JP2015523361A5

JP2015523361A5 - 低分子薬の非経口注射用の安定な製剤

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Publication number: JP2015523361A5
Application number: JP2015520527A
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Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2018-04-19
Anticipated expiration: 2033-06-27

Description

B．関連技術の説明
多くの低分子薬が経口で生物学的に利用可能であるが、薬物の経口での生物学的利用率が不十分である状況、患者が経口で薬物を受け入れることができない状況、またはより迅速な薬物作用発現を必要とする状況では、非経口注射もまた用いられる。たとえば、てんかん発作の救急処置のためのベンゾジアゼピンの投与、アレルギー反応に対するカテコラミンの投与、および偏頭痛の処置のための「トリプタン類」の投与は、経口投与が効率的ではないかまたは推奨されない状況を表し、このため、薬物を、経口ではない経路、多くの場合非経口投与によって投与しなければならない。

低分子薬を含む製剤を調製するために標準的に行われるのは、非経口注射のための水溶液を開発することである。この主な理由は、ヒトの体の大部分が、血漿を含む水で構成されており、水性環境であるためである。そのため、薬物が到達することが意図される環境と適合性である薬物製剤を投与することは当然の傾向である。しかし、いくつかの低分子薬は、そのような水性環境では限られた溶解度および不良な安定性を有する。これは、製剤中の低分子薬をより有効に可溶化して安定化させるために、共溶媒および安定化剤を用いることによって、少なくとも部分的に解決されている。

低分子薬の非経口注射に関連する問題のいくつかの例が、ジアゼパムに関して認められうる。この薬物は、てんかん発作の救急処置のために用いられるが、その不良な水溶性により使用が妨げられている。このため、現在利用可能な救急処置は、直腸ゲルからなる。また、共溶媒を有する水性製剤に基づく大量（3 mlまで）の筋肉注射剤を開発する試みも行われている（ジアゼパムの低い溶解度が理由で、より多くの量が必要である）。しかし、痙攣を起こしている患者に深部へ大量の筋肉内注射剤を送達することが難しいために、かつそのような大きい投与量に関連する疼痛のために、この薬物の開発は制限されている。

さらに、水性環境における低分子薬の安定性の問題により、現在の製品はしばしば、注射前に水性担体中での再構成を必要とする凍結乾燥粉末として販売されている。これによって、薬物が活性である、より長い貯蔵期間が可能となる。いくつかの製品はなおも、注射前に、滅菌水、リン酸緩衝液、または等張食塩水によるさらなる希釈を必要とする液体として販売されている。

本発明は、治療応用において低分子薬を使用する際に直面する現在の問題に対する解決策を提供する。具体的には、この解決策は、非水性環境において低分子薬を可溶化および安定化すること、ならびに可溶化された薬物を次に非経口投与により患者に直接注射することを前提とする。製剤は、液体剤形でありうる。製剤は、調製後、現在の製剤において認められる再構成または希釈段階を伴うことなく、長期間にわたって保存することができ（注射用装置の中であっても）、対象（たとえばヒト）に直接注射することができる。実際、この解決策は、現行の業界標準に沿うものではない。この点に関して、本発明者らの解決策によって、より安定な薬物環境が得られ、処置を必要とする対象に、生命を救う薬物を実際に提供するためのより効率的でより効果的な手法が得られる。重要なことに、本発明者らの発見は、ジアゼパムのように、水性環境において不良なまたは限定的な安定性および溶解性を有する多種の低分子薬を送達するために広く応用可能である。

