KR20160014592A - 퓨로세마이드의 피하 투여용 약학 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 교시는 퓨로세마이드의 액체 약학 제형에 관한 것이며, 이때 상기 약학 제형은 퓨로세마이드에 대해 몰 과잉의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함하고, 7 내지 8.5 범위의 pH 및 약 50 mM 이상의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 농도를 갖는다. 본 발명의 교시는 퓨로세마이드를 포함하는 액체 약학 제형의 안정성, 및 상기와 같은 약학 제형의 피하 투여 또는 전달에 대한 적합성을 개선시킬 수 있다.

Description

퓨로세마이드의 피하 투여용 약학 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF FUROSEMIDE}
본 발명의 교시는 퓨로세마이드를 포함하는 약학 제형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 교시는 퓨로세마이드 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한 완충제를 포함하는 약학 제형에 관한 것이다.
전형적인 루프 이뇨제인 퓨로세마이드는 고혈압, 부종, 및 대상부전 심부전을 포함한 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 퓨로세마이드는 심장, 신장 및 간 기능부전 또는 부전, 예를 들어 울혈성 심부전과 관련된 부종의 치료 및/또는 관리에 통상적으로 사용된다. 문헌[H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M. Nielsen, "Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions," International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988)] 참조.
퓨로세마이드의 경구 생물학적 이용효능, 및 따라서 경구 효능은 제한적이다. 퓨로세마이드는 비경구 및 경구 모두로 통상적으로 투여되지만, 산성 pH에서 제한된 용해성 및 감소된 안정성의 복합 효과로 인해 매우 가변적인 경구 흡수가 관찰된다. 문헌[B. Devarakonda, D. P. Otto, A. Judefeind, R. A. Hill, M. M. de Villiers, "Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine ( PAMAM ) dendrimer complexes," International Journal of Pharmaceutics 345, 142 (Dec 10, 2007)] 참조. 따라서, 퓨로세마이드는 전형적으로 대상부전 심부전 또는 다른 형태의 보다 진행된 부종이 있는 대부분의 환자에게 정맥내 또는 근육내 투여된다.
약물, 예를 들어 퓨로세마이드의 정맥내 투여는 카테터의 배치 및 약물 용액의 투여에 숙련된 전문 건강관리사가 필요하다. 대조적으로, 약물의 피하 투여는, 예를 들어 가정에서 환자나 간호사에 의해 투여를 수행할 수 있게 하는 자가-주사 기구 및/또는 미니펌프 또는 피하 주사 또는 주입의 도움으로 수행될 수 있다. 상기 환자나 간호사에 의한 퓨로세마이드의 피하 투여는 또한 보다 적합한 약동학 및 약역학 프로파일 및 환자 성과를 제공하기에 보다 최적인 치료학적 투여 및 총 용량을 허용할 수 있다.
피하 투여의 경우, 상기 치료 섭생에 의한 환자의 불량한 순응성을 피하기 위해서 투여 중 불편감 및 통증을 최소화시켜야 한다. 피하 투여시, 투여 도중 또는 투여 후 환자에 의해 감지되는 통증 및 불편감에 기여할 수 있는 인자들로는 주사 부피, 제형의 pH, 및 상기 제형의 삼투성(osmoticity) 또는 긴장성(tonicity)이 있다. 더욱이, 상기와 같은 제형은 상기 제형이 사용하기 쉽고/쉽거나 다양한 분배 기구에 사전-로딩될 수 있도로 용액 중에서 안정성이어야 한다.
따라서, 용액 중에서 안정성이고, 퓨로세마이드의 충분한 농도를 함유하며, 예를 들어 퓨로세마이드의 피하 투여를 허용하기에 적합한 pH 및 오스몰랄 농도(osmolality)를 갖는 개선된 퓨로세마이드 함유 약학 제형이 필요하다.
본 발명에 이르러, 퓨로세마이드를 포함하는 안정한 액체 약학 제형은, 퓨로세마이드에 대해 몰 과잉의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄("트리스")을 포함시킴으로써 실현될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이때 상기 약학 제형 중 트리스의 농도는 약 50 mM 이상이고 상기 약학 제형의 pH는 약 7 내지 약 8.5이다. 상기 약학 제형은 또한 등삼투성(isoosmotic)일 수 있다. 결과적으로, 퓨로세마이드의 피하 전달에 적합할 수 있는 안정한 액체 약학 제형이 생성된다. 퓨로세마이드의 피하 투여는 정맥내 투여에 비해 비용-유효성, 편의성, 및/또는 환자 성과를 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 교시는 퓨로세마이드 및 트리스를 포함하는 약학 제형뿐만 아니라 상기와 같은 약학 제형의 투여에 관한 것이다. 본 발명의 교시는 일반적으로 상기 약학 제형의 pH 안정성 및/또는 활성 약학 성분("API") 안정성, 및/또는 상기 약학 제형의 피하 투여 또는 전달에 대한 적합성을 개선시킬 수 있다.
따라서, 하나의 태양에서, 본 발명의 교시는 울혈성 심부전, 또는 신장 또는 간 기능부전 또는 부전에 기인할 수 있는 부종 또는 고혈압이 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 환자에게 본 발명의 교시의 약학 제형을 투여함을 포함하며, 이때 상기 약학 제형은 퓨로세마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터; 및 트리스를 포함한 약학적으로 허용가능한 완충제를 포함하며, 이때 상기 약학 제형 중 트리스의 농도는 약 50 mM 이상일 수 있고, 상기 약학 제형은 퓨로세마이드에 대해 몰 과잉의 트리스 및 약 7 내지 약 8.5 범위의 pH를 갖는다. 다양한 실시태양에서, 상기 약학 제형은 등삼투성일 수 있다.
특정한 실시태양에서, 부종, 고혈압 또는 심부전의 증상들이 있거나 또는 상기 증상들을 나타내는 환자의 치료 방법은 환자에게 패치 기구를 사용하여 약 6 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 퓨로세마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터; 및 트리스를 포함한 약학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 약학 제형을 피하 투여함을 포함하며, 이때 상기 약학 제형 중 트리스의 농도는 약 50 mM 이상이고; 상기 퓨로세마이드에 대한 트리스의 몰비는 1.65 이상이고, 상기 약학 제형은 약 7.2 내지 약 8의 pH를 가지며 등삼투성이다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 교시는 퓨로세마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터; 및 약 50 mM 이상의 양의 트리스를 포함한 약학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 약학 제형을 제공하며, 이때 상기 퓨로세마이드에 대한 트리스의 몰비는 1 초과이고, 상기 약학 제형은 약 7 내지 약 8.5 범위의 pH를 가질 수 있으며 등삼투성일 수 있다.
본 발명의 교시의 상기뿐만 아니라 다른 특징 및 이점들은 하기 도면, 명세서, 실시예 및 특허청구범위로부터 보다 충분히 이해될 것이다.
하기에 개시하는 도면들은 단지 예시를 위한 것임은 물론이다. 이들 도면은 반드시 축적을 나타내지는 않으며, 일반적으로 본 발명의 교시의 원리를 예시할 때 강조된다. 이들 도면은 본 발명의 교시의 범위를 어떠한 식으로도 제한하고자 하지 않는다.
도 1은 3개월 동안 -20 ℃, 2 ℃ 내지 8 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃에서 보관된, pH 8, 7.4 및 7에서의 50 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 샘플의 전형적인 고압 액체 크로마토그래피("HPLC") 크로마토그램이며, 이때 상부 트레이스는 약 11분째의 퓨로세마이드의 체류 시간을 나타내고 하부 트레이스(trace)는 희석된 블랭크이다.
도 2a 내지 2c는 3개월 동안 70 ℃에서 보관된, 각각 pH 8, 7.4 및 7에서의 100 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 3a 내지 3c는 3개월 동안 70 ℃에서 보관된, 각각 pH 8, 7.4 및 7에서의 50 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 4a 내지 4c는 3개월 동안 70 ℃에서 보관된, 각각 pH 8, 7.4 및 7에서의 25 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
본 발명의 교시는 퓨로세마이드의 피하 투여를 가능하게 할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 교시는 퓨로세마이드 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄("트리스")을 포함한 완충제를 포함하는 액체 조성물(액체 약학 제형) 및 사용 방법을 제공한다. 상기와 같은 방법 및 약학 제형은 부종, 고혈압 또는 심부전과 같은 질환들의 증상이 있거나 또는 상기 증상을 나타내는 환자에서 상기 질환들의 치료에 유용할 수 있다.
피하 투여의 경우, 임의의 유형의 약물 투여의 경우와 같이, 투여 중 통증 및 불편감을 최소화해야 한다. 이를 위해서, 상기 제형의 주사 부피(제형 중 API의 농도와 관련된다), pH 및 삼투성 또는 긴장성을, 상기 치료 섭생에 대한 환자의 순응성을 지원하는 액체 제형을 제공하도록 조절해야 한다. 또한, 피하 투여에 유용한 약학 제형은, 특히 상기 약학 제형을 미세펌프, 패치 기구, 또는 다른 사전-로딩된 기구로부터 분배해야 하는 경우, 임의의 조제 없이 보관하고 사용할 수 있도록 안정한 액체 약학 제형이어야 한다.
따라서, 약학 제형은 치료 유효량의 약물을 제공하기 위해서 피하로 투여할 필요가 있는 제형의 부피를 최소화하기에 충분한 농도의 API를 가져야 한다. 피하 투여용 약학 제형은 투여되는 제형이 쉽게 생리학적 pH에 평형일 수 있도록 생리학적 pH 또는 대략 생리학적 pH, 또는 생리학적 pH 부근의 비교적 좁은 pH 범위의 pH(예를 들어 6 또는 6.5 내지 약 8.5)를 가져야 한다. 또한, 상기 약학 제형은 실질적으로 등삼투성이거나 등장성이어야 한다. 더욱이, 상기 약학 제형은, 상기 제형이 합리적인 저장 수명을 가지며 필요시 쉽게 사용될 수 있기에 충분한 시간에 걸쳐 API 및/또는 pH 안정성이어야 한다.
