CN101953794A - 一种水飞蓟宾注射剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法。所述的飞蓟宾注射剂包括水飞蓟宾的粉针和增溶剂溶液；其制备方法包括以下步骤：(1)水飞蓟宾磷脂复合物的制备；(2)冻干前或喷雾干燥前溶液的制备；(3)冷冻干燥或喷雾干燥。所述的增溶剂溶液的制备方法为：将胆盐用注射用水溶解后与磷脂的无水乙醇溶液混合均匀，过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，5ml每瓶，115～121℃，灭菌15～35min。用增溶剂溶液溶解药物粉针后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注，既可以提高药物在储存时的稳定性，又能够提高水飞蓟宾的溶解度和在水中的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药注射剂及其制备方法，具体地说，是一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法，属于中药领域。
背景技术
水飞蓟又名乳蓟、奶蓟、水飞雉、老鼠勒，为菊科植物；其全草或种子供药用。水飞蓟宾(silymarin，SL)是从水飞蓟种子中提取精制而得到的类黄酮混合物，由水飞蓟宾(silibinin)、水飞蓟宁(silidianim)和水飞蓟亭(silichristim)3种同分异构体组成，水飞蓟宾尚有另一种异构体，称为异水飞蓟宾(isosillbinin，isosilybin)。研究发现，水飞蓟宾具有明显的保护肝脏作用，其作用体现在清除活性氧作用、对抗脂质过氧化作用、抑制一氧化氮(NO)产生的作用、抑制5-脂氧合酶作用、抗谷胱甘肽(GsH)排空作用，以及保护肝细胞膜、促进肝细胞修复、再生、免疫调节、抗肝纤维化等药理作用，另外对四氯化碳、毒蕈碱等肝脏毒物引起的各种类型肝损伤具有保护作用。水飞蓟宾的这些药理作用使其可以保护肝脏，帮助肝炎病人防止肝损伤，恢复肝功能。
丹参素钠为丹参的水提取物，具有改善微循环，增加毛细血管通透性以及清除自由基的作用。另外，丹参素钠还具有钙拮抗作用，能维持细胞内钙稳态，从而发挥其抗肝细胞凋亡的作用。有文献报道，水飞蓟宾联合丹参素钠治疗肝损伤时在改善患者肝功能、保护肝细胞、减缓肝纤维化发展方面有协同作用。因此，本发明在研发水飞蓟宾注射剂的同时开发了水飞蓟宾与丹参素钠的注射剂。
水飞蓟宾在国内外被广泛应用于肝病的防治。目前市场上有水飞蓟宾的各种口服剂型，但由于水飞蓟宾水溶性差，因此口服生物利用度较低，通常在5％左右，且个体差异较大。尽管可以制备水飞蓟宾盐来增加水飞蓟宾的水溶性，但由于水飞蓟宾盐在水中不稳定以及pH较高，将其制备成注射剂是很困难的。因此，需要寻找具有稳定性好、溶解度高的水飞蓟宾注射剂以满足临床的需求。
发明内容
本发明所针对的问题是开发出一种水飞蓟宾注射剂或水飞蓟宾与丹参素钠的注射剂，并研究出一种成本低、工艺简单的制备方法。
本发明中由于水飞蓟宾在水中不溶，虽然可以与碱成盐以增大其溶解度，但所得溶液pH较高以及在水中的不稳定性，因此通过将药物制成粉针，将增溶剂磷脂与胆盐制成溶液，这是一种合适、可行的方法。
本发明的一种水飞蓟宾注射剂包括水飞蓟宾的粉针和增溶剂溶液。
所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物和支撑剂；
其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为0.5％～35％；
优选的，水飞蓟宾活性成分重量百分含量为2％～20％；
优选的，水飞蓟宾活性成分重量百分含量为5％～10％。
本发明所述的水飞蓟宾粉针中还可以加入丹参素钠，即所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物、丹参素钠和支撑剂；其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为0.5％～35％，丹参素钠0.5％～35％；
优选的，水飞蓟宾活性成分重量百分含量2％～20％，丹参素钠2％～20％；
优选的，水飞蓟宾活性成分重量百分含量为5％～10％，丹参素钠5％～10％。
所述的增溶剂溶液含有的组分以及重量体积百分含量为：
磷脂2％～40％，胆盐0.2％～30％，无水乙醇20％～80％，其余为注射用水；
优选的，磷脂5％～25％，胆盐1％～10％，无水乙醇30％～70％，其余为注射用水；
优选的，磷脂10％～15％，胆盐3％～8％，无水乙醇50％～70％，其余为注射用水。
以上胆盐选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氢胆酸钠中的一种或几种，其中优选胆酸钠、脱氧胆酸钠中的一种或二种。
药物粉针的制备方法如下：
1.水飞蓟宾磷脂复合物的制备
将水飞蓟宾与磷脂加入到5～50倍量的无水乙醇中，40℃～55℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
2.冻干前或喷雾干燥前溶液的配制
将水飞蓟宾的磷脂复合物用叔丁醇溶解后与溶解有支撑剂或溶解有支撑剂和丹参素钠的水溶液混合，待用。
3.冷冻干燥或喷雾干燥
冷冻干燥，按2ml每瓶分装于西林瓶中，先让溶液在-35～-55℃预冻2～4小时，然后抽真空，真空度在60～120毫托，在-45～-5℃内干燥5～15小时，在0～35℃内继续干燥2～8小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
喷雾干燥，溶液的进料速率为5ml～100ml/min，进风温度为50～150℃。
在上述制备方法中，水飞蓟宾与磷脂的重量比为1∶1.6～1∶10，其中优选1∶1.7～1∶2.5。磷脂复合物不限于通过上述方法制备得到，还可以直接从市场购买。
在上述药物粉针剂及制备方法中，支撑剂为蔗糖、海藻糖、葡聚糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选蔗糖、海藻糖中的一种或几种。
在以上药物粉针的制备方法中，叔丁醇的量为水飞蓟宾磷脂复合物的5～100倍，水的量为水飞蓟宾磷脂复合物的5～100倍。
增溶剂溶液的制备方法为，将胆盐用注射用水溶解后与磷脂的无水乙醇溶液混合均匀，过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，5ml每瓶，115～121℃，灭菌15～35min。
在以上药物粉针剂与增溶剂以及制备方法中，磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种，其中优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或二种。
本发明通过将药物制成粉针，将增溶剂磷脂与胆盐制成溶液，临床使用时，用增溶剂溶液溶解药物粉针后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。这样既可以提高药物在储存时的稳定性，又能够提高水飞蓟宾的溶解度和在水中的稳定性。
具体实施方式
下列的具体实施例将对本发明进行进一步说明。
实施例1
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂2g加入到60ml无水乙醇中，45℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备70mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物1.05g溶于叔丁醇中定容至50ml；取蔗糖3.5g溶于注射用水中，定容至20ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每瓶2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-45℃预冻3小时，然后抽真空，真空度在100毫托，在-45～-5℃内干燥10小时，在0～35℃内继续干燥3小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.2g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.6g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，121℃，灭菌15min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例2
