリビニルピロリドンと手動で混合した。得られた顆粒を乾燥し、６０メッシュのスクリーンを通して粉末にし、２８．１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、２１６．２ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム、１２５９．１ｍｇの乳糖一水和物、および２９．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。乾燥固形ブレンドは、サイズ０のハードゼラチンカプセルに充填された。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000037
上記パゾパニブモノラウリル硫酸塩カプセルの試験は、実施例１８で説明したＨＰＬＣ法を用いて行い、以下の結果を得た。
Figure 2024037884000038
カプセルは、子供が開けられないように閉じられ、ホイルでインダクションシールされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル（１２６ｃ．ｃ、２～３ｇのシリカゲル入り）で保存した。
上記の表は、カプセルに含まれる個々の不純物が０．５％以下、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．２５％以下であり、不純物の総量が１．０％以下であるべきであり、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下であることを示す。
パゾパニブモノラウリル硫酸塩カプセルは、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕ（Ｐａｄｄｌｅ）（０．１Ｎ ＨＣｌ５００ｍｌ、７５ｒｐｍ、シンカー有りまたはなし、３７℃）を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で、４５分以内に９０％以上、好ましくは８５％以上、最も好ましくは８０％以上のパゾパニブを放出する。
（実施例２０）
パゾパニブ遊離塩基５０ｍｇ相当量のＰＺＢ－１ＬＳを含む実施例１８および１９で調製したカプセルを、市販の２００ｍｇＶＯＴＲＩＥＮＴ ＦＩＬＭ ＣＯＡＴＥＤ錠（パゾパニブＨＣｌを２１６．７ｍｇ含有）を４カプセルに分割して得られたカプセル（各カプセルはパゾパニブ遊離塩基５０ｍｇ相当量のパゾパニブ塩酸塩を含有）とともに、単一施設での単回投与試験で、６匹（６）の健康なビーグル犬の成犬に絶食状態で投与した。投与前および投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２、２４時間後に採血した。パゾパニブの血漿中の平均値は以下のように計算された。
Figure 2024037884000039
血漿プロファイルの平均のグラフを図５に示す。
この試験での個々のデータを以下の表に示す。
Figure 2024037884000040
Figure 2024037884000041
Figure 2024037884000042
Figure 2024037884000043
Figure 2024037884000044
（実施例２１）
ニンテダニブジラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．１５ｇのニンテダニブエシル酸塩を、酢酸エチル／１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（４５０ｍｌ／１５０ｍｌ）（３０Ｖ／１０Ｖ）の共溶媒に加え、４０℃で１時間撹拌した。
ｂ．ステップ（ａ）の反応混合物の有機層を分離し、１５０ｍＬの精製水で２回洗浄した（１０Ｖ×２）。
ｃ．ステップ（ｂ）の有機抽出物を合わせて濃縮し、黄色の粉末としてニンテダニブ遊離塩基を得た（１２．３ｇ、収率９８．７％）。
ｄ．７３８ｍＬのメタノール（６０Ｖ）を１２．３ｇのニンテダニブ遊離塩基に加え、混合物を５０～５５℃で撹拌した。
ｅ．１３．１ｇのＳＬＳ（ニンテダニブに対し２モル当量）を、３６．９ｍＬのメタノール／９０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの共溶媒（３Ｖ）に溶解して、ＳＬＳ溶液を調製した。
ｆ．ステップ（ｅ）のＳＬＳ溶液をステップ（ｄ）の混合物に加え、５０～５５℃で３０分間撹拌した。
ｇ．２４６ｍＬの精製水をステップ（ｆ）の反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。
ｈ．濾過によりステップ（ｇ）の沈殿物（結晶）を回収し、６１．５ｍＬの精製水（５Ｖ）で洗浄し、ニンテダニブジラウリル硫酸塩の粗生成物を得た。
ｉ．ニンテダニブジラウリル硫酸塩の粗生成物を１２３ｍＬの精製水（１０Ｖ）と合わせ、３０分間撹拌し、固形物を濾過により回収し、６１．５ｍＬの精製水（５Ｖ）で洗浄し、真空乾燥して、クロマトグラフィー純度１００％、収率８９．３％をもたらす黄金色の粉末として、ニンテダニブジラウリル硫酸塩を得た。
（実施例２１Ａ）
ニンテダニブジラウリル硫酸塩の錠剤剤形は、以下の湿式造粒プロセスにより調製された。
（ｉ）実施例２１の手順により調製された９．９４０ｇのニンテダニブジラウリル硫酸塩を、１．８００ｇのポロキサマー４０７および１．５７５ｇのポロキサマー１８８と混合した。
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、１．５００ｇのアルコール（９５％）および１．５００ｇの精製水を含む溶液で造粒した。
（ｉｉｉ）６．０００ｇの無水乳糖および８．２７８ｇの微結晶セルロースを４０メッシュのふるいにかけ、ステップ（ｉｉ）の顆粒に加え、得られた組成物をブレンドした。
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）のブレンドを５０℃のオーブンで乾燥させてアルコールおよび水を蒸発させ、乾燥後に４０メッシュのふるいにかけた。
（ｖ）乾燥させ、ふるいにかけたステップ（ｉｖ）の材料を、４０メッシュのふるいにかけた０．６００ｇのコロイド状二酸化ケイ素および１．５００ｇの平均分子量７，０００，０００のポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ３０３）と混合した。
（ｖｉ）０．００７ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） を４０メッシュのふるいにかけ、ステップ（ｖ）の組成物に加えて混合した。
（ｖｉｉ）０．３００ｇのステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのふるいにかけ、ステップ（ｖｉ）の組成物に加えてブレンドし、最終的なブレンドを得た。
（ｖｉｉｉ）最終的なブレンドをカプセル形状のパンチ（長さ１７．５ｍｍ、幅７．１ｍｍ）を用いて圧縮し、約１０ｋｐの目標硬度の錠剤にした。
錠剤の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000045
（実施例２１Ｂ）
ニンテダニブジラウリル硫酸塩の錠剤剤形は実施例２１Ａに記載された手順により調製され、錠剤の組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000046
（実施例２１Ｃ）
実施例２１Ａおよび２１Ｂで調製した剤形（ｎ＝２）は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）を用いて、６７５ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌを用いて２時間、その後、０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを用いて１００ｒｐｍ、シンカーを用いて３７℃でｐＨを６．８（最終容量：９００ｍｌ）に変化させて試験した。この溶出試験の結果は以下の通りである。
Figure 2024037884000047
実施例２１Ａおよび２１Ｂで調製した剤形（ｎ＝２）はまた、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（９００ｍＬのｐＨ６．８の水性溶媒および０．１％のラウリル硫酸ナトリウム、１００ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて試験した。この溶出試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000048
上記のｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶出のデータは、本発明に従って調製された剤形が、１日１回または２回の投与を可能にする徐放性を示し得ることを示している。たとえば、徐放性剤形は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（９００ｍＬのｐＨ６．８の水性溶媒および０．１％のラウリル硫酸ナトリウム、７５ｒｐｍ）を用いて試験した場合、以下のようにニンテダニブラウリル硫酸エステル塩を放出する。
Figure 2024037884000049
実施例２１Ａおよび２１Ｂで調製した剤形はまた、以下のようなＨＰＬＣ法を用いて不純物試験を行った。
Figure 2024037884000050
移動相Ａは１００％アセトニトリルである。
移動相Ｂは０．００７５Ｍリン酸水素二アンモニウム（ｐＨ６．４±０．２）である。
試験サンプルは、錠剤を破砕し、破砕した材料を１００ｍＬの褐色容量フラスコに移し、８０ｍＬのメタノールを加え、材料が溶解するまで約１２０分間以上撹拌し、さらに１５分間超音波処理し、約８００ｒｐｍで約１０分間撹拌することにより、三重に調製した。得られた組成物を０．４５μｍナイロンフィルターで濾過し、最初の３ｍＬの濾液は廃棄した。
実施例２１Ａおよび２１Ｂで調製したニンテダニブジラウリル硫酸塩の錠剤剤形は、以下のような不純物プロファイルを有することがわかった。
Figure 2024037884000051
上記のデータは、本発明のニンテダニブジラウリル硫酸塩剤形は、個々の不純物が０．５％以下、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．２５％以下であり、不純物の総量が１．０％以下、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下であるべきであることを示す。
（実施例２１Ｄ）
ニンテダニブジラウリル硫酸塩（ニンテダニブ遊離塩基１００ｍｇ相当量）を含む、実施例２１Ａ（試験処方１またはＴ１）および実施例２１Ｂ（試験処方２またはＴ２）で調製された錠剤を、１２０．４ｍｇのニンテダニブエシル酸塩（ニンテダニブ遊離塩基１００ｍｇ相当量）を含む市販のＯＦＥＶ（登録商標）カプセル（参照）とともに、単一施設での単回投与試験で、６（６）の健康な対象に、絶食状態で投与した。この投与は、非盲検、無作為、３治療、３群、３期間のクロスオーバー法で、絶食条件下で健康な対象に行われた生物学的利用能試験であった。全ての対象は無作為に以下の表に示す群に振り分けられ、期間と期間の間には７日間のウオッシュアウト期間が設けられた。
Figure 2024037884000052
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、２４および４８時間で採血した。ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて各対象について決定した。試験結果を以下の表にまとめた。Ｌｎに変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、ＣｍａｘをＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000053
Figure 2024037884000054
本試験で得られた個々の対象のデータは以下のとおりである。
Figure 2024037884000055
Figure 2024037884000056
Figure 2024037884000057
本実施例で得られた血漿プロファイルの平均のグラフを図６に示す。
（実施例２２）
ニンテダニブジラウリル硫酸塩カプセルは、実施例２１の手順により調製された２３８６ｍｇのニンテダニブジラウリル硫酸塩（粉末）を、４６８ｍｇのクロスカルメロースナトリウムおよび２１２２ｍｇの無水乳糖と手動でブレンドすることにより調製された。ブレンドを４０メッシュのスクリーンに通した。２１２２ｍｇの微結晶セルロース（ＰＨ１０２）、３９０ｍｇのポロキサマー１８８および２３４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｈ）を４０メッシュのスクリーンに通し、ブレンドと混合した。７８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのスクリーンに通し、ブレンドに加えた。乾燥固体ブレンドをサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000058
（実施例２３）
ニンテダニブジラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例２１の手順により調製された２３８６ｍｇのニンテダニブジラウリル硫酸塩（８０メッシュスクリーンを通した粉末）を、４６４９ｍｇの中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ）、１９２０ｍｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、１０ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），および１２００ｍｇのレシチンの混合物と混合して均一な分散体を得ることにより調製された。１８３６ｍｇの硬い脂肪（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４３／０１）を恒温水槽（５０℃）で融解し、分散体に加え、均一な懸濁液（半固体）を得た。半固体の懸濁液をサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000059
（実施例２４）
実施例２２および２３で調製した、ニンテダニブジラウリル硫酸塩（ニンテダニブ遊離塩基３０ｍｇ相当量）を含むカプセルを、ＯＦＥＶ（登録商標）カプセル１００ｍｇから調製した３０ｍｇ相当のカプセル（１２０．４０ｍｇのニンテダニブエシル酸塩を含む市販の１００ｍｇＯＦＥＶ（登録商標）カプセルから内容物を回収し、それぞれ内容物がニンテダニブ遊離塩基３０ｍｇ相当である新しいカプセルに再充填して得られた）とともに、単一施設での単回投与試験で、６匹（６）の健康なビーグル犬の成犬に絶食状態で投与した。投与前および投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２、２４および３６時間後に血液サンプルを採血した。ニンテダニブの血漿中の平均値は以下のように計算された。
Figure 2024037884000060
血漿プロファイルの平均のグラフを図７に示す。
本試験の個々のデータを以下の表に示す。
Figure 2024037884000061
Figure 2024037884000062
Figure 2024037884000063
Figure 2024037884000064
Figure 2024037884000065
（実施例２５）
ニンテダニブモノラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．１７ｇのニンテダニブエシル酸塩を、酢酸エチル／１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２１０ｍＬ／１７０ｍＬ）（３０Ｖ／１０Ｖ）の共溶媒に加え、４０℃で１時間撹拌した。
ｂ．ステップ（ａ）の反応物の有機層を分離し、１７０ｍＬの精製水で２回洗浄した（１０Ｖ×２）。
ｃ．ステップ（ｂ）の有機抽出物を合わせて濃縮し、黄色の粉末としてニンテダニブ遊離塩基を得た（１３．４ｇ、収率９５％）。
ｄ．１３４０ｍＬの無水エタノール（１００Ｖ）を１３．４ｇのニンテダニブ遊離塩基に加え、混合物を６０℃で撹拌した。
ｅ．７．１６ｇのＳＬＳ（ニンテダニブに対して１モル当量）を４０．２ｍＬのメタノール（３Ｖ）および２．３ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌ（１．１モル当量）に加え、室温で１０分間撹拌し、１０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、室温で５分撹拌することにより、ＳＬＳ溶液を調製した。
ｆ．ステップ（ｅ）のＳＬＳ溶液をステップ（ｄ）の混合物に加え、６０℃で１時間撹拌した。
ｇ．ステップ（ｆ）の反応物を濃縮し、２６８ｍＬの酢酸エチル（２０Ｖ）を加え、得られた反応混合物を１３４ｍＬの精製水で洗浄した（１０Ｖ×３）。
ｈ．ステップ（ｇ）の有機抽出物を合わせて濃縮して固形物を回収し、４０℃で１６時間真空乾燥させ、クロマトグラフィー純度１００％、収率８１．５％をもたらす黄色い粉末として１６．３ｇのニンテダニブモノラウリル硫酸塩を得た。
ニンテダニブモノラウリル硫酸塩は、実施例２２および２３で説明したような経口剤形を調製するために使用してもよい。
（実施例２５Ａ）