본 발명에 논의된 바와 같이, 퓨로세마이드는 불량한 수용해도를 갖는다. 실온에서 퓨로세마이드의 고유 수용해도는 약 18.25 마이크로그램/밀리리터("㎍/㎖")인 것으로 보고되었다. 문헌[G. E. Granero et al ., "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: furosemide," Journal of Pharmaceutical Sciences 99, 2544 (June 2010)] 참조. 결과적으로, 퓨로세마이드는 적합한 용해도 및 안정성을 위해 전형적으로는 알칼리성 환경을 요한다. 주사용 퓨로세마이드의 상업적인 제형은 필요에 따라 수산화 나트륨 또는 염산으로 pH 8.0 내지 9.3으로 조절된 염수 용액 중에 10 ㎎/㎖의 퓨로세마이드를 함유한다. 문헌[I. American Reagent, Furosemide Injection, USP. Product Insert] 참조. 그러나, 상기와 같이 높은 pH는 피하 투여에 부적합하다.
디 쉬에나(Di Schiena)의 미국특허 제 4,698,361 호("'361 특허")는 물에 매우 용해성이고 6 내지 6.5의 pH를 갖는 퓨로세마이드의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염을 개시한다. 상기 '361 특허는 1:1 몰비의 퓨로세마이드 대 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 사용하여 염을 제조하고 상기 염을 주사용(예를 들어 근육내 및 정맥내) 및 경구 투여용 약제 형태로 사용함을 개시한다. 상기 '361 특허는 상기 염을 단리하거나 또는 주사에 적합한 바이알 중에 상기 염의 용액 제제를 넣음을 추가로 개시한다.
그러나, 본 발명에 이르러, 피하 투여에 바람직한 상기 기준 중 하나 이상을 성취할 수 있는 안정한 퓨로세마이드 함유 액체 약학 제형을, 상기 약학 제형 중에 퓨로세마이드에 대해 몰 과잉의 트리스를 포함시킴으로써 실현시킬 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이때 상기 약학 제형은 약 50 mM 이상의 트리스 농도를 포함하고 약 7 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 특히, 본 발명의 교시의 약학 제형은 퓨로세마이드 및 트리스를 포함한 완충제를 포함하며, 이때 상기 약학 제형은 약 7 내지 약 8.5의 pH 범위를 갖고, 상기 약학 제형 중의 트리스의 농도는 약 50 mM 이상이고, 상기 트리스 대 퓨로세마이드의 몰비는 1 초과이다. 다양한 실시태양에서, 상기 약학 제형은 등삼투성일 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학 제형은 약 7.2 내지 약 8, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.2 내지 약 7.6 범위의 pH를 가질 수 있다. 특정한 실시태양에서, 상기 약학 제형은 약 7.3 내지 약 8, 약 7.3 내지 약 7.8, 약 7.3 내지 약 7.6, 또는 약 7.3 내지 약 7.5 범위의 pH를 가질 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 약학 제형은 약 7.4 내지 약 8, 약 7.4 내지 약 7.8, 또는 약 7.4 내지 7.6 범위의 pH를 가질 수 있다.
다양한 실시태양에서, 상기 약학 제형 중의 트리스 대 퓨로세마이드의 몰비는 약 1.5 초과, 또는 약 1.65 초과, 또는 약 2 초과, 또는 약 2.5 초과, 또는 약 3 초과일 수 있다. 특정한 실시태양에서, 상기 트리스 대 퓨로세마이드의 몰비는 약 3.5 초과, 또는 그 이상일 수 있다.
더욱이, 다양한 실시태양에서, 상기 약학 제형 중의 트리스는 약 100 mM 이상일 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 트리스의 농도는 약 150 mM 이상, 약 200 mM 이상, 또는 약 250 mM 이상일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 트리스의 농도는 약 50 mM 내지 약 500 mM, 약 50 mM 내지 약 250 mM, 약 50 mM 내지 약 150 mM, 또는 약 50 mM 내지 약 100 mM의 범위일 수 있다. 특정한 실시태양에서, 상기 트리스의 농도는 약 50 mM 또는 약 100 mM일 수 있다.
다양한 실시태양에서, 상기 약학 제형은 등삼투성일 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 약학 제형은 약 250 mOsM(또는 250 mOsm/㎏) 내지 약 350 mOsM(또는 350 mOsm/㎏), 약 275 mOsM(또는 275 mOsm/㎏) 내지 약 325 mOsM(또는 325 mOsm/㎏), 또는 약 290 mOsM(또는 290 mOsm/㎏) 내지 약 310 mOsM(또는 310 mOsm/㎏)의 오스몰랄 농도를 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 교시의 약학 제형은 피하 투여에 적합한 퓨로세마이드의 용해도 수준을 성취할 수 있다. 예를 들어, 약학 제형 중의 퓨로세마이드의 양은 약 5 ㎎/㎖ 이상, 약 8 ㎎/㎖ 이상, 또는 약 10 ㎎/㎖ 이상일 수 있다. 다양한 실시태양에서, 상기 퓨로세마이드의 양은 약 15 ㎎/㎖ 이상, 약 20 ㎎/㎖ 이상, 약 25 ㎎/㎖ 이상, 또는 약 30 ㎎/㎖ 이상일 수 있다.
일부 실시태양에서, 퓨로세마이드는 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖, 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 15 ㎎/㎖, 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 약 6 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖, 또는 약 6 ㎎/㎖ 내지 약 15 ㎎/㎖의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시태양에서, 퓨로세마이드는 약 6 ㎎/㎖, 약 8 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖, 약 12 ㎎/㎖, 약 15 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 또는 약 30 ㎎/㎖의 양으로 존재할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 교시의 다양한 방법 및 조성물에서, 상기 약학 제형은 실온에서 3개월 이상, 또는 1년 이상 실질적으로 pH 안정성 및/또는 API 안정성일 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 약학 제형은 실온에서 2년 이상, 3년 이상, 또는 그 이상 실질적으로 pH 안정성 및/또는 API 안정성일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 본 발명의 교시의 약학 제형은 실질적으로 동일한 약학 제형(그러나 트리스 대 퓨로세마이드의 몰비는 약 1:1이다)에 비해 실온에서 1년 및/또는 2년 동안 증가된 API 안정성 및/또는 증가된 pH 안정성을 나타낼 수 있다.
특정한 실시태양에서, 본 발명의 교시의 약학 제형은 실질적으로 동일한 약학 제형(그러나 트리스 대 퓨로세마이드의 몰비는 약 1:1이다)에 비해 3개월 동안 약 70 ℃의 온도에 노출시 증가된 API 안정성 및/또는 증가된 pH 안정성을 나타낼 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 교시의 약학 제형은 실질적으로 동일한 약학 제형(그러나 트리스 대 퓨로세마이드의 몰비는 약 1:1이다)에 비해 빛, 예를 들어 일광 및/또는 백색광에 노출시 증가된 API 안정성을 나타낼 수 있다. 다양한 실시태양에서, 상기 약학 제형은 실질적으로 동일한 약학 제형(그러나 트리스 대 퓨로세마이드의 몰비는 약 1:1이다)에 비해, 종결 살균 조건, 예를 들어 건조 가열 살균하에서 증가된 API 안정성을 나타낼 수 있다.
다양한 실시태양에서, 상기 약학 제형을 예를 들어 펌프 기구, 예를 들어 미세펌프 또는 패치 기구를 사용하여 피하 투여한다. 그러나, 몇몇 실시태양에서, 상기 약학 제형을 정맥내로 투여할 수 있다. 본 발명의 교시의 약학 제형의 정맥내 투여는 상기 약학 제형이 생리학적 pH 또는 그 부근이고/이거나 등삼투성일 수 있을 뿐만 아니라 증가된 농도의 퓨로세마이드를 포함할 수 있기 때문에 몇몇 이점들을 제공할 수 있다.
본 출원 전체를 통해서, 조성물이 특정한 성분들을 갖거나, 포함하거나 또는 함유하는 것으로서 개시되거나, 또는 공정이 특정한 공정 단계들을 갖거나, 포함하거나 또는 함유하는 것으로서 개시되는 경우, 본 발명의 교시의 조성물은 또한 상기 인용된 성분들로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지고 본 발명의 교시의 공정은 또한 상기 인용된 공정들로 필수적으로 이루어지거나 또는 이루어지는 것으로 생각된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소들 또는 성분들의 목록 중에 포함되고/되거나 상기 목록으로부터 선택된다고 하는 경우, 상기 요소 또는 성분이 상기 인용된 요소들 또는 성분들 중 하나이거나, 또는 상기 요소 또는 성분이 상기 인용된 요소들 또는 성분들 중 2개 이상으로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있음은 물론이다. 더욱이, 본 발명에 개시된 조성물, 장치, 또는 방법의 요소들 및/또는 특징들을, 이들이 본 발명에서 명백하든지 암묵적이든지 간에, 본 발명의 교시의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 방식으로 병용할 수 있음은 물론이다.
"포함하다", "포함하는", "갖다" 또는 "갖는"이란 용어들의 사용은 일반적으로, 구체적으로 달리 명시되지 않는 한, 범위가 정해지는 것이 아니고 비제한적인 것으로서 이해해야 한다.
본 발명에서 단수형의 사용은 구체적으로 달리 명시되지 않는 한 복수형(및 이와 역)을 포함한다.
"약"이란 용어가 정량적인 값의 앞에 사용되는 경우, 본 발명의 교시는, 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 특정한 정량적인 값 자체를 또한 포함한다. 본 발명에 사용되는 바와 같이, "약"이란 용어는 달리 지시되거나 암시되지 않는 한, 공칭 값의 ±10% 변동을 지칭한다. 예를 들어, 몇몇 용도, 예를 들어 pH 측정에서, "약"이란 용어는 공칭 값으로부터의 ±5%, 또는 ±2.5%, 또는 ±1% 변동, 또는 상기 공칭 값으로부터 고정된 변동, 예를 들어 ±0.1 pH 단위 또는 ±0.2 pH 단위를 지칭할 수 있다.
