CN105431145B - 用于呋塞米的皮下施用的药物制剂 - Google Patents

用于呋塞米的皮下施用的药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105431145B
CN105431145B CN201480031207.3A CN201480031207A CN105431145B CN 105431145 B CN105431145 B CN 105431145B CN 201480031207 A CN201480031207 A CN 201480031207A CN 105431145 B CN105431145 B CN 105431145B
Authority
CN
China
Prior art keywords
furosemide
pharmaceutical formulation
tris
liquid pharmaceutical
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480031207.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105431145A (zh
Inventor
斯科特·A·迈克尔斯
皮尔特·曼特恩戴姆
格伦·R·拉森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SCpharmaceuticals Inc
Original Assignee
SCpharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SCpharmaceuticals Inc filed Critical SCpharmaceuticals Inc
Publication of CN105431145A publication Critical patent/CN105431145A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105431145B publication Critical patent/CN105431145B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本教导涉及呋塞米的液体药物制剂，其中所述药物制剂包括摩尔过量的三(羟甲基)氨基甲烷比呋塞米，具有7至8.5的pH值，和大于或等于约50mM的三(羟甲基)氨基甲烷的浓度。本教导可提高包含呋塞米的液体药物制剂的稳定性和该种药物制剂用于皮下施用或递送的适用性。

Description

用于呋塞米的皮下施用的药物制剂
领域
本教导涉及包含呋塞米的药物制剂。更具体地，本教导涉及包含呋塞米和含三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲剂的药物制剂。
背景
呋塞米，典型的髓袢利尿剂，可用于治疗高血压、水肿和相关病况，包括失代偿性心力衰竭。呋塞米通常用于治疗和/或控制与心脏、肾和肝的功能不全或衰竭有关的水肿，例如充血性心力衰竭。H.Bundgaard,T.Norgaard,N.M.Nielsen,“Photodegradation andhydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions(水溶液中呋塞米和呋塞米酯的光解和水解),”International Journal of Pharmaceutics 42,217(1988)。
呋塞米的口服生物利用度是受限的，因此其口服疗效是受限的。由于在酸性pH值下有限的溶解度和减小的稳定性的综合效应，因此，虽然观察到剧烈变化的口腔吸收，但呋塞米通常是肠道外和口服施用。B.Devarakonda,D.P.Otto,A.Judefeind,R.A.Hill,M.M.deVilliers,“Effect of pH on the solubility and release of furosemide frompolyamidoamine(PAMAM)dendrimer complexes(pH值对来自聚酰胺树状复合物的呋塞米的溶解和释放的影响),”International Journal ofPharmaceutics 345,142(Dec 10,2007)。因此，对患有失代偿性心力衰竭或其他更晚期的水肿形式的大多数患者而言，呋塞米通常是静脉内或肌内施用。
药物学药物如呋塞米的静脉内施用，对于导管的放置和该药物溶液的施用需要训练有素的健康护理专业人员。相反，药物学药物的皮下施用可以借助于自动注射装置和/或微型泵，或皮下注射或灌输来完成，例如，其可允许通过患者或护理者在家完成施用。通过患者或护理者的呋塞米的皮下施用还可以允许更佳的治疗施用和总剂量，以提供更适当的药物代谢动力学曲线和药效曲线和患者的愈后效果。
对于皮下施用，应该使施用期间的不适和疼痛最小化，从而避免患者对于治疗方案的依从性较差。皮下施用时、皮下施用期间或皮下施用后，可以导致由患者感知的疼痛和不适的因素包括注射体积、该制剂的pH值，以及该制剂的渗透性(osmoticity)或张力(tonicity)。此外，该制剂在溶液中应该稳定以便其可容易地用于使用和/或可以预载到多种分散装置中。
因此，亟需改进的含呋塞米的药物制剂，以允许呋塞米的皮下施用，例如，该药物制剂在溶液中稳定，含足够浓度的呋塞米，具有合适的pH值和重量摩尔渗透压浓度(osmolality)。
概述
目前发现，通过包含摩尔过量的三(羟甲基)氨基甲烷(“Tris”)比呋塞米，可以实现稳定的液体的含呋塞米的药物制剂，其中该药物制剂中Tris的浓度大于或等于约50mM，且该药物制剂的pH值为约7至约8.5。该药物制剂还可以是等渗的。因此，稳定的液体药物制剂可适用于呋塞米的皮下递送。与静脉内施用相比时，呋塞米的皮下施用可提高成本效益、便利性和/或患者愈后效果。
因此，本教导涉及包含呋塞米和Tris的药物制剂，也涉及该药物制剂的施用。通常本教导可以提高该药物制剂的pH值稳定性和/或活性药物成分(“API”)稳定性，和/或该药物制剂用于皮下施用或递送的适用性。
因此，在一方面，本教导提供了治疗由于充血性心力衰竭，或肾或肝的功能不全或衰竭而患有水肿或高血压的患者的方法，该方法通常包括向患者施用本教导的药物制剂，其中该药物制剂包含呋塞米或其药物可接受的盐、水合物或酯；以及包含Tris的药物可接受的缓冲剂，其中该药物制剂中Tris的浓度可以大于或等于约50mM，以及该药物制剂具有摩尔过量的Tris比呋塞米和约7至约8.5的pH值。在多个实施方案中，该药物制剂可以是等渗的。
在具体的实施方案中，治疗患有或表现出水肿、高血压或心力衰竭症状的患者的方法可以包括：使用贴片装置向患者皮下施用药物制剂，其包含约6mg/mL至约10mg/mL的呋塞米或其药物可接受的盐、水合物或酯，以及包含Tris的药物可接受的缓冲剂；其中该药物制剂中Tris的浓度大于或等于约50mM；以及Tris与呋塞米的摩尔比大于或等于1.65，以及该药物制剂具有约7.2至约8的pH值，并且是等渗的。
在另一方面，本教导提供了药物制剂，其包含呋塞米或其药物可接受的盐、水合物或酯，以及包含大于或等于约50mM的量的Tris的药物可接受的缓冲剂，其中Tris与呋塞米的摩尔比大于1，以及该药物制剂可以具有约7至约8.5的pH值，并且可以是等渗的。
将从以下的附图、描述、实施例和权利要求中更充分地理解本教导的前述以及其他的特征和优点。
附图描述
应该理解的是，以下所述附图仅用于说明的目的。所述附图不必须按比例绘制，同时通常重点是在于说明本教导的主旨。所述附图不意图以任何方式限制本教导的范围。
图1是在-20℃、2℃-8℃、25℃和40℃下储存3个月，pH值为8、7.4和7的50mM Tris-缓冲的等渗溶液中，8mg/mL呋塞米样品的代表性高压液相色谱(“HPLC”)的色谱图，其中上扫描线(trace)示出约11分钟的呋塞米的保留时间，并且下扫描线是稀释的空白对照。
图2A-2C分别是在70℃下存储3个月，pH值为8、7.4和7的100mM Tris-缓冲的等渗溶液中8mg/mL呋塞米样品的HPLC色谱图。