サンプルを５～２０ｍＬの指定の溶媒に室温で加え、少なくとも１８時間振とうまたは撹拌して飽和状態にすることにより、実施例２１および２５で調製したニンテダニブラウリル硫酸エステル塩、および市販のニンテダニブエシル酸塩のサンプルの溶解度を測定した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣで測定した。溶解度の測定結果は以下の通りである。
Figure 2024037884000066
（実施例２５Ｂ）
実施例２１Ｃに概説したＨＰＬＣ法を用いて、実施例２１および２５で調製したニンテダニブラウリル硫酸エステル塩の不純物および安定性を測定した。
２９．８８ｍｇのニンテダニブモノラウリル硫酸塩または３９．７６ｍｇのニンテダニブジラウリル硫酸塩（ニンテダニブ２０ｍｇ相当）をそれぞれ量り取って２０ｍＬの褐色容量フラスコに移し、１６ｍＬの希釈剤（メタノール）を加え、約５分間超音波処理し、完全に溶解するまで８００ｒｐｍで約５分間撹拌することにより、試験サンプルをそれぞれ調製した。試験サンプル１ｍＬあたりおよそ１．０ｍｇのニンテダニブになるように、さらなる希釈剤を追加した。
以下の結果が得られた。
Figure 2024037884000067
上記のデータは、ニンテダニブジラウリル硫酸塩はモノラウリル硫酸塩より安定であり、本発明のモノラウリルおよびジラウリル硫酸エステル塩の両方が、個々の不純物が０．５％以下、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．３０％以下であり、不純物の総量は１．０％以下であるべきであり、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下である。
（実施例２６）
ニロチニブジラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．１０ｇのニロチニブＨＣｌに１００ｍＬメタノール（１０Ｖ）を加え、室温で撹拌した。
ｂ．ステップ（ａ）の混合物に１．５７ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌ（１．１モル当量）を加え、５０～５５℃で２時間撹拌した。
ｃ．ステップ（ｂ）の混合物を真空下で蒸留し、残留物を１００ｍＬのヘキサン（１０Ｖ）とともに３０分間撹拌した。
ｄ．濾過によりステップ（ｃ）の固形物を分離し、ヘキサンで洗浄し、真空下で４０℃で３時間乾燥させ、黄金色の粉末として１０．８ｇのニロチニブ二塩酸塩を得た（収率９８％）。
ｅ．ステップ（ｄ）の１０．８ｇのニロチニブ二塩酸塩に２１６ｍＬのメタノール（２０Ｖ）を加え、混合物を５０～５５℃で撹拌した。
ｆ．９．７６ｇのＳＬＳ（２モル当量）を５４ｍＬのメタノール（５Ｖ）に加え、得られた混合物をステップ（ｅ）の混合物に加え、５０～５５℃で３時間撹拌した。
ｇ．ステップ（ｆ）の反応混合物を濃縮し、３２４ｍＬの酢酸エチル（３０Ｖ）を加え、得られた反応混合物を２１６ｍＬの精製水で３回洗浄した（２０Ｖ×３）。
ｈ．ステップ（ｇ）の有機抽出物を合わせて濃縮し、４０℃で６時間真空下で乾燥させ、ニロチニブジラウリル硫酸塩の粗生成物を得た。
ｉ．ニロチニブジラウリル硫酸塩の粗生成物を１０８ｍＬのヘキサン（１０Ｖ）と合わせて３０分間撹拌した。
ｊ．濾過により、ステップ（ｉ）の反応混合物の固形物を分離し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で、４０℃で１６時間乾燥させ、クロマトグラフィー純度９９．９８％、収率９１％をもたらす黄色い粉末として１０．６ｇのニロチニブジラウリル硫酸塩を得た。
（実施例２７）
ニロチニブジラウリル硫酸エステル塩は実施例２６の手順により調製され、３０ｇのニロチニブＨＣｌおよび４．７１ｍＬの１２Ｎ ＮＣｌを使用して３２．４ｇのニロチニブ二塩酸塩を得（収率９８％）、３２．４ｇのニロチニブ二塩酸塩を２９．３ｇのＳＬＳと合わせ、クロマトグラフィー純度９９．９７％の４８．５ｇのニロチニブジラウリル硫酸塩を得た（収率９０％）。
（実施例２８）
ニロチニブジラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．２５．６ｇのニロチニブＨＣｌに７６８ｍＬメタノール（３０Ｖ）を加え、室温で撹拌した。
ｂ．ステップ（ａ）の混合物に４．０２ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌ（１．１モル当量）を加え、５０～５５℃で２時間撹拌した。
ｃ．ステップ（ｂ）の混合物を真空下で蒸留し、残留物を２５６ｍＬのヘキサン（１０Ｖ）とともに３０分間撹拌した。
ｄ．濾過によりステップ（ｃ）の固形物を分離し、ヘキサンで洗浄し、真空下で４０℃で３時間乾燥させ、黄金色の粉末として２５．７ｇのニロチニブ二塩酸塩を得た（収率９２％）。
ｅ．ステップ（ｄ）の２５．７ｇのニロチニブ二塩酸塩に５１４ｍＬのメタノール（２０Ｖ）を加え、混合物を５０～５５℃で撹拌した。
ｆ．２３．２ｇのＳＬＳ（２モル当量）を１２８．５ｍＬのメタノール（５Ｖ）に加え、得られた混合物をステップ（ｅ）の混合物に加え、５０～５５℃で３時間撹拌した。
ｇ．ステップ（ｆ）の反応混合物を濃縮し、７７１ｍＬの酢酸エチル（３０Ｖ）を加え、得られた反応混合物を５１４ｍＬの精製水で３回洗浄した（２０Ｖ×３）。
ｈ．有機抽出物を合わせて濃縮し、４０℃で６時間真空下で乾燥させ、ニロチニブジラウリル硫酸塩の粗生成物を得た。
ｉ．ニロチニブジラウリル硫酸塩の粗生成物を２５７ｍＬのヘキサン（１０Ｖ）と合わせて３０分間撹拌した。
ｊ．濾過により、ステップ（ｉ）の反応混合物の固形物を分離し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で４０℃で１６時間乾燥させ、クロマトグラフィー純度９９．９３％、収率８５％をもたらす黄金色の粉末として３６．５ｇのニロチニブジラウリル硫酸塩を得た。
（実施例２９）
実施例２６、２７、および２８で調製したニロチニブジラウリル硫酸塩は、実施例３、４、９、１５、１８、１９、２２、２３、３０、３１、３３、３４、３７または３９に記載したような経口剤形を調製するために使用してもよい。
（実施例３０）
ニンテダニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例２５の手順により調製された１，７９３ｍｇのニンテダニブモノラウリル硫酸塩を、６００ｍｇのポロキサマー４０７、４８０ｍｇのポロキサマー１８８および１，６００ｍｇの無水アルコールとともに容器内で湿式造粒し、７０℃で加熱し、１０分間混合することにより調製された。６００ｍｇの無水乳糖、１，７４７ｍｇの微結晶セルロースＰＨ１０２（第Ｉ部）および３００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第Ｉ部）の粉末混合物を４０メッシュのふるいにかけ、ニンテダニブモノラウリル硫酸塩顆粒に加えて混合した。得られた混合物を７０℃のオーブンで乾燥させてアルコールを蒸発させた。乾燥させた混合物を、４０メッシュのふるいにかけた３００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第ＩＩ部）、１２０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、および８００ｍｇの微結晶セルロースＰＨ１０２（第ＩＩ部）と合わせ、乾燥混合した。得られた乾燥混合物を４０メッシュのふるいにかけ、適切な容器に回収した。６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのふるいにかけ、容器に加えて混合し、最終的なブレンドを得た。乾燥固体である最終的なブレンドをサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000068
（実施例３１）
ニンテダニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、２，４４１ｍｇの中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ）、６８０ｍｇのジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、６ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および６８０ｍｇのレシチンを混合して均一な分散体を得ることにより調製された。１２００ｍｇの硬い脂肪（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４３／０１）を水槽（５０℃）で融解し、均一な分散体に加え、均一な懸濁液（半固体）を得た。実施例２５の手順により調製された１．７９３ｍｇのニンテダニブモノラウリル硫酸塩を８０メッシュのふるいにかけ、懸濁液に加えて均一な懸濁液を得、および／または半固体に凝固した。半固体の懸濁液をサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000069
（実施例３２）
実施例３０および３１で調製した、ニンテダニブモノラウリル硫酸塩（ニンテダニブ遊離塩基３０ｍｇ相当）を含むカプセルを、ＯＦＥＶ（登録商標）カプセル１００ｍｇから調製した３０ｍｇ相当のカプセル（１２０．４０ｍｇのニンテダニブエシル酸塩を含む市販の１００ｍｇＯＦＥＶ（登録商標）カプセルから内容物を回収し、それぞれの内容物がニンテダニブ遊離塩基３０ｍｇ相当である新しいカプセルに再充填して得られた）とともに、単一施設での単回投与試験で、６匹（６）の健康なビーグル犬の成犬に絶食状態で投与した。投与前および投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２、２４および３６時間後に血液サンプルを採血した。ニンテダニブの血漿中の平均値は以下のように計算された。
Figure 2024037884000070
血漿プロファイルの平均のグラフを図８に示す。
本試験の個々のデータを以下の表に示す。
Figure 2024037884000071
Figure 2024037884000072
Figure 2024037884000073
Figure 2024037884000074
Figure 2024037884000075
（実施例３３）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例１２の手順により調製された１，８６５ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩を、７５０ｍｇのポロキサマー４０７、６００ｍｇのポロキサマー１８８および２，０００ｍｇの無水アルコールとともに適切な容器内で湿式造粒し、７０℃に加熱し、１０分間撹拌することにより調製された。６００ｍｇの無水乳糖、１，４０５ｍｇの微結晶セルロースＰＨ１０２および３００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第Ｉ部）を４０メッシュのふるいにかけ、ダサチニブモノラウリル硫酸塩顆粒に加えて混合した。得られた混合物を５０℃のオーブンで乾燥させてアルコールを蒸発させた。乾燥させた混合物を、４０メッシュのふるいにかけた３００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第ＩＩ部）、１２０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と合わせ、混合した。得られた混合物を４０メッシュのふるいにかけ、適切な容器に回収した。６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのふるいにかけ、容器に加えて混合し、最終的なブレンドを得た。乾燥固体である最終的なブレンドをサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000076
（実施例３４）
ダサチニブジラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例１３の手順により調製された２，５２０ｍｇのダサチニブジラウリル硫酸塩を、７５０ｍｇのポロキサマー４０７、６００ｍｇのポロキサマー１８８および１０００ｍｇの無水アルコールとともに適切な容器内で湿式造粒することにより調製された。３００ｍｇの無水乳糖、１，０５０ｍｇの微結晶セルロースＰＨ１０２および３００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第Ｉ部）を４０メッシュのふるいにかけ、ダサチニブジラウリル硫酸塩顆粒に加えて混合した。得られた混合物を５０℃のオーブンで乾燥させてアルコールを蒸発させた。乾燥させた混合物を、４０メッシュのふるいにかけた３００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第ＩＩ部）、１２０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と合わせて混合した。得られた混合物を４０メッシュのふるいにかけ、適切な容器に回収した。６０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのふるいにかけ、容器に加えて混合し、最終的なブレンドを得た。乾燥固体である最終的なブレンドをサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000077
（実施例３５）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩またはダサチニブジラウリル硫酸塩を含む実施例３３および３４で調製されたカプセルを、市販の５０ｍｇ Ｓｐｙｃｅｌ（登録商標）フィルムコート錠の内容物（ダサチニブ５０ｍｇ含有）を２カプセルに分割して得られた２５ｍｇ相当のカプセルとともに、単一施設での単回投与試験で、６匹（６）の健康なビーグル犬の成犬に絶食状態で投与した。投与前および投与後０．３３、０．６７、１、１．５、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に血液サンプルを採血した。この実施例では、分析における用量は、試験薬は２５ｍｇダサチニブ一水和物、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）は２５ｍｇダサチニブに標準化した。２５ｍｇに標準化された血漿中ダサチニブの平均値は以下のとおりである。
Figure 2024037884000078
標準化された血漿プロファイルの平均のグラフを図９に示す。
本試験における標準化された個々のデータを以下の表に示す。
Figure 2024037884000079
Figure 2024037884000080
Figure 2024037884000081
Figure 2024037884000082
Figure 2024037884000083
（実施例３６）
ニロチニブラウリル硫酸エステル塩は、４３ｇのニロチニブ塩酸塩一水和物、１，９３５ｍＬの無水アルコールを５０～５５℃で混合して調製した。２１．２３ｇのラウリル硫酸ナトリウム（６３．７ｍＬのアルコール（９５％）および４２．５ｍＬの精製水中）を溶液に加えた。混合物を５０～５５℃で３０分間、室温で１時間、０～１０℃で３０分間撹拌した。１，５０５ｍＬの精製水を混合物に加え、０～１０℃で３０分間撹拌した。濾過により得られた白色の結晶を回収し、２１５ｍＬの８５．５％エタノール水溶液で洗浄し、ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物１を得た。ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物１に精製水４３０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、濾過により回収し、４３０ｍＬの精製水で洗浄し、ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物２を得た。ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物２に４３０ｍＬのヘキサンを加え、３０分間撹拌し、濾過により回収し、２１５ｍＬのヘキサンで洗浄し、クロマトグラフィー純度９９．９２％のオフホワイトの粉末として４８ｇのニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩（収率８２％）を得た。
（実施例３７）
ニロチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、３．７５４ｇの実施例３６の手順により調製されたニロチニブモノラウリル硫酸塩を、１２．５２８ｇのＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ（カプリル／カプリン酸グリセリル）、および３．１３３ｇのＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）を混合し、混合物をソフトゼラチンカプセルに充填することにより調製された。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000084
（実施例３８）