단계의 순서 또는 일부 행위의 수행 순서는 본 발명의 교시가 실행 가능하게 남아있는 한 중요하지 않음은 물론이다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 행위를 동시에 수행할 수도 있다.
본 명세서의 다양한 부분들에서, 값들을 그룹 또는 범위로 개시한다. 구체적으로, 본 명세서는 상기와 같은 그룹 및 범위의 구성원들의 모든 개별적인 하위조합을 포함하고자 한다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 및 40을 개별적으로 개시하고자 하며, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20을 개별적으로 개시하고자 한다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "환자"는 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "화합물"(구체적으로 명명된 화합물, 예를 들어 퓨로세마이드 포함)은, 본 명세서의 문맥으로부터 달리 이해되거나 또는 상기 화합물의 한 가지 특정한 형태, 즉 상기 화합물 자체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터로 명백히 제한되지 않는 한, 상기 화합물 자체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 나트륨염 또는 4급 암모늄염, 수화물 및 에스터를 지칭한다. 본 발명에서 "API"를 언급하는 경우, 상기 API는 퓨로세마이드일 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "퓨로세마이드"는 하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 에스터, 예를 들어 퓨로세마이드 나트륨염 및 퓨로세마이드 4급 암모늄염을 지칭한다:
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퓨로세마이드를 다른 명칭으로, 예를 들어 프러세마이드, 5-(아미노설포닐)-4-클로로-2-[(2-퓨라닐-메틸)아미노]벤조산, 또는 그의 IUPAC 명칭, 4-클로로-2-(퓨란-2-일메틸아미노)-5-설파모일-벤조산, 또는 그의 통상적인 상표명인 라식스(Lasix)(등록상표)라 칭할 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "완충제"는 pH의 변화에 내성인 수용액을 지칭한다. 완충제는 상기 pH 안정성의 유지를 돕는 약산 및 그의 염, 또는 약염기 및 그의 염을 포함할 수 있다. 약학 제형에 사용되는 완충제의 예는 바이카보네이트 완충제, 카보네이트 완충제, 시트레이트 완충제, 히스티딘 완충제, 포스페이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(또는 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올[(HOCH2)3CNH2]) 완충제 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 완충제 중 몇몇은 피하 투여되는 약학 제형에 적합하다.
트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충제를 "트리스", "트리스 염기", "트리스 완충제", "트리스아민", "THAM" 및 다른 명칭들로 지칭할 수 있다. 또한, 다수의 완충제 및/또는 완충제 시스템은 트리스를 포함한다. 예를 들어 트리스-완충된 염수("TBS"), 트리스-하이드로클로라이드 완충제("트리스-HCl"), 트리스 염기(pH 10.6), 트리스/보레이트/에틸렌 다이아민 테트라-아세테이트("EDTA") 완충제("TBE"), 및 트리스/아세테이트/EDTA 완충제("TAE")를 포함한다. 트리스 염기는 종종 목적하는 pH에서 트리스 완충제를 제조하는데 트리스-HCl과 함께 사용된다. 또한, 본 발명의 교시는 완충제로서 작용할 수 있는 트리스-관련된 화합물, 예를 들어 트리스로부터 유도되거나 또는 트리스와 구조적으로 관련된 화합물을 포함한다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "긴장성"은 약학 제형과 같은 용액 중의 이온 강도 또는 이온의 농도를 지칭한다. 긴장성은 종종 몰농도("M")로 측정된다. 본 발명에 사용되는 바와 같이, "등장성 용액", "등장성 제형", "등장성 약학 제형", 및 "등장성"인 약학 제형은 체액에서 발견되는 바와 동일하거나 유사한 이온 농도를 갖는 용액 또는 제형을 지칭한다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "삼투성" 및 "오스몰랄 농도"는 약학 제형과 같은 용액의 삼투압을 지칭한다. 삼투성은 종종 오스몰 농도(osmolarity)("Osm/L" 또는 "OsM") 또는 오스몰랄 농도(osmolality)("Osm/㎏")로 측정되며, 이들 농도는 본 발명에서 호환적으로 사용될 수 있다. 어는점 강하의 측정 시, 관찰되는 값이 용액의 오스몰랄 농도이다. 긴장성과 대조적으로, 삼투성은 용액 중의 이온화되지 않은 용질에 대한 것이며, 따라서 존재하는 경우, 상기 용액의 오스몰 농도 또는 오스몰랄 농도가 그의 긴장성보다 더 높을 것이다. 본 발명에 사용되는 바와 같이, "등삼투성 용액", "등삼투성 제형", "등삼투성 약학 제형" 및 "등삼투성"인 약학 제형은 체액 중에서 발견되는 바와 동일하거나 유사한 용질의 농도를 갖는 용액 또는 제형을 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, "등삼투성"인 약학 제형은 약 275 mOsM 내지 약 350 mOsM 범위의 오스몰 농도를 갖거나 또는 이때 상기 제형의 오스몰랄 농도는 약 275 mOsm/㎏ 내지 약 350 mOsm/㎏의 범위이다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"은, 독물학적 시각으로부터 약학적 용도에 사용하기에 허용 가능하고 활성 성분과 불리하게 상호작용하지 않는 물질을 지칭한다. 상응하게, 약학적으로 허용가능한 담체는 제형 중의 다른 성분들과 상용성이고 생물학적으로 허용가능한 담체들이다. 보충 활성 성분을 또한 상기 약학 조성물에 혼입시킬 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "pH 안정성"은 시간에 따른 용액, 예를 들어 약학 제형의 pH의 약 ±0.5 이하의 pH 값 변동을 지칭한다. 다양한 실시태양에서, pH 안정성은 시간에 따른 용액의 pH의 약 ±0.4 이하의 pH 값 변동을 지칭할 수 있다. 일부 실시태양에서, pH 안정성은 시간에 따른 용액의 pH의 약 ±0.3 이하의 pH 값 변동을 지칭할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, pH 안정성은 시간에 따른 용액의 pH의 약 ±0.2 이하의 pH 값 변동을 지칭할 수 있다. 특정한 실시태양에서, pH 안정성은 시간에 따른 용액의 pH의 약 ±0.1 이하의 pH 값 변동을 지칭할 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "API 안정성"은 시간에 따른 용액, 예를 들어 약학 제형 중의 API, 예를 들어 퓨로세마이드의 양의 약 ±10% 이하의 변동을 지칭한다. 다양한 실시태양에서, API 안정성은 시간에 따른 용액 중의 API의 양의 약 ±7.5% 이하의 변동을 지칭할 수 있다. 일부 실시태양에서, API 안정성은 시간에 따른 용액 중의 API의 양의 약 ±5% 이하의 변동을 지칭할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, API 안정성은 시간에 따른 용액 중의 API의 양의 약 ±3% 이하의 변동을 지칭할 수 있다. 특정한 실시태양에서, API 안정성은 시간에 따른 용액 중의 API의 양의 약 ±2%, 또는 ±1% 이하의 변동을 지칭할 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "생리학적 pH"는 약 7.4의 pH를 지칭한다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "치료학적 조합"은 하나 이상의 활성 약물 물질, 즉 치료학적 유용성을 갖는 화합물들의 조합을 지칭한다. 전형적으로, 본 발명의 교시의 치료학적 조합 중의 각각의 상기와 같은 화합물은 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제형 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 교시의 치료학적 조합 중의 화합물을 섭생의 부분으로서, 동시에, 함께 또는 별도로, 또는 상이한 시기에 별도로 투여할 수 있다.
본 발명의 교시는 퓨로세마이드를 포함하는 약학 제형 또는 퓨로세마이드, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제, 예를 들어 완충제를 포함하는 치료학적 조합을 제공한다. 상기와 같은 담체의 예는 당해 분야의 숙련가들에게 충분히 공지되어 있으며 허용가능한 약학적 과정, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)]에 개시된 과정들에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 액체 매질 또는 액체 담체(본 발명에서 호환 가능하게 사용된다)를 본 발명의 교시의 약학 제형, 예를 들어 용액, 현탁액 및 유화액의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물을 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들어 완충제에 용해시키거나 현탁시킬 수 있으며, 상기 액체 담체는 또한 유기 용매 및/또는 약학적으로 허용가능한 오일 및/또는 지방을 포함할 수 있다.
본 발명의 교시의 약학 제형은 다른 적합한 약학 첨가제, 예를 들어 용해제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 색상, 점도 조절제, 안정제, 및 삼투-조절제를 포함할 수 있다. 본 발명의 교시는 약학 제형을 제공하고 그의 의도된 용도는 환자, 예를 들어 인간에 따르기 때문에, 본 발명에 개시된 약학 제형의 성분들 또는 화합물들은 각각 약학적으로 허용가능한 성분 또는 화합물일 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 교시는 피하 전달에 대한 하기의 이로운 특성들 중 하나 이상을 성취할 수 있는 방법 및 안정한 퓨로세마이드 함유 액체 약학 제형을 제공한다. 즉, 상기 약학 제형은 생리학적 pH 또는 그 부근 또는 환자에게 투여시 쉽게 생리학적 pH와 평형될 수 있도록 하는 pH일 수 있다. 상기 약학 제형은 등삼투성이고/이거나 실질적으로 등삼투성일 수 있으며, 증가된 농도의 퓨로세마이드를 포함할 수 있어, 용량당 상기 액체 제형의 적은 부피의 투여가 필요하다. 상기 약학 제형은 또한 pH 안정성이고 API 안정성일 수 있다.
정맥 투여용 퓨로세마이드의 상업적인 제형이 일반적으로 상기 이로운 특성들에 비추어 피하 투여에 적합할 수 있는 지를 측정하기 위한 연구를 수행하였다.