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂1.8g加入到84ml无水乙醇中，40℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冷冻干燥前液体的配制：以制备80mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物1.5g溶于叔丁醇中定容至50ml；取蔗糖2.1g、溶于注射用水中，定容至30ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-40℃预冻3.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-40～-5℃内干燥12小时，在0～30℃内继续干燥2.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.18g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至2ml，取0.55g大豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至3ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，121℃，灭菌18min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例3
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂2.5g，加入到70ml无水乙醇中，50℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备80mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物1.12g溶于叔丁醇中定容至50ml；取蔗糖2.5g、海藻糖1.5g溶于注射用水中，定容至30ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-42℃预冻2.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-42～-5℃内干燥8小时，在0～35℃内继续干燥6小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.15g脱氧胆酸钠、0.14g胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.55g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，121℃，灭菌15min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例4
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂1.6g，加入到70ml无水乙醇中，50℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备70mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物0.26g溶于叔丁醇中定容至50ml；取蔗糖4.0g溶于注射用水中，定容至20ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装干西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-45℃预冻3小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-45～-5℃内干燥8小时，在0～30℃内继续干燥7小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.23g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.55g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，118℃，灭菌25min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例5
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂9g，加入到120ml无水乙醇中，50℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备80mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物4.0g溶于叔丁醇中定容至50ml；取山梨醇2.0g、甘露醇0.5g溶于注射用水中，定容至30ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-40℃预冻3.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-40～-5℃内干燥8小时，在0～35℃内继续干燥4小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.10g脱氧胆酸钠、0.12g胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.65g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，121℃，灭菌18min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例6
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与蛋黄卵磷脂2.2g加入到100ml无水乙醇中，45℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
喷雾干燥前液体的配制：以制备280mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物1g溶于叔丁醇中定容至200ml；取蔗糖5g、海藻糖5g溶于注射用水中，定容至80ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，待用。
喷雾干燥：溶液的进料量为35ml/min，进风温度为110℃，干燥粉按0.11g每瓶分装于西林瓶中，冲氮气后封盖。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.15g甘氨脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至4ml，取0.4g大豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至1ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，115℃，灭菌25min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例7