ニロチニブジラウリル硫酸エステル塩は、２５．６ｇのニロチニブ塩酸塩一水和物、７６８ｍＬのメタノールを室温で混合して調製した。４．０２ｍＬの塩酸溶液（１２Ｎ）を溶液に加えた。混合物を真空下で完全に蒸留した。残留物に２５６ｍＬのヘキサンを加え、室温で３０分間撹拌した。濾過により固形物を分離し、ヘキサンで洗浄し、真空で４０℃で３時間乾燥させ、黄金色の粉末としてニロチニブ二塩酸塩を得た。２５．７ｇのニロチニブ二塩酸塩および５１４ｍＬのメタノールを５０～５５℃で 混合した。溶液に２３．２ｇのラウリル硫酸ナトリウム（１１６ｍＬのメタノール中）を加えた。混合物を５０～５５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、７７１ｍＬの酢酸エチルを加え、得られた反応物を５１４ｍＬの精製水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、真空下で４０℃で６時間乾燥させてニロチニブジラウリル硫酸エステル塩の粗生成物を得た。ニロチニブジラウリル硫酸エステル塩の粗生成物に２５７ｍＬのヘキサンを加え、３０分間撹拌した。濾過により固形物を分離し、ヘキサンで洗浄し、真空下で４０℃で１６時間乾燥させ、クロマトグラフィー純度９９．９３％の黄金色の粉末として３６．５ｇのニロチニブジラウリル硫酸エステル塩を得た（収率８５％）。
ニロチニブジラウリル硫酸エステル塩黄金色粉末のＸＲＰＤを図１０に示す。ＸＲＰＤは、Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｇｍｂｈ社、カールスルーエ、ドイツ）（ＧＡＤＤＳ：Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）を用い、以下の試験条件を使用して得られた。
Ｃｕｋα１＋２＝１．５４１８４Å
４０ｋＶ、４０ｍＡ
ビームサイズ：１．０ｍｍ（コリメーターシステムにより１０００μｍ２の表面積の分析が可能）
検出器タイプ：Ｖａｎｔｅｃ－２０００（面積１４×１４ｃｍ２、画素密度２０４８×２０４８）
サンプルと検出器の距離：１５．０５ｃｍ
３００秒／フレーム（露光時間は１フレームあたり３００秒間）
（実施例３８Ａ）
サンプルを３００ｍＬの指定の溶媒に３７℃で加え、少なくとも１８時間振とうまたは撹拌して飽和状態にすることにより、実施例３６で調製したニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩および市販サンプルのニロチニブ塩酸塩一水和物の溶解度を測定した。サンプルを５～２０ｍＬの指定の溶媒に室温で加え、少なくとも１８時間振とうまたは撹拌して飽和状態にすることにより、実施例３８で調製したニロチニブジラウリル硫酸エステル塩の溶解度を測定した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣで測定した。溶解度の測定結果は以下の通りである。
Figure 2024037884000085
（実施例３９）
ニロチニブジラウリル硫酸エステル塩のカプセル剤形は、実施例３８の手順により調製された８．０２２ｇのニロチニブジラウリル硫酸塩を、２０．０４２ｇのＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ（カプリル/カプリン酸グリセリル）、５．０１０ｇのＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）、および０．６６７ｇの炭酸水素ナトリウムを混合し、混合物をソフトゼラチンカプセルに充填することにより調製された。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000086
（実施例４０）
実施例３７および３９で調製されたものと同様であるが、約５０ｍｇのニロチニブ遊離塩基におおよそ相当する重量を含むように調整されたカプセルを、市販のＴＡＳＩＧＮＡ２００ｍｇカプセルを４カプセルに分割して得られたカプセル（それぞれニロチニブ遊離塩基５０ｍｇ相当を含有）とともに、単一施設での単回投与試験で、健康なビーグル犬の成犬６匹（６）に絶食状態で投与した。投与前および投与後０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２および２４時間後に採血した。ニロチニブの血漿中の平均値は以下のように計算された。
Figure 2024037884000087
血漿プロファイルの平均のグラフを図１１に示す。
本試験における個々のデータを以下の表に示す。
Figure 2024037884000088
Figure 2024037884000089
Figure 2024037884000090
Figure 2024037884000091
Figure 2024037884000092
（実施例４１）
カボザンチニブモノラウリル硫酸エステル塩は、以下の一般的な手順により調製された。
ａ．３７ｇのカボザンチニブＳ－リンゴ酸塩を、１８５０ｍＬ／７４０ｍＬの酢酸エチル／１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０Ｖ／２０Ｖ）の共溶媒に加え、４５℃で２時間撹拌した。
ｂ．ステップ（ａ）の反応混合物の有機層を分離し、７４０ｍＬの精製水で２回洗浄した（２０Ｖ×２）。
ｃ．ステップ（ｂ）の有機抽出物を合わせて濃縮し、白色の粉末としてカボザンチニブ遊離塩基を得た（２９．２ｇ、収率１００％）。
ｄ．１０２２ｍＬのメタノール（３５Ｖ）を２９．２ｇのカボザンチニブ遊離塩基に加え、混合物を５０～５５℃で撹拌した。
ｅ．１６．８ｇのＳＬＳ（カボザンチニブに対し１モル当量）を、８７．６ｍＬのメタノール（３Ｖ）／５８．２６ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（１モル当量）の共溶媒に溶解して、ＳＬＳ溶液を調製した。
ｆ．ステップ（ｅ）のＳＬＳ溶液をステップ（ｄ）の混合物に加え、５０～５５℃で３０分間撹拌した後、１時間室温に調整した。
ｇ．１４６０ｍＬの精製水（５０Ｖ）をステップ（ｆ）の反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。
ｈ．濾過によりステップ（ｇ）の沈殿物（結晶）を回収し、２９２ｍＬの精製水（１０Ｖ）で洗浄し、カボザンチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物を得た。
ｉ．カボザンチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物を５８４ｍＬの精製水（２０Ｖ）と合わせ、３０分間撹拌し、濾過により固形物を回収し、１４６ｍＬの精製水（５Ｖ）で洗浄し、ＵＰＬＣクロマトグラフィー純度１００％および収率９１．７％をもたらす白色の粉末として４１ｇのカボザンチニブモノラウリル硫酸塩を得た。
サンプルを５０ｍＬの指定の溶媒に３７℃で加え、少なくとも１時間振とうまたは撹拌して飽和状態にすることにより、上記で調製したカボザンチニブモノラウリル硫酸塩の溶解度を測定した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣで測定した。溶解度の測定結果は以下の通りである。
Figure 2024037884000093
（実施例４２）
実施例４１で調製したカボザンチニブモノラウリル硫酸塩は、実施例３、４、９、１５、１８、１９、２２、２３、３０、３１、３３、３４、３７または３９で説明したような経口剤形を調製するために使用してもよい。
（実施例４２Ａ）
カボザンチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は以下のような湿式造粒工程により調製された。
（ｉ）実施例４１の手順により調製された３．０５９５ｇのカボザンチニブモノラウリル硫酸塩、６．１０ｇのポロキサマー４０７、および３．０５ｇのポロキサマー１８８を３００ｍＬの９５％アルコールに溶解し、造粒液を調製した。
（ｉｉ）１．７５ｇの無水乳糖、３．６４０５ｇの微結晶セルロースＰＨ１１２、１．００ｇのクロスカルメロースナトリウム（第Ｉ部）、および０．２０ｇのコロイド状二酸化ケイ素（第Ｉ部）を４０メッシュのふるいにかけ、ブレンドし、ステップ（ｉ）の造粒液で造粒した。
（ｉｉｉ）湿潤顆粒を２０メッシュのふるいにかけ、５５℃のオーブンで乾燥してアルコールを蒸発させ、乾燥顆粒を２４メッシュのふるいにかけた。
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の乾燥顆粒を１．００ｇのクロスカルメロースナトリウム（第ＩＩ部）および０．１０ｇのコロイド状二酸化ケイ素（第ＩＩ部）と混合した。
（ｖ）０．１０ｇのステアリン酸マグネシウムをステップ（ｉｖ）の混合物に加え、よくブレンドして最終的なブレンドを得た。
（ｖｉ）乾燥固体である最終的な混合物をサイズ１ハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000094
（実施例４２Ｂ）
カボザンチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、以下の工程により調製された。
（ｉ）８ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を１４．６８５６ｇのＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ（カプリル酸グリセリル／カプリン酸塩）および５．２１１２ｇのＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）の混合物に溶解した。
（ｉｉ）実施例４１の手順により調製された４．８９５２ｇのカボザンチニブモノラウリル硫酸塩を６０メッシュのふるいにかけ、ステップ（ｉ）の溶液に加えて均一な分散体を得た。
（ｉｉｉ）２．４０ｇの硬化油（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４３／０１）を５５℃の水槽を用いて融解し、温度を５５℃に維持しながら融解した硬化油をステップ（ｉｉ）の分散体に加え、均質化して均一な懸濁液を得た。
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の懸濁液をサイズ３のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000095
（実施例４２Ｃ）
カボザンチニブリンゴ酸塩の錠剤剤形は、以下の工程により調製された。
（ｉ）２．０２７６ｇのカボザンチニブリンゴ酸塩を６０メッシュのふるいにかけ、前もって４０メッシュのシーブに４かけた２．４８６４ｇの微結晶セルロースＰＨ１０２、１．２４２８ｇの無水乳糖および０．１９２ｇのクロスカルメロースナトリウム（第Ｉ部）とブレンドした。
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、０．１９２ｇのヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦを１．２８ｇの精製水に溶解して調製された造粒溶液
で湿式造粒した。
（ｉｉｉ）湿潤顆粒を２０メッシュのふるいにかけ、６０℃のオーブンで乾燥させて精製水を蒸発させ、乾燥顆粒を２４メッシュのふるいにかけた。
（ｉｖ）乾燥させてふるいにかけた顆粒を、０．１９２ｇのクロスカルメロースナトリウム（第ＩＩ部）および０．０１９２ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。
（ｖ）０．０４８ｇのコロイド状二酸化ケイ素をステップ（ｉｖ）の混合物に加え、よくブレンドして最終的なブレンドを得た。
（ｖｉ）最終的なブレンドを６ｍｍの円形のパンチを用いて圧縮し、目標硬度約４ｋｐの錠剤にした。
錠剤の内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000096
（実施例４２Ｄ）
実施例４２Ｂの手順により以下のカプセル製剤を調製した。カプセルの組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000097
（実施例４２Ｅ）
実施例４２Ａ～４２Ｄで調製した剤形（ｎ＝３）は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ（０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００添加）、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて試験した。この溶出試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000098
上記のｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶出データは、本発明に従って調製された剤形が、（ｉ）試験の３０分後に少なくとも４０％、好ましくは少なくとも４５％、最も好ましくは５０％のカボザンチニブを、（ｉｉ）試験の４５分後に少なくとも５５％、好ましくは少なくとも６０％、最も好ましくは６５％のカボザンチニブを、（ＩＩＩ）試験の６０分後に少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、最も好ましくは８０％のカボザンチニブを、放出することを明示している。
（実施例４２Ｆ）
以下のＨＰＬＣ法を用いて、実施例４２Ａ～４２Ｄで調製した剤形の不純物および安定性を試験した。
Figure 2024037884000099
移動相Ａは１０００ｍＬの水に２．７２ｇのリン酸二水素カリウムおよびトリエチルアミン１ｍＬを溶解し、リン酸でｐＨ３．２０±０．０５に調整した緩衝液である。
移動相Ｂは、体積比６０／３０／１０のアセトニトリル／メタノール／水である。
試験結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000100
カプセルは、子供が開けられないように閉じられ、ホイルでインダクションシールされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル（１２６ｃ．ｃ、２～３ｇのシリカゲル入り）で保存した。
上記のＨＰＬＣ法を使用して、カボザンチニブモノラウリル硫酸塩剤形は、個々の不純物が０．５％以下、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．２５％以下であり、不純物の総量が１．０％以下であるべきであり、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下であることがわかった。
（実施例４２Ｇ）
カボザンチニブモノラウリル硫酸塩（カボザンチニブ遊離塩基２０ｍｇ相当）を含む、実施例４２Ａ（試験製剤１またはＴ１）および４２Ｂ（試験製剤２またはＴ２）で調製したカプセルを、実施例４２Ｃで調製した２０ｍｇ相当のカボザンチニブリンゴ酸塩錠剤（カボザンチニブ遊離塩基２０ｍｇ相当）とともに、単一施設での単回投与試験で、６匹（６）の健康なビーグル犬の成犬に絶食状態で投与した。投与前および投与後０．２５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、および２４時間後に血液サンプルを採血した。カボザンチニブの血漿中の平均値は以下のように計算された。
Figure 2024037884000101
血漿プロファイルの平均のグラフを図１２に示す。
本試験の個々のデータを以下の表に示す。
Figure 2024037884000102
Figure 2024037884000103
Figure 2024037884000104
Figure 2024037884000105
Figure 2024037884000106
（実施例４３）
液体剤形は、実施例１、１１～１４、１６～１７、２１、２５～２７、３３～３４、３６、３８および４１で調製したアカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩を使用し、実施例３、９、１５、１８、３７および３９に記載された手順を用いて調製してもよい。
カプセル内容物の組成は以下を含む。
Figure 2024037884000107
（実施例４４）
錠剤またはカプセルなどのような固形の剤形は、実施例１，１１～１４、１６～１７、２１、２５～２７、３３～３４、３６、３８および４１で調製したアカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩を使用し、実施例４、１９、２２、３０、３３、および３４に記載された手順を用いて調製してもよい。
固形剤形の組成は以下を含む。
Figure 2024037884000108
（実施例４５）
半固形剤形は、実施例１，１１～１４、１６～１７、２１、２５～２７、３３～３４、３６、３８および４１で調製したアカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、またはベムラフェニブのモノまたはジラウリル硫酸エステル塩を使用し、実施例２３または３１に記載された手順を用いて調製してもよい。
半固形剤形の組成は以下を含む。
Figure 2024037884000109
（実施例４６）
ニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．ニロチニブ遊離塩基（３ｇ）をＭｅＯＨ（３０Ｖ）に懸濁し、混合物を６０℃未満、好ましくは約５５±５℃で約２０分間撹拌した。
ｂ．ラウリル硫酸ナトリウム（１当量）および、３ＶのＭｅＯＨおよび３Ｖの精製水中の１Ｎ １Ｎ ＨＢｒ（１当量）（１Ｎ ＨＢｒ中に精製水を含む）を合わせ、得られた混合物を室温で１０±５分間撹拌した。
ｃ．ステップ（ｂ）の固形物が溶解したら、ステップ（ａ）のニロチニブ懸濁液をステップ（ｂ）のラウリル硫酸ナトリウム／ＨＢｒ溶液に加え、得られた混合物を６０℃未満、好ましくは５５±５℃で３０±１０分間撹拌した。
ｄ．ステップ（ｃ）で調製した反応混合物中の全ての固形物が溶解したら、温度を室温に調整し、６０±１０分間撹拌した。
ｅ．撹拌後、精製水（３０Ｖ）をステップ（ｄ）の反応混合物に加え、さらに室温で約３０分間撹拌した。
