CN104274837B - 一种尼洛替尼口服制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种尼洛替尼口服制剂,含有有效剂量的尼洛替尼,所述口服制剂还含有羟丙基‑β‑环糊精和色氨酸,所述尼洛替尼和色氨酸被包合在羟丙基‑β‑环糊精的分子空腔中,所述尼洛替尼、羟丙基‑β‑环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶5~24∶0.007~0.02。本发明有效地提高了制剂中尼洛替尼的溶解度和溶出度,从而提高了尼洛替尼的生物利用度,同时还提高了尼洛替尼的稳定性,从而提高了制剂的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种尼洛替尼口服制剂。
背景技术
酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)是目前慢性髓性白血病(CML)的一线标准治疗药物,它能够靶向作用于BCR-ABL融合蛋白,极大地改善CML的病程和预后,然而发生耐药和不能完全根除疾病使其疗效受到一定限制。第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼对BCR-ABL比伊马替尼具有更高的亲和力和特异性。尼洛替尼在全球大部分国家包括中国已被批准应用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期(CP)和加速期(AP)患者,2010年6月美国FDA正式批准尼洛替尼用于CML一线治疗。尼洛替尼治疗初发CML患者的临床研究显示,与伊马替尼相比,尼洛替尼治疗能够使CML-CP患者在更短时间内获得更高的主要分子学反应(MMR)率和完全细胞遗传学缓解(CCyR)率,且能够明显改善疾病进展至AP和急变期(BC)的时间,不良反应可以耐受,提示尼洛替尼治疗初发CML-CP患者疗效优于伊马替尼。
尼洛替尼于2009年11月在国内上市,商品名Tasgina,中文商品名达希纳,临床推荐的剂量是每日口服两次,每次400mg。其相对分子质量为565.98,CAS登记号为923288-90-8,结构如式Ⅰ所示。
尼洛替尼是一种低溶解低渗透的药物,属于BCSⅣ类,其在水中的溶解度0.2ug/ml,诺华公司开发的尼洛替尼胶囊为保证生物利用度,采用将尼洛替尼进行微粉化处理后添加增溶剂泊洛沙姆188来增加药物的溶解度。但是按此方法生产的制剂其生物利用度不高,微粉化不宜操作,且处方中添加了大量的泊洛沙姆对药物的安全性有潜在的危险。
羟丙基-β-环糊精属β-环糊精的羟烷基化衍生物,羟丙基的引入打破了β-环糊精的分子内环状氢键,在保持环糊精空腔的同时克服了β-环糊精水溶性差的主要缺点。羟丙基-β-环糊精具有溶血作用轻微、在人体内不发生代谢等特点,能够与多种疏水性药物形成包合物从而增加药物水溶性及稳定性,是目前增加药物水溶性和药物稳定性效果最好、应用及研究最为广泛的环糊精衍生物。
但是,我们在研究中发现,将尼洛替尼用环糊精包合后,虽然可提高尼洛替尼的溶解度,但却不能提高其溶出度和生物利用度,其原因可能是由于尼洛替尼与环糊精分子之间结合力强,环糊精与尼洛替尼形成紧密结合,导致药物不易从环糊精分子腔中释放出来所致。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷,提供一种尼洛替尼口服制剂,该口服制剂中的尼洛替尼不仅具有很高的溶解度,而且还具有很高的溶出度和生物利用度。
本发明的技术方案是:
一种尼洛替尼口服制剂,含有有效剂量的尼洛替尼,所述口服制剂还含有羟丙基-β-环糊精和色氨酸,所述尼洛替尼和色氨酸被包合在羟丙基-β-环糊精的分子空腔中,所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶5~24∶0.007~0.02。
优选的,所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶7~14∶0.01~0.014。
最佳的,所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶8∶0.012。
所述口服制剂可以是任何一种适合临床使用的剂型,如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、散剂等,优选的,所述口服制剂为片剂或胶囊剂。
进一步优选的,所述口服制剂还含有药学上可接受的赋型剂,如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
所述包合方法采用的是本领域常规方法,如饱和水溶液法、超声波法、研磨法、溶液-搅拌法等。