图3A-3C分别是在70℃下存储3个月，pH值为8、7.4和7的50mM Tris-缓冲的等渗溶液中8mg/mL呋塞米样品的HPLC色谱图。
图4A-4C分别是在70℃下存储3个月，pH值为8、7.4和7的25mM Tris-缓冲的等渗溶液中8mg/mL呋塞米样品的HPLC色谱图。
发明详述
本教导可以皮下施用呋塞米。更具体地，本教导提供了使用方法以及包含呋塞米和含三(羟甲基)氨基甲烷(“Tris”)的缓冲剂的液体组合物(液体药物制剂)。该方法和药物制剂可用于治疗患有或表现出这种病况的症状的患者的水肿、高血压或心力衰竭。
对于皮下施用，如同药物施用的任何形式，应该使施用期间的疼痛和不适最小化。为此，应该控制注射体积(与该制剂中API的浓度有关)、该制剂的pH值、以及渗透性或张力，以提供有助于患者对治疗方案的依从性的液体制剂。此外，用于皮下施用的药物制剂应该是稳定的液体药物制剂，以便其可以被储存并且无需任何制备加以使用，特别是从微型泵、贴片装置或其他预载装置分送该药物制剂时。
因此，药物制剂应该具有足够的API浓度，以使需要皮下施用的制剂体积最小化，从而提供治疗有效量的药物。用于皮下施用的药物制剂应该具有约处于或处于生理pH值，或接近生理pH值的相对窄范围内(例如，6或6.5至约8.5)的pH值，以便使被施用的制剂可以容易地平衡至生理pH值。此外，该药物制剂应该基本上是等渗或等张的。而且，在足够时间内，该药物制剂应该是API和/或pH值稳定的，以使该制剂具有合理的保存期限，并且在需要时可以容易地加以使用。
如本文所讨论，呋塞米具有差的水溶解度。已经报导室温下呋塞米的固有水溶解度为约18.25微克每毫升(“μg/mL”)。G.E.Granero等人,“Biowaiver monographs forimmediate release solid oral dosage forms:furosemide(速释固体口服形式：呋塞米的生物等效豁免专著),”Journal of Pharmaceutical Sciences 99,2544(June 2010)。因此，为了足够的溶解度和稳定性，呋塞米通常需要碱性环境。可注射呋塞米的商售制剂包含10mg/mL的呋塞米的盐溶液，必要时，使用氢氧化钠或盐酸调节至pH值8.0-9.3。I.AmericanReagent,Furosemide Injection,USP.Product Insert。然而，这种高pH值不适合于皮下施用。
Di Schiena的第4,698,361号美国专利(“‘361专利”)中将呋塞米的三(羟甲基)氨基甲烷盐描述为高度溶于水并且具有6至6.5的pH值。‘361专利描述了使用1:1摩尔比的呋塞米与三(羟甲基)氨基甲烷制备该盐，并且以药物形式将该盐用于注射(例如，肌内和静脉内)和口服施用。‘361专利进一步描述了分离该盐或在适于注射的小瓶中进行该盐的溶液制备。
然而，现在发现，通过在该药物制剂中包含摩尔过量的Tris比呋塞米，可以实现含呋塞米的液体药物制剂，其可以实现对于皮下施用的一个或多个以上所期望的标准，其中该药物制剂包含大于或等于约50mM的Tris浓度，并且具有约7至约8.5的pH值。具体而言，本教导的药物制剂包含呋塞米和含Tris的缓冲剂，其中该药物制剂具有约7至约8.5的pH值，该药物制剂中Tris的浓度大于或等于约50mM，并且Tris与呋塞米的摩尔比大于1。在多个实施方案中，该药物制剂可以是等渗的。
在某些实施方案中，该药物制剂可以具有约7.2至约8、约7.2至约7.8、或约7.2至约7.6的pH值。在具体实施方案中，该药物制剂可以具有约7.3至约8、约7.3至约7.8、约7.3至约7.6、或约7.3至约7.5的pH值。在一些实施方案中，该药物制剂可以具有约7.4至约8、约7.4至约7.8、或约7.4至7.6的pH值。
在多个实施方案中，该药物制剂中Tris与呋塞米的摩尔比可以大于约1.5、或大于约1.65、或大于约2、或大于约2.5、或大于约3。在具体实施方案中，Tris与呋塞米的摩尔比可以大于约3.5或更大。
此外，在多个实施方案中，该药物制剂中的Tris可以大于或等于约100mM。在一些实施方案中，Tris的浓度可以大于或等于约150mM、大于或等于约200mM、或大于或等于约250mM。在某些实施方案中，Tris的浓度可以为约50mM至约500mM、约50mM至约250mM、约50mM至约150mM、或约50mM至约100mM。在具体实施方案中，Tris的浓度可以为约50mM至约100mM。
在多个实施方案中，该药物制剂可以是等渗的。在一些实施方案中，该药物制剂可以具有约250mOsM(或250mOsm/kg)至约350mOsM(或350mOsm/kg)、约275mOsM(或275mOsm/kg)至约325mOsM(或325mOsm/kg)、或约290mOsM(或290mOsm/kg)至约310mOsM(或310mOsm/kg)的重量摩尔渗透压浓度。
此外，本教导的药物制剂可以实现适于皮下施用的呋塞米的溶解度水平。例如，药物制剂中呋塞米的量可以为约5mg/mL或更高、约8mg/mL或更高、或约10mg/mL或更高。在多个实施方案中，呋塞米的量可以为约15mg/mL或更高、约20mg/mL或更高、约25mg/mL或更高或约30mg/mL或更高。
一些实施方案，呋塞米可以约2mg/mL至约20mg/mL、约2mg/mL至约15mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约6mg/mL至约10mg/mL、或约6mg/mL至约15mg/mL的量存在。在一些实施方案中，呋塞米可以约6mg/mL、约8mg/mL、约10mg/mL、约12mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、或约30mg/mL的量存在。
此外，在本教导的多个方法和组合物中，室温下，该药物制剂可以基本上pH值稳定和/或API稳定至少3个月或至少1年。在一些实施方案中，室温下，该药物制剂可以基本上pH值稳定至少2年、至少3年或更长。在某些实施方案中，室温下，与除了Tris与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上相同的药物制剂相比，本教导的药物制剂可以在1年和/或2年内表现出提高的API稳定性和/或提高的pH值稳定性。
在具体实施方案中，当暴露于约70℃的温度3个月时，与除了Tris与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上相同的药物制剂相比，本教导的药物制剂可以表现出提高的pH值稳定性和/或提高的API稳定性。
在一些实施方案中，当暴露于光，例如日光和/或白光时，与除了Tris与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上相同的药物制剂相比，本教导的药物制剂可以表现出提高的API稳定性。在多个实施方案中，在终端灭菌(termination sterilization)条件下，例如干热灭菌，与除了Tris与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上相同的药物制剂相比，该药物制剂可以表现出提高的API稳定性。
在多个实施方案中，例如使用诸如微型泵或贴片装置的泵装置皮下施用该药物制剂。然而，在某些实施方案中，可以静脉内施用该药物制剂。当该药物制剂可以处于生理pH值或接近生理pH值，和/或可以是等渗的，以及包含提高浓度的呋塞米时，静脉内施用本教导的药物制剂可以提供某些益处。
在整个申请中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分，或方法被描述为具有、包括或包含特定的方法步骤的情况下，可以理解本教导的组合物也基本上由或由所引述的组分组成，并且本教导的方法也基本上由或由所引述的方法步骤组成。
在本申请中，当元件或组件被称为包括于和/或选自所引述的元件或组件的列举的情况下，应该理解的是，所述元件或组件可以是所引述的元件或组件的任何一个，或所述元件或组件可以选自两种或两种以上的所引述的元件或组件。此外，应该理解的是，本文所述的组合物、设备或方法的要素和/或特征在不脱离本教导的主旨及范围的情况下(不论在本文中是明确的或暗示的)可以以多种方式组合。