ｆ．ステップ（ｅ）で形成された得られたオフホワイトの結晶を濾過により回収し、精製水（５Ｖ）で洗浄し、ニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩（３．７４７ｇ）を得た（収率：８８．８１％）（ＨＰＬＣ純度：９９．５２％）。
（結晶化方法Ａ）
ステップ（ａ）～（ｆ）により調製されたニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（２ｇ）にＭｅＯＨ（１５Ｖ）を加え、混合物を６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度で、ニロチニブモノラウリル硫酸塩が溶解するまで（およそ１０±５分間）撹拌した。
２．精製水（１５Ｖ）をステップ（１）の溶液に加え、６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度で３０±１０分間維持して沈殿物を得、次に反応物の温度を室温に調整した。
３．ステップ（２）で形成された沈殿物を濾過により回収し、精製水で洗浄した（２×２Ｖ）。
４．ステップ（３）で回収した沈殿物を高真空で乾燥して白色結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩（１．７８４６ｇ）を得た（収率：８９．２％）（ＨＰＬＣ純度：９９．８９％）。
上記に概説した方法により調製された白色結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤを図１３に示す。ＸＲＰＤは、Ｒｉｇａｋｕ、Ｄ／ＭＡＸ２２００を用い、以下の試験条件により得た。
・Ｃｕｋα１＋２＝１．５４１８４Å
・出力：４０ｋＶ ３０ｍＡ
・ビームサイズ：１．０ｍｍ
・スキャン軸：２シータ／シータ
・角度：５～４０°
・ＤｉｖＨ．Ｌ．スリット：５ｍｍ
・Ｒｅｃスリット：１．０ｍｍ
結晶化方法Ａにより調製された結晶質ニロチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：５．６±０．２、８．５±０．２、９．４±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１７．１±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２、２４．８±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２および／または２６．６±０．２のうちの１つ以上を示す。
（結晶化方法Ｂ）
ステップ（ａ）～（ｆ）により調製されたニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（３．７４７ｇ）にＭｅＯＨ（１５Ｖ）を加え、混合物を６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度で、ニロチニブモノラウリル硫酸塩が溶解するまで（およそ１０±５分間）撹拌した。
２．ステップ（１）の溶液を高温で濾過して粉塵または他の粒状物を除去し、ＭｅＯＨ（５Ｖ）で洗浄した。
３．得られた濾液を６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度に加熱した。
４．約５５±５℃の温度を維持しながら、約３０±１０分間かけて、ステップ（３）の溶液に精製水（３０Ｖ）を滴下して加えた。
５．精製水を加えて沈殿物を形成したら、反応物を室温まで冷却し、次にさらに０～５℃に冷却してさらに沈殿させた。
６．ステップ（５）で形成された沈殿物を濾過により回収し、精製水で洗浄した（２×２Ｖ）。
７．ステップ（６）で回収した沈殿物を高真空で乾燥して白色結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩（３．４２０１ｇ）を得た（収率：９１．３％）（ＨＰＬＣ純度：９９．９３％）。
（結晶化方法Ｃ）
ステップ（ａ）～（ｆ）により調製されたニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（２ｇ）にＥｔＯＨ（３５Ｖ）を加え、混合物を６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度で、ニロチニブモノラウリル硫酸塩が溶解するまで（およそ１０±５分間）撹拌した。
２．精製水（６０Ｖ）をステップ（１）の溶液に加え、６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度で３０±１０分間維持して沈殿物を得、次に反応物の温度を室温に調整した。
３．ステップ（２）で形成された沈殿物を濾過により回収し、精製水で洗浄した（２×２Ｖ）。
４．ステップ（３）で回収した沈殿物を高真空で乾燥して白色結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩（１．７６９５ｇ）を得た（収率：８８．５％）（ＨＰＬＣ純度：９９．８８％）。
結晶化方法Ｃにより調製された白色結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンは結晶化方法Ａで概説した手順により得られ、図１４に示す。
結晶化方法Ｃにより調製された結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：５．６±０．２、８．５±０．２、９．２±０．２、９．４±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１７．１±０．２、１７．８±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２、２４．９±０．２、２５．８±０．２、２６．５±０．２、２７．７±０．２および／または２９．０±０．２のうちの１つ以上を示す。
（結晶化方法Ｄ）
ステップ（ａ）～（ｆ）により調製されたニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ニロチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（２ｇ）にＩＰＡ（１００Ｖ）を加え、混合物を６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度で、ニロチニブモノラウリル硫酸塩が溶解するまで（およそ１０±５分間）撹拌した。
２．精製水（２６５Ｖ）をステップ（１）の溶液に加え、６０℃未満、好ましくは約５５±５℃の温度で３０±１０分間維持して沈殿物を得、次に反応物の温度を室温に調整した。
３．ステップ（２）で形成された沈殿物を濾過により回収し、精製水で洗浄した（２×２Ｖ）。
４．ステップ（３）で回収した沈殿物を高真空で乾燥して白色結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩（１．６７４２ｇ）を得た（収率：８３．７％）（ＨＰＬＣ純度：９９．８８％）。
結晶化方法Ｄにより調製された白色結晶のニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩のＸＲＰＤパターンは結晶化方法Ａで概説した手順により得られ、図１５に示す。
結晶化方法Ｄにより調製された結晶質のニロチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：５．６±０．２、８．５±０．２、９．１±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１３．９±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１７．９±０．２、１８．４±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．９±０．２、２１．３±０．２、２３．０±０．２、２４．１±０．２、２４．７±０．２、２５．８±０．２、２７．７±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．７±０．２、３３．８±０．２、３４．６±０．２および／または３８．７±０．２のうちの１つ以上を示す。
（実施例４７）
ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩は以下の一般的な手順により調製された。
ａ．ダサチニブ一水和物（６ｇ）にＭｅＯＨ（２５Ｖ）を加え、混合物を還流温度で撹拌した。
ｂ．ラウリル硫酸ナトリウム（１当量）および、３ＶのＭｅＯＨおよび３Ｖの精製水中の１Ｎ １Ｎ ＨＣｌ（１当量）（１Ｎ ＨＣｌ中に精製水を含む）を合わせ、得られた混合物を室温で１０±５分間撹拌した。
ｃ．ステップ（ｂ）全ての固形物が溶解したら、ステップ（ｂ）のラウリル硫酸ナトリウム／ＨＣｌ溶液をステップ（ａ）のダサチニブ混合物に加え、得られた混合物を還流温度（６５～７０℃）で約３０±１０分間撹拌し、その後６０±１０分間温度を室温に調整した。
ｄ．ステップ（ｃ）の反応混合物を、ロータリーエバポレーター（Ｔ＝４５℃）により、真空で乾燥するまで濃縮した。
ｅ．ステップ（ｄ）の濃縮した反応物を酢酸エチル（２０Ｖ）および水（１０Ｖ）で抽出した。
ｆ．ステップ（ｅ）の有機層を分離し、水で洗浄した（２×１０Ｖ）。
ｇ．ステップ（ｆ）の洗浄した有機層をロータリーエバポレーター（Ｔ＝４５℃）により真空で濃縮した。
ｈ．ステップ（ｇ）の生成物を高真空で乾燥させ、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩（８．７６５９ｇ）を得た（収率：９８．０％）（ＨＰＬＣ純度：９９．６１％）。
ｉ．ステップ（ｈ）のダサチニブモノラウリル硫酸塩にＩＰＡ（１０Ｖ）を加え、室温で３０±１０分間撹拌した。
ｊ．ステップ（ｉ）の反応物中の白色固体の沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＡで洗浄した（２×２Ｖ）。
ｋ．ステップ（ｊ）の洗浄した固体沈殿物を高真空で乾燥させ、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩（７．８９ｇ）を得た（収率：９０．０％）（ＨＰＬＣ純度：９９．８２％）。
（結晶化方法Ａ）
ステップ（ａ）～（ｋ）により調製されたダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ダサチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（３ｇ）にＭｅＯＨ（５Ｖ）を加え、混合物を約６０℃でおよそ１０±５分間撹拌した。
２．イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（４０Ｖ）およびヘキサン（４０Ｖ）をステップ（１）の溶液に加え、沈殿物が形成されるまで温度を約６０℃に維持し、その後反応物の温度を室温に調整した。
３．ステップ（２）の反応物の温度を３０±１０分間０～５℃に調整し、濾過により沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄した（２×２Ｖ）。
４．ステップ（３）で回収した沈殿物を高真空で乾燥させ、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩（２．７１９６ｇ）を得た（収率：８８．８％）（ＨＰＬＣ純度：９９．９４％）。
結晶化方法Ａにより調製されたダサチニブモノラウリル硫酸塩サンプルのＸＲＰＤパターンは実施例４６で概説した手順により得られ、図１６に示す。
結晶化方法Ａにより調製された結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：６．９±０．２、８．３±０．２、９．９±０．２、１０．５±０．２、１２．６±０．２、１３．１±０．２、１４．７±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１７．１±０．２、１７．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、１９．４±０．２、２０．１±０．２、２１．５±０．２、２２．６±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２、２５．０±０．２、２６．０±０．２、２６．５±０．２、２６．９±０．２、２７．４±０．２、２７．８±０．２、２８．７±０．２、２９．１±０．２、３０．４±０．２、３１．６±０．２、３４．６±０．２、３７．５±０．２、および／または３９．２±０．２のうちの１つ以上を示す。
（結晶化方法Ｂ）
ステップ（ａ）～（ｋ）により調製されたダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ダサチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（３ｇ）にＭｅＯＨ（５Ｖ）を加え、混合物を約６０℃でおよそ１０±５分間撹拌し、その後温度を室温に調整した。
２．温度を約６０℃に維持しながらエーテル（６０Ｖ）をステップ（１）の溶液に加えた。
３．ステップ（２）の反応物の温度を３０±１０分間０～５℃に調整し、濾過により沈殿物を回収し、エーテルで洗浄した（２×２Ｖ）。
４．ステップ（３）で回収した沈殿物を高真空で乾燥させ、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩（２．８９１０ｇ）を得た（収率：９４．５％）（ＨＰＬＣ純度：９９．８５％）。
結晶化方法Ｂにより調製されたダサチニブモノラウリル硫酸塩サンプルのＸＲＰＤパターンは実施例４６で概説した手順により得られ、図１７に示す。
結晶化方法Ｂにより調製された結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：６．６±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１４．４±０．２、１５．５±０．２、１６．０±０．２、１７．１±０．２、１８．２±０．２、１９．０±０．２、１９．８±０．２、２０．５±０．２、２１．３±０．２、２２．３±０．２、２３．２±０．２、２４．１±０．２、２４．８±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２６．７±０．２、２７．２±０．２、２７．５±０．２、２８．４±０．２、２８．８±０．２、３０．８±０．２、３１．４±０．２、３２．５±０．２、３３．３±０．２、３４．１±０．２、３４．４±０．２、および／または３９．５±０．２のうちの１つ以上を示す。
（実施例４７Ａ）
実施例４７方法Ａで調製された結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩、実施例１２で調製された非結晶ダサチニブモノラウリル硫酸塩、実施例１３で調製された非結晶ダサチニブジラウリル硫酸塩、および市販サンプルのダサチニブ一水和物遊離塩基の溶解度は、５００ｍＬの指定の溶媒に３７℃でサンプルを加え、少なくとも１８時間振とうまたは撹拌して飽和状態にすることにより測定した。反応物を濾過し、濾液をＨＰＬＣにより測定した。溶解度測定の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000110
溶解度試験の結果、ダサチニブの水溶解度はｐＨによって変化することがわかった。
（実施例４８）
ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩は、以下の一般的な手順により調製された。
ａ．ダサチニブ一水和物（３ｇ）にＭｅＯＨ（２５Ｖ）を加え、混合物を還流温度で撹拌した。
ｂ．ラウリル硫酸ナトリウム（１当量）および、３ＶのＭｅＯＨおよび３Ｖの精製水中の１Ｎ １Ｎ ＨＣｌ（１当量）（１Ｎ ＨＣｌ中に精製水を含む）を合わせ、得られた混合物を室温で１０±５分間撹拌した。
ｃ．ステップ（ｂ）の固形物が溶解したら、ステップ（ｂ）のラウリル硫酸ナトリウム／ＨＣｌ溶液をステップ（ａ）のダサチニブ混合物に加え、得られた混合物を還流温度（６５～７０℃）で３０±１０分間撹拌し、その後６０±１０分間温度を室温に調整した。
ｄ．ステップ（ｃ）の反応混合物を、ロータリーエバポレーター（Ｔ＝４５℃）により、乾燥するまで真空で濃縮した。
ｅ．ステップ（ｄ）の濃縮した反応物を酢酸エチル（２０Ｖ）および水（１０Ｖ）で抽出した。
ｆ．ステップ（ｅ）の有機層を別々に水で洗浄した（２×１０Ｖ）。
ｇ．ステップ（ｆ）の洗浄した有機層をロータリーエバポレーター（Ｔ＝３５℃）により真空で濃縮した。
ｈ．ステップ（ｇ）の生成物にＭｅＯＨ（１０Ｖ）を加え、溶解するまで６０℃に加熱した。
ｉ．ステップ（ｈ）の溶液を高温条件下で濾過して粉塵または他の粒状物を除去し、ＭｅＯＨ（５Ｖ）で洗浄した。
ｊ．ステップ（ｉ）の濾液を、ロータリーエバポレーター（Ｔ＝４５℃）により、乾燥するまで真空で濃縮した。
ｋ．ステップ（ｊ）の生成物を高真空で乾燥させ、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩（４．４１９ｇ）を得た（収率：９８．８％）（ＨＰＬＣ純度：９９．６６％）。
（結晶化方法Ｃ）
ステップ（ａ）～（ｋ）により調製されたダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ダサチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（３ｇ）にＭｅＯＨ（５Ｖ）を加え、混合物を約６０℃でおよそ１０±５分間撹拌した。
２．ＩＰＡ（５Ｖ）およびヘキサン（２５Ｖ）をステップ（１）の溶液に加え、沈殿物が形成されるまで温度を約６０℃に維持し、その後反応物の温度を室温に調整した。