보다 구체적으로, pH의 함수로서 완충되지 않은 용액 중의 퓨로세마이드의 불용성 및 불안정성을 확인하기 위해서, 실시예 1에 개시된 바와 같은 연구를 수행하였다. 상기 용액 pH는 퓨로세마이드 용해에 의해 강하게 영향을 받았으며, 따라서 용해된 고체 량의 임의의 변화가 상기 용액 pH의 현저한 변화에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 상기 용해의 속도는 또한 중성 및 약알칼리성 용액 중에서 매우 느린 것으로 관찰되었다. 0.1 ㎎/㎖의 퓨로세마이드 정도로 낮은 농도의 용해를 구동시키는데 고도로 염기성(11 내지 12의 pH)인 용액 조건이 필요하였다.
추가로, 샘플을 0.1 ㎎/㎖ 및 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드로 제조하고 수산화 나트륨 및 염산을 사용하여 8 내지 9의 pH 범위로 표적 값을 조절하였다. 상기 용액의 pH는 시간에 따라 매우 가변적인 것으로 관찰되었으며, 그대로 상기 용액 pH를 72시간의 기간 동안 모니터하였다. 상기 시간에 걸쳐, 상기 용액 pH는 연속적으로 감소하는 것으로 관찰되었으며, 안정한 pH 값은 성취되지 않았다. 상기 결과는 퓨로세마이드의 완충되지 않은 수용액은 pH 9 이하로 제조될 때 pH에 관하여 불안정할 수 있음을 암시한다.
이러한 예비 관찰을 확인하기 위해서, pH 8.5에서의 용액 양상의 재현성을 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드에 대해 평가하였다(실험은 도시 안 됨). 모든 샘플을 동일한 당량의 퓨로세마이드, 산 및 염기를 함유하도록 제조하였지만, 관찰된 pH 값은 광범위하게 변하였다. 따라서, 완충되지 않은 시스템 중의 퓨로세마이드의 제형은 7.5 내지 8.5 범위의 pH에서 실행가능할 것 같지 않다.
실시예 2에 개시된 바와 같이, 완충제를 퓨로세마이드 용액에 가하여 상기 용액의 pH 안정성이 개선될 수 있는 지의 여부를 측정하였다. 나트륨 및 칼륨 포스페이트 및 트리스 완충제 시스템을 7.0 내지 8.5 표적 범위의 pH 값 및 150 mM 내지 500 mM 범위의 선택된 완충제 농도에서 평가하였다. 완충제 농도는 생리학적 pH로부터 벗어날 때 중요한 인자일 수 있다. 상기와 같은 실시태양에서, 상기 완충제 강도는 최소화될 수 있으나, 환자에게 투여시 생리학적 pH에 대한 상기 약학 제형의 효율적인 평형을 허용하는 그의 완충 능력은 유지된다.
포스페이트 및 트리스 완충제는 모두 완충되지 않은 용액에 비해 pH 안정성을 개선시켰지만, 상기 트리스 완충제 시스템은 용액 pH 값을, 평가된 다양한 포스페이트 완충제 시스템보다 공칭값에 더 가깝게 유지시키는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 상기 결과는 뜻밖에도 상기 표적 pH 범위에서 대략 32 ㎎/㎖ 이하의 퓨로세마이드의 용액 농도가 획득될 수 있음을 나타내었다.
또한, 상기 트리스 완충제 시스템은 현저하게 더 높은 퓨로세마이드의 용액 농도에도 불구하고 양호하게 수행되었다. 즉, 트리스를 포함하는 완충제는 퓨로세마이드를 포함하는 pH 안정성 용액을 제공했을 뿐만 아니라 또한, 상업적인 퓨로세마이드 제형보다 덜 알칼리성이고 생리학적 pH에 더 가까운 상기 용액 중에 더 큰 농도의 퓨로세마이드가 존재하게 하였다.
트리스를 포함하는 완충제에 대한 퓨로세마이드의 용해도의 뜻밖의 증가에 따라, 주변 온도에서 6.7 내지 8.5의 pH 범위에 걸쳐 트리스를 포함하는 완충된 용액 중의 20 ㎎/㎖ 용액 농도의 퓨로세마이드의 화학 안정성을 실시예 3에 상세히 나타낸 바와 같이 수행하였다. 48시간에 걸쳐 퓨로세마이드 농도의 감소는 관찰되지 않았다. 모든 pH 값은 초기 값의 0.1 단위 이내에 있었다.
실시예 4는 8 ㎎/㎖의 퓨로세마이드의 용액 농도에서 통상적으로 접하는 보관 조건(즉 -20 ℃, 2 ℃ 내지 8 ℃, 25 ℃, 및 40 ℃)에의 단기간 노출에 따른 pH 7.0, 7.5 및 8.0에서의 완충된 용액 중의 퓨로세마이드의 화학적 및 물리적 안정성을 평가하였다. 48시간에 걸쳐 퓨로세마이드 농도의 감소는 관찰되지 않았다. 모든 pH 값은 초기 값의 0.1 단위 이내에 있었다. 추가로, 상기 오스몰랄 농도는 48시간에 걸쳐 일관되었다. 이들 결과는 상기 트리스-완충된 퓨로세마이드 용액이, 상업적으로 입수할 수 있는 제품에 대해 관찰된 바와 같이, 저온-유발된 침전에 민감하지 않을 수도 있음을 암시한다.
8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 용액은 상업적인 약학적 제품에 적합한 농도일 수 있기 때문에, 상기 농도의 퓨로세마이드를 사용하여 추가의 연구를 수행하였다. 그럼에도 불구하고, 상기 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 용액에 의한 결과를, 약학 제형들이 본 발명의 교시에 따르는 한, 다른 농도의 퓨로세마이드에도 동등하게 적용할 수 있었다.
실시예 5는 -20 ℃, 2 ℃ 내지 8 ℃, 25 ℃, 및 40 ℃의 온도에의 3개월 노출에 따른, pH 7.0, 7.4 및 8.0에서의 25 mM, 50 mM 및 100 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 화학 안정성을 평가하였다. 3개월 보관 후에, 상기 샘플들 중 어느 것에서도 퓨로세마이드 농도, pH, 오스몰랄 농도, 또는 시각적 외관의 변화는 관찰되지 않았다. 도 1은 3개월 동안 다양한 온도에서 보관된 50 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 샘플의 전형적인 HPLC 크로마토그램을 도시한다. 도 1의 하부 트레이스는 희석된 블랭크이고 상부 트레이스는 약 11분인 퓨로세마이드의 체류 시간을 도시한다. 이들 결과는 본 발명의 교시의 약학 제형의 장기간 보관이 상업적인 제품에 대해 만족스러울 수 있음을 암시한다.
실시예 6은 가속화된 보관 조건(즉 70 ℃)에의 3개월 노출에 따른 pH 7.0, 7.4 및 8.0에서의 25 mM, 50 mM 및 100 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 화학 안정성을 평가하였다. 가속화된 보관 조건은 통상적으로 접하는 보관 조건들에 상기 용액의 장기간 노출시 생성되는 임의의 유해 효과들을 진행시키고자 하는 것이다. 상기 공격적인 보관 조건을 사용하여 상기 결과의 성향을 확인하여 상업적인 제품의 가능한 초기 개발 방향을 알릴 수 있다.
특히, pH 7.0, 7.4 및 8.0에서의 25 mM, 50 mM 및 100 mM의 트리스 농도를 갖는 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 함유 등삼투성 용액에 3개월에 걸쳐 70 ℃를 가하였다. 70 ℃에서 3개월 후에, 퓨로세마이드 농도 및 pH는 현저하게 감소하였으며, 오스몰랄 농도는 약간 증가하였다. 도 2a 내지 2c, 3a 내지 3c 및 4a 내지 4c는 상기 결과의 성향을 보다 극적으로 도시한다. 특히, 현저한 퓨로세마이드 분해 산물을 HPLC 크로마토그램에서 약 5분의 체류 시간째에 볼 수 있다. 더욱이, 25 mM 트리스-완충된 샘플인 도 4a 내지 4c에서, 다른 분해 산물들을 약 7 내지 7.5분의 체류 시간에서 이중 피크로서 볼 수 있다. 상기 용액 중의 퓨로세마이드의 농도의 분석학적 측정에 의해 입증되는 바와 같이, 상기 결과의 성향은 보다 낮은 pH 및 보다 낮은 트리스 농도에서 상기 용액의 안정성이 감소함을 보인다.
실제로 상기 결과는 퓨로세마이드에 대한 몰 과잉의 트리스가 상기 용액의 안정성에 이로울 수 있음을 암시하는 성향을 보인다. 25 mM 트리스의 농도를 갖는 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 용액은 약 1:1의 트리스:퓨로세마이드 비를 갖는다. 트리스의 농도가 50 mM인 경우, 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드를 함유하는 용액은 약 2:1의 트리스:퓨로세마이드 비를 가질 것이다. 상응하게, 실시예 6의 결과의 성향은 트리스 대 퓨로세마이드의 보다 높은 몰비는 상기 액체 약학 제형의 안정성을 개선시킬 수 있음을 암시한다. 예를 들어, 약학 제형은 약 1.25 이상, 약 1.5 이상, 약 1.65 이상, 약 2 이상, 약 2.5 이상, 또는 약 3 이상의 트리스:퓨로세마이드의 몰비를 포함할 수 있으며, 상기 몰비들은 상기 약학 제형의 안정성 및 다른 이로운 특성들을 개선시킬 수 있다.
상기 결과의 성향은 또한 pH 의존성을 암시한다. 특히, 상기 결과는 비-산성 pH가 상기 액체 약학 제형의 안정성을 개선시킬 수 있음을 암시한다. 예를 들어, 약학 제형은 약 7.2 초과, 약 7.3 초과, 또는 약 7.4 초과의 pH를 가질 수 있으며, 이는 또한 거의 생리학적 pH에 남아있으면서 상기 제형의 안정성을 개선시킬 수 있다. 약 8.5 내지 약 9의 pH 범위의 보다 높은 끝이 안정성 및 용해도에 유리할 수 있지만, 약 8(또는 그 이하)의 pH 범위의 높은 끝이 생리학적 pH에 더 가까우며 상기 목적에 유리할 수 있다.