术语“包括(include)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(have)”、“具有(has)”或“具有(having)”的使用通常被理解为开放式的并且是非限制性的，除非另有具体说明。
本文中单数的使用包括复数(反之亦然)，除非另有具体说明。
在术语“约”在数量值之前使用的情况下，本教导还包括特定数量值本身，除非另有具体说明。如本文所使用，除非另有明示或推论，术语“约”是指自标称值±10％的变化。例如，在某些申请中，如pH值测量，术语“约”可以指自标称值±5％、或±2.5％、或±1％的变化或自标称值的固定变化，例如，±0.1pH值单位或±0.2pH值单位。
应该理解的是，只要本教导仍然具有可行性，步骤的顺序或完成某些动作的顺序是不重要的。此外，可同时进行两个或更多步骤或动作。
在本说明书的多个地方，数值是以群组或范围公开的。其具体地旨在该描述包括该群组和范围成员的所有个体的再组合。例如，0至40内的整数具体地旨在单独地公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，以及1至20内的整数具体地旨在单独地公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
如本文所使用，“患者”是指哺乳动物，如人。
如本文所使用，“化合物”(包括具体命名的化合物，例如呋塞米)是指该化合物本身和其药物可接受的盐，如钠盐或季铵盐，水合物和酯，除非从描述的上下文另有理解，或清楚地限于该化合物的一种具体形式，即该化合物本身，或其药物可接受的盐、水合物或酯。在本文中涉及“API”的情况下，该API可以是呋塞米。
如本文所使用，“呋塞米(furosemide)”是指具有下式的化合物：
和其药物可接受的盐、水合物和酯，例如，呋塞米钠盐和呋塞米季铵盐。可以通过其他名称指代呋塞米，例如速尿(frusemide)，5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基-甲基)氨基]苯甲酸，或其IUPAC名称4-氯-2-(呋喃-2-基甲氨基)-5-氨基磺酰基-苯甲酸，或它的通用商品名
如本文所使用，“缓冲剂(buffer)”是指耐pH值变化的水溶液。缓冲剂可包括弱酸和其盐，或弱碱和其盐，其有助于保持pH值的稳定性。用于药物制剂的缓冲剂的实例包括碳酸氢盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组胺酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(或2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇[(HOCH2)3CNH2])缓冲剂，以及其组合。这些缓冲剂的某些适用于皮下施用的药物制剂。
可以用“TRIS”、“Tris”、“Tris碱”、“Tris缓冲剂”、“Trisamine”、“THAM”及其他名称指代三(羟甲基)氨基甲烷或三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂。此外，许多缓冲剂和/或缓冲体系包含Tris。例如，Tris-缓冲的盐水(“TBS”)、Tris-盐酸缓冲剂(“Tris-HCl”)、Tris碱(pH值10.6)、Tris/硼酸盐/乙二胺四乙酸(“EDTA”)缓冲剂(“TBE”)，以及Tris/乙酸盐/EDTA缓冲剂(“TAE”)。Tris碱通常与Tris-HCl使用以配制所需pH值的Tris缓冲剂。此外，本教导包括可以充当缓冲剂的Tris-相关的化合物，例如源自Tris或与Tris结构相关的化合物。
如本文所使用，“张力(tonicity)”是指如药物制剂的溶液中的离子强度或离子浓度。张力通常是按摩尔浓度(“M”)计量。如本文所使用，“等张溶液”、“等张制剂”、“等张药物制剂”和“等张的”药物制剂是指具有与发现于体液的相同或相似离子浓度的溶液或制剂。
如本文所使用，“渗透性(osmoticity)”以及”重量摩尔渗透压浓度(osmolality)”是指诸如药物制剂的溶液的渗透的压力。渗透性通常是以同渗容摩(osmolarity)(“Osm/L”或”OsM”)或重量摩尔渗透压浓度(“Osm/kg”)来计量，其在本文中可互换使用。在测量凝固点降低时，观测值是该溶液的重量摩尔渗透压浓度。与张力相反，渗透性导致溶液中的非离子溶质，以便当其存在渗透压时，该溶液的同渗容摩或重量摩尔渗透压浓度将高于其张力。如本文所使用，“等渗溶液”、“等渗制剂”、“等渗药物制剂”和“等渗的”药物制剂是指具有与发现于体液的相同或相似溶质浓度的溶液或制剂。在某些实施方案中，“等渗的”药物制剂可以具有约275mOsM至约350mOsM的同渗容摩，或当该制剂的重量摩尔渗透压浓度为约275mOsm/kg至约350mOsm/kg。
如本文所使用，“药物可接受的”是指就毒理学而言对用于药物应用是可接受并且与活性成分无不利地相互作用的物质。因此，药物可接受的载体是与该制剂中其他成分兼容的并且是生物可接受的那些载体。补充的活性成分也可以合并入该药物组合物。
如本文所使用，“pH值稳定”是指例如药物制剂的溶液的pH值随时间的变化小于或等于约±0.5pH值。在多个实施方案中，pH值稳定可以指溶液的pH值随时间的变化小于或等于约±0.4pH值。在一些实施方案中，pH值稳定可以指溶液的pH值随时间的变化小于或等于约±0.3pH值。在某些实施方案中，pH值稳定可以指溶液的pH值随时间的变化小于或等于约±0.2pH值。在具体实施方案中，pH值稳定可以指溶液的pH值随时间的变化小于或等于约±0.1pH值。
如本文所使用，“API稳定”是指例如药物制剂的溶液中诸如呋塞米的API的量随时间的变化小于或等于约±10％。在多个实施方案中，API稳定可以指溶液中API的量随时间的变化小于或等于约±7.5％。在一些实施方案中，API稳定可以指溶液中API的量随时间的变化小于或等于约±5％。在某些实施方案中，API稳定可以指溶液中API的量随时间的变化小于或等于约±3％。在具体实施方案中，API稳定可以指溶液中API的量随时间的变化小于或等于约±2％或±1％。
如本文所使用，“生理pH值”是指约7.4的pH值。
如本文所使用，“治疗组合”是指一种或多种活性药物物质(即具有治疗效用的化合物)的组合。通常地，本教导的治疗组合中每个这样的化合物可以存在于包含那些化合物和药物可接受的载体的药物制剂。作为方案的一部分，本教导治疗组合中的化合物可以同时施用，共同施用或单独施用，或在不同的时间单独施用。
本教导提供了药物制剂，其包含呋塞米，或含呋塞米的治疗组合，以及一种或多种药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂，如缓冲剂。对于本领域技术人员，该载体的实例是公知的，并且可以按照可接受的药物步骤制备，如，例如在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第20版,Alfonso R.Gennaro编辑(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD(2000))中所述的那些步骤。例如，液体介质或液体载体(其在本文中可互换使用)可用于配制本教导的药物制剂，如溶液、悬浮液，以及乳状液。本文所述的化合物可溶解或悬浮于药物可接受的如缓冲剂的液体载体，其中液体载体还可以包括有机溶剂和/或药物可接受的油类和/或脂肪。
本教导的药物制剂可以包括其他合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂以及渗透调节剂。因为本教导提供了药物制剂并且它们的预期用途是用于患者，如人，所以本文所述的药物制剂的每种成分或化合物可以是药物可接受的成分或化合物。
如本文所述，本教导提供了方法和含呋塞米的稳定的液体药物制剂，其可以实现一个或多个下述用于皮下递送的有益特征。换言之，当施用于患者时，该药物制剂可以是接近生理pH值或处于生理pH值，或处于可以容易地平衡至生理pH值的pH值。该药物制剂可以是等渗的和/或基本上等渗的，并且可以包含提高浓度的呋塞米，以便使每剂量需要施用的液体制剂体积更小。该药物制剂还可以是pH值稳定和API稳定的。
