CN101157689A - 一种水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的复盐及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，具体涉及一种水飞蓟宾和苦参素和/或苦参碱形成的复盐(I)，以及该复盐用于治疗肝脏疾病的用途，特别是用于治疗肝炎、肝损伤和肝癌等疾病的用途。

Description

一种水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的复盐及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种水飞蓟宾和苦参素和/或苦参碱形成的复盐，以及该复盐用于治疗肝脏疾病的用途，特别是用于治疗肝炎、肝损伤和肝癌等疾病的用途。
背景技术
肝脏疾病在我国是一种多发病和常见病。其病因和发病机理极为复杂，目前尚没有对其有着确切有效的防治药物。临床多采用中医辨证论治，并加用一些辅助药物以提高疗效，但许多病人的预后很差，给社会和家庭带来不良影响。
苦参碱(Matrine，Mat.)是从豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait.)，苦豆子(S.alopecuroides L)，广豆根(S.subprostrata Chun et T.Chen)等中分离出来的生物碱，是白金雀儿碱(lupanine)的异构体，属于四环的喹诺里西啶类(quinolizidine)。多年来对其大量的药理和临床研究发现，其具有抗肝纤维化、抗心律失常、免疫抑制、抗炎、抗高血压血管重构、抗肿瘤等多种药理作用。苦参素又名氧化苦参碱，其药理疗效与苦参碱相当，有一定的抗肝炎病毒和保肝作用，临床上已用于治疗慢性肝炎。但氧化苦参碱或苦参碱的临床疗效不确切，并且有报道苦参素治疗后症状及肝功能损害加重，出现黄疸，停药后肝功能逐步恢复，认为与苦参素和苦参碱有关；还有头晕、便秘、恶心、过敏等不良反应报道。
肝病发病率高，尤其是病毒性肝炎及肝硬变，迄今为止尚无一种十分理想的药物。水飞蓟宾具有保肝作用，临床已用于治疗慢性肝炎，口服水飞蓟宾生物利用度较低，疗程长，但由于水飞蓟宾水溶性差，制备注射制剂时得加入助溶剂或将其制备成水溶性盐，如CN1762344中将其制备成葡甲胺盐或氨基酸盐以增加水飞蓟宾的水溶性；也可以直接通过调PH值以增加溶解度，但副作用较大；其静脉注射给药并没有国内产品上市。
对于水飞蓟宾的复方用药也有报道，如CN1969924A公开了一种水飞蓟宾和板蓝根的复方药物，其具有协同作用；CN1875963公开了水飞蓟宾与联苯双酯联用治疗肝脏疾病；CN1981833A公开了水飞蓟宾和栀子、茵陈联用以治疗肝脏疾病；CN1907383A公开了水飞蓟宾与数十味中药材的联合用药技术。
发明内容
本发明的目的在于克服现有单一化合物的水飞蓟宾和苦参素、苦参碱在临床疗效及治疗范围的不足，提供一种肝病治疗疗效优于水飞蓟宾、苦参素、苦参碱中任意单一化合物的水飞蓟宾和苦参素/苦参碱的复盐。
本发明的水飞蓟宾和苦参素/苦参碱的复盐具有以下结构式：
Figure S2007101352192D00021
其中p＝1～5；m或n＝0～5且m和n不同时等于0。p、m、n表示摩尔数，即表示复盐中各分子的摩尔比。
优选p＝1；m＝1～4；n＝0。还优选p＝1；m＝0；n＝1～4。
本发明中水飞蓟宾可以单独与苦参素形成复盐，或单独与苦参碱形成复盐。水飞蓟宾也可以同时和苦参素和苦参碱形成复盐，即m、n都大于0。
本发明的复盐可以用下列方法制备：
将水飞蓟宾、苦参素和/或苦参碱溶于有机溶剂中，加热搅拌溶解，水浴回流，减压浓缩，冰箱静置，逐渐有白色固体结晶析出，过滤，洗涤，真空干燥即得。
发明人在研究中发现，水飞蓟宾和苦参素/苦参碱的复盐在水中的溶解度和生物利用度大于水飞蓟宾在水中的溶解度和生物利用度，这一发现极大有利于将水不溶的水飞蓟宾制备成注射制剂，更为惊喜的是水飞蓟宾和苦参素或苦参碱形成的复盐使药效显著增强，发明人对比该复盐与水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的药效试验学显示，该复盐作用均优于单独使用水飞蓟宾和苦参素或苦参碱，这种增强作用在多个动物模型上均得到证实，在此基础上形成了本发明。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，含有有效剂量的作为有效成分的本发明所述的水飞蓟宾和苦参素或苦参碱复合盐，以及药学上可接受的载体。换言之，本发明提供一种含有作为活性组分的上述结构的水飞蓟宾和苦参素和/或苦参碱复合盐，以及药学上可接受的载体，包括赋形剂、稀释剂等药物辅助剂。
所述药物组合物是通过上述水飞蓟宾和苦参素或苦参碱复合盐和药学上可接受的药物辅助剂混合后，按照本领域技术人员公知的制剂的常规制备方法制备得到的各种剂型。
上述药剂学上常用的各种剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂等，或口服液或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。
本发明复盐也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
另外，还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释片、微丸或控释片、微丸。
根据不同的给药方法及药物剂型，制剂中可以含有0.1％～99％重量的活性物质，优选10～65％重量的活性物质。
药理药效学试验证明，本发明的水飞蓟宾和苦参素或苦参碱复盐具有治疗肝脏疾病的功用，所述的肝脏疾病优选肝炎、肝损伤、乙型肝炎、肝癌等疾病。
下面是本发明的水飞蓟宾和苦参素或苦参碱复盐的部分药效学试验及结果：
试验一：刀豆蛋白A(Con-A)所致的免疫性小鼠肝损伤模型
雄性昆明小鼠(18～22克)随机分为正常对照组、模型对照组及受试药物组，每组12只。除正常对照组外，模型对照组及受试药物组分别于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(ip)相应的生理盐水或受试药一次，于末次给药后一小时，静脉注射相应浓度为20mg/kg的Con-A20ml/kg。受试药物组分为单一成分给药组，以及复盐(按实施例1制得)给药组，其结果情况可见于表1。动物禁食过夜16小时后，断头处死动物，取血分离血清，按试剂盒说明测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)活性。
通过与ConA模型组比较，可见，水飞蓟宾与苦参素的复盐(腹腔注射4次)对ConA引起的小鼠肝损伤的保护作用明显优于单用水飞蓟宾或苦参素任一化合物。
表1水飞蓟宾苦参素复盐对ConA引起的小鼠肝损伤的保护作用
组别     剂量(mg/kg)     ALT(UL±SD)
正常(对照组)ConA(模型组)*复盐苦     02870mg70     25.5±4.9291.7±82.6117.9±66.2124.8±89.1**
水     70     168.7±65.2**
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“水”表示水飞蓟宾，“苦”表示苦参素。