本発明の1つの局面において、非水性溶媒において可溶化される低分子薬またはその塩と、生体適合性の非水性溶媒とを含む、非経口注射のための安定な液体製剤が開示される。本発明の独自の局面の1つは、非経口注射によって現在投与されている薬物を含む、多種多様な低分子薬のために本発明を用いることができる点である。いくつかの例には、ベンゾジアゼピン、カテコラミン、およびトリプタンが挙げられる。1つの特定の局面において、化合物は、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンである。例として、ジアゼパムの溶解度は、現在の製剤について典型的に認められる溶解度より大きくなりうる（たとえば、実施例は、DMSO中のジアゼパムの溶解度が500 mMのレベルに近づきうることを示し、このことは、例えば投与量の減少などといった広範囲の投与選択肢が可能となることを示している。例として、DMSO中のジアゼパム製剤は、100 mM〜500 mM、150 mM〜400 mM、175 mM〜350 mM、または200 mM〜300 mMの薬物を有し得、ジアゼパムの水性調製物と比較して同量の薬物を送達するために実質的により少ない量が各濃度によって提供される。実施例はまた、NMP中のジアゼパムの溶解度が700 mMを超え、これにより、必要に応じてさらにより小さい投与量が可能となることも示している。本発明の文脈において用いることができる他の非制限的な低分子薬は、エピネンフリン、スマトリプタン、ノバントロン、低分子化学療法剤（たとえば、ミトキサントロン）、低分子コルチコステロイド（たとえば、メチルプレドニゾロン）、低分子免疫抑制剤（たとえば、アザチオプリン、クラドリビン、シクロホスファミド、メトトレキサート）、低分子抗炎症剤（たとえば、サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチラート、ベノリラート、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トリフルム酸（triflumic acid）、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、フェンチアザク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、スプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、ゾメピラック、クロピナック、インドメタシン、サリンダック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェプラゾン、ピロキシカム、イソキシカム）、神経障害を処置するために用いられる低分子（たとえば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、タクリン、ドネピジル、メトリホナート、リバスチグミン、セレギリン、イミプラミン、フルオキセチン、オランザピン、セルチンドール、リスペリドン、バルプロ酸セミナトリウム、ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、フェニトイン）、および癌を処置するために用いられる低分子（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、テモゾロミド、イマチニブ、ボルテゾミブ）、スタチン（たとえば、アトルバスタチン、アムロジピン、ロスバスタチン、シタグリプチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン）、および他のタキサン誘導体が挙げられる。特定の態様において、用いることができる低分子は、結核を処置する低分子（たとえば、リファンピシン）、低分子抗真菌剤（たとえば、フルコナゾール）、低分子抗不安剤および低分子抗痙攣剤（たとえば、ロラゼパム）、低分子抗コリン作動薬（たとえば、アトロピン）、低分子β-アゴニスト薬（たとえば、硫酸アルブテロール）、低分子肥満細胞安定化剤、およびアレルギーを処置するために用いられる低分子薬（たとえば、クロモリンナトリウム）、低分子麻酔剤および低分子抗不整脈剤（たとえば、リドカイン）、低分子抗生物質（たとえば、トブラマイシン、シプロフロキサシン）、低分子抗偏頭痛剤（たとえば、スマトリプタン）、および低分子抗ヒスタミン剤（たとえば、ジフェンヒドラミン）を含む。さらに、投与製剤中の低分子薬の量は、現在許容される量、対象／患者の必要性、およびその他に応じて変化しうる。生体適合性の非水性溶媒に関して、例には、非プロトン性極性溶媒、安息香酸アルキルもしくは安息香酸アリール溶媒、脂質溶媒、プロトン性溶媒、またはその混合物が挙げられる。非プロトン性溶媒の非制限的な例には、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、酢酸エチル、n-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルアセトアミド（DMA）、炭酸プロピレン、またはその混合物が挙げられる。しかし、いくつかの例において、本発明の製剤は、上記の溶媒を含める必要はない（すなわち、他の溶媒を用いることができる）。1つの例において、たとえば、製剤は、非水性非プロトン性極性溶媒を含まず、および／または非水性プロトン性溶媒（たとえば、ポリエチレングリコール（PEG）、プロピレングリコール（PG）、ポリビニルピロリドン（PVP）、メトキシプロピレングリコール（MPEG）、グリセロール、グリコフロール、およびその混合物）を含まない。先に示したように、低分子薬の溶解度の増加によって、より容易でより痛みを伴わない非経口投与を提供する少量の投与量（ひいては、小さい保存装置および容器）が得られうる。安息香酸アリールまたは安息香酸アルキル溶媒の非制限的な例には、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、RがC12-15アルキル基である安息香酸C12-C15アルキル、RがC16-17脂肪アルコール基である安息香酸C16-17アルキル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。脂質の非制限的な例は、グリセロールと酢酸のトリエステルであるトリアセチンである。プロトン性溶媒の非制限的な例には、ポリエチレングリコール（PEG）、プロピレングリコール（PG）、ポリビニルピロリドン（PVP）、メトキシプロピレングリコール（MPEG）、グリセロール、グリコフロール、またはその混合物が挙げられる。ある局面において、製剤は共溶媒を含まないが、他の局面において、製剤は共溶媒を含みうる。1つの例において、製剤は、1種の／1種のみの生体適合性の非水性溶媒（すなわち、未希釈または純粋型）を含みうる。他の態様において、製剤は、2種、3種、4種、またはそれより多くの生体適合性の非水性溶媒の混合物を含む。なおさらなる局面において、製剤は、非水性溶媒中の低分子薬の溶解を助けるかまたは溶解度を増加させる、共溶媒、塩、および他の成分を除外しうる。例として、製剤は、低分子薬と非水性溶媒（または非水性溶媒の混合物）からなりうるか、または本質的に低分子薬と非水性溶媒（または非水性溶媒の混合物）からなり得、それでもなお非経口投与によって対象に直接注射されうる（「から本質的になる」は、本文章の文脈において、非水性溶媒（または非水性溶媒の混合物−たとえば、注射可能製剤をさらに保存するために保存剤を含めることができる）における薬物の溶解度を増加させうる他の成分を除外することを意味する）。さらに、本発明の製剤は、非水性または実質的に非水性でありうる（たとえば、重量または体積で10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％未満、またはそれより少ない水）。いくつかの例において、低分子薬は、非水性溶媒中で可溶化される前に、緩衝液の存在下で予め乾燥されている。以下に説明するように、このことは、低分子薬の溶解度を増加させることができる。いくつかの例において、乾燥低分子薬は、水性緩衝液の存在下での低分子薬のpHにほぼ等しいpH記憶を有し、そのため、生体適合性の非水性溶媒中で可溶化される低分子薬のpHは、緩衝液の存在下での低分子薬のpHにほぼ等しくなる。記憶されたpHは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくはそれより高いpHであり得、あるいは1〜3、2〜4、3〜5、4〜6、5〜7、6〜8、7〜9、8〜10、もしくは9〜11の範囲でありうる。ある局面において、緩衝液は、非揮発性緩衝液である（その非制限的な例には、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、またはリン酸緩衝液、またはその混合物が挙げられる）。他の例において、緩衝液は、揮発性緩衝液でありうる。さらに、低分子薬の水分含有量は、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％未満、またはそれ未満でありうる。ある局面において、製剤は、0.5 mg/mL〜約300 mg/mL、10 mg/mL〜50 mg/mL、20 mg/mL〜50 mg/mL、5 mg/mL〜15 mg/mL、または0.5 mg/mL〜2 mg/mLの低分子薬を含む。いくつかの例において、低分子薬の量は、400、500、600、700、800、900、1000、2000、または3000 mg/mLまたはそれより多くの量でありうる。本発明の製剤の独自の局面の1つは、製剤が、薬物の高含有量を有しうるが、それでも製剤の投与量は比較的低くなりうる点である（たとえば、0.1μl、1μl、10μl、20μl、50μl、75μl、100μl、200μl、300μl、400μl、500μl、600μl、700μl、800μl、900μl、1 ml、2 ml、または3 mlまたは必要に応じてそれより多くの量（たとえば、4、5、6、7、8、9、10 ml、またはそれより多く））。ある例において、非経口注射される液体製剤の量は、3 mlまたはそれ未満（たとえば、3、2.5、2、1.5、1、0.5、0.1 mlまたはそれ未満）であるか、または0.1μl〜3 ml、または0.1μl〜1μl、または1μl〜10μl、または10μl〜1 ml、または0.1μl〜2.5 mlまたは0.1μl〜2 ml、または0.1μl〜1.5 ml、または0.1μl〜1 ml、または0.1μl〜0.5 ml、または0.1μl〜0.1 mlである。本発明の製剤の別の独自の局面は、必要に応じて製剤を溶解または希釈する必要なく、それを容器または装置の中に含めて保存することができ、かつ直ちに非経口注射を行う準備が整いうる点である。装置は、シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、製剤をポンプで送るまたは投与することができる装置（たとえば、自動または非自動の外部ポンプ、植え込み型ポンプ等）、または灌流バッグでありうる。同様に、追加の成分／薬学的賦形剤も製剤において用いることが企図され、その非制限的な例には、抗酸化剤（例には、アスコルビン酸、システイン、メチオニン、モノチオグリセロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸塩、BHT、BHA、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、またはビタミンEが挙げられる）、キレート剤（例には、EDTA、EGTA、酒石酸、グリセリン、またはクエン酸が挙げられる）、または保存剤（例には、アルキルアルコール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、またはプロピルパラベン、またはその混合物が挙げられる）が挙げられる。製剤は、液体剤形、半固体剤形、またはゲル剤形でありうる。以下に考察するように、製剤は、所望の粘度範囲（1つの非制限的な例において、そのような範囲は0.5〜15 cpsでありうる）を有しうる。製剤は、製剤を室温で2ヶ月保存した場合に、製剤中の低分子薬の少なくとも65％が化学的および物理的に安定なままであるか、または製剤を室温で2ヶ月保存した場合に、製剤中の治療用薬剤の少なくとも80％が化学的および物理的に安定なままである製剤でありうる。