鉴于上述的有益特征，进行研究以确定是否用于静脉内施用的呋塞米的商用制剂可以普遍适用于皮下施用。
更具体地，为证实未缓冲溶液中呋塞米的不溶性和不稳定性随pH值而变，如实施例1所述进行研究。据观察，该溶液的pH值受到呋塞米溶解的强烈影响，以致于溶解的固体的量的任何变化引起了该溶液pH值的显著变化。还观察到在中性碱和弱碱溶液中溶解速度非常慢。对于浓度低至0.1mg/mL的呋塞米，强碱性(11至12的pH值)溶液条件是驱使溶解所必需的。
此外，制备0.1mg/mL和8mg/mL呋塞米的样品，并且使用氢氧化钠和盐酸将样品调节到8至9的pH值目标值。观察到这些溶液的pH值随时间变化很大，并且因此监测该溶液的pH值72小时。在该时间内，观察到该溶液的pH值持续降低，并且无法获得稳定的pH值。该结果表明当在低于pH值9制备时，呋塞米的未缓冲水溶液可能对pH值是不稳定的。
为确定这些初步观察结果，对于8mg/mL呋塞米，在pH值8.5评价溶液行为的重现性(实验没有示出)。虽然制备所有的样品以包含相同当量的呋塞米、酸和碱，但观察到的pH值变化很大。因此，在7.5至8.5的pH值下，未缓冲体系中的呋塞米的制剂可能是不可行的。
如在实施例2中所描述，向呋塞米溶液中加入缓冲剂以确定是否可以提高该溶液的pH值稳定性。在7.0至8.5的目标范围的pH值和选自150mM至500mM的缓冲剂浓度下评价磷酸钠和磷酸钾和Tris缓冲体系。当偏离生理pH值时，缓冲剂浓度可以是重要的因素。在该实施方案中，当施用至患者时，可以使缓冲剂强度最小化但是保持其缓冲能力，从而允许该药物制剂的有效平衡至生理pH值。
虽然与未缓冲溶液相比磷酸盐和Tris缓冲剂二者均可以提高pH值稳定性，但是发现与多个已评价的磷酸盐缓冲体系相比，Tris缓冲体系能保持更接近标称值的溶液pH值。此外，该结果出乎意料的表明，在目标pH值范围内可获得最高约32mg/mL的溶液浓度的呋塞米。
此外，尽管呋塞米的溶液浓度明显较高，但Tris缓冲体系完成较好。换言之，不仅含Tris的缓冲剂提供了包含呋塞米的pH值稳定溶液，而且含Tris的缓冲剂还允许更大浓度的呋塞米存在于该弱碱性的溶液，并且与呋塞米的商用制剂相比更接近生理pH值。
考虑到在包含Tris的缓冲剂中呋塞米的溶解度出乎意料的提高，如实施例3中所详述，在室温下，在20mg/mL的溶液浓度，6.7至8.5的pH值下，检测(conducte)包含Tris的缓冲溶液中呋塞米的化学稳定性。48小时内没有观察到呋塞米浓度下降。所有pH值在初始值的0.1单位内。
在通常遇到的储存条件(即-20℃、2℃-8℃、25℃和40℃)下短期暴露后，在8mg/mL的呋塞米溶液浓度下，pH值7.0、7.5和8.0的缓冲溶液中，实施例4评价呋塞米的化学稳定性和物理稳定性。48小时中没有观察到呋塞米浓度下降。所有pH值在初始值的0.1单位内。此外，在48小时中重量摩尔渗透压浓度保持一致。这些结果表明，如对商购产品所观察的，该Tris-缓冲的呋塞米溶液可能不易受低温诱导的沉淀的影响。
由于对于商用药物产品，8mg/mL的呋塞米溶液可以是合适的浓度，所以使用该浓度的呋塞米进行进一步的研究。然而，假如该药物制剂与本教导相一致，则使用8mg/mL呋塞米溶液的结果可同样应用于呋塞米的其他浓度。
在-20℃、2℃-8℃、25℃和40℃下暴露3个月后，在pH值7.0、7.4和8.0的25mM、50mM和100mM的Tris-缓冲的等渗溶液中，实施例5评价8mg/mL的呋塞米的化学稳定性。储存3个月后，在任何样品中没有观察到呋塞米的浓度、pH值、重量摩尔渗透压浓度或视觉外观上的变化。图1示出在多个温度下储存3个月，50mM Tris-缓冲的等渗溶液中8mg/mL的呋塞米样品的代表性HPLC色谱图。图1中的下扫描线是稀释的空白对照，以及上扫描线示出约11分钟的呋塞米的保留时间。这些结果表明，本教导的药物制剂的长期储存可以满足于商用产品。
在加速储存条件(即70℃)下暴露3个月后，在pH值7.0、7.4和8.0的26mM、60mM和100mM的Tris-缓冲的等渗溶液中，实施例6评价8mg/mL的呋塞米的化学稳定性。当该溶液长期暴露于通常遇到的储存条件下时，加速储存条件意图促使任何可产生的有害影响。促进性的储存条件可用于识别结果中的趋势，以早期报告商用产品开发的可能方向。
具体而言，将含8mg/mL呋塞米，具有25mM、50mM和100mM的Tris浓度，和7.0、7.4和8.0的pH值的等渗溶液在70℃的温度下经过3个月。在70℃下3个月后，呋塞米的浓度和pH值明显降低，并且重量摩尔渗透压浓度略微提高。图2A-2C、3A-3C和4A-4C更明显地示出该结果的趋势。具体而言，在HPLC色谱图中约5分钟的保留时间处可以看到明显的呋塞米降解产物。此外，在25mM的Tris-缓冲的样品的图4A-4C中，约7至7.5分钟的保留时间内可以看到为二重峰的其他降解产物。如通过分析测量溶液中呋塞米的浓度确定，该结果的趋势示出在较低的pH值和较低的Tris浓度下，该溶液的稳定性减小。
实际上，该结果示出了表明摩尔过量的Tris比呋塞米可有利于溶液稳定性的趋势。具有25mM的Tris浓度的8mg/mL呋塞米溶液具有约1:1的Tris:呋塞米的比例。当Tris的浓度为50mM时，含8mg/mL呋塞米的溶液具有约2:1的Tris:呋塞米的比例。因此，实施例6结果的趋势表明Tris与呋塞米的较高的摩尔比可以提高该液体药物制剂的稳定性。例如，药物制剂可以包括大于或等于约1.25、大于或等于约1.5、大于或等于约1.65、大于或等于约2、大于或等于约2.5、或大于或等于约3的Tris:呋塞米的摩尔比，其可以提高该药物制剂的稳定性和其他有利的特征。
该结果的趋势同样表明pH值依赖性。具体而言，该结果表明非酸性的pH值可以提高该液体药物制剂的稳定性。例如，药物制剂可以具有大于约7.2、大于约7.3、或大于约7.4的pH值，其可以提高该制剂的稳定性，同时还保持接近生理pH值。虽然约8.5至约9的较高端的pH值范围有利于稳定性和溶解性，但是约8(或较低)的高端的pH值范围更接近生理pH值，并且可有利于那些目的。
因此，该结果和其趋势表明，具有大于或等于约50mM的Tris浓度，摩尔过量的Tris比呋塞米，以及约7至约8.5的pH值范围可以提供适用于皮下施用的稳定的液体药物制剂。
在短时间暴露于光后，对7-8的pH值范围内的25mM、50mM和100mM Tris-缓冲的等渗溶液中8mg/mL的呋塞米的稳定性进行定性观察。对于含25mM Tris的溶液，在暴露于光后，对小瓶的目测检查示出深褐色溶液，同时对于50mM和100mM的Tris-缓冲溶液，分别为逐渐较浅的褐色。这些定性结果与实施例6的加速储存条件下的结果相当一致。
在预先于2℃-8℃中储存1个月的100mM和50mM的Tris-缓冲溶液中，实施例7评价pH值为7.4的8mg/mL呋塞米的干热灭菌，该结果表明，对于本教导的药物制剂的终端灭菌，热力灭菌是可行的方法。
本教导的呋塞米、治疗组合和药物制剂可以用于治疗例如人的患者的病理病况或病症。如本文所使用，“治疗”是指部分或完全地缓解和/或改善其病况和/或其症状。因此，本教导包括向患者提供药物组合物的方法，该药物组合物包含化合物，或与药物可接受的载体组合或联合的本教导的治疗组合。对于病理病况或病症的治疗，可以单独地或与其他治疗有效的化合物或治疗组合施用本教导的化合物或治疗组合。
如本文所使用，“治疗有效的”是指引起期望的生物活性或效果的物质或量。
本教导的药物制剂可以为无菌溶液或悬浮液。可以使用例如过滤和/或加热的药物可接受的方法来制备无菌的药物制剂。
可以肠道外施用该药物制剂，包括通过灌输、注射或植入，其根据情况还包括皮下施用。例如，可以通过例如皮下注射或递送、或静脉注射或递送来施用该药物制剂。
已经设计一些装置来促进药物制剂的自我施用。该装置通常包含，例如，预载有待施用的药物制剂的容器。例如，微型泵可以提供小量液体药物制剂的精确皮下施用。这种微型泵可以是简单的和便携的。另一种用于药物制剂的皮下递送或施用的装置通常被称为贴片装置或泵-贴片装置。贴片装置通常与患者的皮肤直接接触。参见，例如Sensile Pat AG的第8,282,366和8,414,532号美国专利。