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与二棕榈酰磷脂酰胆碱1.9g、二硬脂酰磷脂酰胆碱0.3g加入到60ml无水乙醇中，43℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备70mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物8.2g溶于叔丁醇中定容至50ml；取蔗糖3.5g溶于注射用水中，定容至20ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-43℃预冻3.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-45～-5℃内干燥12小时，在0～35℃内继续干燥3小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.15g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至2ml，取0.8g蛋黄卵磷脂、0.13g大豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至3ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，118℃，灭菌18min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例8
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂2.3g加入到55ml无水乙醇中，48℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备90mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物2.7g溶于叔丁醇中定容至50ml；取丹参素钠0.8g、蔗糖4g、葡聚糖0.5g溶于注射用水中，定容至40ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-50℃预冻3.0小时，然后抽真空，真空度在110毫托，在-45～-5℃内干燥12小时，在0～30℃内继续干燥3.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.30g脱氧胆酸钠、0.08g牛磺胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.72g蛋黄卵磷脂、0.1g二棕榈酰磷脂酰胆碱用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，118℃，灭菌20min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例9
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂0.6g、蛋黄卵磷脂0.6g、二硬脂酰磷脂酰胆0.6g加入到90ml无水乙醇中，48℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冷冻干燥前液体的配制：以制备140ml溶液为例。取水飞蓟宾磷脂复合物5g溶于叔丁醇中定容至100ml；取丹参素钠2g、蔗糖、葡聚糖和葡萄糖各2.2g溶于注射用水中，定容至40ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-40℃预冻3.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-40～-5℃内干燥12小时，在0～30℃内继续干燥2.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.5g牛磺胆酸钠用注射用水溶解后定容至2.5ml，取1g大豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2.5ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，121℃，灭菌15min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例10
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与蛋黄卵磷脂1.8g加入到40ml无水乙醇中，51℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冷冻干燥前液体的配制：以制备100mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物5.2g溶于叔丁醇中定容至50ml；取海藻糖4g、葡聚糖4g和甘露醇4g溶于注射用水中，定容至50ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-40℃预冻3.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-40～-5℃内干燥12小时，在0～30℃内继续干燥2.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.14g甘氨胆酸钠、0.05g去氢胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.45g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，115℃，灭菌30min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例11
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂1.6g，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱0.6g加入到45ml无水乙醇中，47℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
喷雾干燥前液体的配制：以制备400mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物4g溶于叔丁醇中定容至300ml；取甘露醇10g溶于注射用水中，定容至100ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，待用。
喷雾干燥：溶液的进料量为95ml/min，进风温度为135℃，干燥粉按0.14g每瓶分装于西林瓶中，冲氮气后封盖。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.55g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至2.5ml，取0.85g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2.5ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，120℃，灭菌18min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例12
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂1g，蛋黄卵磷脂1g，二硬脂酰磷脂酰胆碱1g加入到35ml无水乙醇中，52℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备70mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物2g溶于叔丁醇中定容至50ml；取丹参素钠0.8g、蔗糖3.5g溶于注射用水中，定容至20ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-48℃预冻3.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-45～-5℃内干燥14小时，在0～35℃内继续干燥2.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.1g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.25g二硬脂酰磷脂酰胆碱用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，121℃，灭菌15min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例13