本発明の1つの特定の局面において、1重量％未満の水分含有量を有するジアゼパムまたはその塩と、生体適合性の非水性溶媒とを含む非経口注射剤のための安定な液体製剤であって、ジアゼパムが非水性溶媒中で可溶化され、製剤の水分含有量が5％w/v未満であり、非経口注射される製剤の量が50μl〜1000μl、またはそのあいだの任意の範囲（たとえば、75 μl、100 μl、150 μl、200 μl、300 μl、400 μl、500 μl、600 μl、700 μl、800 μl、900 μl等）である製剤が開示される。先に説明したように、そのような製剤は、密封シリンジ、密封ペン型注射装置、密封オートインジェクター装置、またはポンプからなる群より選択される容器に含まれうる。同様に、先に説明したように、ジアゼパムは、非水性溶媒中で可溶化される前に、緩衝液の存在下で乾燥させることができる。これにより、乾燥ジアゼパムには、水性緩衝液の存在下でのジアゼパムのpHにほぼ等しいpH記憶が提供され、そのため、生体適合性の非水性溶媒中で可溶化されるジアゼパムのpHは、水性緩衝液（たとえば、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、またはリン酸緩衝液、またはその混合物などの上記の非揮発性緩衝液）の存在下でのジアゼパムのpHにほぼ等しくなる。