因此，在多个实施方案中，医疗器械，如微型泵或贴片装置，可以包括含药物制剂的容器，配置用于可拆卸插入患者皮肤的皮下注射针，具有与容器流体连通的进口和与皮下注射针流体连通的出口的微型泵，配置用于控制微型泵将该药物制剂从容器递送至皮下注射针的控制系统，凭此向患者皮下施用该药物制剂，以及用于负载容器、皮下注射针、微型泵和控制系统的外壳，该外壳是便携的并且适合与患者的皮肤接触。包含在容器内部的药物制剂可以是本教导的任何药物制剂，例如包含约6mg/mL至约10mg/mL的呋塞米或其药物可接受的盐、水合物或酯，以及含浓度大于或等于约50mM的三(羟甲基)氨基甲烷的药物可接受的缓冲剂的药物制剂，其中三(羟甲基)氨基甲烷与呋塞米的摩尔比大于或等于1.65，该药物制剂具有约7.2至约8的pH值，并且是等渗的。
在某些实施方案中，该医疗器械可以具有整体结构。这种医疗器械可单次使用或一次性使用。在具体实施方案中，该医疗器械可以是组合式结构。在这种医疗器械中，可以存在一次性或重复使用的部分或组件。例如，限定或包括容器的外壳可以是该医疗器械的一次性或重复使用的组件。在一些实施方案中，限定或包括容器的一次性或重复使用的外壳可以包含本教导的药物制剂。在多个实施方案中，皮下注射针可以是该医疗器械的一次性组件。
当施用时，对于具体的疾病状态、病况或病症的治疗或抑制，可以理解的是，有效的剂量可以根据许多因素如使用的具体化合物或治疗组合、施用方式、和被治疗病况的严重程度，以及与被治疗个体有关的各种身体因素而变化。在治疗应用中，可以对已经患有例如细菌感染的疾病患者提供足够治愈或至少部分改善该疾病和其并发症的症状的量的本教导的化合物或治疗组合。用于具体个体治疗的剂量通常必需由主治医师主观确定。涉及到的变量包括患者的具体病况和其状态、及身高、年龄和反应类型。
本文所述的化合物和治疗组合可以肠道外施用。这些活性化合物或其药物可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可以在与如羟基-丙基纤维素的表面活性剂适当混合的水中制备。分散液还可以在丙三醇、液体聚乙二醇以及其在油类中的混合物中制备。对于肠道外施用的液体载体的实例包括水、醇类(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物、以及油类(例如，分馏的椰子油和花生油)。对于肠道外施用，该载体可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体以无菌的液体形式的组合物用于肠道外施用。
在某些实施方案中，肠道外的制剂可以包括防腐剂以抑制微生物的生长。然而，在一些实施方案中，肠道外的制剂是没有防腐剂的。在具体实施方案中，肠道外的制剂可以包括缓冲剂以及本文中提到的其他合适的添加剂，如增溶剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂以及渗透调节剂。
适用于注射的药物形式可以包括无菌的水溶液或分散液和用于无菌的可注射溶液或分散液的临时配制的无菌的粉剂。在某些实施方案中，该药物形式是无菌的并且其粘性允许其流过注射器。在制备和储存条件下，该药物形式应该是稳定的，例如，如果需要，保存以如细菌和真菌的防微生物的污染行为。该载体可以是溶剂或分散介质，其含如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)的液体及其合适的混合物以及植物油。
尽管本教导可以提供方法和药物制剂，其可以获得一个或多个用于呋塞米皮下施用所需要的特征，例如，该药物制剂的某些特征处于生理pH值或接近生理pH值，和/或是等渗的或基本上等渗的，对于患者的静脉内施用和其他类型的肠道外施用也可是所需的，并且在本教导所述的范围内。
提供了以下实施例以进一步说明并促进本教导的理解，并且以下实施例不意于以任何方式限制本发明。
实施例
用于实施例的材料、设备和步骤如下。
材料
对于实施例5-7，记录了以下关于材料的变化。
设备
步骤
1.磷酸盐缓冲剂的制备
100mM磷酸二氢钠：在分析天平上精确称量24.0g的量的无水磷酸二氢钠，分送到2L的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量(volume)并颠倒以彻底混合。所得溶液的pH值为4.55。
100mM磷酸氢二钠：在分析天平上精确称量28.4g的量的无水磷酸氢二钠，分送到2L的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量并颠倒以彻底混合。所得溶液的pH值为9.20。
100mM磷酸钠：在分析天平上精确称量3.8g的量的十二水合磷酸钠，分送到100mL的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量并颠倒以彻底混合。所得溶液的pH值为12.32。
通过将适当体积的组分溶液组合来制备100mM磷酸盐溶液，以产生0.1单位增量的pH值为7.0、7.2和7.5-8.5的缓冲剂。
2.Tris缓冲剂的制备
200mM Tris HCl：在分析天平上精确称量15.8g的量的Tris HCl，分送到500mL的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量并颠倒以彻底混合。所得溶液的pH值为4.45。
200Tris碱：在分析天平上精确称量12.1g的量的Tris碱，分送到500mL的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至体并颠倒以彻底混合。所得溶液的pH值为10.60。
通过将适当体积的组分溶液组合制备200mM的Tris溶液，以生成0.1单位增量的pH值为6.7、6.9、7.1-7.7、7.9、8.1、8.3和8.5的缓冲剂。
3. 0.1mg/mL呋塞米溶液的制备
将约40mg的量的呋塞米分送到13个锥形管的每一个中，并用适当体积的100mM的磷酸氢二钠或所需的目标pH值的缓冲剂溶解至10mg/mL。必要时，使用100mM的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸钠将产生的所得溶液调节至0.1增量的7.0、7.2和7.5-8.5的目标pH值。使用适当的pH值缓冲剂将所有溶液稀释至0.1mg/mL呋塞米。
4. 20mg/mL呋塞米溶液的制备
将约100mg的量的呋塞米分送到13个锥形管的每一个中，并用适当体积的200mM的Tris碱或足够高的pH值缓冲剂(即大于pH值8.0)溶解至40mg/mL。必要时，使用200mM的TrisHCl或1N盐酸将所得溶液调节至0.1增量的6.7、6.9、7.1-7.7、7.9、8.1、8.3和8.5的目标pH值。具体地，需要加入HCl以获得6.7和6.9的pH值。使用适当的pH值缓冲剂将所有溶液稀释至20mg/mL呋塞米。
5. 8mg/mL呋塞米溶液的制备
将约200mg的量的呋塞米分送到3个锥形管的每一个中，并用适当体积的200mM的Tris碱溶解至20mg/mL。必要时，使用200mM的Tris HCl或1N盐酸将所得溶液调节至7.0、7.5和8.0的目标pH值。具体而言，需要加入HCl以获得7.0的pH值。使用适当的pH值缓冲剂将所有溶液稀释至最终目标浓度8mg/mL的呋塞米。在制备时，将样品通过0.2μm的尼龙过滤器过滤。
6.溶液重量摩尔渗透压浓度的测量
通过凝固点下降测量各个样品的50μL等分试样的重量摩尔渗透压浓度值。
7.流动相的制备
流动相A，0.1％甲酸水溶液：将约1900mL体积的去离子水分送至2L容量瓶中。加入2mL的甲酸后，将水加入烧瓶至容量并颠倒若干次以彻底混合。将所得溶液通过0.45μm的尼龙过滤器过滤。
流动相B，0.1％甲酸甲醇溶液：将约1900mL体积的甲醇分送至2L容量瓶中。加入2mL的甲酸后，将甲醇加入烧瓶至容量并颠倒若干次以彻底混合。将所得溶液通过0.45μm的尼龙过滤器过滤。
8.用于HPLC的线性标准品的制备
在分析天平上精确称量5mg的量的呋塞米并分送到5mL的容量瓶中。用甲醇稀释剂将固体溶解并将烧瓶装满至容量，以产生1mg/mL的储备溶液。如下表所述，由储备溶液制备线性标准品。