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与蛋黄卵磷脂0.95g，二硬脂酰磷脂酰胆碱0.5g，二棕榈酰磷脂酰胆碱0.5g加入到40ml无水乙醇中，51℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备80mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物4.2g溶于叔丁醇中定容至30ml；取山梨醇4g溶于注射用水中，定容至50ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-38℃预冻4小时，然后抽真空，真空度在100毫托，在-35～-5℃内干燥12小时，在0～25℃内继续干燥3.2小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.30g胆酸钠、0.06g甘氨脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至2ml，取0.54g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至3ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，117℃，灭菌18min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例14
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与大豆卵磷脂0.55g，蛋黄卵磷脂0.5g，二硬脂酰磷脂酰胆碱0.5g，二棕榈酰磷脂酰胆碱0.5g和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱0.5g加入到45ml无水乙醇中，49℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备70mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物9g溶于叔丁醇中定容至20ml；取丹参素钠2.5g、海藻糖15g溶于注射用水中，定容至50ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-50℃预冻4小时，然后抽真空，真空度在110毫托，在-45～-5℃内干燥12小时，在0～25℃内继续干燥3.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.37g胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.58g二棕榈酰磷脂酰胆碱用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，120℃，灭菌16min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例15
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与二硬脂酰磷脂酰胆碱2.3g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱0.6g加入到100ml无水乙醇中，55℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
喷雾干燥前液体的配制：以制备800mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物3.3g溶于叔丁醇中定容至500ml；取丹参素钠1.2g、蔗糖16g、甘露醇2g溶于注射用水中，定容至300ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，待用。
喷雾干燥：溶液的进料量为50ml/min，进风温度为145℃，干燥粉按0.23g每瓶分装于西林瓶中，冲氮气后封盖。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.18g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.73g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，119℃，灭菌18min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例16
1、药物粉针的制备
磷脂复合物的制备：将水飞蓟宾1g与二硬脂酰磷脂酰胆碱2g加入到50ml无水乙醇中，49℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
冻干前液体的配制：以制备100mL液体为例，取水飞蓟宾磷脂复合物0.7g溶于叔丁醇中定容至50ml；取山梨醇2.5g、葡萄糖2.5g溶于注射用水中，定容至50ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-48℃预冻4小时，然后抽真空，真空度在112毫托，在-45～0℃内干燥12小时，在0～25℃内继续干燥3.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.1g胆酸钠、0.12g脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至2ml，取0.3g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至3ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，117℃，灭菌25min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例17
1、药物粉针的制备
磷脂复合物为从市场上购买得到。
冻干前液体的配制：以制备70mL液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物1.3g溶于叔丁醇中定容至50ml；取蔗糖5.6g、甘露醇2.2g溶于注射用水中，定容至20ml；将上述液体混合均匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每只2ml分装于西林瓶中。
冷冻干燥：先让溶液在-40℃预冻3.5小时，然后抽真空，真空度在90毫托，在-40～-5℃内干燥12小时，在0～30℃内继续干燥2.5小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
2、增溶剂溶液的制备
以制备5ml溶液为例，取0.18g脱氧胆酸钠、0.1g去氢胆酸钠用注射用水溶解后定容至3ml，取0.53g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml，将两种液体混合均匀后过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，119℃，灭菌18min。
临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
试验例
本试验比较本发明的制剂与普通制剂在葡萄糖溶液中的稳定性。
试验样品：本发明制剂取实施例1中的样品；普通样品为水飞蓟宾的葡甲胺盐，参照括号内文献制备(水飞蓟宾粉针质量标准及安全性评价研究，哈尔滨商业大学学报，2007年第23卷第1期第15～18页)。葡萄糖溶液为5％葡萄糖注射液。
色谱条件：液相条件：Agilent 1100液相色谱，Agilent G1314A VWD检测器，Agilent G1311A型四元泵，Agilent G1314A VWD检测器，Agilent LC1100色谱数据工作站，分析柱为Diamonsil C18分析柱(5μ，4.6mm×250mm)，甲醇-2％冰醋酸(55∶45)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长288nm，进样量为20μl，外标法以峰面积定量。
试验方法：将实施例1中的样品与普通样品按80μg/ml稀释在5％葡萄糖注射液中，以0h含量为100％，于0h，2h，4h，6h进样，比较含量的变化。
试验结果见下表。
以上试验证明，在葡萄糖注射液中本发明的制剂比水飞蓟宾的葡甲胺盐要稳定，更具研发前景。
通过试验证实，本发明所述的其它含量的水飞蓟宾注射剂均能够达到本试验例所述的效果。
Claims (26)
1.一种水飞蓟宾注射剂，包括水飞蓟宾的粉针和增溶剂溶液。
2.如权利要求1所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物和支撑剂；其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为0.5％～35％。
3.如权利要求2所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物和支撑剂；其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为2％～20％。
4.如权利要求3所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物和支撑剂；其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为5％～10％。
5.如权利要求2所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物、丹参素钠和支撑剂；其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为0.5％～35％，丹参素钠0.5％～35％。
6.如权利要求5所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物、丹参素钠和支撑剂；其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为2％～20％，丹参素钠2％～20％。
7.如权利要求6所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物、丹参素钠和支撑剂；其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为5％～10％，丹参素钠5％～10％。
8.根据权利要求2-7所述的任一水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的支撑剂为蔗糖、海藻糖、葡聚糖、甘露醇、山梨醇和葡萄糖中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的支撑剂为蔗糖和/或海藻糖。
10.如权利要求1所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的增溶剂溶液的组分以及重量体积百分含量为：
磷脂2％～40％，胆盐0.2％～30％，无水乙醇20％～80％，其余为注射用水。
11.如权利要求10所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的增溶剂溶液的组分以及重量体积百分含量为：
磷脂5％～25％，胆盐1％～10％，无水乙醇30％～70％，其余为注射用水。
12.如权利要求11所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的增溶剂溶液的组分以及重量体积百分含量为：
磷脂10％～15％，胆盐3％～8％，无水乙醇50％～70％，其余为注射用水。
13.根据权利要求10、11或12所述的任一水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的胆盐选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠和去氢胆酸钠中的一种或几种。
14.根据权利要求13所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的胆盐为胆酸钠和/或脱氧胆酸钠。
15.一种水飞蓟宾注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)水飞蓟宾磷脂复合物的制备；
(2)冻干前或喷雾干燥前溶液的制备；
(3)冷冻干燥或喷雾干燥。
16.根据权利要求15所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：将水飞蓟宾与磷脂加入到5～50倍量的无水乙醇中，40℃～55℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
17.根据权利要求15所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)为：将水飞蓟宾的磷脂复合物用叔丁醇溶解后与溶解有支撑剂或溶解有支撑剂和丹参素钠的水溶液混合。
18.根据权利要求15所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的冷冻干燥为：按2ml每瓶分装于瓶中，先让溶液在-35～-55℃预冻2～4小时，然后抽真空，真空度在60～120毫托，在-45～-5℃内干燥5～15小时，在0～35℃内继续干燥2～8小时，真空度保持不变，真空压塞，即得。
19.根据权利要求15所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的喷雾干燥为：溶液的进料速率为5ml～100ml/min，进风温度为50～150℃。
20.根据权利要求16所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水飞蓟宾与磷脂的重量比为1∶1.6～1∶10。
21.根据权利要求16所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水飞蓟宾与磷脂的重量比为1∶1.7～1∶2.5。
22.根据权利要求16所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水的量为水飞蓟宾磷脂复合物的5～100倍。
23.根据权利要求16所述的水飞蓟宾注射剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中叔丁醇的量为水飞蓟宾磷脂复合物的5～100倍。
24.根据权利要求10-12、16、20或21所述的任一水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。
25.根据权利要求24所述的水飞蓟宾注射剂，其特征在于，所述的磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
26.根据权利要求1所述的水飞蓟滨注射剂，其特征在于，所述的增溶剂溶液的制备方法为：将胆盐用注射用水溶解后与磷脂的无水乙醇溶液混合均匀，过0.22μm微孔滤膜，灌封于安瓿瓶中，5ml每瓶，115～121℃，灭菌15～35min。
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