「非経口注射」とは、ヒトなどの動物の皮膚または粘膜の1つまたは複数の層の下へのまたは層を通しての注射による低分子薬の投与を意味する。標準的な非経口注射は、動物、たとえばヒト患者の皮下、筋肉内、または皮内領域に行われる。これらの深い位置が標的とされるのは、ほとんどの治療用薬剤を送達するために必要な0.1〜3.0 cc（mL）の注射量に適合させるために、比較的浅い皮膚部位と比較して、組織がより容易に拡大するからである。

例示的な態様の説明
先に考察したように、非経口投与のための低分子薬の製剤化に関連する問題は十分に報告されている。そのような問題に対する現在の解決策も同様に十分に報告されており、製剤の分野における標準的技法として容認されている。簡単に説明すると、ほとんどの低分子薬の水性環境での溶解度および安定性が低いという事実にもかかわらず、体内で（特に血流において）認容性が高く分散可能である低分子薬の水性製剤を作製しようとすることから問題は始まる。このため、典型的に共溶媒および薬物安定化剤が使用されるが、確実に十分な薬物量が投与されるためには、用量は大量および／または複数回（たとえば、3 mL超）となりうる。さらに、注射前のさらなる再構成および／または希釈段階は、費用がかかり、時間がかかりうる。

低分子薬の非経口投与に関連する現在の問題に取り組むために、本発明者らは、広く認められた従来の製剤標準に反する独自のアプローチを提供する。具体的には、本発明者らは、非水性環境において低分子薬を可溶化することにより、得られた製剤が、薬物に関して高度に濃縮されるのみならず（それによって製剤の投与量はより小さくなる）、薬物の安定性および溶解度の増加を提供することを発見した。これによって、次に、再構成または希釈段階を用いることなく、対象に直接注射することができる、より長い貯蔵寿命／保存期間を有する、より安定な製剤が得られる。このため、本発明の製剤は、非経口投与のために直接用いることができる装置に保存することができる。