我们发现,采用羟丙基-β-环糊精与尼洛替尼形成包合物后,虽然能够提高尼洛替尼的溶解度,但是却不能提高尼洛替尼的溶出度和生物利用度,加入色氨酸后能显著提高尼洛替尼的溶出度和生物利用度,这是由于色氨酸与羟丙基-β-环糊精分子之间具有比尼洛替尼与羟丙基-β-环糊精分子之间更强的结合力,能够与尼洛替尼竞争性地与羟丙基-β-环糊精分子结合,从而降低尼洛替尼与羟丙基-β-环糊精分子之间的结合力,提高尼洛替尼的生物利用度。
本发明的有益效果是:
1)有效地提高了制剂中尼洛替尼的溶解度和溶出度,从而提高了尼洛替尼的生物利用度。
2)提高了尼洛替尼的稳定性,从而提高了制剂的安全性。
附图说明
图1是尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精/色氨酸片0天有关物质检测的HPLC图谱。
图2是尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精片0天有关物质检测的HPLC图谱。
图3是尼洛替尼普通片0天有关物质检测的HPLC图谱。
图4是尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精/色氨酸片10天有关物质检测的HPLC图谱。
图5是尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精片10天有关物质检测的HPLC图谱。
图6是尼洛替尼普通片10天有关物质检测的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细地说明,但不应理解为是对本发明保护范围进行的限制。
实施例1
尼洛替尼片,由以下原料制成:
制备方法是:
1)尼洛替尼包合物的制备(饱和水溶液法)
称取色氨酸0.6g,羟丙基-β-环糊精400g,置于附有电动搅拌装置的1000ml三颈瓶中,加水500ml,置40℃水浴使其溶解;称取尼洛替尼50g,用70ml乙醇溶解,并将其滴入羟丙基-β-环糊精的饱和溶液中,恒温搅拌6小时,静置沉淀、抽滤,沉淀物以适量的乙醇洗涤,于50℃真空干燥,得到尼洛替尼包合物。
2)片剂的制备
将羟丙基纤维素6g加入50%乙醇制成浓度为2%的溶液,将尼洛替尼包合物与乳糖72g混合均匀后用羟丙基纤维素溶液制软材,并制成约20目大小的颗粒,干燥后加入交联聚维酮15g、二氧化硅4g、硬脂酸镁4g,混匀后压片。
本品每片含尼洛替尼50mg。
实施例2
尼洛替尼片,由以下原料制成:
制备方法是:
1)尼洛替尼包合物的制备(溶液-搅拌法)
称取色氨酸0.35g、羟丙基-β-环糊精250g,置于烧杯中,加水1000ml,搅拌溶解;取尼洛替尼50g,用乙醇溶解后缓缓加入到上述羟丙基-β-环糊精和色氨酸的混合水溶液中,混合液以磁力搅拌方式搅拌20分钟,至溶液全部澄清;将澄清液进行旋蒸,干燥后即得到尼洛替尼包合物。
2)片剂的制备
将羟丙基纤维素3g加入50%乙醇制成浓度为2%的溶液,将尼洛替尼包合物与乳糖60g混合均匀后用羟丙基纤维素溶液制软材,并制成约20目大小的颗粒,干燥后加入交联聚维酮5g、二氧化硅3g、硬脂酸镁2g,混匀后压片。
实施例3
尼洛替尼胶囊,由以下原料制成:
制备方法是:
1)尼洛替尼包合物的制备
采用溶液-搅拌法制备。
2)胶囊剂的制备
将步骤1)制得的尼洛替尼包合物与二氧化硅、硬脂酸镁混匀,用胶囊填充。
试验例
1.尼洛替尼包合物的溶解度
将实施例1~3制成的尼洛替尼包合物分别溶于20℃水中,制成饱和溶液,用紫外-可见分光光度计在260nm处测定其吸收度,并计算其溶解度,结果见表1。
表1尼洛替尼包合物的溶解度测定结果
从表1可以看出,将尼洛替尼用羟丙基-β-环糊精包合后,其溶解度是尼洛替尼的约1000倍。
2.尼洛替尼包合物的溶出度
取上述实施例1尼洛替尼片6片,按中国药典2010年版二部附录溶出度测定法,采用桨法,50转/分钟,用pH 6.8的缓冲溶液作为溶出介质,依法操作,10min、20mim、30min、45min、60min时抽取溶液5ml过滤,取续滤液20μl注入液相色谱仪检测溶出度。
同时以没有包合的尼洛替尼普通片(对比例1)和没有在包合时加入色氨酸的尼洛替尼片(对比例2)为对照,对比例1和对比例2的其它辅料和制备方法均与实施例1相同。
表2尼洛替尼包合物的溶出度测定结果
制剂 | 10min | 20min | 30min | 45min | 60min |
尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精/色氨酸片 | 65.4% | 82.5% | 98.2% | 98.6% | 99.5% |
尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精片 | 34.2% | 45.4% | 51.2% | 55.5% | 61.4% |
尼洛替尼普通片 | 26.8% | 54.2% | 75.2% | 78.2% | 80.1% |
由以上结果可以看出,当采用羟丙基-β-环糊精对尼洛替尼进行包合后,由于尼洛替尼快速溶解,因此尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精片的前10分钟的溶出度高于尼洛替尼普通片,但是20分钟以后的溶出度增长很慢,明显低于尼洛替尼普通片,这是由于羟丙基-β-环糊精与尼洛替尼形成紧密结合,导致药物不易从羟丙基-β-环糊精分子腔中释放出来所致。
加入色氨酸能够与尼洛替尼竞争性地与羟丙基-β-环糊精分子结合,从而降低尼洛替尼与羟丙基-β-环糊精分子之间的结合力,提高了尼洛替尼的溶出度。
3.尼洛替尼包合物的体内药动学实验
取家兔18只,分为三组,每组6只,分别灌服实施例1、对比例1、对比例2的片剂,分别于30、60、90、120、180、240、300min耳缘静脉取血2ml,甲醇超声提取10min,离心,取上清液20μl进样,HPLC检测含量。将测得的尼洛替尼血药浓度数据用3p87软件处理,曲线下面积以梯形法计算,计算生物利用度。结果见表3。
表3尼洛替尼包合物的生物利用度测定结果
结果表明,加入了色氨酸的尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精包合物制成的片剂,其体内生物利用度远远大于尼洛替尼普通片和没有加入色氨酸的尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精包合物制成的片剂。
4.尼洛替尼包合物的稳定性试验
实施例1、对比例1、对比例2的片剂分别置于60℃烘箱中放置10天,采用HPLC法检测,色谱柱:Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm);流动相:0.02mol/L乙酸铵-甲醇(20∶80),流速:1.0ml/min;检测波长:268nm;取各样品,加流动相配制成0.2mg/ml的溶液,滤过,取20μl注入液相色谱仪,按面积归一法计算有关物质,考察有关物质的变化情况,结果见表4和附图1~6。
表4尼洛替尼包合物的稳定性试验结果
制剂 | 0天 | 10天 |
尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精/色氨酸片 | 0.10% | 0.18% |
尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精片 | 0.10% | 0.25% |
尼洛替尼普通片 | 0.10% | 0.82% |
结果表明,加入了色氨酸的尼洛替尼/羟丙基-β-环糊精包合物制成的片剂,其在60℃高温下放置10天后产生的有关物质含量最低,证明其稳定性明显优于尼洛替尼普通片。
Claims (7)
1.一种尼洛替尼口服制剂,含有有效剂量的尼洛替尼,其特征在于:所述口服制剂还含有羟丙基-β-环糊精和色氨酸,所述尼洛替尼和色氨酸被包合在羟丙基-β-环糊精的分子空腔中,所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶5~24∶0.007~0.02。
2.如权利要求1所述的尼洛替尼口服制剂,其特征在于:所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶7~14∶0.01~0.014。
3.如权利要求1所述的尼洛替尼口服制剂,其特征在于:所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶8∶0.012。
4.如权利要求1或2或3所述的尼洛替尼口服制剂,其特征在于:所述口服制剂为片剂或胶囊剂。
5.如权利要求4所述的尼洛替尼口服制剂,其特征在于:还含有药学上可接受的赋型剂。
6.一种药物组合物,由尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精和色氨酸组成,所述尼洛替尼和色氨酸被包合在羟丙基-β-环糊精的分子空腔中,所述尼洛替尼、羟丙基-β-环糊精、色氨酸的质量比依次为1∶5~24∶0.007~0.02。
7.一种制备权利要求6所述药物组合物的方法,其特征在于:采用常规的方法将尼洛替尼和色氨酸包合在羟丙基-β-环糊精的分子空腔中。
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