결과적으로, 상기 결과 및 그의 성향은, 약 50 mM 이상의 트리스 농도, 퓨로세마이드에 대한 몰 과잉의 트리스를 갖고 약 7 내지 약 8.5의 pH 범위 이내인 약학 제형이 피하 투여에 적합한 안정한 액체 약학 제형을 제공할 수 있음을 암시한다.
빛에의 단기간 노출 후에 7 내지 8의 pH 범위의 25 mM, 50 mM 및 100 mM 트리스-완충된 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 안정성에 관하여 정성적인 관찰을 수행하였다. 광 노출후 상기 바이알의 시각적인 검사는 25 mM 트리스 함유 용액의 경우 짙은 갈색 용액을, 상기 각각 50 mM 및 100 mM 트리스-완충된 용액의 경우 점차적으로 더 밝은 색조의 갈색을 보였다. 이러한 정성적인 결과는 실시예 6의 가속화된 보관 조건의 결과와 충분한 상관성이 있다.
실시예 7은 앞서 1개월 동안 2 ℃ 내지 8 ℃에서 보관된 100 mM 및 50 mM 트리스-완충된 용액 중의 pH 7.4에서의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 건조 가열 살균을 평가하였다. 상기 결과는 가열 살균이 본 발명의 교시의 약학 제형의 열 살균에 가능한 접근법일 수 있음을 암시한다.
본 발명의 교시의 퓨로세마이드, 치료학적 조합, 및 약학 제형은 환자, 예를 들어 인간에서 병적인 상태 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 바와 같이, "치료"는 상기 질환 및/또는 그의 증상의 부분적인 또는 완전한 경감 및/또는 개선을 지칭한다. 본 발명의 교시는 상응하게 환자에게 본 발명의 교시의 화합물 또는 치료학적 조합을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 상기 담체와 회합하여 포함하는 약학 조성물을 제공하는 방법을 포함한다. 본 발명의 교시의 화합물 및 치료학적 조합을 단독으로 또는 병적인 상태 또는 질환의 치료를 위한 다른 치료학적으로 유효한 화합물 또는 요법들과 함께 투여할 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같이, "치료학적으로 유효한"은 바람직한 생물 활성 또는 효과를 이끌어내는 물질 또는 양을 지칭한다.
본 발명의 교시의 약학 제형은 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균 약학 제형을 약학적으로 허용가능한 실시, 예를 들어 여과 및/또는 가열을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 약학 제형을 비경구, 예를 들어 주입, 주사 또는 이식에 의해 투여할 수 있으며, 상기 투여는 적합한 경우 피하 투여를 포함한다. 예를 들어, 상기 약학 제형을 예를 들어 피하 주사 또는 전달, 또는 정맥내 주사 또는 전달에 의해 투여할 수 있다.
약학 제형의 자가-투여를 용이하게 하는 다수의 기구들이 제안되었다. 상기 기구는 전형적으로, 투여하려는 약학 제형을 함유하는, 예를 들어 상기 제형이 사전에 로딩된 저장고를 포함한다. 예를 들어 미세펌프는 소량의 액체 약학 제형의 정확한 피하 투여를 제공할 수 있다. 상기와 같은 미세펌프는 소형이고 휴대할 수 있다. 약학 제형의 피하 전달 또는 투여에 유용한 또 다른 유형의 기구는 종종 패치 기구 또는 펌프-패치 기구라 지칭된다. 패치 기구는 대개 환자의 피부에 직접 부착된다. 예를 들어 미국특허 제 8,282,366 호 및 미국특허 제 8,414,532 호(센실 패트(Sensile Pat) AG)를 참조하시오.
상응하게, 다양한 실시태양에서, 미세펌프 또는 패치 기구와 같은 의료 기구는 약학 제형을 함유하는 저장고, 환자의 피부에 제거 가능하게 삽입되도록 형성된 피하 주사 바늘, 상기 저장고와 유체 연통하는 유입구 및 상기 피하 주사 바늘과 유체 연통하는 유출구를 갖는 미세펌프, 상기 저장고로부터 상기 약학 제형을 상기 피하 주사 바늘로 전달하도록(이에 의해 상기 약학 제형이 환자에게 피하로 투여된다) 상기 미세펌프를 조절하기 위해 형성된 조절 시스템, 및 상기 저장고, 피하 주사 바늘, 미세펌프 및 조절 시스템을 지탱하는 하우징(상기 하우징은 휴대가능하며 환자의 피부와의 접촉에 적합하다)을 포함할 수 있다. 상기 저장고내에 함유된 약학 제형은 본 발명의 교시의 약학 제형들 중 임의의 제형, 예를 들어 약 6 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 퓨로세마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터, 및 약 50 mM 이상의 농도의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한 약학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 약학 제형일 수 있으며, 이때 상기 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비는 1.65 이상이고, 상기 약학 제형은 약 7.2 내지 약 8의 pH를 가지며 등삼투성이다.
몇몇 실시태양에서, 상기 의료 기구는 단일형 구조를 가질 수 있다. 상기와 같은 의료 기구는 단일 사용 또는 1회 사용을 위한 것일 수 있다. 특정한 실시태양에서, 상기 의료 기구는 여러 조각의 구조를 가질 수 있다. 상기와 같은 의료 기구에서, 일회용 또는 재사용 가능한 부분 또는 요소가 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 저장고를 한정하거나 포함하는 하우징은 상기 의료 기구의 일회용이거나 또는 재사용 가능한 요소일 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 저장고를 한정하거나 포함하는 일회용 또는 재사용 가능한 하우징은 본 발명의 교시의 약학 제형을 함유할 수 있다. 다양한 실시태양에서, 상기 피하 주사 바늘은 상기 의료 기구의 일회용 요소일 수 있다.
특정한 질병 상태, 상태 또는 질환의 치료 또는 억제를 위해 투여될 때, 유효 투여량은 다수의 인자들, 예를 들어 사용되는 특정 화합물 또는 치료학적 조합, 투여 방식, 및 치료되는 질환의 중증도뿐만 아니라, 치료되는 개인과 관련된 다양한 신체 인자들에 따라 변할 수 있는 것으로 생각된다. 치료학적 용도에서, 본 발명의 교시의 화합물 또는 치료학적 조합을, 이미 질병, 예를 들어 세균성 감염을 앓고 있는 환자에게 상기 질병 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 개선시키기에 충분한 양으로 제공할 수 있다. 특정한 개인의 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변수는 특정한 질환 및 그의 상태뿐만 아니라 상기 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
본 발명에 개시된 화합물 및 치료학적 조합을 비경구로 투여할 수 있다. 이들 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터의 용액 또는 현탁액을 계면활성제, 예를 들어 하이드록실-프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 수 중에서 제조할 수 있다. 분산액을 또한 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 제조할 수 있다. 비경구 투여용 액체 담체의 예는 물, 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어 분별화된 코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해서, 상기 담체는 유성 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 아이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체가 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물 중에 사용된다.
몇몇 실시태양에서, 비경구 제제는 미생물의 생육을 억제시키는 보존제를 포함할 수 있다. 그러나, 일부 실시태양에서, 상기 비경구 제제는 보존제가 없다. 특정한 실시태양에서, 비경구 제제는 완충제뿐만 아니라 본 발명에서 언급된 다른 적합한 약학 첨가제, 예를 들어 용해제, 유화제, 보존제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 색상, 점도 조절제, 안정제 및 삼투-조절제를 포함할 수 있다.
주사에 적합한 약학적 형태는 멸균 주사성 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 약학적 형태는 멸균성이며 그의 점도는 상기 형태를 주사기를 통해 흐를 수 있게 한다. 상기 약학적 형태는 제조 및 보관 조건하에서 안정성이어야 한다, 예를 들어 경우에 따라 미생물, 예를 들어 세균 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일과 같은 액체를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 교시는 퓨로세마이드의 피하 투여에 바람직한 특성들 중 하나 이상을 성취할 수 있는 방법 및 약학 제형을 제공할 수 있지만, 상기 약학 제형의 특성들 중 일부, 예를 들어 생리학적 pH 또는 이에 가까운 pH이고/이거나 등삼투성 또는 실질적으로 등삼투성임은 또한 환자에게 정맥내 및 다른 유형의 비경구 투여에 바람직할 수 있으며 이는 본 발명의 교시의 범위내에 있다.
하기의 실시예들은 본 발명의 교시를 추가로 예시하고 상기 교시의 이해를 촉진시키기 위해 제공되며 본 발명을 어떠한 식으로도 제한하고자 하지 않는다.
실시예
이들 실시예를 위한 물질, 장비 및 과정들은 하기와 같았다:
물질
Figure pct00002
실시예 5 내지 7의 경우, 상기 물질들에 대해 하기의 변화에 유의한다.
Figure pct00003
장비
Figure pct00004
과정
1. 포스페이트 완충제의 제조
100 mM 일염기성 나트륨 포스페이트: 24.0 g의 무수 일염기성 나트륨 포스페이트의 양을 분석 저울상에서 정확하게 칭량하고, 2 L 메스 플라스크에 분배하고 DI수에 용해시켰다. 상기 플라스크를 물로 분량을 채우고 뒤집어 철저히 혼합하였다. 생성되는 용액의 pH는 4.55였다.
100 mM 이염기성 나트륨 포스페이트: 28.4 g의 무수 이염기성 나트륨 포스페이트의 양을 분석 저울상에서 정확하게 칭량하고, 2 L 메스 플라스크에 분배하고 DI수에 용해시켰다. 상기 플라스크를 물로 분량을 채우고 뒤집어 철저히 혼합하였다. 생성되는 용액의 pH는 9.20이었다.