实施例1.未缓冲的呋塞米研究
研究旨在确定HCl比呋塞米的适当比例，以产生7.5至8.5的目标pH值的水溶液。通过将各个80mg的呋塞米分送到9个管中制备9个样品。向每个管中加入过量的氢氧化钠，相当于每1μmol的呋塞米2.48μmol碱，以确保当加入盐水时实现完全溶解。向所得的溶液中加入适当体积的盐水，靶向8mg/mL浓度。向每个样品中加入各体积的10N盐酸，以试图获得pH值7.5至8.5的溶液。该研究结果概括于下表1中。
表1.结果概括
仅在样品3和4中获得了7.5至8.5的目标pH值的透明溶液，其处在所需要范围的高端。此外，可以观察到，如样品4和5间的pH值差异所证明的，加入酸的量的很小变化会导致固体的沉淀和pH值不成比例的下降。这些结果表明，由于加入非常相似的摩尔当量的酸后获得的高度变化的pH值，在所需的pH值范围的低端制备未缓冲呋塞米溶液或许是不可行的。
实施例2.缓冲的呋塞米研究
研究旨在确定缓冲剂是否能提高7至8.5的pH值的呋塞米的pH值稳定性，以及在制备饱和呋塞米溶液时，何种缓冲剂强度对于保持标称pH值是必需的。因此，在7.0至8.5的目标范围内的pH值和选自150mM至500mM的缓冲剂浓度下评价磷酸钠缓冲剂、磷酸钾缓冲剂和Tris缓冲体系。
制备样品使其完全溶解，即使不是预期的那样，但会产生约30mg/mL的目标浓度的呋塞米，并且在配制后，立即测量pH值。该结果概括于下表2。
表2.时间零点的结果概括
在环境条件24小时后，将样品离心以使任何不溶解的固体成丸，并检测所得上清液的pH值，以及通过HPLC检测浓度。该结果概括于下表3中。
表3. 24小时后的结果概括
1加入呋塞米之前计算目标pH值下的缓冲剂的离子强度。
该结果表明缓冲剂的同一性和强度均对所得溶液浓度具有显著影响。对于磷酸盐缓冲体系，观察到减小缓冲剂强度会导致呋塞米溶解度相应的提高的趋势。该趋势表现为与该缓冲溶液的离子强度有关系。
观察Tris缓冲体系以保持溶液的pH值，其与多个已评估的磷酸盐缓冲体系相比更接近标称值，即使Tris溶液中呋塞米的溶液浓度明显较高。更具体地，该结果表明，可以获得最高约32mg/mL的呋塞米溶液的浓度。此外，在可比的pH值和离子强度下，与磷酸盐缓冲溶液相比，pH值7.5的Tris溶液能够保持明显较高的溶液浓度。
实施例3.缓冲的呋塞米研究–pH值范围
在环境温度下进行研究，以评价pH值6.7至8.5的20mg/mL呋塞米Tris-缓冲溶液的化学稳定性和物理稳定性。虽然实施例2中的结果表明可以获得溶液浓度约32mg/mL的呋塞米，并且在该浓度下这些样品是不饱和的，但选择可能更适合于药物制剂的较低浓度用于评价。
将约100mg的量的呋塞米分送到13个锥形管的每一个中，并用具有8至8.5的pH值的适当体积的200mM Tris碱或200mM Tris缓冲剂稀释至40mg/mL。必要时，使用200mM的Tris HCl或1N HCl将所得溶液调节至0.1单位增量的6.7、6.9、7.1至7.7、7.9、8.1、8.3和8.5的目标pH值。使用适当的pH值缓冲剂将所有溶液稀释至20mg/mL呋塞米。制备时，样品通过HPLC分析浓度和纯度，并分析pH值。在环境温度下储存样品，以及随后在储存24和48小时后分析。浓度和pH值分别概括于表4和表5。
表4. 48小时内呋塞米浓度的概括
表5. 48小时内溶液pH值的概括
48小时内没有观察到样品浓度下降。所有pH值在初始值的0.1单位内。
实施例4.缓冲的呋塞米研究-短期储存条件
在通常遇到的储存条件(即-20℃、2℃-8℃、25℃和40℃)下短期暴露后，进行研究以评价在pH值7.0、7.5和8.0的Tris-缓冲溶液中呋塞米的化学稳定性和物理稳定性。将约200mg的量的呋塞米分送到3个锥形管的每一个中，并且用适当体积的200mM的Tris碱溶解至20mg/mL。必要时，使用200mM的Tris-HCl或1N盐酸将所得溶液调节至7.0、7.5和8.0的目标pH值。使用适当的pH值缓冲剂将所有溶液稀释至8mg/mL呋塞米的最终目标浓度。制备时，将样品通过0.2μm的尼龙过滤器过滤，并通过HPLC分析浓度和纯度，并且分析pH值和重量摩尔渗透压浓度。在各种条件下储存各个样品的等分试样，随后过滤，并在储存24和48小时后分析。该结果概括于下表6-8。
表6 .48小时内呋塞米浓度的概括
*异常样品浓度，可能由于稀释错误。
表7. 48小时内溶液pH值的概括
表8. 48小时内溶液重量摩尔渗透压浓度的概括
48小时中没有观察到呋塞米浓度下降。所有pH值在初始值的0.1单位内。此外，48小时内该溶液的重量摩尔渗透压浓度是一致的。如对于商购产品所观察到的相同，这些结果表明Tris-缓冲的呋塞米溶液不易受低温诱导的沉淀的影响。
实施例5.缓冲的呋塞米研究-长期储存条件
在20℃、2℃-8℃、25℃和40℃的温度下储存时，进行长期稳定性研究，以评价pH值7.0、7.4和8.0的Tris-缓冲(25mM、50mM和100mM)的等渗溶液中8mg/mL的呋塞米的化学稳定性。储存3个月后，将样品从它们各自的储存条件移走并平衡至室温，过滤，并通过HPLC测量上清液的浓度和纯度，以及测试上清液的pH值和重量摩尔渗透压浓度。该结果概括于下表9-表11且大致概括于图1。
表9.在100mM Tris中分析的概括
表10.在50mM Tris中分析的概括
表11.在25mM Tris中分析的概括
储存3个月后，在任何样品中没有观察到呋塞米浓度、pH值、重量摩尔渗透压浓度或视觉外观上的变化。
实施例6.缓冲的呋塞米研究-加速储存条件
在70℃下储存时进行研究，以评价pH值7.0、7.4和8.0的Tris-缓冲(25mM、50mM和100mM)的等渗溶液中8mg/mL的呋塞米的化学稳定性。储存3个月后，将样品从储存条件下移走并平衡至室温，过滤，并通过HPLC测量上清液的浓度和纯度，以及测试pH值和重量摩尔渗透压浓度。该结果概括于下表12-14和图2A-2C、3A-3C、和4A-4C。
表12.在100mM Tris中分析的概括
表13.在50mM Tris中分析的概括
表14.在25mM Tris中分析的概括
在70℃下储存3个月后，呋塞米的浓度和pH值显著降低，重量摩尔渗透压浓度略微增加，并且样品在颜色上观察为深棕色。
实施例7.缓冲的呋塞米研究-热力灭菌条件
预先在2℃-8℃中储存1个月，进行研究，以评价pH值7.4的100mM和50mM Tris-缓冲溶液中的8mg/mL呋塞米的干热灭菌。在120℃消毒1小时之前和之后，将溶液一式三份分析浓度和纯度。
表15.热力灭菌之前和之后的浓度的概括
概括于上表15中的结果表明，对于本教导的药物制剂的终端灭菌，热力灭菌是可行的方法。
本教导包括不脱离其主旨或本质特征的其他具体形式的实施方案。因此，在各个方面，前述的实施方案应被认为是说明性的而非限制本文所述的教导。因此通过所附权利要求而非通过上文所描述来确定本发明的保护范围，并且落入所述权利要求的意义和等同的范围之内的所有变化都意图包含在本文中。

Claims (12)

1.液体的药物制剂在制备用于治疗水肿、高血压或心力衰竭或者用于治疗表现出水肿、高血压或心力衰竭的症状的患者的药物中的用途，其中所述液体的药物制剂包含：
呋塞米或其药物可接受的盐，其中所述液体的药物制剂中呋塞米的量为2mg/mL至20mg/mL；以及
包含三(羟甲基)氨基甲烷的药物可接受的缓冲剂，其中所述液体的药物制剂中的三(羟甲基)氨基甲烷的浓度为50mM至500mM；
其中所述液体的药物制剂具有7.2至8的pH值，所述药物制剂是等渗的，以及三(羟甲基)氨基甲烷与呋塞米的摩尔比大于或等于1.5。
2.如权利要求1所述的用途，其中皮下施用所述液体的药物制剂。
3.如权利要求2所述的用途，其中使用泵装置施用所述液体的药物制剂。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述泵装置是贴片装置。
5.如权利要求1所述的用途，其中静脉内施用所述液体的药物制剂。
6.如权利要求1所述的用途，其中使用贴片装置皮下施用所述液体的药物制剂；
所述液体的药物制剂包含约8mg/mL的呋塞米；
三(羟甲基)氨基甲烷的浓度为约50mM；