実施例1
（生体適合性の非水性溶媒中でのジアゼパムの溶解度および安定性）
低分子抗不安／抗痙攣剤であるジアゼパム（MW＝284.7 g/mol；無水、Sigma Aldrich, St. Louis, MO）粉末を、様々な生体適合性の非水性溶媒と、溶解しなくなるまで50 mgずつ増加させて混合した。この溶解方法でのジアゼパムの最大溶解度をこのように決定して、これらの濃度での20 mg用量に対応する注射量と共に表1に示す。

実施例2
（ジアゼパム製剤の薬物動態）
直腸内投与ジアゼパムゲル（Diastat、普及している急発作の在宅処置）の対照製剤と比較して、ジアゼパムの4つの濃縮皮下（SC）調製物のラットにおける薬物動態（PK）プロファイルを確立するための試験を行った。簡単に説明すると、頸静脈にカニューレを挿入した（JVC）雌性Sprague-Dawley系ラット5匹に、液体ジアゼパム試験製剤10μlをSC注射によって投与、あるいは、ポジティブディスプレイスメントピペットを利用して対照調製物200μlを直腸内に投与した。動物を12時間絶食させ、Diastat投与前にグリセリンの少量の直腸内適用を利用して、対照動物における排便および薬物製剤の押し出しを最小限にした。全血試料を、薬物投与後0（投与前）、3、6、9、12、20、30、45分、1、1.5、2、3および4時間に、抗凝固剤EDTAカリウムを予め充填した遠心チューブに採取した。ジアゼパムの血漿中濃度を、以下に記述するように分析した。結果を図1に示す。前臨床試験は、Southwest Bio-Labs（Las Cruces, NM）において行われた。試験設計を表5に要約する。

Diastat対照と比較してXeriSol（商標）群におけるジアゼパム血漿中濃度が持続的に上昇したことに関しては、血流の差が原因でありうる。Diastatの場合のように、直腸の血液供給から代謝のために肝臓へと直接排出されることと比較すると、ジアゼパムは、皮下注射部位からおそらく全身循環に入り、より多くの時間、血液中で蓄積する。このため、この持続的濃度の現象は、制御することがより難しいと考えられる。しかしながら、Diastatとの生物学的同等性を調べる一方で、試験期間を通して全てのXeriSol（商標）群でジアゼパム血中濃度が持続的であったことは、活動性急発作の処置のみならず、続発発作またはクラスター発作の予防にとっても有益であることを証明しうる。この恩典は、その急速な吸収プロファイルおよび高いC_maxと組み合わせて考慮すると、特にXeriSol（商標）NMP製剤において実現されると考えられる。そのようなPKプロファイルはまた、XeriSol（商標）ジアゼパムがDiastatよりも少ない用量あたりの薬物物質を用いて、ジアゼパムの治療レベルを達成することができる可能性があることを示している。

Claims

液体製剤を対象に非経口注射する段階を含む、安定な液体製剤をそれを必要とする対象に投与する方法に用いるための、不安、筋痙攣、または急発作の治療に用いるための安定な液体注射可能製剤であって、該製剤が、生体適合性の非水性の非プロトン性極性溶媒、およびベンゾジアゼピンまたはその塩を含み、ここで、該液体製剤が10重量％未満の残留水分を含み、かつ、非経口注射される液体製剤の容量が3 mlまたはそれ未満である、安定な液体注射可能製剤。
前記非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド（DMSO）である、請求項１に記載の不安、筋痙攣、または急発作の治療に用いるための安定な液体注射可能製剤。
前記ベンゾジアゼピンがジアゼパムである、請求項１に記載の不安、筋痙攣、または急発作の治療に用いるための安定な液体注射可能製剤。
前記ジアゼパムが50 mg/ml〜300 mg/mlの濃度である、請求項３に記載の不安、筋痙攣、または急発作の治療に用いるための安定な液体注射可能製剤。