100 mM 삼염기성 나트륨 포스페이트: 3.8 g의 삼염기성 나트륨 포스페이트, 도데카하이드레이트의 양을 분석 저울상에서 정확하게 칭량하고, 100 ㎖ 메스 플라스크에 분배하고 DI수에 용해시켰다. 상기 플라스크를 물로 분량을 채우고 뒤집어 철저히 혼합하였다. 생성되는 용액의 pH는 12.32였다.
100 mM 포스페이트의 용액들을, 상기 성분 용액들을 적합한 부피로 합하여 pH 7.0, 7.2, 및 0.1 단위 증분으로 7.5 내지 8.5의 완충제들을 생성시킴으로써 제조하였다.
2. 트리스 완충제의 제조
200 mM 트리스 HCl: 15.8 g의 트리스 HCl의 양을 분석 저울상에서 정확하게 칭량하고, 500 ㎖ 메스 플라스크에 분배하고 DI수에 용해시켰다. 상기 플라스크를 물로 분량을 채우고 뒤집어 철저히 혼합하였다. 생성되는 용액의 pH는 4.45였다.
200 트리스 염기: 12.1 g의 트리스 염기의 양을 분석 저울상에서 정확하게 칭량하고, 500 ㎖ 메스 플라스크에 분배하고 DI수에 용해시켰다. 상기 플라스크를 물로 분량을 채우고 뒤집어 철저히 혼합하였다. 생성되는 용액의 pH는 10.60이었다.
200 mM 트리스의 용액들을, 상기 성분 용액들을 적합한 부피로 합하여 pH 6.7, 6.9, 0.1 단위 증분으로 7.1 내지 7.7, 7.9, 8.7, 8.1, 8.3 및 8.5의 완충제들을 생성시킴으로써 제조하였다.
3. 0.1 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 용액의 제조
대략 40 ㎎ 퓨로세마이드의 양을 13개의 원추형 튜브 각각에 분배하고 적합한 부피의 100 mM 이염기성 나트륨 포스페이트 또는 목적하는 표적 pH의 완충제 중에 10 ㎎/㎖로 용해시켰다. 생성 용액들을 필요에 따라 100 mM 일염기성, 이염기성 또는 삼염기성 나트륨 포스페이트를 사용하여 7.0, 7.2, 및 0.1 단위 증분으로 7.5 내지 8.5의 표적 pH 값으로 조절하였다. 모든 용액을 적합한 pH 완충제를 사용하여 0.1 ㎎/㎖ 퓨로세마이드로 희석하였다.
4. 20 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 용액의 제조
대략 100 ㎎ 퓨로세마이드의 양을 13개의 원추형 튜브 각각에 분배하고 적합한 부피의 200 mM 트리스 염기 또는 충분히 높은 pH 완충제(즉 pH 8.0 초과) 중에 40 ㎎/㎖로 용해시켰다. 생성 용액들을 필요에 따라 200 mM 트리스 HCl 또는 1N 염산을 사용하여 6.7, 6.9, 0.1 단위 증분으로 7.1 내지 7.7, 7.9, 8.1, 8.3 및 8.5의 표적 pH 값으로 조절하였다. 구체적으로, HCl의 첨가는 6.7 및 6.9의 pH 값을 성취하는데 필요하였다. 모든 용액을 적합한 pH 완충제를 사용하여 20 ㎎/㎖ 퓨로세마이드로 희석하였다.
5. 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 용액의 제조
대략 200 ㎎ 퓨로세마이드의 양을 3개의 원추형 튜브 각각에 분배하고 적합한 부피의 200 mM 트리스 염기 중에 20 ㎎/㎖로 용해시켰다. 생성 용액들을 필요에 따라 200 mM 트리스 HCl 또는 1N 염산을 사용하여 7.0, 7.5 및 8.0의 표적 pH 값으로 조절하였다. 구체적으로, HCl의 첨가는 7.0의 pH 값을 성취하는데 필요하였다. 모든 용액을 적합한 pH 완충제를 사용하여 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 최종 표적 농도로 희석하였다. 제조시, 샘플들을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다.
6. 용액 오스몰랄 농도의 측정
각 샘플의 50 ㎕ 분액의 오스몰랄 농도 값을 어는점 강하에 의해 측정하였다.
7. 이동상의 제조
이동상 A, 수중 0.1% 폼산: 대략 1900 ㎖ 부피의 탈이온수를 2 L 메스 플라스크에 분배하였다. 2 ㎖의 폼산을 가한 후에, 상기 플라스크를 물로 분량으로 만들고 여러번 뒤집어 철저히 혼합하였다. 생성된 용액을 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다.
이동상 B, 메탄올중 0.1% 폼산: 대략 1900 ㎖ 부피의 메탄올을 2 L 메스 플라스크에 분배하였다. 2 ㎖의 폼산을 가한 후에, 상기 플라스크를 메탄올로 분량으로 만들고 여러번 뒤집어 철저히 혼합하였다. 생성된 용액을 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다.
8. HPLC용 선형 표준의 제조
5 ㎎ 량의 퓨로세마이드를 분석 저울상에서 정확하게 칭량하고 5 ㎖ 메스 플라스크에 분배하였다. 고체를 용해시키고 상기 플라스크를 메탄올 희석제로 분량을 채워 1 ㎎/㎖ 모액을 생성시켰다. 선형 표준들을 하기 표에 개시된 바와 같은 모액으로부터 제조하였다.
Figure pct00005
실시예 1. 완충되지 않은 퓨로세마이드 연구
7.5 내지 8.5의 표적 pH 범위의 수용액을 생성시키기에 적합한 HCl 대 퓨로세마이드의 비를 측정하기 위한 연구를 수행하였다. 9개의 샘플을, 9개의 튜브 각각에 80 ㎎의 퓨로세마이드를 분배함으로써 제조하였다. 각각의 튜브에, 퓨로세마이드 1 μmol당 2.48 μmol의 염기에 상응하는 과잉의 수산화 나트륨을 가하여, 염수의 첨가시 완전한 용해가 획득되게 하였다. 적합한 부피의 염수를 생성 용액에 가하여 8 ㎎/㎖의 농도를 표적화하였다. pH 7.5 내지 8.5의 용액을 획득하고자 다양한 부피의 10N 염산("HCl")을 각 샘플에 가하였다. 상기 연구의 결과를 하기 표 1에 요약한다.
결과의 요약
샘플 HCl / API,
(μmol/μmol)		 pH 시각적 평가
1 1.462 8.8 투명한 용액
2 1.498 5.8 투명한 용액
3 1.508 8.5 투명한 용액
4 1.515 8.4 투명한 용액
5 1.518 6.1 고체 존재
6 1.528 6.0 고체 존재
7 1.531 6.0 고체 존재
8 1.535 5.8 고체 존재
9 1.538 6.0 고체 존재
7.5 내지 8.5의 표적 pH 범위 내의 투명한 용액은 목적하는 범위의 끝인 샘플 3 및 4에서만 성취되었다. 또한, 샘플 4와 5간의 pH 차이에 의해 입증되는 바와 같이, 첨가되는 산의 양의 매우 작은 변화가 고체의 침전 및 pH의 불균형 감소를 생성시키는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 목적하는 pH 범위의 낮은 끝에서 완충되지 않은 퓨로세마이드 용액의 제조가, 매우 유사한 몰 당량의 산의 첨가에 따라 획득된 고도로 가변적인 pH 변화로 인해 가능할 것 같지 않음을 암시한다.
실시예 2. 완충된 퓨로세마이드 연구
완충제가 7 내지 8.5의 pH 범위에서 퓨로세마이드의 pH 안정성을 개선시키는지의 여부 및 포화된 퓨로세마이드 용액의 제조시 공칭 pH를 유지시키기 위해 어떤 완충제 강도가 필요한지를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 상응하게, 나트륨 포스페이트 완충제, 칼륨 포스페이트 완충제 및 트리스 완충제 시스템을 7.0 내지 8.5의 표적 범위의 pH 값 및 150 mM 내지 500 mM 범위의 선택된 완충제 농도에서 평가하였다.
완전한 용해(기대되지는 않지만)가 대략 30 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 표적 농도를 생성시키도록 샘플들을 제조하고 제조후 바로 pH를 측정하였다. 결과를 하기 표 2에 요약한다.
0시간(t 0 )째의 결과들의 요약
나트륨 포스페이트 완충제
샘플 # 표적 pH 완충제 강도 (mM) pH 시각적 관찰
1 7.5 500 --- 덩어리가 있는 "젤"
2 400 --- 덩어리가 있는 용액
3 300 --- 덩어리가 있는 용액
4 200 6.93 미세한 고체가 있는 현탁액
5 100 6.88 미세한 고체가 있는 현탁액
6 8.5 500 --- 덩어리가 있는 "젤"
7 400 --- 덩어리가 있는 용액
8 300 --- 덩어리가 있는 용액
9 200 6.99 미세한 고체가 있는 현탁액
10 100 6.97 미세한 고체가 있는 현탁액
칼륨 포스페이트 완충제
샘플 # 표적 pH 완충제 강도 (mM) pH 시각적 관찰
1 7.4 500 7.05 덩어리가 있는 용액
2 400 6.99 침상물질이 있는 용액
3 300 7.02 미세한 고체가 있는 현탁액
트리스 완충제
샘플 # 표적 pH 완충제 강도 (mM) pH 시각적 관찰
1 7.5 500 7.21 시각적으로 용해된 용액
2 8.5 500 8.25 시각적으로 용해된 용액
주변 온도에서 24시간 후에, 샘플들을 원심분리시켜 임의의 용해되지 않은 고체를 펠릿화하고 생성되는 상등액을 pH에 대해 측정하고 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 결과를 하기 표 3에 요약한다.