三(羟甲基)氨基甲烷与呋塞米的摩尔比为约2；以及所述液体的药物制剂具有约7.4的pH值。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用途，其中呋塞米为所述液体的药物制剂中唯一的治疗活性剂。
8.液体的药物制剂，其包含：
呋塞米或其药物可接受的盐，其中所述液体的药物制剂包含2mg/mL至20mg/mL的呋塞米；和
包含三(羟甲基)氨基甲烷的药物可接受的缓冲剂，其中所述液体的药物制剂中的三(羟甲基)氨基甲烷的浓度为50mM至500mM，
其中三(羟甲基)氨基甲烷与呋塞米的摩尔比大于或等于1.5，以及所述液体的药物制剂具有7.2至8的pH值并且是等渗的。
9.如权利要求8所述的液体的药物制剂，其中所述液体的药物制剂包含约8mg/mL的呋塞米；
三(羟甲基)氨基甲烷的浓度为约50mM；
三(羟甲基)氨基甲烷与呋塞米的摩尔比为约2；以及
所述液体的药物制剂具有约7.4的pH值。
10.如权利要求8所述的液体的药物制剂，其中所述液体的药物制剂被装载于泵装置。
11.如权利要求10所述的液体的药物制剂，其中所述泵装置是贴片装置。
12.如权利要求8-11中任一项所述的液体的药物制剂，其中呋塞米为所述液体的药物制剂中唯一的治疗活性剂。
CN201480031207.3A 2013-04-05 2014-04-03 用于呋塞米的皮下施用的药物制剂 Active CN105431145B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361808962P 2013-04-05 2013-04-05
US61/808,962 2013-04-05
PCT/US2014/032800 WO2014165660A1 (en) 2013-04-05 2014-04-03 Pharmaceutical formulations for subcutaneous administration of furosemide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105431145A CN105431145A (zh) 2016-03-23
CN105431145B true CN105431145B (zh) 2019-12-10

Family

ID=51659206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480031207.3A Active CN105431145B (zh) 2013-04-05 2014-04-03 用于呋塞米的皮下施用的药物制剂

Country Status (15)

Country Link
US (4) US9884039B2 (zh)
EP (2) EP3799869A1 (zh)
JP (2) JP6415535B2 (zh)
KR (2) KR102266460B1 (zh)
CN (1) CN105431145B (zh)
AU (1) AU2014248164B2 (zh)
CA (1) CA2908935C (zh)
DK (1) DK2981258T3 (zh)
ES (1) ES2823589T3 (zh)
HK (1) HK1221152A1 (zh)
IL (1) IL241917B (zh)
MX (1) MX367165B (zh)
PT (1) PT2981258T (zh)
SG (2) SG11201508251RA (zh)
WO (1) WO2014165660A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102266460B1 (ko) 2013-04-05 2021-06-17 에스씨파마슈티칼스 인코포레이티드 퓨로세마이드의 피하 투여용 약학 제형
DE102014115951A1 (de) 2014-11-03 2016-05-04 Merlion Pharmaceuticals Pte Ltd. Zusammensetzungen, die Finafloxacin und Tris enthalten
EP3893843A1 (en) * 2018-12-10 2021-10-20 SQ Innovation AG Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
US11246851B2 (en) 2019-01-04 2022-02-15 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
JP7465881B2 (ja) 2019-01-31 2024-04-11 エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フロセミドの濃縮液体医薬製剤及びそれを投与する方法
CA3190585A1 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 Scpharmaceuticals Inc. Methods of treatment using furosemide
EP4313026A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 scPharmaceuticals Inc. Subcutaneous infusion of furosemide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5814623A (en) * 1994-09-01 1998-09-29 Academic Pharmaceuticals, L.P. Parenteral solutions containing 7-halo-1,2,3,4-tetrahydro-3-aryl-6-quinazoline sulfonamides

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663348A (en) * 1985-07-02 1987-05-05 Warner-Lambert Co. Furosemide salts and pharmaceutical preparations thereof
US4698361A (en) * 1986-05-28 1987-10-06 Schiena Michele G Di Tris-chydroxymethyl) aminomethane salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilic acid and diuretic compositions containing the same
DE3623620A1 (de) * 1986-07-12 1988-01-21 Boehringer Mannheim Gmbh Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung
WO1992021769A1 (en) * 1991-05-30 1992-12-10 Abbott Laboratories Reagents containing a nonspecific binding blocker in ion-capture binding assays
IT1283608B1 (it) * 1996-04-17 1998-04-22 Ricerche Di Schiena Snc Di Dr Composizione farmaceutica per la terapia orale diuretica ed antiipertensiva.
CN1068778C (zh) * 1998-05-15 2001-07-25 赵超英 救治用的药物组合物及其制备方法
PL1803934T3 (pl) 2005-12-28 2009-03-31 Sensile Pat Ag Mikropompa
MX2009000385A (es) 2006-07-12 2009-04-06 Univ Tennessee Res Foundation Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas.