３．ステップ（２）の反応物の温度を３０±１０分間０～５℃に調整し、濾過により沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄した（２×２Ｖ）。
４．ステップ（３）で回収した沈殿物を高真空で乾燥させ、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩（２．８１ｇ）を得た（収率：９３．７％）（ＨＰＬＣ純度：９９．９０％）。
５．ステップ１～４を繰り返し、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩（２．６８ｇ）を得た（収率：９５．４％）（ＨＰＬＣ純度：９９．９６％）。
結晶化方法Ｃにより調製されたダサチニブラウリル硫酸塩サンプルのＸＲＰＤパターンは実施例４６で概説した手順により得られ、図１８に示す。
結晶化方法Ｃにより調製された結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：５．９±０．２、６．５±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．２±０．２、１２．３±０．２、１２．７±０．２、１４．４±０．２、１４．９±０．２、１６．０±０．２、１６．８±０．２、１７．１±０．２、１８．１±０．２、１９．１±０．２、１９．８±０．２、２１．１±０．２、２２．２±０．２、２３．２±０．２、２４．１±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．６±０．２、２７．６±０．２、２８．１±０．２、２８．５±０．２、２８．９±０．２、３０．０±０．２、３０．８±０．２、３１．３±０．２、３４．２±０．２、３５．４±０．２、３７．２±０．２ａｎｄ／ｏｒ３８．９±０．２のうちの１つ以上を示す。
（結晶化方法Ｄ）
ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物はステップ（ａ）～（ｋ）により調製され、この工程により白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩（４．４３７３ｇ）が産生され（収率：９９．２％）（ＨＰＬＣ純度：９９．５８％）、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ダサチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物（３ｇ）にＩＰＡ（６Ｖ）を加え、混合物を室温で約３０±１０分間撹拌した。
２．沈殿した白色固形物を濾過し、ＩＰＡ（２Ｖ）で洗浄した。
３．ステップ（２）で回収した沈殿物を高真空で乾燥させ、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩（２．８３ｇ）を得た（収率：９４．３ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．７５％）。
４．ステップ１～３を繰り返し、白色結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩（２．７０ｇ）を得た（収率：９５．４ｇ）（ＨＰＬＣ純度：９９．８１％）。
結晶化方法Ｄにより調製されたダサチニブラウリル硫酸塩サンプルのＸＲＰＤパターンは実施例４６で概説した手順により得られ、図１９に示される。
結晶化方法Ｄにより調製された結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：６．６±０．２、８．０±０．２、９．５±０．２、１０．２±０．２、１０．６±０．２、１２．３±０．２、１２．８±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１５．５±０．２、１６．０±０．２、１７．１±０．２、１８．１±０．２、１８．９±０．２、１９．７±０．２、２１．２±０．２、２２．２±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．７±０．２、２６．６±０．２、２７．１±０．２、２８．４±０．２、２８．７±０．２、３０．９±０．２、３１．３±０．２、３２．４±０．２、３７．２±０．２、および／または３９．２±０．２のうちの１つ以上を示す。
（実施例４８Ａ）
ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩は、以下の一般的な手順により調製された。
ａ．ＭｅＯＨ（２５Ｖ、１９８０ｇ）をダサチニブ一水和物（１当量、１００ｇ）に加え、混合物を還流温度（６０℃±５℃）で撹拌した。
ｂ．ラウリル硫酸ナトリウム（１当量、５７ｇ）、およびＭｅＯＨ（３Ｖ、３２７ｇ）中の１Ｎ ＨＣｌ（１当量、１９７ｍｌ）および精製水（１．０３Ｖ、１０３ｇ）を合わせ、得られた混合物を室温で１０±５分間撹拌した。
ｃ．ステップ（ｂ）の固形物が溶解したら、ステップ（ｂ）のラウリル硫酸ナトリウム／ＨＣｌ溶液をステップ（ａ）のダサチニブ混合物に加え、得られた混合物を還流温度（６０℃±５℃）で約３０±１０分間撹拌し、その後６０±１０分間温度を室温に調整した。
ｄ．ロータリーエバポレーター（Ｔ＝４０℃）により、ステップ（ｃ）の反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮した。
ｅ．ステップ（ｄ）の濃縮された反応物を酢酸エチル（２０Ｖ、１８０４ｇ）で抽出し、室温で１０±５分間撹拌した。
ｆ．ステップ（ｅ）の有機層を分離して水（３×１０Ｖ、３×１０００ｇ）で洗浄した。
ｇ．ステップ（ｆ）の洗浄した有機層を、ロータリーエバポレーター（Ｔ＝３５℃）により乾燥するまで真空で濃縮した。
ｈ．ＭｅＯＨ（５Ｖ，５８９ｇ）をステップ（ｇ）の生成物に加え、溶解するまで６０℃に加熱した。
ｉ．ステップ（ｈ）の濾液を、ロータリーエバポレーター（Ｔ＝４５℃）により乾燥するまで真空で濃縮し、ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物を得た。
（結晶化方法Ｅ）
ステップ（ａ）～（ｉ）により調製されたダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩の粗生成物は、以下の手順に従って再結晶化された。
１．ＭｅＯＨ（３Ｖ、３５３ｇ）をダサチニブモノラウリル硫酸塩の粗生成物に加え、混合物を６０℃±５℃で１０±５分間撹拌した。
２．ＩＰＡ（２Ｖ、２３４ｇ）を粗生成物のメタノール溶液にゆっくりと加え、混合物を６０℃±５℃で１０±５分間撹拌した。
３．ヘキサン（４０Ｖ、４０００ｇ）を粗生成物に４５℃±５℃、１０±５分間（添加時間：３０±１０分間）でゆっくりと加えて純粋な生成物の沈殿物を得、その後３０±５分間室温に調整した。
４．ステップ（３）の反応物の温度を約３０±１０分間０～５℃に調整し、濾過により沈殿物を回収し、ヘキサン（２×２Ｖ、２×２００ｇ）で洗浄した。
５．ステップ（４）で回収した沈殿物を高真空で乾燥させ、ダサチニブモノラウリル硫酸エステル塩の白色結晶質を得た（収率：７９．５％、１１８．５ｇ）（ＨＰＬＣ純度：１００．００％、ｐＨ値：４．３８）。
結晶化方法Ｅにより調製されたダサチニブラウリル硫酸塩サンプルのＸＲＰＤパターンは実施例４６で概説した手順により得られ、図２０に示す。
結晶化方法Ｅにより調製された結晶質のダサチニブモノラウリル硫酸塩は、以下の２θピーク：６．３±０．２、９．５±０．２、１０．１±０．２、１２．２±０．２、１２．７±０．２、１４．４±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．０±０．２、１８．０±０．２、１９．０±０．２、２１．０±０．２、２２．２±０．２、２３．１±０．２、２３．９±０．２、２４．６±０．２、２５．６±０．２、２７．５±０．２、２８．５±０．２、２８．７±０．２、３１．２±０．２、３４．２±０．２、３７．２±０．２、および／または３８．７±０．２のうちの１つ以上を示す。
（実施例４９）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例１２の手順により調製された２，９８２ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩を、アルコール（９５％）中の１，５００ｍｇのポロキサマー４０７（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７）およびポロキサマー１８８（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８）と共に、適切な容器中で少なくとも２分間湿式造粒することにより調製された。
１，８００ｍｇの無水乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）２１ＡＮ、無水）、２，９５８ｍｇの微結晶セルロース（Ｃｏｍｐｒｅｃｅｌ（登録商標）Ｍ１０２Ｄ＋）、６００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第Ｉ部）および１２０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＡＤ１０１）（第Ｉ部）を４０メッシュのスクリーンに通し、ダサチニブモノラウリル硫酸塩の顆粒に加えて混合した。得られたブレンドを５０℃のオーブンで乾燥させてアルコールを蒸発させた。
６００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第ＩＩ部）および１２０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＡＤ１０１）（第ＩＩ部）を４０メッシュのスクリーンに通し、ダサチニブモノラウリル硫酸塩の顆粒を含む乾燥ブレンドに加えてよく混合した。混合後、得られた混合物を４０メッシュのスクリーンに通し、適切な容器に回収した。１２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを４０メッシュのスクリーンに通し、容器に加え、ダサチニブモノラウリル硫酸塩混合物とブレンドして最終的なブレンドを得た。最終的なブレンドをサイズ２のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000111
（実施例５０）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩を含む実施例４９で調製されたカプセルを、絶食、摂食、およびオメプラゾールを事前投与した絶食条件下で９の健康な対象に投与した。オメプラゾールは市販のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。これは２部制の試験である。第１部では、健康な対象における、絶食および摂食条件下での単回投与、非盲検、無作為、３処理、３群、３期間のクロスオーバー法での生物学的利用能試験である。すべての対象は以下の表に示すように無作為に群に振り分けられ、期間と期間の間には７日間のウォッシュアウト期間を設けた。第２部は、健康な対象における、連続的な２処理での薬剤－薬剤相互作用試験である。全ての対象にオメプラゾール４０ｍｇ ＱＤを５日間経口投与して安定状態にし、最後のオメプラゾール投与後およそ２２時間で２０ｍｇダサチニブカプセルを経口投与した。参照薬（Ｒｅｆ）は用量５０ｍｇのダサチニブ一水和物であるＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）であり、試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例４９の手順により調製され、およそ２０ｍｇのダサチニブ一水和物に相当する量のダサチニブモノラウリル硫酸塩を含むカプセルである。この試験に参加する９の健康な対象は、以下の表に示すように無作為に群の１つに振り分けられた。
Figure 2024037884000112
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．３３、０．６７、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２よび２４時間で採血した。各対象のＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果を５０ｍｇ用量に標準化し、以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000113
Ｌｎ変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘは、ＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000114
データは、本発明の組成物が、米国ＦＤＡが承認したダサチニブ一水和物と比較して、Ｃｍａｘを１．０１倍に増加させ、ＡＵＣを０．８８倍に減少させることを示すことを示している。データはまた、本発明の組成物が、胃酸抑制剤またはＰＰＩの影響を示さない、すなわち、本発明の組成物は、絶食条件下およびオメプラゾール共投与の絶食条件下で同等の薬物動態を示すことも示している。
５０ｍｇ用量で標準化された対象の個々の本試験のデータは以下のとおりである。
Figure 2024037884000115
Figure 2024037884000116
Figure 2024037884000117
Figure 2024037884000118
実施例５０で提供される標準化した血漿プロファイルの平均のグラフを図２１にしめす。
（実施例５１）
実施例４８Ａの結晶化方法Ｅの手順に従って調製された６０メッシュのふるいにかけられた７７３０ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩を、４０メッシュのスクリーンを通した２５００ｍｇの無水乳糖、６７７０ｍｇの微結晶セルロース、３０００ｍｇのポロキサマー４０７、２５００ｍｇのポロキサマー１８８、７５０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｈ）、５００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第Ｉ部）および２５０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（第Ｉ部）と２分間混合することによりダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形を調製した。
得られた混合物を、アルコール（９５％）と精製水を重量比１：１で混合して調製した２５００ｍｇのアルコール溶液で湿式造粒した。得られた顆粒を５０℃のオーブンで乾燥させてアルコールおよび水を蒸発させた。
乾燥した顆粒を４０メッシュのふるいにかけ、４０メッシュのふるいにかけた５００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第ＩＩ部）および２５０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素（第ＩＩ部）と混合した。４０メッシュのふるいにかけた２５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを得られた混合物に加えてブレンドし、最終的なブレンドを得た。最終的なブレンドをサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000119
（実施例５１Ａ）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩を含む実施例５１で調製したカプセルを健康な対象に、絶食、摂食、およびオメプラゾールを事前投与した絶食条件下で投与した。オメプラゾールは市販のプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。これは２部制の試験である。第１部では、１０（１０）の健康な対象における、絶食および摂食条件下での単回投与、非盲検、無作為、４処理、４群、４期間のクロスオーバー法での生物学的利用能試験である。すべての対象は以下の表に示すように無作為に群に振り分けられ、期間と期間の間には３日間または４日間のウォッシュアウト期間を設けた。第２部は、９（９）の健康な対象における、連続的な２処理での薬剤－薬剤相互作用試験である。全ての対象にオメプラゾール４０ｍｇ ＱＤを５日間経口投与して安定状態にし、最後のオメプラゾール投与後およそ２２時間で５０ｍｇダサチニブカプセルを経口投与した。参照薬（Ｒｅｆ）は５０ｍｇ（遊離塩基）強度のダサチニブ一水和物であるＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）であり、試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例５１の手順により調製され、およそ５０ｍｇのダサチニブ（遊離塩基）を含むカプセルである。この試験に参加する第１部の１０（１０）または第２部の９（９）の健康な対象は、以下の表に示すように無作為に群のひとつに振り分けられた。
Figure 2024037884000120
Figure 2024037884000121