24시간 후의 결과의 요약
나트륨 포스페이트 완충제
샘플 # 표적 pH 완충제 강도 ( mM ) 이온 강도(mM) 1 pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖
1 7.5 500 1161 6.98 5.81
2 400 929 6.90 7.99
3 300 697 6.86 10.6
4 200 464 6.94 15.2
5 150 348 6.90 14.3
6 8.5 500 1161 7.27 5.7
7 400 929 7.22 7.82
8 300 697 6.97 12.9
9 200 464 6.95 16.1
10 150 348 6.96 18.4
칼륨 포스페이트 완충제
샘플 # 표적 pH 완충제 강도 ( mM ) 이온 강도(mM) pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖
1 7.4 500 1161 7.06 10.3
2 400 929 6.99 13.7
3 300 697 7.02 18.7
트리스 완충제
샘플 # 표적 pH 완충제 강도 ( mM ) 이온 강도(mM) pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖
1 7.5 500 394 7.26 31.9
2 8.5 500 135 8.33 32.2
1퓨로세마이드의 첨가 전에 표적 pH에서 완충제들에 대해 계산된 이온 강도
상기 결과는 완충제 정체 및 강도가 모두 생성되는 용액 농도에 현저한 영향을 미침을 암시한다. 포스페이트 완충제 시스템에 관하여, 완충제 강도의 감소가 퓨로세마이드 용해도의 상응하는 증가를 생성시키는 성향이 관찰되었다. 상기 성향은 상기 완충제 용액의 이온 강도와 상관있는 것으로 보인다.
상기 트리스 완충제 시스템은, 퓨로세마이드의 용액 농도가 상기 트리스 용액에서 현저하게 더 높다 하더라도, 평가된 다양한 포스페이트 완충제 시스템들보다 공칭 값에 더 가까운 용액 pH 값을 유지하는 것으로 관찰되었다. 보다 구체적으로, 상기 결과는 대략 32 ㎎/㎖ 이하의 퓨로세마이드의 용액 농도가 성취될 수 있음을 암시한다. 추가로, 상기 pH 7.5 트리스 용액은 필적하는 pH 및 이온 강도에서 포스페이트 완충제 용액보다 현저하게 더 높은 용액 농도를 유지할 수 있었다.
실시예 3. 완충된 퓨로세마이드 연구 - pH 범위
주변 온도에서 6.7 내지 8.5 pH 범위에 걸쳐 20 ㎎/㎖ 퓨로세마이드 트리스-완충된 용액의 화학적 및 물리적 안정성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 실시예 2의 결과는, 약 32 ㎎/㎖의 퓨로세마이드의 용액 농도가 획득될 수 있고 이들 샘플은 상기 농도에서 포화되지 않음을 암시하였지만, 약학 제형에 보다 적합할 수 있는 보다 낮은 농도가 평가를 위해 선택되었다.
대략 100 ㎎ 퓨로세마이드의 양을 13개의 원추형 튜브 각각에 분배하고 8 내지 8.5의 pH를 갖는 적합한 부피의 200 mM 트리스 염기 또는 200 mM 트리스 완충제 중에 40 ㎎/㎖로 용해시켰다. 생성 용액들을 필요에 따라 200 mM 트리스 HCl 또는 1N 염산을 사용하여 6.7, 6.9, 0.1 단위 증분으로 7.1 내지 7.7, 7.9, 8.1, 8.3 및 8.5의 표적 pH 값으로 조절하였다. 모든 용액을 적합한 pH 완충제를 사용하여 20 ㎎/㎖의 퓨로세마이드로 희석하였다. 제조시, 샘플들을 HPLC에 의해 농도 및 순도, 및 pH에 대해 분석하였다. 샘플들을 주변 온도에서 보관하고 후속으로 24 및 48 시간 보관후에 분석하였다. 상기 농도 및 pH 값을 각각 표 4 및 표 5에 요약한다.
48시간에 걸친 퓨로세마이드 농도의 요약
샘플 # 퓨로세마이드 농도 ( ㎎ /㎖)
공칭 pH t 0 t = 24 h t = 48 h
1 6.7 20.0 21.0 21.2
2 6.9 20.6 20.8 21.0
3 7.1 20.8 20.5 20.8
4 7.2 20.7 20.6 21.0
5 7.3 20.6 20.6 19.9
6 7.4 21.0 20.6 20.5
7 7.5 20.6 20.5 20.2
8 7.6 20.1 20.7 20.6
9 7.7 20.2 20.7 20.1
10 7.9 20.4 20.4 20.4
11 8.1 20.2 19.4 20.5
12 8.3 20.0 20.0 20.3
13 8.5 20.2 20.8 20.5
48시간에 걸친 용액 pH의 요약
샘플 # 퓨로세마이드 pH
공칭 pH t 0 t = 24 h t = 48 h
1 6.7 6.66 6.67 6.75
2 6.9 6.92 6.91 6.98
3 7.1 7.12 7.08 7.17
4 7.2 7.21 7.20 7.27
5 7.3 7.27 7.27 7.36
6 7.4 7.38 7.36 7.45
7 7.5 7.51 7.47 7.57
8 7.6 7.62 7.59 7.65
9 7.7 7.69 7.64 7.73
10 7.9 7.87 7.83 7.93
11 8.1 8.11 8.04 8.14
12 8.3 8.29 8.28 8.37
13 8.5 8.48 8.48 8.57
샘플 농도의 감소는 48시간에 걸쳐 관찰되지 않았다. 모든 pH 값은 초기 값의 0.1 단위 이내에 있었다.
실시예 4. 완충된 퓨로세마이드 연구 - 단기간 보관 조건
통상적으로 접하는 보관 조건(즉 -20 ℃, 2 ℃ 내지 8 ℃, 25 ℃, 및 40 ℃)에의 단기간 노출에 따른 pH 7.0, 7.5 및 8.0에서의 트리스-완충된 용액 중의 퓨로세마이드의 화학적 및 물리적 안정성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 대략 200 ㎎ 퓨로세마이드의 양을 3개의 원추형 튜브 각각에 분배하고 적합한 부피의 200 mM 트리스 염기 중에 20 ㎎/㎖로 용해시켰다. 생성 용액들을 필요에 따라 200 mM 트리스 HCl 또는 1N HCl을 사용하여 7.0, 7.5 및 8.0의 표적 pH 값으로 조절하였다. 모든 용액을 적합한 pH 완충제를 사용하여 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 최종 표적 농도로 희석하였다. 제조시, 샘플들을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하고 HPLC에 의해 농도 및 순도, 및 pH 및 오스몰랄 농도에 대해 분석하였다. 각 샘플의 분액들을 각각의 조건에서 보관하고 후속으로 여과하고 24 및 48시간 보관 후에 분석하였다. 결과를 하기 표 6 내지 8에 요약한다.
48시간에 걸친 퓨로세마이드 농도의 요약
샘플 # 퓨로세마이드 농도 ( ㎎ /㎖)
공칭 pH 조건 t 0 t = 24 h t = 48 h
1 7.0 - 20 ℃ 8.59 8.38 8.53
2 - 8 ℃ 8.42 8.72
25 ℃ 8.52 8.44
40 ℃ 8.41 8.51
2 7.5 - 20 ℃ 8.75 10.1* 8.47
2 - 8 ℃ 8.50 8.37
25 ℃ 8.39 8.48
40 ℃ 8.49 8.45
3 8.0 - 20 ℃ 8.70 8.49 8.49
2 - 8 ℃ 8.47 8.56
25 ℃ 8.42 8.65
40 ℃ 8.55 8.44
*희석 오차에 기인한 듯한 이상 샘플 농도
48시간에 걸친 용액 pH의 요약
샘플 # 퓨로세마이드 pH
공칭 pH 조건 t 0 t = 24 h t = 48 h
1 7.0 - 20 ℃ 6.95 6.99 6.99
2 - 8 ℃ 6.98 6.98
25 ℃ 6.97 7.01
40 ℃ 6.97 7.01
2 7.5 - 20 ℃ 7.48 7.53 7.54
2 - 8 ℃ 7.52 7.55
25 ℃ 7.52 7.55
40 ℃ 7.53 7.56
3 8.0 - 20 ℃ 7.92 7.96 7.97
2 - 8 ℃ 7.96 8.00
25 ℃ 7.96 8.02
40 ℃ 7.97 8.00
48시간에 걸친 용액 오스몰랄 농도의 요약
샘플 # 퓨로세마이드 오스몰랄 농도 ( mOsm / ㎏ H 2 O)
공칭 pH 조건 t 0 t = 24 h t = 48 h
1 7.0 25 ℃ 342 343 346
2 7.5 339 340 341
3 8.0 305 308 308
48시간에 걸쳐 퓨로세마이드 농도의 감소는 관찰되지 않았다. 모든 pH 값은 초기 값의 0.1 단위 이내에 있었다. 추가로, 상기 용액의 오스몰랄 농도는 48시간에 걸쳐 일관되었다. 이들 결과는 상기 트리스-완충된 퓨로세마이드 용액이, 상업적으로 입수할 수 있는 제품에 대해 관찰된 바와 같이, 저온-유발된 침전에 민감하지 않을 수도 있음을 암시한다.
실시예 5. 완충된 퓨로세마이드 연구 - 보다 장기간의 보관 조건
-20 ℃, 2 ℃ 내지 8 ℃, 25 ℃, 및 40 ℃의 온도에서 보관시 pH 7.0, 7.4 및 8.0에서의 트리스-완충된(25 mM, 50 mM 및 100 mM) 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 화학적 안정성을 평가하기 위한 보다 장기간의 안정성 연구를 수행하였다. 3개월 보관 후에, 샘플들을 그들 각각의 보관 조건으로부터 제거하고 실온에서 평형화시키고, 여과하고, 상등액을 HPLC에 의해 농도 및 순도에 대해서, 및 pH 및 오스몰랄 농도에 대해서 시험하였다. 결과를 하기 표 9 내지 11 및 일반적으로 도 1에 요약한다.