试验二、扑热息痛(PHAA)引起的小鼠肝损伤模型
雄性昆明小鼠(18～22克)随机分为正常对照组、模型对照组及受试药物组，每组12只。除正常对照组外，模型对照组及受试药物组分别于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(ip)相应的生理盐水或受试药一次，于末次给药后一小时，腹腔注射相应浓度为185mg/kg的扑热息痛20mg/kg。动物禁食过夜，16小时后断头处死动物，取血分离血清，按试剂盒说明测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)活性。
通过与扑热息痛模型组比较，由表2可见，水飞蓟宾苦参碱复盐组(按实施例2制得)对扑热息痛(PHAA)引起的小鼠肝损伤的保护作用显著优于单一使用组。
表2水飞蓟宾苦参碱复盐对PHAA引起的小鼠肝损伤的保护作用
组别 剂量mg/kg  ALT(U/L±SD)  AST(U/L±SD)
对照 0  35.6±6.53  93.8±22.9
PHAA 185  457.2±220.9  238.6±163.8
水 25  144.5±49.6**  143.7±52.6
苦 25  433.9±255.1  221.9±120.5
复盐组 25  140.5±62.1**  136.8±43.5
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“水”表示水飞蓟宾，“苦”表示苦参碱。
试验三、水飞蓟宾苦参素复盐对小鼠急性毒性作用的比较
昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组10只，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射(ip)大剂量水飞蓟宾、苦参素及复盐组1(按实施例1制得)、复盐组2(按实施例5制得)一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间和死亡数。
结果显示，苦参素或苦参碱的剂量为800mg/kg时具有较大的毒性，10只小鼠中有6-7只死亡，水飞蓟宾的剂量为800mg/kg组中10只小鼠中有3只死亡，而水飞蓟宾∶苦参素/苦参碱复盐剂量800mg/kg时无动物死亡或死亡较少，显示其毒性小于水飞蓟宾和苦参素或苦参碱给药组。可见，水飞蓟宾苦参素/苦参碱复合盐既有明显的保肝效果，且其毒性很低，该复盐制剂对肝炎或其相关疾病具有较好的治疗优势。
表3水飞蓟宾、苦参素复盐(ip1次)对小鼠的急性毒性作用比较
    组别   剂量(mg/kg)   死亡数/总数
    正常苦参素苦参碱水复盐组1复盐组2     0800800800800800     0/107/106/103/100/101/10
备注：“水”表示水飞蓟宾。
试验四、水飞蓟宾苦参素复盐对D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝损伤的保护作用
每组实验小鼠12只。与模型对照组比较，水飞蓟宾苦参碱为复盐(按实施例2制得，i.p3次/2天)对D-半乳糖胺+脂多糖引起的小鼠肝损伤具有明显的保护作用，且组合物在其合用剂量为10mg/kg、25mg/kg时能明显降低ALT和AST的活性，而同比剂量的水飞蓟宾或苦参碱基本上无效。可见，复合盐对肝损伤的保护作用明显优于单一活性剂的保肝作用。
表4水飞蓟宾、苦参碱复盐对D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝损伤的保护作用
组别     剂量mg/kg     ALT(U/L±SD)     AST(U/L±SD)
正常对照D-半乳糖胺+LPS苦参碱水飞蓟宾复盐复盐     0100mg/kg+70mg/kg25252510     37±32573±3472319±10681668±697*736±558**647±226**     132±152278±2691559±9731748±849851±296**769±328**
复盐     5     1458±1231     1438±1253
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。
试验五：水飞蓟宾苦参素复盐抗自由基活性
用化学发光法测定苦参素、水飞蓟宾和复盐(按实施例1制得)体外抗超氧阴离子O2-、羟基自由基、烷氧基自由基的作用。苦参素和水飞蓟宾能抑制H2-O2-luminol产生的化学发光。来判定组合物对烷氧基自由基的作用。这个结果表明水飞蓟宾苦参素复盐对烷氧基自由基有非常强的清除作用。
       表5水飞蓟宾苦参素组合物的抗自由基活性
    组别     剂量μg/ml     抑制化学发光率
    维生素E儿茶素水飞蓟宾苦参素复盐     2.51.42.23.81.5     50％50％50％50％50％
备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。
具体实施方式
实施例1
水飞蓟宾和苦参素复盐制备方法：
在100ml反应瓶中，加入甲醇40ml，加入苦参素和水飞蓟宾3克(摩尔比1∶1)，加热搅拌溶解，水浴回流3小时，并用水冲泵减压(20mmHg)浓缩至体积20ml，0℃静置24小时，逐渐有白色固体结晶析出，过滤，洗涤，50℃真空干燥，得白色结晶2.75g，收率为91.7％。
实施例2
水飞蓟宾和苦参碱复盐制备方法：
在100ml反应瓶中，加入丙酮50ml，加入苦参素和水飞蓟宾3克(摩尔比1∶2)，加热搅拌溶解，水浴回流3小时，并用水冲泵减压(20mmHg)浓缩至体积30ml，室温静置24小时，逐渐有白色固体结晶析出，过滤，洗涤，50℃真空干燥，得白色结晶2.4g，收率为80.0％。
实
施例3
水飞蓟宾和苦参碱复盐制备方法：
在100ml反应瓶中，加入甲醇50ml，加入苦参素和水飞蓟宾3克(摩尔比1∶5)，加热搅拌溶解，水浴回流3小时，并用水冲泵减压(20mmHg)浓缩，逐渐有白色固体结晶析出，至干，50℃真空干燥，即得。
实施例4
水飞蓟宾和苦参素复盐制备方法：
在100ml反应瓶中，加入甲醇40ml，加入苦参素和水飞蓟宾3克(摩尔比5∶1)，加热搅拌溶解，水浴回流3小时，并用水冲泵减压(20mmHg)浓缩至体积20ml，0℃静置24小时，逐渐有白色固体结晶析出，过滤，洗涤，50℃真空干燥，得白色结晶2.1g，收率为70.0％。
实施例5
水飞蓟宾和苦参素、苦参碱复盐制备方法：
在100ml反应瓶中，加入甲醇40ml，加入苦参素、苦参碱和水飞蓟宾3克(摩尔比1∶1∶2)，加热搅拌溶解，水浴回流3小时，并用水冲泵减压(20mmHg)浓缩至体积20ml，室温静置24小时，逐渐有白色固体结晶析出，过滤，洗涤，50℃真空干燥，得白色结晶2.28g，收率为76.0％。
实施例6
苦参素水飞蓟宾复盐(按实施例1)    100mg
微晶纤维素                       6.0mg
乳糖                             适量
硬脂酸镁                         适量
                                               