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．３３、０．６７、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２よび２４時間で採血した。各対象のＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果を以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000122
Ｌｎ変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘは、ＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000123
データは、本発明の組成物が、絶食条件下での米国ＦＤＡが承認したダサチニブ一水和物と比較して、Ｃｍａｘを０．７９倍に減少させ、ＡＵＣを０．８４倍に減少させることを示すことを示している。データは、本発明の組成物が、摂食条件下での米国ＦＤＡが承認したダサチニブ一水和物と比較して、Ｃｍａｘを０．７６倍に減少させ、ＡＵＣを０．９８倍に減少させることを示すことを示している。データはまた、本発明の組成物が、胃酸抑制剤またはＰＰＩのプラスの影響、すなわち、本発明の組成物は、オメプラゾール共投与の絶食条件下では、絶食条件下と比較して、Ｃｍａｘを１．１７倍に増加させ、ＡＵＣを１．１３倍に増加させることを示すことを示している。
本実施例における絶食条件下での血漿プロファイルの平均のグラフを図２２Ａに示す。
本実施例における摂食条件下での血漿プロファイルの平均のグラフを図２２Ｂに示す。
本実施例における４０ｍｇオメプラゾールを共投与した絶食条件下での血漿プロファイルの平均のグラフを図２２Ｃに示す。
試験から得られた５０ｍｇ用量での個々の対象のデータを以下に示す。
Figure 2024037884000124
Figure 2024037884000125
Figure 2024037884000126
Figure 2024037884000127
Figure 2024037884000128
Figure 2024037884000129
（実施例５２）
実施例１２の手順に従って調製した３２５メッシュのふるいにかけられた９２７６ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩を、適切な容器内で１４４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムおよび６０００ｍｇの無水乳糖と約１分間ブレンドすることにより、ダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形を調製した。４０メッシュのふるいにかけた６３４２ｍｇの微結晶セルロースおよび７２０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｈ）を容器内のブレンドに加え、さらに２分間ブレンドした。
４０メッシュのふるいにかけた２４０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをブレンドに加え、さらにブレンドして最終的なブレンドを得た。最終的なブレンドをサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセルの組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000130
（実施例５２Ａ）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩を含む実施例５２で調製したカプセルを、絶食条件下で６の健康な対象に投与した。この投与は単回投与、非盲検、無作為、２処理、２群、２期間のクロスオーバー法で、絶食条件下で健康な対象における生物学的利用能試験である。全ての対象は無作為に以下の表に示す群に振り分けられ、期間と期間の間に３日間のウオッシュアウト期間を設けた。参照薬（Ｒｅｆ）は５０ｍｇ（遊離塩基）強度のダサチニブ一水和物であるＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）であり、試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例５２で調製したカプセルであり、およそ５０ｍｇのダサチニブ（遊離塩基）を含む。本試験に参加する６の健康な対象は以下の表に示す群の１つに無作為に振り分けられた。
Figure 2024037884000131
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．３３、０．６７、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２よび２４時間で採血した。各対象のＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果を以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000132
Ｌｎ変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘは、ＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000133
データは、本発明の組成物が、米国ＦＤＡが承認したダサチニブ一水和物と比較して、Ｃｍａｘを０．４６倍に減少させ、ＡＵＣを０．７９倍に減少させることを示すことを示している。
本実施例における血漿プロファイルの平均のグラフを図２３に示す。
試験から得られた５０ｍｇ用量での個々の対象のデータを以下に示す。
Figure 2024037884000134
Figure 2024037884000135
（実施例５３）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、以下により調製された。
（ｉ）６ｍｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を９７５６ｍｇの中鎖トリグリセリドに溶解する。
（ｉｉ）水槽（６０℃）を用いて３６００ｍｇのラウロイルポリオキシルグリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４）を融解させた。
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の融解した材料をステップ（ｉ）の溶液に加え、均一な溶液を得た。
（ｉｖ）４６３８ｍｇの実施例４８Ａ（結晶化方法Ｅ）の手順により調製された６０メッシュのふるいにかけられたダサチニブモノラウリル硫酸塩を、ステップ（ｉｉｉ）の溶液に加えて均一な半固体の懸濁液を得た。半固体の懸濁液をサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセル内容物の組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000136
（実施例５３Ａ）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩を含む実施例５３で調製したカプセルを絶食条件下で４の健康な対象に投与した。この投与は、単回投与、非盲検、無作為、２処理、２群、２期間のクロスオーバー法で、絶食条件下で健康な対象における生物学的利用能試験である。全ての対象は以下の表に示す群に無作為に振り分けられ、期間と期間の間に３日間のウオッシュアウト期間を設けた。参照薬（Ｒｅｆ）は５０ｍｇ（遊離塩基）の強度のダサチニブ一水和物であるＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）であり、試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例５３の手順により調製されたカプセルであり、およそ２０ｍｇのダサチニブ（遊離塩基）を含む。本試験に参加する４の健康な対象は、以下の表に示す群に無作為に振り分けられた。
Figure 2024037884000137
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．３３、０．６７、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１２よび２４時間で採血した。各対象のＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果を以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000138
Ｌｎ変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘは、ＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000139
データは、本発明の組成物が、米国ＦＤＡが承認したダサチニブ一水和物と比較して、Ｃｍａｘを０．９９倍に減少させ、ＡＵＣを０．９８倍に減少させることを示すことを示している。
本実施例における血漿プロファイルの平均のグラフを図２４に示す。
試験から得られた５０ｍｇ用量での個々の対象のデータを以下に示す。
Figure 2024037884000140
Figure 2024037884000141
（実施例５４）
実施例１２および４７により調製されたダサチニブモノラウリル硫酸塩には、以下の不純物が存在することが確認された。
Figure 2024037884000142
ＲＲＴは以下のパラメータでＨＰＬＣを用いて測定した。
Figure 2024037884000143
移動相Ａは、体積比９０／５／５の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ５．２５）／アセトニトリル／メタノールである。
移動相Ｂは、体積１０／８５／５の０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ５．２５）／アセトニトリル／メタノールである。
実施例４９、５１～５２で調製した剤形および実施例１２～１３で調製したダサチニブラウリル硫酸エステル塩は、上記のＨＰＬＣ法を用いて不純物および安定性を試験した。
約３０．９２ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩または４１．８４ｍｇのダサチニブジノラウリル硫酸塩（ダサチニブ２０ｍｇ相当）を１００ｍＬの褐色容量フラスコにそれぞれ量り取り、約８０ｍＬのメタノールを加え、約５分間超音波処理し、すべて溶解するまで８００ｒｐｍで５分間撹拌することにより、試験サンプルを調製した。試験サンプル１ｍＬあたりおよそ０．２ｍｇのダサチニブとなるように、さらにメタノールを加える。
試験結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000144
Figure 2024037884000145
ダサチニブラウリル硫酸塩のカプセルは、個々の不純物１、２、３、４、または５が０．５％以下、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．２５％以下であり、不純物の総量が１．０％以下、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下であるべきである。
ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、シンカー使用または不使用、３７℃）を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において、ダサチニブラウリル硫酸塩のカプセルは、４５分以内に９０％以上、好ましくは８５％以上、最も好ましくは８０％以上のダサチニブを放出すべきである。
（実施例５５）
実施例４８Ａ（結晶化方法Ｅ）の手順により調製されたダサチニブモノラウリル硫酸塩を特定の添加剤とブレンドし、ハードゼラチンカプセルに以下の量で充填することによりダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形を調製した。
Figure 2024037884000146
（実施例５５Ｅ）
実施例４８Ａ（結晶化方法Ｅ）の手順に従って調製されたダサチニブモノラウリル硫酸塩を、融解したタイプＩステアリン酸ポリオキシル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４８／１６）に加えることにより、ダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形を調製した。組成物を冷却し、微結晶セルロース、水添植物油（ＬＵＢＲＩＴＡＢ）、およびコロイド状二酸化ケイ素と混合し、以下の組成を有するカプセル内容物でサイズ２のハードゼラチンカプセルに充填した。
Figure 2024037884000147
（実施例５５Ｆ）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、ラウロイルポリオキシルグリセリドをタイプＩステアリン酸ポリオキシル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４８／１６）で置換したことを除き実施例５５の手順により調製された。カプセルの組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000148
（実施例５６）
ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて、実施例４９、５１、５２、５３、および５５で調製した剤形を試験した。この溶解試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000149
（実施例５７）
ダサチニブモノラウリル硫酸塩（実施例４８Ａ（結晶化方法Ｅ）の手順による）を特定の添加剤および溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させて顆粒を形成し、顆粒を追加の粒状添加剤とブレンドして、ハードゼラチンカプセルに充填するブレンドを形成することにより調製したダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセルの内容物を以下の表に記載する。
Figure 2024037884000150
ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて、実施例５７で調製した剤形を試験した。この溶解試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000151
（実施例５８）
実施例３３、４９および５５に記載した手順と同様に、ダサチニブモノラウリル硫酸塩（実施例４８Ａ、結晶化方法Ｅの手順による）を特定の添加剤および溶媒に溶解して湿式造粒し、溶媒を蒸発させて顆粒を形成し、顆粒を追加の粒状添加剤とブレンドしてハードゼラチンカプセルに充填するブレンドを形成することにより調製したダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセルの内容物を以下の表に記載する。
Figure 2024037884000152
Figure 2024037884000153
ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて、実施例５８で調製した剤形を試験した。この溶解試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000154
（実施例５９Ａ）
実施例４８、結晶化方法Ｅの手順に従って調製した２３１９ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩を粉砕し、１５００ｍｇのタイプＩステアリン酸ポリオキシル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４８／１６）、３７５ｍｇのポロキサマー４０７、１８０６ｍｇの微結晶セルロース、および１５０ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第Ｉ部）と小型のミキサーで１５秒間混合することによりダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形を調製した。６００ｍｇの精製水をミキサーに加え、１５秒間造粒した。混合物を５０℃のオーブンで乾燥させ、水を蒸発させ、粉砕して粉末にし、４０メッシュのふるいにかけた。７５０ｍｇの微結晶セルロース、３７５ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム（第ＩＩ部）および１５０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を４０メッシュのふるいにかけ、混合物とよく混合した。７５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを４０メッシュのふるいにかけて容器に入れ、粉末とブレンドして最終的なブレンドを得た。乾燥固形ブレンドをサイズ１のハードゼラチンカプセルに充填した。
カプセル内容物の組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000155
（実施例５９Ｂ）
以下の組成のダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例５９Ａに記載したものと同様の手順により調製された。
カプセル内容物の組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000156
（実施例５９Ｃ）
以下の組成のダサチニブモノラウリル硫酸塩のカプセル剤形は、実施例５９Ａに記載したものと同様の手順により調製された。
カプセル内容物の組成は以下のとおりである。
Figure 2024037884000157
ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて、実施例５９Ａ～５９Ｃで調製した剤形を試験した。この溶解試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000158
（実施例６０）
ニロチニブモノラウリル硫酸塩のカプセルは、実施例３６に概説した手順に従い、以下の組成で調製された。
Figure 2024037884000159
ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（６７５ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）、またはＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて、実施例６０Ａ～６０Ｉで調製した剤形を試験した。この溶解試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000160
Figure 2024037884000161
（実施例６１Ａ）
ニロチニブモノラウリル硫酸塩を含む実施例６０Ａで調製されたカプセルを、９の健康な対象に摂食条件下および摂食条件下で投与した。試験は無作為、非盲検、単回投与、３治療、３群、３期間のクロスオーバー法で行われ、投与と投与の間に少なくとも５日間のウオッシュアウト期間を設けた。参照薬（Ｒｅｆ）は２００ｍｇ（遊離塩基）強度のニロチニブＨＣｌであるＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）カプセルである。試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例６０Ａの手順により調製され、約８０ｍｇのニロチニブ遊離塩基を含有するカプセルである。本試験に参加する９の健康な対象は、以下の表に示すように、群のひとつに無作為に振り分けられた。
Figure 2024037884000162
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、２４、３６および４８時間で採血した。各対象のＡＵＣ０－４８、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果を２００ｍｇ用量で標準化し、以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000163
Ｌｎ変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘは、ＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000164
データは、本発明の組成物が、米国ＦＤＡが承認したニロチニブＨＣｌと比較して、Ｃｍａｘを２．５倍に増加させ、ＡＵＣを２．０倍に増加させることを示すことを示している。データはまた、本発明の組成物が食物の影響を示さない、すなわち、本発明の組成物が絶食および摂食条件下で同等の薬物動態を示すことを示している。
試験から得られた個々の対象のデータ（２００ｍｇ用量で標準化）を以下に示す。
Figure 2024037884000165
Figure 2024037884000166
Figure 2024037884000167
実施例６１Ａにおける血漿プロファイルの平均のグラフを図２５に示す。
（実施例６１Ｂ）
ニロチニブモノラウリル硫酸塩を含む実施例６０Ｆで調製されたカプセルを、９の健康な対象に摂食条件下および摂食条件下で投与した。投与は単回投与、非盲検、無作為、３治療、３群、３期間のクロスオーバー法で、絶食および摂食条件下で健康な対象における生物学的利用能試験である。全ての対象は以下の表に示す群に無作為に振り分けられ、期間と期間の間に少なくとも５日間のウオッシュアウト期間を設けた。参照薬（Ｒｅｆ）は２００ｍｇ（遊離塩基）強度のニロチニブＨＣｌであるＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）カプセルであり、試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例６０Ｆの手順により調製され、約８０ｍｇのニロチニブ遊離塩基を含有するカプセルである。本試験に参加する９の健康な対象は、以下の表に示すように、群のひとつに無作為に振り分けられた。
Figure 2024037884000168
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、２４、３６および４８時間で採血した。各対象のＡＵＣ０－４８、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果を以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000169
Ｌｎ変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘは、ＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000170
本試験で得られた対象の個々のデータ（２００ｍｇ用量で標準化）は以下のとおりである。
Figure 2024037884000171
Figure 2024037884000172
Figure 2024037884000173
実施例６１Ｂにおける血漿プロファイルの平均のグラフを図２６に示す。
（実施例６１Ｃ）
ニロチニブモノラウリル硫酸塩を含む実施例６０Ｇで調製したカプセルを、絶食および摂食条件下で９の健康な対象に投与した。この投与は、単回投与、非盲検、無作為、３治療、３群、３期間のクロスオーバー法で、絶食および摂食条件下で健康な対象における生物学的利用能試験である。全ての対象は以下の表に示す群に無作為に振り分けられ、期間と期間の間に少なくとも５日間のウオッシュアウト期間を設けた。参照薬（Ｒｅｆ）は２００ｍｇ（遊離塩基）強度のニロチニブＨＣｌであるＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）カプセルであり、試験薬（Ｔｅｓｔ）は実施例６０Ｇの手順により調製され、約８０ｍｇのニロチニブ遊離塩基を含有するカプセルである。本試験に参加する９の健康な対象は、以下の表に示すように、群のひとつに無作為に振り分けられた。
Figure 2024037884000174
各処方期間の間、血液サンプルは、投与後０（投与前）、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、２４、３６および４８時間で採血した。各対象のＡＵＣ０－４８、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２を非コンパートメント解析に基づいて決定した。試験結果を以下の表にまとめた。
Figure 2024037884000175
Ｌｎ変換したＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－∞、およびＣｍａｘは、ＡＮＯＶＡにより解析した。モデルには群、対象（群）、期間および治療効果が含まれる。試験薬および参照薬の投与から得られたデータの比較を以下の表に示す。
Figure 2024037884000176
本試験で得られた対象の個々のデータ（２００ｍｇ用量で標準化）は以下のとおりである。
Figure 2024037884000177
Figure 2024037884000178
Figure 2024037884000179
実施例６１Ｃにおける血漿プロファイルの平均のグラフを図２７に示す。
（実施例６２）
本発明にしがたって調製されたニロチニブラウリル硫酸エステル塩およびニロチニブラウリル硫酸塩の剤形には、以下の不純物が存在することが確認された。
Figure 2024037884000180
上記のＲＲＴ、実施例６０Ｆおよび６０Ｇで調製したニロチニブラウリル硫酸エステル塩および剤形は、以下のパラメータでＨＰＬＣを用いて測定、または不純物および安定性を試験した。
Figure 2024037884000181
移動相Ａは体積比９０／１０の０．２５％ギ酸／アセトニトリルである。
移動相Ｂは体積比１０／９０の０．１％ギ酸／アセトニトリルである。
７．５ｍｇのニロチニブモノラウリル硫酸塩（５ｍｇのニロチニブに相当）を量りとり、５０ｍＬの褐色容量フラスコに移し、４０ｍＬの希釈剤（エタノールを加え、５分間超音波処理し、ニロチニブモノラウリル硫酸塩が溶解するまで８００ｒｐｍで約５分間撹拌することにより、実施例４６（結晶化方法Ｂ）で調製したニロチニブモノラウリル硫酸エステル塩の試験サンプルを調製した。試験サンプル１ｍＬあたり約０．１０ｍｇのニロチニブとなるように、希釈剤をさらに加えた。
実施例６０Ｆおよび６０Ｇで調製した剤形の試験サンプルは以下の手順により調製された。
１．カプセルの先端をハサミで切り、穴から内容物を絞り出して１００ｍＬの容量フラスコに入れる。カプセルを二つに切り、フラスコに加える。８０％エタノールを加え、１０分間超音波処理し、８００ｒｐｍで３０分間撹拌して内容物を完全に溶解させる。
２．エタノールである体積まで希釈し、フラスコを１０回以上反転させてよく混合する。
３．ピペットで３ｍＬ取って２５ｍＬの褐色容量フラスコに入れ、エタノールを加え、フラスコを１０回以上反転させてよく混合する。試験サンプルは、１ｍＬあたり約０．０９６ｍｇのニロチニブである。
実施例２６で調製したニロチニブジラウリル硫酸エステル塩は、以下のパラメータでＨＰＬＣを用い、不純物および安定性を試験した。
Figure 2024037884000182
１０ｍｇのニロチニブジラウリル硫酸塩（ニロチニブ５ｍｇ相当）を量り取って２５ｍＬの褐色容量フラスコに移し、２０ｍＬの希釈剤（エタノール）を加え、約５分間超音波処理し、ニロチニブジラウリル硫酸塩が溶解するまで約５分間、８００ｒｐｍで撹拌することにより、実施例２６で調製したニロチニブジラウリル硫酸エステル塩の試験サンプルを調製した。試験サンプルが１ｍＬあたり約０．２０ｍｇのニロチニブとなるようにさらに希釈剤を加えた。
上述の手順で試験サンプルを試験し、以下の結果を得た。
Figure 2024037884000183
Figure 2024037884000184
カプセルは、子供が開けられないように閉じられ、ホイルでインダクションシールされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル（１２６ｃ．ｃ、２～３ｇのシリカゲル入り）で保存した。
上記のデータは、ニロチニブモノラウリル硫酸塩がジラウリル硫酸塩よりも安定であり、本発明のモノラウリル硫酸エステル塩とジラウリル硫酸エステル塩の両方の個々の不純物が０．５％以下、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．３０％以下であり、不純物の総量が１．０％以下であるべきであり、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下であることを示す。
Figure 2024037884000185
カプセルは、子供が開けられないように閉じられ、ホイルでインダクションシールされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル（１２６ｃ．ｃ、２～３ｇのシリカゲル入り）で保存した。
上記のＨＰＬＣ法を使用して、ニロチニブモノラウリル硫酸塩剤形は、個々の不純物が０．５％以下、好ましくは個々の不純物が０．３５％以下、最も好ましくは個々の不純物が０．２５％以下であり、不純物の総量が１．０％以下であるべきであり、好ましくは０．７５％以下、最も好ましくは０．６０％以下であることがわかった。
実施例６３Ａ
実施例４８Ａ、結晶化方法Ｅの手順に従って調製した７７３０ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩を粉砕し、４８００ｍｇのタイプＩステアリン酸ポリオキシル小型のミキサーで１５秒間混合することによりダサチニブモノラウリル硫酸塩の錠剤を調製した。１０００ｍｇの精製水をミキサーに加え、１５秒間造粒した。顆粒を５０℃のオーブンで乾燥させ、水を蒸発させた。乾燥顆粒を粉砕して粉末にし、３０メッシュのふるいにかけた。あらかじめ４０メッシュのふるいにかけた１６６９５ｍｇの微結晶セルロース、１４００ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム、３５００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および７００ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を、乾燥させ、粉砕し、ふるいにかけた顆粒と混合し、プレブレンドを得た。あらかじめ４０メッシュのふるいにかけた１７５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムをプレブレンドに加え、ブレンドして最終的なブレンドを得た。９．５ｍｍの円形のパンチを用いて最終的なブレンドを圧縮し、目標硬度約５ｋｐの錠剤にした。
錠剤の内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000186
実施例６３Ｂ
実施例４８Ａ、結晶化方法Ｅの手順に従って調製した２３１９ｍｇのダサチニブモノラウリル硫酸塩を粉砕し、１８００ｍｇのタイプＩステアリン酸ポリオキシルおよび１８００ｍｇの微結晶セルロース（第Ｉ部）と小型のミキサーで１５秒間混合することによりダサチニブモノラウリル硫酸塩の錠剤を調製した。４５０ｍｇの精製水をミキサーに加え、１５秒間造粒した。５０℃のオーブンで顆粒を乾燥させ、水を蒸発させた。乾燥顆粒を粉砕して粉末にし、４０メッシュのふるいにかけた。あらかじめ４０メッシュのふるいにかけた２６３８．５ｍｇの微結晶セルロース（第ＩＩ部）、４２０ｍｇのグリコール酸デンプンナトリウム、１２６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および２１０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素を、乾燥させ、粉砕し、ふるいにかけた顆粒と混合し、プレブレンドを得た。あらかじめ４０メッシュのふるいにかけた５２．５ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムをプレブレンドに加え、ブレンドして最終的なブレンドを得た。９．５ｍｍの円形のパンチを用いて最終的なブレンドを圧縮し、目標硬度約５ｋｐの錠剤にした。
錠剤の内容物の組成は以下の通りである。
Figure 2024037884000187
実施例６３Ｃ
ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）（５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ、７５ｒｐｍ、シンカー使用、３７℃）を用いて、実施例６０Ａおよび６３Ｂで調製したダサチニブモノラウリル硫酸塩の錠剤を試験した。この溶解試験の結果は以下のとおりである。
Figure 2024037884000188
本明細書に例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない１つまたは複数の要素、１つまたは複数の制限がなくても実施することができる。したがって、たとえば、本明細書の各実施例において、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語のいずれかは、他の２つの用語のいずれかに置き換えられてもよい。採用された用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、このような用語および表現の使用には、示され、説明されている特徴またはその一部と同等のものを除外する意図はなく、しかし、請求項の発明の範囲内で様々な変更が可能であることを認識している。したがって、本発明は好適な実施形態および任意の特徴により具体的に説明されており、本明細書に開示された概念の修正および変形は当業者によりなされ得るものであり、そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えられることを理解されるべきである。
（付記）
（付記１）
（ｉ）キナーゼ阻害剤（ＫＩ）のＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、および、
（ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、
を含む、経口投与のための医薬組成物。
（付記２）
ハードまたはソフトのゲルカプセルである医薬組成物であって、前記少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤は、液体の担体、融点が２５℃と１２０℃未満の間である固体の担体、またはそれらの組み合わせである、付記１に記載の医薬組成物。
（付記３）
前記担体が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ポリオキシルヒマシ油、グリセリン、ポリソルベート、脂肪酸、中鎖トリグリセリドおよび関連するエステル、脂肪酸エステル、植物油またはそれらの混合物からなる群から選択される液体の担体である、付記２に記載の医薬組成物。
（付記４）
前記担体が、脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、硬い脂肪、水添植物油、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸エステル、ワックス、ポロキサマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、融点が２５℃と１２０℃未満の間である固体の担体である、付記２に記載の医薬組成物。
（付記５）
（ｉ）ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）ＨＬＢ値が約１０以上の担体、および、
（ｉｉｉ）任意で、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記６）
（ｉ）ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）ＨＬＢ値が約１０未満の担体、および、
（ｉｉｉ）任意で、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記７）
（ｉ）ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）ＨＬＢ値が約１０以上の担体、
（ｉｉｉ）ＨＬＢ値が約１０未満の担体、および、
（ｉｖ）任意で、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記８）
錠剤またはカプセルである医薬組成物であって、前記錠剤または前記カプセルの内容物は、
（ｉ）ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）ＨＬＢ値が約１０以上の担体、
（ｉｉｉ）充填剤、および、
（ｉｖ）任意で、崩壊剤、安定剤、増粘剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記９）
前記ＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩がＫＩのラウリル硫酸エステル塩である、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１０）
前記ＫＩが、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トラメチニブ、およびバンデタニブからなる群から選択される、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１１）
ＨＬＢ値が約１０以上の前記担体が、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記５に記載の医薬組成物。
（付記１２）
ＨＬＢ値が約１０未満の前記担体が、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記６に記載の医薬組成物。
（付記１３）
ＨＬＢ値が約１０以上の前記担体が、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、ＨＬＢ値が約１０未満の前記担体が、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記７に記載の医薬組成物。
（付記１４）
ＨＬＢ値が約１０以上の前記担体が、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記８に記載の医薬組成物。
（付記１５）
（ｉ）約１重量％～約８０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）約１重量％～約９０重量％のＨＬＢ値が約１０以上の担体、
（ｉｉｉ）約１重量％～約９０重量％のＨＬＢ値が約１０未満の担体、および、
（ｉｖ）任意で、安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１６）
錠剤またはカプセルである医薬組成物であって、前記錠剤または前記カプセルの内容物は、
（ｉ）約１重量％～約８０重量％のＫＩのＣ８－Ｃ１６脂肪族硫酸エステル塩、
（ｉｉ）約１重量％～約６０重量％のＨＬＢ値が１０以上の担体、
（ｉｉｉ）約５重量％～約９０重量％の充填剤、および、
（ｉｖ）任意で、崩壊剤、安定剤、増粘剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、香料、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、さらなる１以上の薬学的に許容される添加剤、
を含む、付記１に記載の医薬組成物。
（付記１７）
約０．１重量％～約６０重量％の、周囲温度では固体であるが１２０℃未満の融点を示す増粘剤をさらに含む、付記５に記載の医薬組成物。
（付記１８）
約１重量％～約６０重量％の、周囲温度では固体であるが１２０℃未満の融点を示す前記担体をさらに含む、付記６に記載の医薬組成物。
（付記１９）
約０．１重量％～約６０重量％の、周囲温度では固体であるが１２０℃未満の融点を示す増粘剤をさらに含む、付記７に記載の医薬組成物。
（付記２０）
約１重量％～約６０重量％の、周囲温度では固体であるが１２０℃未満の融点を示す前記担体をさらに含む、付記８に記載の医薬組成物。
（付記２１）
前記ＫＩが、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、バフェチニブ、バリシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、デファクチニブ、エナシデニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、フィルゴチニブ、フォレチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、グレサチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、ルシタニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オクラシチニブ、オルムチニブ、オシメルチニブ、パクリチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ、ロシレチニブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サボリチニブ、セマキサニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タセリシブ、テセバチニブ、チボザニブ、トセラニブ、トラメチニブ、ウパダシチニブ、バタラニブ、バンデタニブ、およびベムラフェニブからなる群から選択される、付記１に記載の医薬組成物。
（付記２２）
前記ＫＩは、
（ｉ） 以下の構造を有するフェニルカルボキサミド部位
Figure 2024037884000189
 （ｉｉ） 以下の構造を有するアミノピリミジン部位
Figure 2024037884000190
 （ｉｉｉ） 以下の構造を有するアミノピリミジン部位
Figure 2024037884000191
 または、
（ｉｖ） （ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）に記載の部位の組み合わせ
を含み、
ＡはＨ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ，Ｐ、ハロゲンもしくはこれらの組み合わせからなる群から選択されるか、またはＡはＨ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ，Ｐ、ハロゲンもしくはこれらの組み合わせからなる群から選択され、直鎖、分岐鎖または環状部位の一部である、
付記１に記載の医薬組成物。

Claims (17)

  1. ニロチニブラウリル硫酸エステル塩、および１種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、経口投与のための組成物。
  2. 前記ニロチニブラウリル硫酸エステル塩は、
    （ａ）非晶質、
    （ｂ）結晶質、または、
    （ｃ）非晶質および結晶質の組み合わせである、
    請求項１に記載の組成物。
  3. （ｉ）５重量％～５０重量％のニロチニブラウリル硫酸エステル塩、および、
    （ｉｉ）湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、約５重量％～約９０重量％の１種以上の添加剤、
    を含む、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 安定剤、充填剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、香剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、１種以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
  5. 結晶質の前記ニロチニブラウリル硫酸エステル塩は、
    （ｉ）５．６±０．２、８．５±０．２の２θピークを含み、かつ、９．４±０．２、１９．１±０．２、２１．５±０．２、および２４．９±０．２からなる群から選択される１つ以上の２θピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、
    （ｉｉ）５．６±０．２、８．５±０．２の２θピークを含み、かつ、１７．１±０．２、２０．２±０．２、２２．０±０．２、２２．８±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２および２６．６±０．２からなる群から選択される１つ以上の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、または、
    （ｉｉｉ）５．６±０．２、８．５±０．２の２θピークを含み、かつ、９．１±０．２、１６．７±０．２、１７．９±０．２、１８．４±０．２、１９．６±０．２、２０．９±０．２、２３．０±０．２、２４．１±０．２、２５．８±０．２、２７．７±０．２、および２９．０±０．２らなる群から選択される１つ以上の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 結晶質の前記ニロチニブラウリル硫酸エステル塩は、
    （ｉ）５．６±０．２、８．５±０．２、９．４±０．２、１９．１±０．２、２１．５±０．２、および２４．９±０．２の２θピークを含み、かつ、１３．１±０．２、２０．２±０．２、２６．５±０．２、２７．７±０．２および２９．０±０．２からなる群から選択される１つ以上の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、
    （ｉｉ）５．６±０．２、８．５±０．２、２６．６±０．２の２θピークを含み、かつ、９．４±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１７．１±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２１．５±０．２、２２．０±０．２、２４．８±０．２、２５．８±０．２、および２６．１±０．２からなる群から選択される１つ以上の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、または、
    （ｉｉｉ）（ａ）５．６±０．２、８．５±０．２の２θピーク、（ｂ）９．１±０．２、１６．７±０．２、１７．９±０．２、１８．４±０．２、１９．６±０．２、２０．９±０．２、２３．０±０．２、２４．１±０．２、２５．８±０．２、２７．７±０．２、および２９．０±０．２からなる群から選択される１つ以上の２θピーク、および（ｃ）９．６±０．２、１３．１±０．２、１３．９±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２１．３±０．２および２４．７±０．２からなる群から選択される１つ以上の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、
    請求項５に記載の組成物。
  7. （ｉ）５．６±０．２、８．５±０．２、９．４±０．２、１３．１±０．２、１３．７±０．２、１７．１±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２１．５±０．２、２４．９±０．２、２６．５±０．２および２７．７±０．２の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、
    （ｉｉ）５．６±０．２、８．５±０．２、９．４±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１７．１±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２１．５±０．２、２２．８±０．２、２４．８±０．２および２６．６±０．２の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、または、
    （ｉｉｉ）５．６±０．２、８．５±０．２、９．６±０．２、１３．１±０．２、１３．９±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２１．３±０．２、２３．０±０．２、２４．７±０．２、２７．７±０．２、および２９．０±０．２の２θピークを含むＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、
    請求項５に記載の組成物。
  8. 湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の前記添加剤は、１０未満の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を示す、請求項３～７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. １０未満のＨＬＢ値である１種以上の前記添加剤は、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、ポリオキシルグリセリド、ソルビタンエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、リン脂質、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の組成物。
  10. １０未満のＨＬＢ値である１種以上の前記添加剤は、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、中鎖トリグリセリド、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９に記載の組成物。
  11. 湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、界面活性剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され、１０以上のＨＬＢ値である、１重量％～６０重量％の１種以上の添加剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. １０以上のＨＬＢ値である１種以上の前記添加剤は、ポリオキシエチレンステアレート、脂肪酸アルコール、脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレート、アルキルポリグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポロキサマー、チロキサポール、ポリグリセリドの脂肪酸エステルまたは脂肪酸アルコール、およびそれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載の組成物。
  13. １０以上のＨＬＢ値である１種以上の前記添加剤は、ポリオキシエチレンステアレートまたはポリオキシエチレンヒマシ油を含む、請求項１２に記載の組成物。
  14. ０．１Ｎ ＨＣｌおよび０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０、７５ｒｐｍ、シンカーありまたはなし、３７℃でＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｐａｄｄｌｅ）を用いた場合、（ｉ）試験の３０分後に約１０％～約８５％、または（ｉｉ）試験の６０分後に約４０～約９５％の溶出率を示す、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 前記組成物はカプセルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 前記カプセルは、約１０ｍｇ～約４００ｍｇのニロチニブラウリル硫酸塩を含む、請求項１５に記載の組成物。
  17. 対象における慢性骨髄性白血病および／またはリンパ芽球性白血病の治療のために有効量で使用される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。
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