100 mM 트리스에서 분석의 요약
보관 조건 공칭 pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖ pH 오스몰랄 농도,
mOsm / ㎏ H 2 O
t0 8.0 8.08 7.99 292
7.4 8.17 7.42 297
7.0 8.04 7.02 292
- 20 ℃ 8.0 7.89 7.99 296
7.4 7.92 7.42 301
7.0 7.90 7.00 298
2 - 8 ℃ 8.0 7.91 7.99 295
7.4 7.95 7.41 301
7.0 7.89 7.00 296
25 ℃ 8.0 7.79 7.97 288
7.4 7.82 7.41 295
7.0 7.79 6.99 293
40 ℃ 8.0 7.79 7.98 294
7.4 7.90 7.39 297
7.0 7.87 6.98 294
50 mM 트리스에서 분석의 요약
보관 조건 공칭 pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖ pH 오스몰랄 농도,
mOsm / ㎏ H 2 O
t0 8.0 8.14 8.04 288
7.4 8.09 7.44 289
7.0 8.06 7.04 290
- 20 ℃ 8.0 7.93 8.11 289
7.4 7.93 7.52 292
7.0 8.12 7.13 289
2 - 8 ℃ 8.0 7.84 8.10 296
7.4 8.10 7.50 293
7.0 8.02 7.10 294
25 ℃ 8.0 7.82 8.09 296
7.4 7.87 7.49 292
7.0 8.07 7.10 290
40 ℃ 8.0 7.95 8.10 289
7.4 7.97 7.50 296
7.0 7.94 7.12 295
25 mM 트리스에서 분석의 요약
보관 조건 공칭 pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖ pH 오스몰랄 농도,
mOsm / ㎏ H 2 O
t0 8.0 8.08 8.04 289
7.4 8.00 7.42 287
7.0 8.09 7.02 293
- 20 ℃ 8.0 7.91 8.06 291
7.4 7.92 7.47 288
7.0 7.91 7.07 296
2 - 8 ℃ 8.0 7.97 8.07 292
7.4 7.79 7.49 291
7.0 8.01 7.08 297
25 ℃ 8.0 7.76 8.06 294
7.4 7.81 7.47 289
7.0 7.91 7.09 298
40 ℃ 8.0 7.99 8.07 294
7.4 7.90 7.47 290
7.0 7.89 7.08 296
3개월의 보관 후에, 상기 샘플들 중 어느 것에서도 퓨로세마이드 농도, pH, 오스몰랄 농도, 또는 시각적 외관의 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 6. 완충된 퓨로세마이드 연구 - 가속화된 보관 조건
70 ℃의 온도에서 보관시 pH 7.0, 7.4 및 8.0의 트리스-완충된(25 mM, 50 mM 및 100 mM) 등삼투성 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 화학적 안정성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 3개월 보관 후에, 샘플들을 상기 보관 조건으로부터 제거하고 실온에서 평형화시키고, 여과하고, 상등액을 HPLC에 의해 농도 및 순도에 대해서, 및 pH 및 오스몰랄 농도에 대해서 시험하였다. 결과를 하기 표 12 내지 14 및 도 2a 내지 2c, 3a 내지 3c 및 4a 내지 4c에 요약한다.
100 mM 트리스에서 분석의 요약
보관 조건 공칭 pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖ pH 오스몰랄 농도,
mOsm / ㎏ H 2 O
t0 8.0 8.08 7.99 292
7.4 8.17 7.42 297
7.0 8.04 7.02 292
70 ℃ 8.0 3.67 7.56 303
7.4 0.58 5.68 312
7.0 <0.002 4.54 306
50 mM 트리스에서 분석의 요약
보관 조건 공칭 pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖ pH 오스몰랄 농도,
mOsm / ㎏ H 2 O
t0 8.0 8.14 8.04 288
7.4 8.09 7.44 289
7.0 8.06 7.04 290
70 ℃ 8.0 3.60 7.30 311
7.4 <0.002 4.73 311
7.0 <0.002 4.50 305
25 mM 트리스에서 분석의 요약
보관 조건 공칭 pH [퓨로세마이드], ㎎/㎖ pH 오스몰랄 농도,
mOsm / ㎏ H 2 O
t0 8.0 8.08 8.04 289
7.4 8.00 7.42 287
7.0 8.09 7.02 293
70 ℃ 8.0 1.16 5.26 297
7.4 <0.002 4.57 299
7.0 <0.002 4.44 308
70 ℃에서 3개월 보관 후에, 퓨로세마이드 농도 및 pH는 현저하게 감소하였으며, 오스몰랄 농도는 약간 증가하였고, 상기 샘플들은 색상이 짙은 갈색인 것으로 관찰되었다.
실시예 7. 완충된 퓨로세마이드 연구 - 가열 살균 조건
1개월 동안 2 ℃ 내지 8 ℃에서 앞서 보관된 pH 7.4의 100 mM 및 50 mM 트리스-완충된 용액 중의 8 ㎎/㎖ 퓨로세마이드의 건조 가열 살균을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 상기 용액들을 120 ℃에서 1시간 동안 살균 전후에 농도 및 순도에 대해서 3회 중복하여 분석하였다.
가열 살균 전후의 퓨로세마이드 농도의 요약
샘플 설명 평균 [ 퓨로세마이드 ], ㎎ /㎖ % 회복
가열 살균 전 가열 살균 후
8 ㎎/㎖, 100 mM, pH 7.4,
2 ℃ - 8 ℃		 8.16 7.98 98%
8 ㎎/㎖, 50 mM, pH 7.4,
2 ℃ - 8 ℃		 8.14 7.86 97%
상기 표 15에 요약된 결과들은 가열 살균이 본 발명의 교시의 약학 제형의 열 살균에 가능한 접근법일 수 있음을 암시한다.
본 발명의 교시는 본 발명의 진의 또는 필수적인 특성으로부터 이탈됨 없이 다른 특정한 형태의 실시태양들을 포함한다. 따라서 이들 실시태양은 본 발명에 개시된 본 발명의 교시에 대한 제한이라기 보다는 모든 태양에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 설명에 의해서라기 보다는 첨부되는 특허청구범위에 의해서 지시되며, 상기 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위내에 있는 모든 변화들을 본 발명에 포함시키고자 한다.

Claims (23)

  1. 부종, 고혈압 또는 심부전의 증상이 있거나 상기 증상을 나타내는 환자의 치료 방법으로서,
    환자에게 약학 제형을 투여함을 포함하되, 상기 약학 제형이
    퓨로세마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터; 및
    트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한 약학적으로 허용가능한 완충제
    를 포함하며, 상기 약학 제형 중 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 농도가 약 50 mM 이상이고;
    상기 약학 제형이 약 7 내지 약 8.5의 pH를 가지며 상기 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 1 초과인,
    방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약학 제형이 등삼투성(isoosmotic)인, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 2 이상인, 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    약학 제형 중의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 농도가 약 50 mM 내지 약 250 mM의 범위인, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이 약 7.2 내지 약 8의 pH를 갖는, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형 중의 퓨로세마이드의 양이 약 6 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖인, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 약학 제형을 피하 투여함을 포함하는, 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    피하 투여가 펌프 기구를 사용함을 포함하는, 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    펌프 기구가 패치 기구인, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 약학 제형을 정맥내 투여함을 포함하는, 방법.
  11. 부종, 고혈압 또는 심부전의 증상이 있거나 상기 증상을 나타내는 환자의 치료 방법으로서,
    환자에게 패치 기구를 사용하여 약학 제형을 피하 투여함을 포함하되, 상기 약학 제형이
    퓨로세마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터; 및
    트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한 약학적으로 허용가능한 완충제
    를 포함하고, 상기 약학 제형이 약 6 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 퓨로세마이드를 포함하며, 상기 약학 제형 중의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 농도가 약 50 mM 이상이고;
    상기 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 1.65 이상이고, 상기 약학 제형이 약 7.2 내지 약 8의 pH를 가지며 등삼투성인,
    방법.
  12. 퓨로세마이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 에스터; 및
    트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함한 약학적으로 허용가능한 완충제
    를 포함하는 약학 제형으로서, 상기 약학 제형 중의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 농도가 약 50 mM 이상이고;
    상기 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 1 이상이며,
    약 7 내지 약 8.5의 pH를 갖고 등삼투성인,
    약학 제형.
  13. 제 12 항에 있어서,
    약학 제형이 약 6 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 퓨로세마이드를 포함하는, 약학 제형.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    약학 제형이 약 7.2 내지 약 8의 pH를 갖는, 약학 제형.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이 실온에서 1년 이상 동안 실질적으로 pH 안정성인, 약학 제형.
  16. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이 실온에서 1년 이상 동안 실질적으로 API 안정성인, 약학 제형.
  17. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이, 실질적으로 동일하지만 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 약 1:1인 약학 제형에 비해, 3개월 동안 약 70 ℃의 온도에 노출될 때 증가된 pH 안정성을 나타내는, 약학 제형.
  18. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이, 실질적으로 동일하지만 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 약 1:1인 약학 제형에 비해, 3개월 동안 약 70 ℃의 온도에 노출될 때 증가된 API 안정성을 나타내는, 약학 제형.
  19. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이, 실질적으로 동일하지만 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 약 1:1인 약학 제형에 비해, 빛에 노출될 때 증가된 API 안정성을 나타내는, 약학 제형.
  20. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이, 실질적으로 동일하지만 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 약 1:1인 약학 제형에 비해, 종결 살균 조건하에서 증가된 API 안정성을 나타내는, 약학 제형.
  21. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이, 실질적으로 동일하지만 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 대 퓨로세마이드의 몰비가 약 1:1인 약학 제형에 비해, 2년 동안 실온에서 증가된 API 안정성을 나타내는, 약학 제형.
  22. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형이 펌프 기구 중에 로딩된, 약학 제형.
  23. 제 19 항에 있어서,
    펌프 기구가 패치 기구인, 약학 제형.
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