每片                             130.6mg
按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥，压片。
实施例7
苦参碱水飞蓟宾复盐(按实施例2)    50mg
NaCl                             0.9g
注射用水                         适量
                                                  
每支                             100ml
取氯化钠，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入复盐，继续搅拌使完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
实施例8
复盐(按实施例3)                 100mg
微晶纤维素                      5.0mg
淀粉                            适量
滑石粉                      适量
                                                
每片                        140mg
按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥，整粒，灌胶囊。
实施例9
复盐(按实施例4)             50mg
吐温-80                     0.1g
醋酸纳缓冲液                适量
注射用水                    适量
                                               
每支                        10ml
用注射用水加吐温-80，后加复盐搅拌溶解，继续搅拌使完全溶解，用醋酸-醋酸纳缓冲液跳PH为6.5-7.0，添加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。

Claims (7)

1.一种如下式由水飞蓟宾与苦参素和/或苦参碱形成的复盐：
Figure S2007101352192C00011
其中p＝1～5；m或n＝0～5，并且m和n不同时＝0。
2.权利要求1的复盐，其中p＝1，m＝1～4，n＝0。
3.权利要求1的复盐，其中p＝1，m＝0，n＝1～4。
4.一种治疗肝脏疾病的药物组合物，其中含有权利要求1的复盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的复盐用于制备治疗肝脏疾病的药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中肝脏疾病是肝炎或肝损伤。
7.权利要求5的用途，其中肝炎是乙肝或酒精肝。
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