EP2022518A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Sensile Pat AG Modular drug delivery device for administering discrete doses of a medicament
US7923447B2 (en) * 2008-03-17 2011-04-12 Academic Pharmaceuticals Incorporated Parenteral solutions containing metolazone
AU2009246114B2 (en) * 2008-05-16 2013-01-31 Corthera, Inc. Treating dyspnea associated with acute heart failure with relaxin
MX340669B (es) * 2008-09-09 2016-07-20 Cima Labs Inc Formas farmaceuticas para compuestos debilmente ionizables.
MX2012002762A (es) * 2009-09-04 2012-06-12 Minipumps Llc Parche cutaneo adhesivo con bomba para suministro subcutaneo de farmacos.
WO2013059735A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Mercator Medsystems, Inc. Localized modulation of tissues and cells to enhance therapeutic effects including renal denervation
KR102266460B1 (ko) 2013-04-05 2021-06-17 에스씨파마슈티칼스 인코포레이티드 퓨로세마이드의 피하 투여용 약학 제형

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5814623A (en) * 1994-09-01 1998-09-29 Academic Pharmaceuticals, L.P. Parenteral solutions containing 7-halo-1,2,3,4-tetrahydro-3-aryl-6-quinazoline sulfonamides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes;Bharathi Devarakonda等;《International Journal of Pharmaceutics》;20070524;142-153 *
Stability of Furosemide in Aqueous Systems;A.G GHANEKAR等;《Journal of Pharmaceutical Sciences》;19780630;808-811 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160014592A (ko) 2016-02-11
EP2981258B1 (en) 2020-08-12
JP2016515623A (ja) 2016-05-30
WO2014165660A1 (en) 2014-10-09
AU2014248164A1 (en) 2015-10-15
US10272064B2 (en) 2019-04-30
US20180303790A1 (en) 2018-10-25
EP2981258A4 (en) 2016-10-05
CA2908935C (en) 2021-06-15
JP2019001821A (ja) 2019-01-10
KR102493735B1 (ko) 2023-01-30
DK2981258T3 (da) 2020-10-19
US20160051507A1 (en) 2016-02-25
EP2981258B8 (en) 2020-11-11
EP3799869A1 (en) 2021-04-07
US20230201156A1 (en) 2023-06-29
SG11201508251RA (en) 2015-11-27
PT2981258T (pt) 2020-10-19
JP6677779B2 (ja) 2020-04-08
KR20210075211A (ko) 2021-06-22
EP2981258A1 (en) 2016-02-10
MX367165B (es) 2019-08-07
JP6415535B2 (ja) 2018-10-31
KR102266460B1 (ko) 2021-06-17
US11433044B2 (en) 2022-09-06
CA2908935A1 (en) 2014-10-09
BR112015025204A2 (pt) 2021-03-16
ES2823589T3 (es) 2021-05-07
US20200038364A1 (en) 2020-02-06
HK1221152A1 (zh) 2017-05-26
MX2015014064A (es) 2017-04-13
CN105431145A (zh) 2016-03-23
AU2014248164B2 (en) 2019-05-23
IL241917B (en) 2020-10-29
SG10201709388QA (en) 2017-12-28
US9884039B2 (en) 2018-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105431145B (zh) 用于呋塞米的皮下施用的药物制剂
KR900000211B1 (ko) 유제조성물 및 그의 제조방법
US20140378381A1 (en) Stabilized glucagon nanoemulsions
JP2018516989A (ja) ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用
US11246851B2 (en) Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
TWI674899B (zh) 醫藥配方
KR102437003B1 (ko) 레보도파 주입 용액
CN109715138B (zh) 前列环素类似物制剂
US20110021469A1 (en) baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
US11571434B2 (en) Concentrated liquid pharmaceutical formulations of furosemide
US20200054754A1 (en) Enhanced solubility drug-containing formulations
CN113747881B (zh) 呋塞米的浓缩液体药物制剂及其给药方法
US20230405018A1 (en) Flumazenil formulations for subcutaneous injection and methods of treatment using gaba receptor modulators
BR112015025204B1 (pt) Formulação farmacêutica líquida de furosemida e seu uso
EA046008B1 (ru) Концентрированные жидкие фармацевтические составы фуросемида и способы их введения

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant