EA046008B1 - Концентрированные жидкие фармацевтические составы фуросемида и способы их введения - Google Patents
Концентрированные жидкие фармацевтические составы фуросемида и способы их введения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046008B1 EA046008B1 EA202192129 EA046008B1 EA 046008 B1 EA046008 B1 EA 046008B1 EA 202192129 EA202192129 EA 202192129 EA 046008 B1 EA046008 B1 EA 046008B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- approximately
- liquid pharmaceutical
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- furosemide
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 347
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 178
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 title claims description 176
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 18
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 228
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 115
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 79
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 76
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 66
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 19
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 14
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 claims description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 10
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 claims description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 216
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 13
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 13
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- -1 furosemide quaternary ammonium salt Chemical class 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020919 Hypervolaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLFCAVBMDSKMEY-UHFFFAOYSA-M sodium;4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoate Chemical class [Na+].C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C([O-])=O)=C1NCC1=CC=CO1 DLFCAVBMDSKMEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
По заявке на данное изобретение испрашивается преимущество приоритета по предварительной заявке U.S. № 62/799215, поданной 31 января 2019 г., содержание которой во всей своей полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Уровень техники
Фуросемид, типичный петлевой диуретик, можно использовать для лечения гипертензии, отека и родственных патологических состояний, включая декомпенсированную сердечную недостаточность. Фуросемид обычно используют для лечения и/или преодоления отека, связанного с сердечной, почечной и печеночной недостаточностью или расстройством, например застойной сердечной недостаточности. Н. Bundgaard, Т. Norgaard, N.M. Nielsen, Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions, International Journal of Pharmaceutics, 42, 217 (1988).
Пероральная биодоступность, и поэтому пероральная эффективность, фуросемида является ограниченной. Фуросемид обычно вводят парентерально и перорально, хотя сильно меняющееся пероральное всасывание происходит вследствие совместного влияния ограниченной растворимости и сниженной стабильности в кислой среде. В. Devarakonda, D.P. Otto, A. Judefeind, R.A. Hill, M.M. de Villiers, Effect of pH on the solubility and releaseof furosemide from polyamidoamine (РАМАМ) dendrimer complexes, International Journal of Pharmaceutics, 345, 142 (Dec. 10, 2007). Соответственно, фуросемид обычно вводят внутривенно или внутримышечно большинству пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью или другими формами более сильного отека.
Для внутривенного введения фармацевтического лекарственного средства, такого как фуросемид, необходим подготовленный медицинский специалист для установки катетера и введения раствора лекарственного средства. В отличие от этого, подкожное введение фармацевтического лекарственного средства можно провести с помощью устройств для автоматической инъекции и/или мини-насосом или подкожных инъекций или вливаний, что позволяет провести введение пациентом или лицом, осуществляющим уход, например, дома. Подкожное введение фуросемида пациентом или лицом, осуществляющим уход, также может обеспечить более оптимальное терапевтическое введение и полную дозу и обеспечить более подходящий фармакокинетический и фармакодинамический профиль и результат для пациента.
При подкожном введении дискомфорт и боль во время введения следует свести к минимуму, чтобы исключить плохое соблюдение пациентом режима лечения. Факторы, которые влияют на боль и дискомфорт, ощущаемые пациентом при, во время или после подкожного введения, включают вводимый путем инъекции объем, pH препарата и осмотичность или тоничность препарата. Кроме того, такой препарат должен быть стабилен в растворе, чтобы он был легко доступен для применения и/или его можно было бы ввести в разные дозирующие устройства.
Поэтому необходимы улучшенные фармацевтические составы, содержащие фуросемид, которые обладают достаточной концентрацией фуросемида и находятся при подходящем pH и осмоляльности, например, для обеспечения проведения подкожного введения фуросемида.
Сущность изобретения
Одним объектом настоящего изобретения является жидкий фармацевтический состав фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов;
(iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 30% (мас./мас.) одного или более фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: этанол, бензиловый спирт, глицерин, N-метилпирролидон (NMP), хлорид натрия, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, полисорбат, поливинилпирролидон (PVP), циклодекстрин и любая их комбинация; и (iii) от примерно 25 до примерно 500 мМ фармацевтически приемлемого буфера, выбранного из группы, состоящей из гистидина, цитрата, фосфата натрия, фосфата калия, трометамина или его фармацевтически приемлемой соли и любой их комбинации, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
- 1 046008 (ii) бензиловый спирт и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) N-метилпирролидон (NMP) и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) бензиловый спирт;
(iii) N-метилпирролидон (NMP) и (iv) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) N-метилпирролидона;
(iii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
Другим объектом настоящего изобретения является разовая доза жидкого фармацевтического состава фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения разовая доза жидкого фармацевтического состава содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 30% (мас./мас.) одного или большего количества фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из следующих: этанол, бензиловый спирт, глицерин, N-метилпирролидон (NMP), хлорид натрия, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, полисорбат, поливинилпирролидон (PVP), циклодекстрин и любая их комбинация; и (iii) от примерно 25 до примерно 500 мМ фармацевтически приемлемого буфера, выбранного из группы, состоящей из гистидина, цитрата, фосфата натрия, фосфата калия, трометамина или его фармацевтически приемлемой соли и любая их комбинация, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл и где pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, разовая доза жидкого фармацевтического состава содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 200 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, разовая доза жидкого фармацевтического состава содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) N-метилпирролидона;
(iii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического состава равна от при
- 2 046008 мерно 40 до примерно 200 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический состав или разовая доза жидкого фармацевтического состава содержит одно или большее количество следующих: воду; регулятор pH и регулятор осмоляльности.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения застоя, отека, перегрузки жидкостью или гипертензии у нуждающегося в нем пациента, способ, включающий введение пациенту жидкого фармацевтического препарата или разовой дозы жидкого фармацевтического препарата, описанного в настоящем изобретении.
Другим объектом настоящего изобретения является набор для лечения застоя, отека, перегрузки жидкостью или гипертензии, включающий жидкий фармацевтический состав или разовую дозу жидкого фармацевтического состава, описанного в настоящем изобретении.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим составам и разовым дозам жидких фармацевтических составов, содержащим фуросемид, содержащим его медицинским наборам и способам применения жидких фармацевтических составов и разовых доз жидких фармацевтических составов для лечения медицинских нарушений, например, застоя, отека, перегрузки жидкостью или гипертензии у нуждающегося в нем пациента. В частности, настоящее изобретение может предоставить фармацевтические составы, обладающие увеличенной концентрацией фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли, с использованием одного или более фармацевтически приемлемых инертных наполнителей вместе с фармацевтически приемлемым буфером, который может поддерживать подходящий для введения пациенту pH.
Определения
Для облегчения понимания настоящего изобретения ниже определен ряд терминов и выражений.
Если не приведены другие определения, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают теми же значениями, которые обычно понимает специалист с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Аббревиатуры, использующиеся в настоящем изобретении, обладают обычными для химии и биологии значениями. Химические структуры и формулы, приведенные в настоящем изобретении, получены по стандартным правилам химической валентности, известной в химии.
Термины в единственном числе при использовании в настоящем изобретении означают один или большее количество и включают термины во множественном числе, если это не противоречит контексту.
В настоящем документе, если указано, что элемент или компонент включен в список указанных элементов или компонентов и/или выбран из него, следует понимать, что элемент или компонент может представлять собой любой из указанных элементов или компонентов или элемент или компонент может быть выбран из группы, состоящей из двух или большего количества указанных элементов или компонентов.
Кроме того, следует понимать, что элементы и/или особенности композиции или способа, описанного в настоящем изобретении, можно объединить разными путями без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, явно или неявно указанного в настоящем изобретении. Например, если дана ссылка на конкретное соединение, это соединение можно использовать в различных вариантах осуществления композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, если иное не следует из контекста. Другими словами, в настоящем документе варианты осуществления описаны и представлены таким образом, что это позволяет явно и четко описывать и изображать, но предполагается, что варианты осуществления можно разным образом объединять или разделять без отклонения от сущности настоящего изобретения. Например, следует понимать, что все признаки, описанные и представленные в настоящем изобретении, можно применять ко всем аспектам настоящего изобретения, описанным и представленным в настоящем изобретении.
Следует понимать, что выражение по меньшей мере один из включает по отдельности каждый из объектов, указанных после этого выражения и разные комбинации двух или большего количества указанных объектов, если иное не следует из контекста и применения. Выражение и/или применительно к трем или большему количеству указанных объектов следует понимать, как обладающее таким же значением, если иное не следует из контекста.
Применение терминов включают, включает, включая, имеет, имеют, содержит, содержат, или содержащий, включая их грамматические эквиваленты, обычно следует понимать, как допускающие изменения и не ограничивающие, например, не исключающие дополнительные не указанные элементы или стадии, если иное специально не указано или не следует из контекста.
При использовании термина примерно перед количественным значением настоящее изобретение также включает само конкретное количественное значение, если специально не указано иное. При использовании в настоящем изобретении термин примерно означает отклонение в ±10% от номинального значения, если не указано иное и если иное не следует из контекста.
В различных частях в настоящем описании значения раскрыты в виде групп или диапазонов. Пред
- 3 046008 полагается, что описание включает все и каждые отдельные подкомбинации элементов таких групп или диапазонов. Например, целое число в диапазоне от 0 до 40 специфически указывает на раскрытие по отдельности значений 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40, и целое число в диапазоне от 1 до 20 специфически указывает на раскрытие по отдельности значений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20.
Применение любых и всех примеров или типичных выражений в настоящем изобретении, например такой как или включая, предназначено просто для лучшей иллюстрации настоящего изобретения и не налагает ограничение на объем настоящего изобретения, если не указано иное. Никакое выражение в описании не следует считать включающим незаявленный элемент, существенный для осуществления настоящего изобретения.
При использовании в настоящем изобретении соединение (включая специально названное соединение, например, фуросемид) означает само соединение и его фармацевтически приемлемые соли, если иное не следует из контекста описания или явно ограничено одной конкретной формой соединения, например, самого соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
При использовании в настоящем изобретении фуросемид означает соединение формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Такие соли могут включать, но не ограничиваются только ими, натриевую соль фуросемида и четвертичную аммониевую соль фуросемида. Фуросемид может называться, например, как фрусемид, 5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-[(2-фуранилметил)амино]бензойная кислота, или может использоваться название IUPAC, 4-хлор-2-(фуран-2-илметиламино)-5-сульфамоилбензойная кислота, или может использоваться обычное торговое название, Lasix®.
При использовании в настоящем изобретении термины субъект и пациент означают организмы, подвергающиеся лечению способами и/или композициями, описанными в настоящем изобретении. Такие организмы предпочтительно представляют собой млекопитающих (например, мышей, обезьян, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и т.п.) и более предпочтительно людей.
При использовании в настоящем изобретении буфер означает водный раствор, в котором поддерживается постоянное значение pH. Буфер может включать буферный реагент, такой как слабая кислота и ее соль или слабое основание и его соль, что способствует поддержанию постоянного значения pH. Примеры буферов, использующихся в фармацевтических препаратах, включают бикарбонатные буферы, карбонатные буферы, цитратные буферы, гистидиновые буферы, фосфатные буферы, тартратные буферы, трис-(гидроксиметил)аминометановые (или 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диольные [(HOCH2)3CNH2]) буферы и их комбинации. Некоторые из этих буферы являются подходящими для фармацевтических препаратов, вводимых подкожно.
трис-(Гидроксиметил)аминометановый или трис-(гидроксиметил)аминометановый буфер можно назвать как TRIS, Tris, Tris-буфер, Tris-амин, ТНАМ, трометамин и использовать другие названия. Кроме того, многие буферы и/или буферные системы могут включать Tris или его фармацевтически приемлемую соль, и их можно использовать в настоящем изобретении, например забуференный посредством Tris физиологический раствор (TBS), Tris-гидрохлоридный буфер (Tris-HCl), основание Tris (pH 10,6), Tris/борат/этилендиаминтетраацетатный (EDTA) буфер (ТВЕ) и tris/ацетат/EDTA буфер (ТАЕ). Основание Tris часто используют с Tris-HCl для получения буферов Tris-буферы с желательным pH. Кроме того, настоящее изобретение может включать родственные Tris соединения, например соединения, образованные из Tris или структурно родственные Tris, которые могут действовать как буфер.
При использовании в настоящем изобретении тоничность означает ионную силу или концентрацию ионов в растворе, например, фармацевтического препарата. Тоничность часто измеряют молярностью (М). При использовании в настоящем изобретении изотонический раствор, изотонический препарат, изотонический фармацевтический препарат и фармацевтический препарат, который является изотоническим, относится к раствору или препарату, который обладает такой же концентрацией ионов, как концентрация ионов, находящихся в жидкостях организма, или близкой к ней.
При использовании в настоящем изобретении физиологическое значение pH означает pH, равный примерно 7,4.
При использовании в настоящем изобретении осмотичность и осмоляльность означают осмотическое давление раствора, например, фармацевтического препарата. Осмотичность часто измеряют осмолярностью (осм/л или осмМ) или осмоляльностью (осм/кг), что можно использовать взаимозаменяемым образом в настоящем изобретении. При измерении снижения температуры замерзания наблю
- 4 046008 дающееся значение представляет собой осмоляльность раствора. В отличие от тоничности, осмотичность соответствует неионизированным растворенным веществам в растворе, так что, если они содержатся, осмолярность или осмоляльность раствора больше, чем тоничность. Осмолярность жидкого фармацевтического препарата, описанного в настоящем изобретении, можно измерить, например, по методике давления пара.
При использовании в настоящем изобретении изоосмотический раствор, изоосмотический препарат, изоосмотический фармацевтический препарат и фармацевтический препарат, который является изоосмотическим относится к раствору или препарату, который обладает такой же концентрацией растворенных веществ, как концентрация находящихся в жидкостях организма, или близкой к ней. В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат, который является изоосмотическим, может обладать осмолярностью в диапазоне от примерно 275 до примерно 350 мосм или когда осмоляльность препарата находится в диапазоне от примерно 275 до примерно 350 мосм/кг.
При использовании в настоящем изобретении регулятор осмолярности и осмотический агент означают фармацевтически приемлемое соединение, которое можно добавить к жидкому фармацевтическому препарату, описанному в настоящем изобретении, для измерения осмолярности жидкого фармацевтического препарата.
При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемое означает вещество, которое является приемлемым для применения в фармацевтике с токсикологической точки зрения и не оказывает вредное влияние на активный ингредиент. Соответственно, фармацевтически приемлемые носители являются такими, которые совместимы с другими ингредиентами в препарате и являются биологически приемлемыми. В некоторых вариантах осуществления дополнительные активные ингредиенты также можно включать в фармацевтические композиции.
При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемый наполнитель означает вещество, которое способствует введению и всасыванию активного средства субъектом и может быть включено в композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, без проявления значительного вредного токсикологического воздействия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включают воду, NaCl, нормальные физиологические растворы, забуференный фосфатом физиологический раствор, эмульсии (например, такие как эмульсии типа масло-вводе или вода-в-масле), лактат Рингера, нормальную сахарозу, нормальную глюкозу, связующие, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, покрытия, подсластители, вкусовые добавки, растворы солей (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, эфиры жирной кислоты, гидроксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и окрашивающие вещества и т.п. Такие препараты можно стерилизовать и при желании смешать со вспомогательными агентами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, окрашивающие вещества и/или ароматные вещества и т.п., которые вредным образом не взаимодействуют с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Примеры инертных наполнителей и носителей, см. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975).
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый носитель означает любой из стандартных фармацевтических носителей, такие как забуференный фосфатом физиологический раствор, вода, эмульсии (например, такие как эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле) и разные типы смачивающих агентов. Композиции также могут включать стабилизаторы и консерванты. Примеры носителей, стабилизаторов и вспомогательных веществ см. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемая соль означает любую фармацевтически приемлемую соль (например, с кислотой или основанием) соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая после введения субъекту может предоставить соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его активный метаболит или остаток. Как известно специалистам в данной области техники, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно образовать из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают, но не ограничиваются только ими, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-псульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и т.п. Другие кислоты, такие как щавелевую, которые сами не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами.
Примеры оснований включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиды щелочного металла (например, натрия), гидроксиды щелочноземельного металла (например, магния), аммония и соединения формулы NW4'. где W означает С1-4алкил и т.п.
Примеры солей включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпро
- 5 046008 пионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и т.п. Другие примеры солей включают анионы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в сочетании с подходящим катионом, таким как Na+, NH4+, и NW4+ (где W означает ^-щлкильную группу) и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин эффективное количество означает количество композиции (например, жидкого фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении), достаточное для получения благоприятных или желательных результатов. Эффективное количество можно ввести за одно или большее количество введений, нанесений или доз, и оно не ограничивается конкретным препаратом или путем введения.
При использовании в настоящем изобретении термины лечить и лечение включают любой эффект, например ослабление, уменьшение, модулирование, смягчение или устранение, который приводит к улучшению протекания патологического состояния, заболевания, нарушения и т.п., или ослабление его симптома.
Выражение терапевтически эффективное количество при использовании в настоящем изобретении означает количество композиции (например, жидкого фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении), которое является эффективным для получения некоторого желательного терапевтического эффекта для субъекта.
При использовании в настоящем изобретении термин застой (при сердечной недостаточности) означает наличие признаков и симптомов внеклеточного накопления жидкости, которое приводит к увеличенным давлениям заполнения сердца, что приводит к сниженному минутному сердечному выбросу. Этот сниженный минутный сердечный выброс дополнительно осложняется нейрогормональной активацией, приводящей увеличенному связыванию соли и воды в почках, приводящему к увеличению объема плазмы.
При использовании в настоящем изобретении перегрузка жидкостью, перегрузка объема и гиперволемия могут описывать патологическое состояние, при котором в крови слишком иного жидкости. Избыточная жидкость, преимущественно соль и вода, может связываться в организме, приводя к увеличению массы тела.
В настоящем описании, когда композиции и наборы описаны как содержащие или включающие конкретные компоненты или когда процессы и способы описаны, как содержащие или включающие конкретные стадии, подразумевается, что дополнительно имеются композиции и наборы, предлагаемые в настоящем изобретении, которые в основном состоят или состоят из указанных компонентов, и что имеются процессы и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, которые в основном состоят или состоят из указанных стадий обработки.
Обычно в составах содержания в процентах являются массовыми, если не указано иное. Кроме того, если переменная не сопровождается определением, действует приведенное ранее определение переменной.
Жидкие фармацевтические составы фуросемида
Как указано в настоящем изобретении, одним объектом настоящего изобретения являются жидкие фармацевтические составы фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический состав обычно содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) один или большее количество фармацевтически приемлемых наполнителей и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей выбраны из группы, состоящей из следующих: этанол, бензиловый спирт, глицерин, N-метилпирролидон (NMP), хлорид натрия, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, полисорбат, поливинилпирролидон (PVP), циклодекстрин и любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления PEG обладает среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 3000 до примерно 3700 г/моль. В некоторых вариантах осуществления полисорбатом является полисорбат 80. В некоторых вариантах осуществления PVP обладает среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 4000 до примерно 6000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых наполнителей в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 0,1 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно
- 6 046008
30% (мас./мас.), 30% (мас./мас.), 30% (мас./мас.), 30% (мас./мас.), 30% (мас./мас.), 25% (мас./мас.), 15% (мас./мас.), 5% (мас./мас.), 4% (мас./мас.), 3% (мас./мас.), 2% (мас./мас.), 1% (мас./мас.), 25% (мас./мас.), 15% (мас./мас.), 5% (мас./мас.), 4% (мас./мас.), 3% (мас./мас.), 2% (мас./мас.), 1% (мас./мас.), 20% (мас./мас.), 10% (мас./мас.),
4,5% (мас./мас.), 3,5% (мас./мас.), от примерно 3 от примерно 4 от примерно 5 от примерно 15 от примерно 25 от примерно 0,1 от примерно 0,1 от примерно 0,1 от примерно 0,1 от примерно 0,1 от примерно 0,1 от примерно 0,1 от примерно 0,5 от примерно 0,5 от примерно 0,5 от примерно 0,5 от примерно 0,5 от примерно 0,5 от примерно 1 от примерно 1 от примерно 1 от примерно 1 от примерно 1 до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до примерно 30% (мас./мас.), от примерно3,5 примерно 30% (мас./мас.), от примерно4,5 примерно 30% (мас./мас.), от примерно10 примерно 30% (мас./мас.), от примерно20 примерно 30% (мас./мас.), от примерно0,1 примерно 20% (мас./мас.), от примерно0,1 примерно 10% (мас./мас.), от примерно0,1 примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно0,1 примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно0,1 примерно 2,5% (мас./мас.), от примерно0,1 примерно 1,5% (мас./мас.), от примерно0,1 примерно 0,5% (мас./мас.), от примерно0,5 примерно 20% (мас./мас.), от примерно0,5 примерно 10% (мас./мас.), от примерно0,5 примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно0,5 примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно0,5 примерно 2,5% (мас./мас.), от примерно0,5 примерно 1,5% (мас./мас.), от примерно0,5 примерно 25% (мас./мас.), от примерно 1 примерно 15% (мас./мас.), от примерно1 примерно 5% (мас./мас.), от примерно1 примерно 4% (мас./мас.), от примерно1 примерно 2,5% (мас./мас.), от примерно1
2% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 1,5% (мас./мас.), от примерно 1,5 25% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 1,5 15% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 1,5 5% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно 1,5
4% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно1,5
3% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 2,5% (мас./мас.), от примерно1,5
2% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно2
20% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно2
10% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно2
4,5% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно2
3,5% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно2
2,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно2,5
20% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно2,5
10% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно2,5
4,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно2,5
3,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно3
25% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно3
15% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно3
5% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно3
4% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно 3,5 25% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно3,5
15% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно3,5
5% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно3,5
4% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно4
20% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно4
10% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно4
4,5% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно4,5
20% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно4,5
10% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно5
25% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно5
15% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно10
25% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно10
15% (мас./мас.), от примерно 15 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно15 до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до до примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно
20% (мас./мас.) или от примерно 20 до примерно 25% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 1,5 до примерно 30% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 5 до примерно 15% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количест- 7 046008 во одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых наполнителей в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых наполнителей в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,25% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.), примерно 10% (мас./мас.), примерно 11% (мас./мас.), примерно 12% (мас./мас.), примерно 13% (мас./мас.), примерно 14% (мас./мас.), примерно 15% (мас./мас.), примерно
16% (мас./мас.), примерно 17% (мас./мас.), примерно 18% (мас./мас.), примерно 19% (мас./мас.), примерно 20% (мас./мас.), примерно 21% (мас./мас.), примерно 22% (мас./мас.), примерно
23% (мас./мас.), примерно 24% (мас./мас.), примерно 25% (мас./мас.), примерно 26% (мас./мас.), примерно 27% (мас./мас.), примерно 28% (мас./мас.), примерно 29% (мас./мас.) или примерно 30% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых наполнителей включает бензиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включает NMP. В некоторых вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых наполнителей включает NMP и бензиловый спирт.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) бензиловый спирт и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический состав дополнительно содержит N-метилпирролидон (NMP).
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) бензиловый спирт;
(iii) N-метилпирролидон (NMP) и (iv) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидких фармацевтическихсоставах, описанных в настоящем изобретении, до до до до до до до до до до до до до примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно
10%
10%
10%
10% (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), от от от от примерно примерно примерно примерно
4% (мас./мас.), от примерно
2% (мас./мас.), от примерно 0,5% (мас./мас.), от примерно
4%
2%
5%
3%
5%
3% (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), от примерно от от от от от примерно примерно примерно примерно примерно
0,5 2
0,1 0,1 0,1
0,5 0,5
0,5 до до до до до до до до до до до до до примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно может равняться 10% (мас./мас.), 10% (мас./мас.), 10% (мас./мас.), от примерно 0,1 от примерно 1 от примерно 3 от примерно 5
5%
3%
1%
5%
3%
1%
4%
2% 4%
5% (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), от от от от от от от от от от примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно
0,1
0,1
0,1
0,5
0,5
3 до примерно 4% (мас./мас.) или от примерно 4 до примерно 5% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.),
- 8 046008 примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.) или примерно 10% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидком фармацевтиче ском составе равно примерно 4% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество NMP в жидких фармацевтических составах, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.), от от от от от от от от от от от от от примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно
0,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 10% (мас./мас.), 2 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 10% (мас./мас.), до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 10% (мас./мас.),
0,1 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 4% (мас./мас.),
0,1 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 2% (мас./мас.),
0,1 до примерно 1% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 0,5% (мас./мас.), 0,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 4% (мас./мас.),
0,5 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 2% (мас./мас.),
0,5 до примерно 1% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 5% (мас./мас.), 1 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 3% (мас./мас.), до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 5% (мас./мас.), до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 3% (мас./мас.), до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 4% (мас./мас.) или от примерно 4 до примерно 5% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления количество NMP в жидком фармацевтическом составе равно от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество NMP в жидком фармацевтическом составе равно от примерно 0,1 до примерно 1% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество NMP в жидких фармацевтических составах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 5,5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 6,5% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 7,5% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 8,5% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.), примерно 9,5% (мас./мас.) или примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество NMP в жидком фармацевтическом препарате равно примерно 0,5% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический состав содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) N-метилпирролидон (NMP) и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления количество NMP в жидких фармацевтических составах, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 15 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 20 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 12,5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 7,5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 2,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 12,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 7,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 12,5% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 7,5% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 12,5% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 12,5% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 15% (мас./мас.) или от примерно 15 до примерно 20% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления количество NMP в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество NMP в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 5 до примерно 10% (мас./мас.).
- 9 046008
В различных вариантах осуществления количество NMP в жидких фармацевтическихсоставах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 5,5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 6,5% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 7,5% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 8,5% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.), примерно 9,5% (мас./мас.), примерно 10% (мас./мас.), примерно 12,5% (мас./мас.), примерно 15% (мас./мас.), примерно 20% (мас./мас.) или примерно 25% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический состав дополнительно содержит бензиловый спирт.
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидких фармацевтических составах, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно
5% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно
5% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно
3% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно
1% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно
3% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно
4% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 3% (мас./мас.) или от примерно 3 до примерно 4% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидком фармацевтическом составе равно от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидком фармацевтическом составе равно от примерно 1 до примерно 3% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в жидких фармацевтических составах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.) или примерно 5% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления концентрация фармацевтически приемлемого буфера в
| жидких фармацевтическихсоставах, описанных в | настоящем | изобретении, может | равняться |
| от примерно 25 до примерно 500 мМ, от | примерно | 30 до примерно | 500 мМ, |
| от примерно 40 до примерно 500 мМ, от | примерно | 50 до примерно | 500 мМ, |
| от примерно 75 до примерно 500 мМ, от | примерно | 100 до примерно | 500 мМ, |
| от примерно 150 до примерно 500 мМ, от | примерно | 200 до примерно | 500 мМ, |
| от примерно 200 до примерно 500 мМ, от | примерно | 250 до примерно | 500 мМ, |
| от примерно 300 до примерно 500 мМ, от | примерно | 350 до примерно | 500 мМ, |
| от примерно 400 до примерно 500 мМ, от | примерно | 450 до примерно | 500 мМ, |
| от примерно 25 до примерно 450 мМ, от | примерно | 25 до примерно | 400 мМ, |
| от примерно 25 до примерно 350 мМ, от | примерно | 25 до примерно | 300 мМ, |
| от примерно 25 до примерно 250 мМ, от | примерно | 25 до примерно | 200 мМ, |
| от примерно 25 до примерно 150 мМ, от | примерно | 25 до примерно | 100 мМ, |
| от примерно 25 до примерно 75 мМ, от | примерно | 25 до примерно | 50 мМ, |
| от примерно 25 до примерно 40 мМ, от | примерно | 25 до примерно | 30 мМ, |
| от примерно 30 до примерно 450 мМ, от | примерно | 30 до примерно | 400 мМ, |
| от примерно 30 до примерно 350 мМ, от | примерно | 30 до примерно | 300 мМ, |
| от примерно 30 до примерно 250 мМ, от | примерно | 30 до примерно | 200 мМ, |
| от примерно 30 до примерно 150 мМ, от | примерно | 30 до примерно | 100 мМ, |
| от примерно 30 до примерно 75 мМ, от | примерно | 30 до примерно | 50 мМ, |
| от примерно 30 до примерно 40 мМ, от | примерно | 40 до примерно | 450 мМ, |
| от примерно 40 до примерно 400 мМ, от | примерно | 40 до примерно | 350 мМ, |
| от примерно 40 до примерно 300 мМ, от | примерно | 40 до примерно | 250 мМ, |
| от примерно 40 до примерно 200 мМ, от | примерно | 40 до примерно | 150 мМ, |
| от примерно 40 до примерно 100 мМ, от | примерно | 40 до примерно | 75 мМ, |
| от примерно 40 до примерно 50 мМ, от | примерно | 50 до примерно | 450 мМ, |
| от примерно 50 до примерно 400 мМ, от | примерно | 50 до примерно | 350 мМ, |
| от примерно 50 до примерно 300 мМ, от | примерно | 50 до примерно | 250 мМ, |
| от примерно 50 до примерно 200 мМ, от | примерно | 50 до примерно | 150 мМ, |
| от примерно 50 до примерно 100 мМ, от | примерно | 50 до примерно | 75 мМ, |
| от примерно 75 до примерно 450 мМ, от | примерно | 75 до примерно | 400 мМ, |
| от примерно 75 до примерно 350 мМ, от | примерно | 75 до примерно | 300 мМ, |
| от примерно 75 до примерно 250 мМ, от | примерно | 75 до примерно | 200 мМ, |
| от примерно 75 до примерно 150 мМ, от | примерно | 75 до примерно | 100 мМ, |
- 10 046008
| от | примерно | 100 | до | примерно | 450 | мМ, | от | примерно | 100 | до | примерно | 400 | мМ, |
| от | примерно | 100 | до | примерно | 350 | мМ, | от | примерно | 100 | до | примерно | 300 | мМ, |
| от | примерно | 100 | до | примерно | 250 | мМ, | от | примерно | 100 | до | примерно | 200 | мМ, |
| от | примерно | 100 | до | примерно | 150 | мМ, | от | примерно | 150 | до | примерно | 450 | мМ, |
| от | примерно | 150 | до | примерно | 400 | мМ, | от | примерно | 150 | до | примерно | 350 | мМ, |
| от | примерно | 150 | до | примерно | 300 | мМ, | от | примерно | 150 | до | примерно | 250 | мМ, |
| от | примерно | 150 | до | примерно | 200 | мМ, | от | примерно | 200 | до | примерно | 450 | мМ, |
| от | примерно | 200 | до | примерно | 400 | мМ, | от | примерно | 200 | до | примерно | 350 | мМ, |
| от | примерно | 200 | до | примерно | 300 | мМ, | от | примерно | 200 | до | примерно | 250 | мМ, |
| от | примерно | 250 | до | примерно | 450 | мМ, | от | примерно | 250 | до | примерно | 400 | мМ, |
| от | примерно | 250 | до | примерно | 350 | мМ, | от | примерно | 250 | до | примерно | 300 | мМ, |
| от | примерно | 300 | до | примерно | 450 | мМ, | от | примерно | 300 | до | примерно | 400 | мМ, |
| от | примерно | 300 | до | примерно | 350 | мМ, | от | примерно | 350 | до | примерно | 450 | мМ, |
от примерно 350 до примерно 400 мМ или от примерно 400 до примерно 450 мМ.
В некоторых вариантах осуществления концентрация фармацевтически приемлемого буфера в жидком фармацевтическом составе равна от примерно 25 до примерно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация фармацевтически приемлемого буфера в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 25 до примерно 100 мМ.
В различных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый буфер содержит буферный реагент, выбранный из группы, состоящей из следующих: гистидин, цитрат, фосфат натрия, фосфат калия, трометамин или его фармацевтически приемлемая соль и любая их комбинация.
В некоторых вариантах осуществления буферный реагент представляет собой трометамин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью трометамина является трометамингидрохлорид.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта;
(iii) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта;
(iii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) N-метилпирролидона (NMP);
(iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.) N-метилпирролидона (NMP);
(iii) от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.) бензилового спирта и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 25 до примерно 250 мМ, от примерно 50 до примерно 250 мМ,
| от | примерно | 75 | до | примерно | 250 | мМ, | от | примерно | 100 | до | примерно | 250 | мМ, |
| от | примерно | 125 | до | примерно | 250 | мМ, | от | примерно | 150 | до | примерно | 250 | мМ, |
| от | примерно | 175 | до | примерно | 250 | мМ, | от | примерно | 200 | до | примерно | 250 | мМ, |
| от | примерно | 225 | до | примерно | 250 | мМ, | от | примерно | 25 | до | примерно | 225 | мМ, |
| от | примерно | 25 | до | примерно | 200 | мМ, | от | примерно | 25 | до | примерно | 175 | мМ, |
| от | примерно | 25 | до | примерно | 150 | мМ, | от | примерно | 25 | до | примерно | 125 | мМ, |
| от | примерно | 25 | до | примерно | 100 | мМ, | от | примерно | 25 | до | примерно | 75 | мМ, |
| от | примерно | 25 | до | примерно | 50 | мМ, | от | примерно | 50 | до | примерно | 225 | мМ, |
| от | примерно | 50 | до | примерно | 200 | мМ, | от | примерно | 50 | до | примерно | 175 | мМ, |
| от | примерно | 50 | до | примерно | 150 | мМ, | от | примерно | 50 | до | примерно | 125 | мМ, |
| от | примерно | 50 | до | примерно | 100 | мМ, | от | примерно | 50 | до | примерно | 75 | мМ, |
| от | примерно | 75 | до | примерно | 225 | мМ, | от | примерно | 75 | до | примерно | 200 | мМ, |
| от | примерно | 75 | до | примерно | 175 | мМ, | от | примерно | 75 | до | примерно | 150 | мМ, |
| от | примерно | 75 | до | примерно | 125 | мМ, | от | примерно | 75 | до | примерно | 100 | мМ, |
| от | примерно | 100 | до | примерно | 225 | мМ, | от | примерно | 100 | до | примерно | 200 | мМ, |
- 11 046008
| от | примерно | 100 | до | примерно | 175 | мМ, | от | примерно | 100 | до | примерно | 150 | мМ, |
| от | примерно | 100 | до | примерно | 125 | мМ, | от | примерно | 125 | до | примерно | 225 | мМ, |
| от | примерно | 125 | до | примерно | 200 | мМ, | от | примерно | 125 | до | примерно | 175 | мМ, |
| от | примерно | 125 | до | примерно | 150 | мМ, | от | примерно | 150 | до | примерно | 225 | мМ, |
| от | примерно | 150 | до | примерно | 200 | мМ, | от | примерно | 150 | до | примерно | 175 | мМ, |
| от | примерно | 150 | до | примерно | 250 | мМ, | от | примерно | 175 | до | примерно | 225 | мМ, |
от примерно 175 до примерно 200 мМ или от примерно 200 до примерно 225 мМ.
В некоторых вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 25 до примерно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в жидком фармацевтическом препарате равно от примерно 25 до примерно 100 мМ.
В различных вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 25 мМ, примерно 50 мМ, примерно 75 мМ, примерно 100 мМ, примерно 125 мМ, примерно 150 мМ, примерно 175 мМ, примерно 200 мМ, примерно 225 мМ или примерно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в жидком фармацевтическом препарате равно примерно 50 мМ.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 50 до примерно
| 250 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно | 250 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно |
| 250 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно | 250 | мг/мл, | от | примерно | 90 | до | примерно |
| 250 | мг/мл, | от | примерно | 100 | до | примерно | 250 | мг/мл, | от | примерно | 120 | до | примерно |
| 250 | мг/мл, | от | примерно | 140 | до | примерно | 250 | мг/мл, | от | примерно | 160 | до | примерно |
| 250 | мг/мл, | от | примерно | 180 | до | примерно | 250 | мг/мл, | от | примерно | 200 | до | примерно |
| 250 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно | 200 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно |
| 180 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно | 160 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно |
| 140 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно | 120 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно |
| 100 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно | 90 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно |
| 80 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно | 70 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно |
| 60 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно | 200 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно |
| 180 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно | 160 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно |
| 140 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно | 120 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно |
| 100 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно | 90 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно |
| 80 | мг/мл, | от | примерно | 60 | до | примерно | 70 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно |
| 200 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно | 180 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно |
| 160 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно | 140 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно |
| 120 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно | 100 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно |
| 90 | мг/мл, | от | примерно | 70 | до | примерно | 80 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно |
| 200 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно | 180 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно |
| 160 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно | 140 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно |
| 120 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно | 100 | мг/мл, | от | примерно | 80 | до | примерно |
| 90 | мг/мл, | от | примерно | 90 | до | примерно | 200 | мг/мл, | от | примерно | 90 | до | примерно |
| 180 | мг/мл, | от | примерно | 90 | до | примерно | 160 | мг/мл, | от | примерно | 90 | до | примерно |
| 140 | мг/мл, | от | примерно | 90 | до | примерно | 120 | мг/мл, | от | примерно | 90 | до | примерно |
| 100 | мг/мл, | от | примерно | 100 | до | примерно | 200 | мг/мл, | от | примерно | 100 | до | примерно |
| 180 | мг/мл, | от | примерно | 100 | до | примерно | 160 | мг/мл, | от | примерно | 100 | до | примерно |
| 140 | мг/мл, | от | примерно | 100 | до | примерно | 120 | мг/мл, | от | примерно | 120 | до | примерно |
| 200 | мг/мл, | от | примерно | 120 | до | примерно | 180 | мг/мл, | от | примерно | 120 | до | примерно |
| 160 | мг/мл, | от | примерно | 120 | до | примерно | 140 | мг/мл, | от | примерно | 140 | до | примерно |
| 200 | мг/мл, | от | примерно | 140 | до | примерно | 180 | мг/мл, | от | примерно | 140 | до | примерно |
| 160 | мг/мл, | от | примерно | 160 | до | примерно | 200 | мг/мл, | от | примерно | 160 | до | примерно |
180 мг/мл или от примерно 180 до примерно 200 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 50 до примерно 250 мг/мл, от примерно 60 до примерно 250 мг/мл, от примерно 70 до примерно 250 мг/мл или от примерно 80 до примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 80 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может быть более примерно 40 мг/мл, более примерно 50 мг/мл, более примерно 60 мг/мл, более примерно 70 мг/мл, более примерно 80 мг/мл, более примерно 90 мг/мл, более примерно 100 мг/мл, более примерно 120 мг/мл, более примерно 140 мг/мл, более примерно 160 мг/мл, более примерно 180 мг/мл, более примерно 200 мг/мл, более примерно 220 мг/мл или
- 12 046008 более примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна более примерно 40 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна более примерно 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна более примерно 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна более примерно 70 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна более примерно 80 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 40 мг/мл, примерно 50 мг/мл, примерно 60 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 90 мг/мл, примерно 100 мг/мл, примерно 120 мг/мл, примерно 140 мг/мл, примерно 160 мг/мл, примерно 180 мг/мл, примерно 200 мг/мл, примерно 220 мг/мл или примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна примерно 100 мг/мл.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) 100 мг/мл фуросемида, или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) примерно 4% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) примерно 50 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) 100 мг/мл фуросемида, или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) примерно 4% (мас./мас.) бензилового спирта;
(iii) примерно 0,5 мас./мас. N-метилпирролидона и (iv) примерно 50 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 30% (мас./мас.) одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: этанол, бензиловый спирт, глицерин, N-метилпирролидон (NMP), хлорид натрия, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, полисорбат, поливинилпирролидон (PVP), циклодекстрин и любая их комбинация; и (iii) от примерно 25 до примерно 500 мМ фармацевтически приемлемого буфера, выбранного из группы, состоящей из следующих: гистидин, цитрат, фосфат натрия, фосфат калия, трометамин или его фармацевтически приемлемая соль и любая их комбинация, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В различных вариантах осуществления pH жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 5,5 до примерно 8,5, от примерно 6 до примерно 8,5, от примерно 6,5 до примерно 8,5, от примерно 7 до примерно 8,5, от примерно 7,5 до примерно 8,5, от примерно 8 до примерно 8,5, от примерно 5,5 до примерно 8, от примерно 5,5 до примерно 7,5, от примерно 5,5 до примерно 7, от примерно 5,5 до примерно 6,5, от примерно 5,5 до примерно 6, от примерно 6 до примерно 8, от примерно 6 до примерно 7,5, от примерно 6 до примерно 7, от примерно 6 до примерно 6,5, от примерно 6,5 до примерно 8, от примерно 6,5 до примерно 7,5, от примерно 6,5 до примерно 7, от примерно 7 до примерно 8, от примерно 7 до примерно 7,5 или от примерно 7,5 до примерно 8. В некоторых вариантах осуществления pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5. В некоторых вариантах осуществления pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 7 до примерно 8. В некоторых вариантах осуществления pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления pH жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 5,5, примерно 6, примерно 6,5, примерно 7, примерно 7,5, примерно 8 или примерно 8,5. В некоторых вариантах осуществления pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно 7,4.
В различных вариантах осуществления pH жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться 5,5±0,1, 6±0,1, 6,5±0,1, 7±0,1, 7,5±0,1, 8±0,1 или 8,5±0,1. В некоторых вариантах осуществления pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно 7,4±0,1.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) бензиловый спирт и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
- 13 046008 (ii) N-метилпирролидон (NMP) и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) бензиловый спирт;
(iii) N-метилпирролидон (NMP); и (iv) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) N-метилпирролидона;
(iii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта; и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.) N-метилпирролидона;
(iii) от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.) бензилового спирта и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 5 до примерно
| 100 | мг/мл, | от примерно | 10 | до | примерно | 100 | мг/мл, | от | примерно | 5 | до | примерно |
| 50 | мг/мл, | от примерно | 5 | до | примерно | 40 | мг/мл, | от | примерно | 5 | до | примерно |
| 30 | мг/мл, | от примерно | 5 | до | примерно | 20 | мг/мл, | от | примерно | 5 | до | примерно |
| 10 | мг/мл, | от примерно | 10 | до | примерно | 50 | мг/мл, | от | примерно | 10 | до | примерно |
| 40 | мг/мл, | от примерно | 10 | до | примерно | 30 | мг/мл, | от | примерно | 10 | до | примерно |
| 20 | мг/мл, | от примерно | 20 | до | примерно | 100 | мг/мл, | от | примерно | 30 | до | примерно |
| 100 | мг/мл, | от примерно | 40 | до | примерно | 100 | мг/мл, | от | примерно | 50 | до | примерно |
| 100 | мг/мл, | от примерно | 20 | до | примерно | 50 | мг/мл, | от | примерно | 20 | до | примерно |
| 40 | мг/мл, | от примерно | 20 | до | примерно | 30 | мг/мл, | от | примерно | 30 | до | примерно |
| 50 | мг/мл, | от примерно | 30 до примерно 40 | мг/мл или | от | примерно | 40 | до | примерно |
мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 20 до примерно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 5 до примерно 20 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может быть более примерно 5 мг/мл, более примерно 10 мг/мл, более примерно 20 мг/мл, более примерно 30 мг/мл, более примерно 40 мг/мл, более примерно 50 мг/мл, более примерно 60 мг/мл, более примерно 70 мг/мл, более примерно 80 мг/мл, более примерно 90 мг/мл, или более примерно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна более примерно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна более примерно 20 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 5 мг/мл,
- 14 046008 примерно 10 мг/мл, примерно 20 мг/мл, примерно 30 мг/мл, примерно 40 мг/мл, примерно 50 мг/мл, примерно 60 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 90 мг/мл или примерно 100 мг/мл.
В различных вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, дополнительно содержат фармацевтически приемлемый регулятор pH. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый регулятор pH выбран из группы, состоящей из следующих: уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, хлористоводородная кислота, яблочная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, серная кислота, винная кислота, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин или любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый регулятор pH представляет собой гидроксид натрия или хлористоводородную кислоту.
В различных вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, дополнительно содержат регулятор осмоляльности. В некоторых вариантах осуществления регулятор осмоляльности выбран из группы, состоящей из следующих: хлорид натрия, хлорид калия, изосорбид, маннит, ксилит или любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления регулятором осмолярности является хлорид натрия.
В различных вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать один или большее количество дополнительных фармацевтически приемлемых носителей, инертных наполнителей или разбавителей. Примеры жидких носителей для парентерального введения включают воду, спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). В некоторых вариантах осуществления носителем является маслообразный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Примеры таких носителей хорошо известны специалистам в данной области техники, и их можно получить по приемлемым фармацевтическим процедурам, таким как, например, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000)). Например, жидкие среды или жидкие носители (которые используются взаимозаменяемым образом в настоящем изобретении) можно использовать для получения жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, таких как растворы, суспензии и эмульсии. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой стерильный носитель.
В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит одно или большее количество следующих: вода; регулятор pH и регулятор осмоляльности. В предпочтительных вариантах осуществления регулятор pH выбран из группы, состоящей из следующих: гидроксид калия, гидроксид натрия, хлористоводородная кислота и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления регулятор осмоляльности выбран из группы, состоящей из следующих: хлорид натрия, хлорид калия и их комбинации.
В различных вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты, окрашивающие вещества, регуляторы вязкости, стабилизаторы и регуляторы осмотического давления.
В различных вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, дополнительно содержат второе терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления фуросемид является единственным терапевтическим средством, содержащимся в жидких фармацевтических препаратах, описанных в настоящем изобретении.
В различных вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, обладают осмолярностью в диапазоне от примерно 100 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 400 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 800 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 1200 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 100 до примерно 1200 мосм/кг, от примерно 100 до примерно 800 мосм/кг, от примерно 100 до примерно 400 мосм/кг, от примерно 100 до примерно 200 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 1200 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 800 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 400 мосм/кг, от примерно 400 до примерно 1200 мосм/кг, от примерно 400 до примерно 800 мосм/кг или от примерно 800 до примерно 1200 мосм/кг. В некоторых вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, обладают осмолярностью в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мосм/кг.
В некоторых вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, обладают осмолярностью в диапазоне от примерно 275 до примерно 350 мосм/кг. В некоторых вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты, описанные в настоящем изобретении, являются изоосмотическими.
Разовая доза жидких фармацевтических препаратов фуросемида.
Как указано в настоящем изобретении, одним объектом настоящего изобретения является разовая
- 15 046008 доза жидких фармацевтических препаратов фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата обычно содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и (iii) фармацевтически приемлемый буфер.
В различных вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей выбран из группы, состоящей из следующих: этанол, бензиловый спирт, глицерин, N-метилпирролидон (NMP), хлорид натрия, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, полисорбат, поливинилпирролидон (PVP), циклодекстрин и любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления PEG обладает среднемассовой молекулярной массой, равной от примерно 3000 до примерно 3700 г/моль. В некоторых вариантах осуществления полисорбатом является полисорбат 80. В некоторых вариантах осуществления PVP обладает среднемассовой молекулярной массой, равной примерно от 4000 до примерно 6000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.
В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 0,1 до примерно 30% от примерно 0,5 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 30% от примерно 1,5 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 30% от примерно 2,5 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 30% от примерно 3,5 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 30% от примерно 4,5 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 30% от примерно 10 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 15 до примерно 30% от примерно 20 до примерно 30% (мас./мас.), от примерно 25 до примерно 30% от примерно 0,1 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 20% от примерно 0,1 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 10% от примерно 0,1 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 4,5% от примерно 0,1 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 3,5% от примерно 0,1 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 2,5% от примерно 0,1 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 1,5% от примерно 0,1 до примерно 1% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно 0,5% от примерно 0,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 20% от примерно 0,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 10% от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 4,5% от примерно 0,5 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 3,5% от примерно 0,5 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 2,5% от примерно 0,5 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 1,5% от примерно 0,5 до примерно 1% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 25% от примерно 1 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 15% от примерно 1 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 5% от примерно 1 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 4% от примерно 1 до примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 2,5% от примерно 1 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 1,5% от примерно 1,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 20% от примерно 1,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 10% от примерно 1,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 4,5% от примерно 1,5 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 3,5% от примерно 1,5 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно 1,5 до примерно 2,5% от примерно 1,5 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 25% от примерно 2 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 15% от примерно 2 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 5% от примерно 2 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 4% от примерно 2 до примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 3% от примерно 2 до примерно 2,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 25% от примерно 2,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 15% от примерно 2,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 5% от примерно 2,5 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 4% от примерно 2,5 до примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 3% от примерно 3 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 20% от примерно 3 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 10% от примерно 3 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 4,5% (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.), (мас./мас.),
- 16 046008 от примерно 3 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 3,5% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно 3,5 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 4,5% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 4,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 15 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 15 до примерно 20% (мас./мас.) или от примерно 20 до примерно 25% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 1,5 до примерно 30% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 5 до примерно 15% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении может составлять примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,25% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.), примерно 10% (мас./мас.), примерно 11% (мас./мас.), примерно 12% (мас./мас.), примерно 13% (мас./мас.), примерно 14% (мас./мас.), примерно 15% (мас./мас.), примерно 16% (мас./мас.), примерно 17% (мас./мас.), примерно 18% (мас./мас.), примерно 19% (мас./мас.), примерно 20% (мас./мас.), примерно 21% (мас./мас.), примерно 22% (мас./мас.), примерно 23% (мас./мас.), примерно 24% (мас./мас.), примерно 25% (мас./мас.), примерно 26% (мас./мас.), примерно 27% (мас./мас.), примерно 28% (мас./мас.), примерно 29% (мас./мас.) или примерно 30% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включает бензиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включает NMP. В некоторых вариантах осуществления один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включает NMP и бензиловый спирт.
В различных вариантах осуществления концентрация фармацевтически приемлемого буфера в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 25 до примерно 500 мМ, от примерно 30 до примерно 500 мМ, от примерно 40 до примерно 500 мМ, от примерно 50 до примерно 500 мМ, от примерно 75 до примерно 500 мМ, от примерно 100 до примерно 500 мМ, от примерно 150 до примерно 500 мМ, от примерно 200 до примерно 500 мМ, от примерно 200 до примерно 500 мМ, от примерно 250 до примерно 500 мМ, от примерно 300 до примерно 500 мМ, от примерно 350 до примерно 500 мМ, от примерно 400 до примерно 500 мМ, от примерно 450 до примерно 500 мМ, от примерно 25 до примерно 450 мМ, от примерно 25 до примерно 400 мМ, от примерно 25 до примерно 350 мМ, от примерно 25 до примерно 300 мМ, от примерно 25 до примерно 250 мМ, от примерно 25 до примерно 200 мМ, от примерно 25 до примерно 150 мМ, от примерно 25 до примерно 100 мМ, от примерно 25 до примерно 75 мМ, от примерно 25 до примерно 50 мМ, от примерно 25 до примерно 40 мМ, от примерно 25 до примерно 30 мМ, от примерно 30 до примерно 450 мМ, от примерно 30 до примерно 400 мМ, от примерно 30 до примерно 350 мМ, от примерно 30 до примерно 300 мМ, от примерно 30 до примерно 250 мМ, от примерно 30 до примерно 200 мМ, от примерно 30 до примерно 150 мМ, от примерно 30 до примерно 100 мМ, от примерно 30 до примерно 75 мМ, от примерно 30 до примерно 50 мМ, от примерно 30 до примерно 40 мМ, от примерно 40 до примерно 450 мМ, от примерно 40 до примерно 400 мМ, от примерно 40 до примерно 350 мМ, от примерно 40 до примерно 300 мМ, от примерно 40 до примерно 250 мМ, от примерно 40 до примерно 200 мМ, от примерно 40 до
- 17 046008 примерно 150 мМ, от примерно 40 до примерно 100 мМ, от примерно 40 до примерно 75 мМ, от примерно 40 до примерно 50 мМ, от примерно 50 до примерно 450 мМ, от примерно 50 до примерно 400 мМ, от примерно 50 до примерно 350 мМ, от примерно 50 до примерно 300 мМ, от примерно 50 до примерно 250 мМ, от примерно 50 до примерно 200 мМ, от примерно 50 до примерно 150 мМ, от примерно 50 до примерно 100 мМ, от примерно 50 до примерно 75 мМ, от примерно 75 до примерно 450 мМ, от примерно 75 до примерно 400 мМ, от примерно 75 до примерно 350 мМ, от примерно 75 до примерно 300 мМ, от примерно 75 до примерно 250 мМ, от примерно 75 до примерно 200 мМ, от примерно 75 до примерно 150 мМ, от примерно 75 до примерно 100 мМ, от примерно 100 до примерно 450 мМ, от примерно 100 до примерно 400 мМ, от примерно 100 до примерно 350 мМ, от примерно 100 до примерно 300 мМ, от примерно 100 до примерно 250 мМ, от примерно 100 до примерно 200 мМ, от примерно 100 до примерно 150 мМ, от примерно 150 до примерно 450 мМ, от примерно 150 до примерно 400 мМ, от примерно 150 до примерно 350 мМ, от примерно 150 до примерно 300 мМ, от примерно 150 до примерно 250 мМ, от примерно 150 до примерно 200 мМ, от примерно 200 до примерно 450 мМ, от примерно 200 до примерно 400 мМ, от примерно 200 до примерно 350 мМ, от примерно 200 до примерно 300 мМ, от примерно 200 до примерно 250 мМ, от примерно 250 до примерно 450 мМ, от примерно 250 до примерно 400 мМ, от примерно 250 до примерно 350 мМ, от примерно 250 до примерно 300 мМ, от примерно 300 до примерно 450 мМ, от примерно 300 до примерно 400 мМ, от примерно 300 до примерно 350 мМ, от примерно 350 до примерно 450 мМ, от примерно 350 до примерно 400 мМ или от примерно 400 до примерно 450 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация фармацевтически приемлемого буфера в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 25 до примерно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация фармацевтически приемлемого буфера в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 25 до примерно 100 мМ.
В различных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый буфер содержит буферный реагент, выбранный из группы, состоящей из следующих: гистидин, цитрат, фосфат натрия, фосфат калия, трометамин или его фармацевтически приемлемая соль и любая их комбинация.
В некоторых вариантах осуществления буферный реагент представляет собой трометамин или его фармацевтически приемлемую соль.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) бензиловый спирт и (iii) трометамин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов дополнительно содержит N-метилпирролидон (NMP).
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) N-метилпирролидон (NMP);
(iii) бензиловый спирт; и (iv) трометамин или его фармацевтически приемлемую соль.
В различных вариантах осуществления количество фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 20 до примерно 200 мг, от примерно 40 до примерно 200 мг, от примерно 60 до примерно 200 мг, от примерно 80 до примерно 200 мг, от примерно 100 до примерно 200 мг, от примерно 120 до примерно 200 мг, от примерно 140 до примерно 200 мг, от примерно 160 до примерно 200 мг, от примерно 180 до примерно 200 мг, от примерно 20 до примерно 180 мг, от примерно 20 до примерно 160 мг, от примерно 20 до примерно 140 мг, от примерно 20 до примерно 120 мг, от примерно 20 до примерно 100 мг, от примерно 20 до примерно 80 мг, от примерно 20 до примерно 60 мг, от примерно 20 до примерно 40 мг, от примерно 40 до примерно 180 мг, от примерно 40 до примерно 160 мг, от примерно 40 до примерно 140 мг, от примерно 40 до примерно 120 мг, от примерно 40 до примерно 100 мг, от примерно 40 до примерно 80 мг, от примерно 40 до примерно 60 мг, от примерно 60 до примерно 180 мг, от примерно 60 до примерно 160 мг, от примерно 60 до примерно 140 мг, от примерно 60 до примерно 120 мг, от примерно 60 до примерно 100 мг, от примерно 60 до примерно 80 мг, от примерно 80 до примерно 180 мг, от примерно 80 до примерно 160 мг, от примерно 80 до примерно 140 мг, от примерно 80 до примерно 120 мг, от примерно 80 до примерно 100 мг, от примерно 100 до примерно 180 мг, от примерно 100 до примерно 160 мг, от примерно 100 до примерно 140 мг, от примерно 100 до примерно 120 мг, от примерно 120 до примерно 180 мг, от примерно 120 до примерно 160 мг, от примерно 120 до примерно 140 мг, от примерно 140 до примерно 180 мг, от примерно 140 до примерно 160 мг или от примерно 160 до примерно 180 мг. В некоторых вариантах осуществления количество фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов равно от примерно 20 до примерно 200 мг, от примерно 40 до примерно 200 мг, от примерно 60 до примерно
- 18 046008
200 мг или от примерно 80 до примерно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления количество фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 80 до примерно 200 мг.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, содержит примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 120 мг, примерно 130 мг, примерно 140 мг, примерно 150 мг, примерно 160 мг, примерно 170 мг, примерно 180 мг, примерно 190 мг или примерно 200 мг фуросемида, или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно
0,1 до примерно 1 до примерно 3 до примерно 5 до примерно 0,1 до примерно 0,1 до примерно 0,1 до примерно 0,5 до примерно 0,5 до примерно 1 до примерно 1 до примерно 2 до примерно 2 до примерно
10% (мас./мас.),
10% (мас./мас.), 10% (мас./мас.), 10% (мас./мас.),
4% (мас./мас.), 2% (мас./мас.), 0,5% (мас./мас.), 4% (мас./мас.), 2% (мас./мас.),
5% (мас./мас.), 3% (мас./мас.), 5% (мас./мас.), 3% (мас./мас.), от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно от примерно
0,5 до примерно 10% (мас./мас.), 2 до примерно 10% (мас./мас.), 4 до примерно 10% (мас./мас.), 0,1 до примерно 5% (мас./мас.),
0,1 до примерно 3% (мас./мас.),
0,1 до примерно 1% (мас./мас.),
0,5 до примерно 5% (мас./мас.), 0,5 до примерно 3% (мас./мас.),
0,5 до примерно 1% (мас./мас.), до примерно 4% (мас./мас.), до примерно 2% (мас./мас.), до примерно 4% (мас./мас.), до примерно 5% (мас./мас.), от от от от от от от от от от от от от примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно до примерно 4% (мас./мас.) или от примерно 4 до примерно 5% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.) или примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно примерно 4% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, дополнительно содержит N-метилпирролидон (NMP).
В различных вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, 10% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно
10% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно
10% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно
10% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно
4% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно
2% (мас./мас.), от примерно 0,1 до примерно
0,5% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно
4% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно
2% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно
5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно
3% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно
5% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно
3% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно может равняться от примерно 0,1 10% (мас./мас.), от примерно 1
10% (мас./мас.), от примерно 3
10% (мас./мас.), от примерно 5 5% (мас./мас.), от примерно0,1
3% (мас./мас.), от примерно0,1
1% (мас./мас.), от примерно0,1
5% (мас./мас.), от примерно 0,5
3% (мас./мас.), от примерно0,5
1% (мас./мас.), от примерно 1
4% (мас./мас.), от примерно1
2% (мас./мас.), от примерно2
4% (мас./мас.), от примерно2
5% (мас./мас.), от примерно3 до до до до до до до до до до до до до до примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно примерно
4% (мас./мас.) или от примерно 4% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас). В некоторых вариантах осу- 19 046008 ществления количество NMP в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 0,1 до примерно 1% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 0,1% (мас./мас.), примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 5,5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 6,5% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 7,5% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 8,5% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.), примерно 9,5% (мас./мас.) или примерно 10% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно примерно 0,5% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта;
(iii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) N-метилпирролидона (NMP) и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) N-метилпирролидон (NMP) и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно
25% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно
25% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 15 до примерно
25% (мас./мас.), от примерно 20 до примерно 25% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно
20% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно
12,5 % (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно
7,5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно
2,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно
15% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 12,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно
10% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно 7,5% (мас./мас.), от примерно 2,5 до примерно
5% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно
15% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 12,5% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно
10% (мас./мас.), от примерно 5 до примерно 7,5% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно
20% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно
12,5 % (мас./мас.), от примерно 7,5 до примерно 10% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 10 до примерно
12,5 % (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 15% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 12,5 до примерно 15% (мас./мас.) или от примерно 15 до примерно 20% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 5 до примерно 10% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество NMP в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.), примерно 5% (мас./мас.), примерно 5,5% (мас./мас.), примерно 6% (мас./мас.), примерно 6,5% (мас./мас.), примерно 7% (мас./мас.), примерно 7,5% (мас./мас.), примерно 8% (мас./мас.), примерно 8,5% (мас./мас.), примерно 9% (мас./мас.), примерно 9,5% (мас./мас.), примерно 10% (мас./мас.), примерно 12,5% (мас./мас.), примерно 15% (мас./мас.), примерно 20% (мас./мас.) или примерно 25% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата дополнительно содержит бензиловый спирт.
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидких фар- 20 046008 мацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 1% (мас./мас.) до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 3 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 4 до примерно 5% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 0,5 до примерно 1% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 3% (мас./мас.), от примерно 1 до примерно 2% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 4% (мас./мас.), от примерно 2 до примерно 3% (мас./мас.) или от примерно 3 до примерно 4% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равно от примерно 1 до примерно 3% (мас./мас.).
В различных вариантах осуществления количество бензилового спирта в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 0,5% (мас./мас.), примерно 1% (мас./мас.), примерно 1,5% (мас./мас.), примерно 2% (мас./мас.), примерно 2,5% (мас./мас.), примерно 3% (мас./мас.), примерно 3,5% (мас./мас.), примерно 4% (мас./мас.), примерно 4,5% (мас./мас.) или примерно 5% (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью трометамина является трометамингидрохлорид.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 30% (мас./мас.) одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: этанол, бензиловый спирт, глицерин, N-метилпирролидон (NMP), хлорид натрия, полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, полисорбат, поливинилпирролидон (PVP), циклодекстрин и любая их комбинация; и (iii) от примерно 25 до примерно 500 мМ фармацевтически приемлемого буфера, выбранного из группы, состоящей из следующих: гистидин, цитрат, фосфат натрия, фосфат калия, трометамин или его фармацевтически приемлемая соль и любая их комбинация, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл и pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта;
(iii) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта;
(iii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) N-метилпирролидона (NMP), (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.) N-метилпирролидона (NMP);
(iii) от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.) бензилового спирта и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 25 до примерно 250 мМ, от примерно 50 до примерно 250 мМ, от примерно 75 до примерно 250 мМ, от примерно 100 до примерно 250 мМ, от примерно 125 до примерно 250 мМ, от примерно 150 до примерно 250 мМ, от примерно 175 до примерно 250 мМ, от примерно 200 до примерно 250 мМ, от примерно 225 до примерно 250 мМ, от примерно 25 до примерно 225 мМ, от примерно 25 до примерно 200 мМ, от примерно 25 до примерно 175 мМ, от примерно 25 до примерно 150 мМ, от примерно 25 до примерно 125 мМ, от примерно 25 до примерно
- 21 046008
100 мМ, от примерно 25 до примерно 75 мМ, от примерно 25 до примерно 50 мМ, от примерно 50 до примерно 225 мМ, от примерно 50 до примерно 200 мМ, от примерно 50 до примерно 175 мМ, от примерно 50 до примерно 150 мМ, от примерно 50 до примерно 125 мМ, от примерно 50 до примерно 100 мМ, от примерно 50 до примерно 75 мМ, от примерно 75 до примерно 225 мМ, от примерно 75 до примерно 200 мМ, от примерно 75 до примерно 175 мМ, от примерно 75 до примерно 150 мМ, от примерно 75 до примерно 125 мМ, от примерно 75 до примерно 100 мМ, от примерно 100 до примерно 225 мМ, от примерно 100 до примерно 200 мМ, от примерно 100 до примерно 175 мМ, от примерно 100 до примерно 150 мМ, от примерно 100 до примерно 125 мМ, от примерно 125 до примерно 225 мМ, от примерно 125 до примерно 200 мМ, от примерно 125 до примерно 175 мМ, от примерно 125 до примерно 150 мМ, от примерно 150 до примерно 225 мМ, от примерно 150 до примерно 200 мМ, от примерно 150 до примерно 175 мМ, от примерно 150 до примерно 250 мМ, от примерно 175 до примерно 225 мМ, от примерно 175 до примерно 200 мМ или от примерно 200 до примерно 225 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 25 до примерно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 25 до примерно 100 мМ.
В различных вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 25 мМ, примерно 50 мМ, примерно 75 мМ, примерно 100 мМ, примерно 125 мМ, примерно 150 мМ, примерно 175 мМ, примерно 200 мМ, примерно 225 мМ или примерно 250 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна примерно 50 мМ.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 50 до примерно 250 мг/мл, от примерно 60 до примерно 250 мг/мл, от примерно 70 до примерно 250 мг/мл,
| от примерно 80 до примерно 250 мг/мл, от примерно 90 до примерно 250 мг/мл, | от примерно 100 до |
| примерно 250 мг/мл, от примерно 120 до примерно 250 мг/мл, от | примерно 140 до |
| примерно 250 мг/мл, от примерно 160 до примерно 250 мг/мл, от | примерно 180 до |
| примерно 250 мг/мл, от примерно 200 до примерно 250 мг/мл, от | примерно 50 до |
| примерно 200 мг/мл, от примерно 50 до примерно 180 мг/мл, от | примерно 50 до |
| примерно 160 мг/мл, от примерно 50 до примерно 140 мг/мл, от | примерно 50 до |
| примерно 120 мг/мл, от примерно 50 до примерно 100 мг/мл, от | примерно 50 до |
| примерно 90 мг/мл, от примерно 50 до примерно 80 мг/мл, от | примерно 50 до |
| примерно 70 мг/мл, от примерно 50 до примерно 60 мг/мл, от | примерно 60 до |
| примерно 200 мг/мл, от примерно 60 до примерно 180 мг/мл, от | примерно 60 до |
| примерно 160 мг/мл, от примерно 60 до примерно 140 мг/мл, от | примерно 60 до |
| примерно 120 мг/мл, от примерно 60 до примерно 100 мг/мл, от | примерно 60 до |
| примерно 90 мг/мл, от примерно 60 до примерно 80 мг/мл, от | примерно 60 до |
| примерно 70 мг/мл, от примерно 70 до примерно 200 мг/мл, от | примерно 70 до |
| примерно 180 мг/мл, от примерно 70 до примерно 160 мг/мл, от | примерно 70 до |
| примерно 140 мг/мл, от примерно 70 до примерно 120 мг/мл, от | примерно 70 до |
| примерно 100 мг/мл, от примерно 70 до примерно 90 мг/мл, от | примерно 70 до |
| примерно 80 мг/мл, от примерно 80 до примерно 200 мг/мл, от | примерно 80 до |
| примерно 180 мг/мл, от примерно 80 до примерно 160 мг/мл, от | примерно 80 до |
| примерно 140 мг/мл, от примерно 80 до примерно 120 мг/мл, от | примерно 80 до |
| примерно 100 мг/мл, от примерно 80 до примерно 90 мг/мл, от | примерно 90 до |
| примерно 200 мг/мл, от примерно 90 до примерно 180 мг/мл, от | примерно 90 до |
| примерно 160 мг/мл, от примерно 90 до примерно 140 мг/мл, от | примерно 90 до |
| примерно 120 мг/мл, от примерно 90 до примерно 100 мг/мл, от | примерно 100 до |
| примерно 200 мг/мл, от примерно 100 до примерно 180 мг/мл, от | примерно 100 до |
| примерно 160 мг/мл, от примерно 100 до примерно 140 мг/мл, от | примерно 100 до |
| примерно 120 мг/мл, от примерно 120 до примерно 200 мг/мл, от | примерно 120 до |
| примерно 180 мг/мл, от примерно 120 до примерно 160 мг/мл, от | примерно 120 до |
| примерно 140 мг/мл, от примерно 140 до примерно 200 мг/мл, от | примерно 140 до |
| примерно 180 мг/мл, от примерно 140 до примерно 160 мг/мл, от | примерно 160 до |
| примерно 200 мг/мл, от примерно 160 до примерно 180 мг/мл или от | примерно 180 до |
| примерно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой | |
| дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 50 до примерно 250 мг/мл, от примерно |
до примерно 250 мг/мл, от примерно 70 до примерно 250 мг/мл или от примерно 80 до примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 80 до примерно 250 мг/мл.
- 22 046008
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться более примерно 40 мг/мл, более примерно 50 мг/мл, более примерно 60 мг/мл, более примерно 70 мг/мл, более примерно 80 мг/мл, более примерно 90 мг/мл, более примерно 100 мг/мл, более примерно 120 мг/мл, более примерно 140 мг/мл, более примерно 160 мг/мл, более примерно 180 мг/мл, более примерно 200 мг/мл, более примерно 220 мг/мл, или более примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна более примерно 40 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна более примерно 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна более примерно 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна более примерно 70 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна более примерно 80 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 40 мг/мл, примерно 50 мг/мл, примерно 60 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 90 мг/мл, примерно 100 мг/мл, примерно 120 мг/мл, примерно 140 мг/мл, примерно 160 мг/мл, примерно 180 мг/мл, примерно 200 мг/мл, примерно 220 мг/мл или примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна примерно 100 мг/мл.
В различных вариантах осуществления pH разовой дозы жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 5,5 до примерно 8,5, от примерно 6 до примерно 8,5, от примерно 6,5 до примерно 8,5, от примерно 7 до примерно 8,5, от примерно 7,5 до примерно 8,5, от примерно 8 до примерно 8,5, от примерно 5,5 до примерно 8, от примерно 5,5 до примерно 7,5, от примерно 5,5 до примерно 7, от примерно 5,5 до примерно 6,5, от примерно ,5 до примерно 6, от примерно 6 до примерно 8, от примерно 6 до примерно 7,5, от примерно до примерно 7, от примерно 6 до примерно 6,5, от примерно 6,5 до примерно 8, от примерно ,5 до примерно 7,5, от примерно 6,5 до примерно 7, от примерно 7 до примерно 8, от примерно до примерно 7,5 или от примерно 7,5 до примерно 8. В некоторых вариантах осуществления pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5. В некоторых вариантах осуществления pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 7 до примерно 8. В некоторых вариантах осуществления pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления pH разовой дозы жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 5,5, примерно 6, примерно 6,5, примерно 7, примерно 7,5, примерно 8 или примерно 8,5. В некоторых вариантах осуществления pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен примерно 7,4.
В различных вариантах осуществления pH разовой дозы жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться 5,5±0,1, 6±0,1, 6,5±0,1, 7±0,1, 7,5±0,1, 8±0,1 или 8,5±0,1. В некоторых вариантах осуществления pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен примерно 7,4±0,1.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равна примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) N-метилпирролидона;
(iii) от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.) бензилового спирта и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
- 23 046008 (ii) от примерно 1 до примерно 25% (мас./мас.) N-метилпирролидона;
(iii) от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.) бензилового спирта и (iv) от примерно 25 до примерно 250 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 5 до примерно 100 мг/мл и pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен примерно от примерно 5,5 до примерно 6,5.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться от примерно 5 до примерно 100 мг/мл, от примерно 10 до примерно 100 мг/мл, от примерно 5 до примерно 50 мг/мл, от примерно 5 до примерно 40 мг/мл, от примерно 5 до примерно 30 мг/мл, от примерно 5 до примерно 20 мг/мл, от примерно 5 до примерно 10 мг/мл, от примерно 10 до примерно 50 мг/мл, от примерно 10 до примерно 40 мг/мл, от примерно 10 до примерно 30 мг/мл, от примерно 10 до примерно 20 мг/мл, от примерно 20 до примерно 100 мг/мл, от примерно 30 до примерно 100 мг/мл, от примерно 40 до примерно 100 мг/мл, от примерно 50 до примерно 100 мг/мл, от примерно 20 до примерно 50 мг/мл, от примерно 20 до примерно 40 мг/мл, от примерно 20 до примерно 30 мг/мл, от примерно 30 до примерно 50 мг/мл, от примерно 30 до примерно 40 мг/мл или от примерно 40 до примерно 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 20 до примерно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 5 до примерно 20 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться более примерно 5 мг/мл, более примерно 10 мг/мл, более примерно 20 мг/мл, более примерно 30 мг/мл, более примерно 40 мг/мл, более примерно 50 мг/мл, более примерно 60 мг/мл, более примерно 70 мг/мл, более примерно 80 мг/мл, более примерно 90 мг/мл, или более примерно 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна более примерно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна более примерно 20 мг/мл.
В различных вариантах осуществления концентрация фуросемида в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может равняться примерно 5 мг/мл, примерно 10 мг/мл, примерно 20 мг/мл, примерно 30 мг/мл, примерно 40 мг/мл, примерно 50 мг/мл, примерно 60 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 90 мг/мл или примерно 100 мг/мл.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый регулятор pH. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый регулятор pH выбран из группы, состоящей из следующих: уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, хлористоводородная кислота, яблочная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, серная кислота, винная кислота, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия или троламин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый регулятор pH представляет собой гидроксид натрия или хлористоводородную кислоту.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, дополнительно содержит регулятор осмоляльности. В некоторых вариантах осуществления регулятор осмоляльности выбран из группы, состоящей из следующих: хлорид натрия, хлорид калия, изосорбид, маннит, ксилит или любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления регулятором осмолярности является хлорид натрия.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может дополнительно содержать один или большее количество дополнительных фармацевтически приемлемых носителей, инертных наполнителей или разбавителей. Примеры жидких носителей для парентерального введения включают воду, спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Примеры таких носителей хорошо известны специалистам в данной области техники, и их можно получить по приемлемым фармацевтическим процедурам, таким как, например, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000)). Например, жидкие среды или жидкие носители (которые используются взаимозаменяемым образом в настоящем изобретении) можно использовать для получения жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, таких как растворы, суспензии и эмульсии.
В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата содержит одно или большее количество следующих: вода; регулятор pH; и регулятор осмоляльности. В предпочтительных вариантах осуществления регулятор pH выбран из группы, состоящей из следующих: гидроксид калия, гидроксид натрия, хлористоводородная кислота и их комбинации. В некоторых вариантах
- 24 046008 осуществления регулятор осмоляльности выбран из группы, состоящей из следующих: хлорид натрия, хлорид калия и их комбинации.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может дополнительно содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, вкусовые агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты, окрашивающие вещества, регуляторы вязкости, стабилизаторы и регуляторы осмотического давления.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, дополнительно содержит второе терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления фуросемид является единственным терапевтическим средством, содержащимся в разовой дозе жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может обладать осмолярностью в диапазоне от примерно 100 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 400 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 800 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 1200 до примерно 1600 мосм/кг, от примерно 100 до примерно 1200 мосм/кг, от примерно100 до примерно 800 мосм/кг, от примерно 100 до примерно 400 мосм/кг, от примерно100 до примерно 200 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 1200 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 800 мосм/кг, от примерно 200 до примерно 400 мосм/кг, от примерно400 до примерно 1200 мосм/кг, от примерно 400 до примерно 800 мосм/кг или от примерно 800 до примерно 1200 мосм/кг. В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, обладают осмолярностью в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мосм/кг.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, может обладать осмолярностью в диапазоне от примерно 275 до примерно 350 мосм/кг. В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, являются изоосмотическими.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, обладает объемом, равным от примерно 0,05 до примерно 40 мл, от примерно 0,1 до примерно 40 мл, от примерно 0,5 до примерно 40 мл, от примерно 1 до примерно 40 мл, от примерно 2 до примерно 40 мл, от примерно 5 до примерно 40 мл, от примерно 10 до примерно 40 мл, от примерно 20 до примерно 40 мл, от примерно 0,05 до примерно 20 мл, от примерно 0,05 до примерно 10 мл, от примерно 0,05 до примерно 5 мл, от примерно 0,05 до примерно 2 мл, от примерно 0,05 до примерно 1 мл, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мл, от примерно 0,05 до примерно 0,1 мл, от примерно 0,1 до примерно 20 мл, от примерно 0,1 до примерно 10 мл, от примерно 0,1 до примерно 5 мл, от примерно 0,1 до примерно 2 мл, от примерно 0,1 до примерно 1 мл, от примерно 0,1 до примерно 0,5 мл, от примерно 0,5 до примерно 20 мл, от примерно 0,5 до примерно 10 мл, от примерно 0,5 до примерно 5 мл, от примерно 0,5 до примерно 2 мл, от примерно 0,5 до примерно 1 мл, от примерно 1 до примерно 20 мл, от примерно 1 до примерно 10 мл, от примерно 1 до примерно 5 мл, от примерно 1 до примерно 2 мл, от примерно 2 до примерно 20 мл, от примерно 2 до примерно 10 мл, от примерно 2 до примерно 5 мл, от примерно 5 до примерно 20 мл, от примерно 5 до примерно 10 мл или от примерно 10 до примерно 20 мл. В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, обладает объемом, равным от примерно 0,5 до примерно 20 мл. В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, обладает объемом, равным от примерно 0,5 до примерно 10 мл.
В различных вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, обладает объемом, равным примерно 0,05 мл, примерно 0,1 мл, примерно 0,5 мл, примерно 1 мл, примерно 1,5 мл, примерно 2 мл, примерно 2,5 мл, примерно 3 мл, примерно 3,5 мл, примерно 4 мл, примерно 4,5 мл, примерно 5 мл, примерно 6 мл, примерно 7 мл, примерно 8 мл, примерно 9 мл, примерно 10 мл, примерно 20 мл или примерно 40 мл. В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении, обладает объемом, равным примерно 3,5 или примерно 10 мл.
Способы лечения
В одном объекте жидкие фармацевтические препараты или разовую дозу жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении можно использовать для лечения или предупреждения разных заболеваний и нарушений таких как, но не ограничиваясь только ими, застой, отек, перегрузка жидкостью или гипертензия у нуждающегося в нем пациента.
В различных вариантах осуществления способ включает введение пациенту жидкого фармацевтического препарата, описанного в настоящем изобретении, где жидкий фармацевтический препарат обычно содержит:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и
- 25 046008 (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом препарате равна от примерно 40 до примерно 250 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления pH жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В различных вариантах осуществления способ включает введение пациенту разовой дозы жидкого фармацевтического препарата, описанного в настоящем изобретении, где разовая доза жидкого фармацевтического препарата обычно содержит:
(i) от примерно 10 до примерно 200 мг фуросемида или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и (iii) фармацевтически приемлемый буфер.
где концентрация фуросемида в разовой дозе жидкого фармацевтического препарата равна от примерно 40 до примерно 200 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления pH разовой дозы жидкого фармацевтического препарата равен от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат дополнительно содержит второе терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат и второе терапевтическое средство вводят одновременно, совместно или по отдельности или по отдельности в разные моменты времени в качестве части режима.
В некоторых вариантах осуществления жидкие фармацевтические препараты можно ввести парентерально, в том числе путем вливания, инъекции или имплантации, что включает подкожное введение в соответствующих случаях. Например, жидкие фармацевтические препараты можно ввести путем, например, подкожной инъекции или доставки, или внутривенной инъекции или доставки. В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат вводят пациенту внутривенно. В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат вводят пациенту с помощью подкожной инъекции или подкожного вливания. В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат вводят пациенту с помощью подкожного вливания с использованием носимой системы для подкожной доставки. В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат вводят пациенту с помощью подкожного вливания с использованием системы подкожной доставки. В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат вводят пациенту с помощью подкожного вливания с использованием насосного устройства. В некоторых вариантах осуществления насосное устройство представляет собой микронасосное устройство или устройство с пластырем. В некоторых вариантах осуществления насосное устройство представляет собой устройство с пластырем.
В некоторых вариантах осуществления жидкий фармацевтический препарат вводят пациенту с помощью подкожного вливания в течение примерно 0,5 ч, примерно 1,0 ч, примерно 1,5 ч, примерно 2,0 ч, примерно 4,0 ч или примерно 8,0 ч.
В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата дополнительно содержит второе терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления разовая доза жидкого фармацевтического препарата и второе терапевтическое средство вводят одновременно, совместно или по отдельности, или по отдельности в разные моменты времени в качестве части режима.
В некоторых вариантах осуществления разовую дозу жидких фармацевтических препаратов можно ввести парентерально, в том числе путем вливания, инъекции или имплантации, что включает подкожное введение в соответствующих случаях. Например, разовую дозу жидких фармацевтических препаратов можно ввести путем, например, подкожной инъекции или доставки, или внутривенной инъекции или доставки. В некоторых вариантах осуществления разовую дозу жидкого фармацевтического препарата вводят пациенту внутривенно. В некоторых вариантах осуществления разовую дозу жидкого фармацевтического препарата вводят пациенту с помощью подкожной инъекции или подкожного вливания. В некоторых вариантах осуществления разовую дозу жидкого фармацевтического препарата вводят пациенту с помощью подкожного вливания с использованием носимой системы для подкожной доставки. В некоторых вариантах осуществления разовую дозу жидкого фармацевтического препарата вводят пациенту с помощью подкожного вливания с использованием системы подкожной доставки. В некоторых вариантах осуществления разовую дозу жидкого фармацевтического препарата вводят пациенту с помощью подкожного вливания с использованием насосного устройства. В некоторых вариантах осуществления насосное устройство представляет собой микронасосное устройство или устройство с пластырем. В некоторых вариантах осуществления насосное устройство представляет собой устройство с пластырем.
В некоторых вариантах осуществления разовую дозу жидкого фармацевтического препарата вводят пациенту с помощью подкожного вливания в течение примерно 0,5 ч, примерно 1 ч, примерно 1,5 ч, примерно 2 ч, примерно 4 ч или примерно 8 ч.
При введении для лечения или предупреждения заболевания или нарушения, раскрытого в настоящем изобретении, можно понимать, что эффективная доза может меняться в зависимости от многих факторов, таких как конкретное использующееся соединение или терапевтическая комбинация, режим введения и тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, а также разные физические факторы, относящиеся к подвергающемуся лечению индивидууму. В терапевтических применениях жидкий фармацевтический препарат или разовую дозу жидкого фармацевтического препарата, описанного в на
- 26 046008 стоящем изобретении, можно предоставить пациенту, уже страдающему от указанного заболевания или нарушения, в количестве, достаточном для излечивания или по меньшей мере частичного облегчения симптомов заболевания или нарушения и его осложнений. Дозу, использующуюся для лечения конкретного индивидуума, обычно должен субъективно определять лечащий врач. Соответствующие переменные включают конкретное патологическое состояние и общее состояние пациента, а также размер, возраст и профиль ответа пациента. В некоторых вариантах осуществления количество, достаточное для излечивания или по меньшей мере частичного облегчения симптомов заболевания или нарушения и его осложнений, является эффективным количеством. В некоторых вариантах осуществления количество, достаточное для излечивания или по меньшей мере частичного облегчения симптомов заболевания или нарушения и его осложнений, является терапевтически эффективным количеством.
Наборы.
Одним объектом настоящего изобретения являются наборы для лечения или предупреждения разных заболеваний и нарушений таких как, но не ограничиваясь только ими, застой, отек, перегрузка жидкостью или гипертензия, у нуждающегося в нем пациента.
В различных вариантах осуществления набор содержит жидкий фармацевтический препарат, описанный в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления набор содержит одну или большее количество разовых доз жидкого фармацевтического препарата. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит медицинское устройство. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции для лечения заболевания или нарушения, предлагаемого в настоящем изобретении.
В различных вариантах осуществления набор содержит разовую дозу жидкого фармацевтического препарата, описанного в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления набор содержит одну или большее количество разовых доз жидкого фармацевтического препарата. В некоторых вариантах осуществления набор содержит одну, две, три или большее количество разовых доз жидкого фармацевтического препарата. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит медицинское устройство. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкции для лечения заболевания или нарушения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Предложен целый ряд медицинских устройств для облегчения самостоятельного введения фармацевтического препарата. Устройство может включать резервуар, содержащий, например, предварительно помещенный вводимый жидкий фармацевтический препарат, описанный в настоящем изобретении. Например, микронасос может обеспечить точное подкожное введение небольших количеств жидкого фармацевтического препарата. Такие микронасосы могут быть компактными и портативными. Другой тип устройства, применимого для подкожной доставки или введения фармацевтических препаратов, часто называют устройством с пластырем или носимой системой для подкожной доставки (например, насосное устройство с пластырем). Устройства с пластырем обычно закрепляют прямо на коже пациента.
Соответственно, в различных вариантах осуществления медицинское устройство, такое как микронасос или устройство с пластырем, может включать резервуар, содержащий фармацевтический препарат, иглу для подкожной инъекции, которую можно вводить в кожу и извлекать из кожи пациента, микронасос, обладающий впускным каналом, находящимся в жидкостной связи с резервуаром и выпускным каналом, находящимся в жидкостной связи с иглой для подкожной инъекции, системой управления для регулирования микронасоса для доставки фармацевтического препарата из резервуара в иглу для подкожной инъекции, с помощью которого фармацевтический препарат вводят подкожно пациенту, и корпусом для размещения резервуара, иглы для подкожной инъекции, микронасоса и системы управления, корпус является портативным и приспособлен для контакта с кожей пациента. Жидкий фармацевтический препарат, содержащийся в резервуаре, может представлять собой любой из жидких фармацевтических препаратов или разовую дозу жидких фармацевтических препаратов, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления медицинское устройство может быть автономным устройством. Такие медицинские устройства могут быть предназначены для однократного или разового использования. В предпочтительных вариантах осуществления медицинское устройство может состоять из нескольких частей. В таких медицинских устройствах может содержаться элемент или компонент разового или многократного использования. Например, корпус, образующий или включающий резервуар, может быть компонентом разового или многократного использования медицинского устройства. В некоторых вариантах осуществления корпус разового или многократного использования, образующий или включающий резервуар, может содержать фармацевтический препарат, предлагаемом в настоящем изобретении. В различных вариантах осуществления игла для подкожной инъекции может быть одноразовым компонентом медицинского устройства.
В некоторых вариантах осуществления медицинское устройство представляет собой насосное устройство. В некоторых вариантах осуществления насосное устройство представляет собой микронасосное устройство или устройство с пластырем. В некоторых вариантах осуществления насосное устройство представляет собой устройство с пластырем. В некоторых вариантах осуществления медицинское устройство выбрано из группы, состоящей из следующих: комплект иглы и шприца, шприц для самоинъек
- 27 046008 ции, одноразовый шприц-ручка для введения фиксированной дозы, шприц-ручка для введения множества фиксированных доз, одноразовый шприц-ручка для введения переменной дозы или шприц-ручка для введения множества переменных доз.
Примеры
Настоящее изобретение, в целом описанное выше, будет легче понять со ссылкой на последующие примеры, которые приведены в основном для иллюстрации некоторых объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1. Влияние pH на растворимость фуросемида в жидких фармацевтических препаратах.
Растворимость фуросемида определяли в шести буферах в диапазоне pH 6,0-8,5 при двух концентрациях буфера (50 и 200 мМ). Исследованные буферы приведены в табл. 1.
Таблица 1
Состав буферов для исследования зависимости от растворимости pH
| Цикл скрининга № | Концентрация буфера(мМ) | Тип буфера | Целевое значение pH |
| 1 | 50 | Фосфат натрия | 6,0 |
| 7,4 | |||
| 8,5 | |||
| Фосфат калия | 6,0 | ||
| 7,4 | |||
| 8,5 | |||
| Трометамин/НС1 | 6,0 | ||
| 7,4 | |||
| 8,5 | |||
| 2 | 200 | Г истидин/НС1 | 6,0 |
| 7,4 | |||
| 8,5 | |||
| Цитрат* | 6,0 | ||
| 7,4 | |||
| Трометамин/НС1 | 6,0 | ||
| 7,4 | |||
| 8,5 | |||
| Трометамин | 6,0 | ||
| 7,4 | |||
| 8,5 | |||
| Фосфат натрия | 6,0 | ||
| 7,4 | |||
| 8,5 | |||
| Фосфат калия | 6,0 | ||
| 7,4 | |||
| 8,5 |
*Вследствие низкого pKa буфера нельзя было обеспечить стабильное значение pH 8,5.
Схема эксперимента.
Твердый фуросемид (примерно 100 мг) добавляли к буферным растворам (2 мл) до насыщения смеси (примерно 50 мг/мл).
Скрининг I: Значение pH устанавливали после приготовления и в каждый момент времени с использованием основания (NaOH, 1 M).
Скрининг II: Растворимость обеспечивали путем обработки ультразвуком (20 мин) после начала приготовления и затем pH устанавливали (только после обработки ультразвуком) с использованием основания (NaOH, 1 или 12 М).
Образцы переворачивали в течение 48 ч в условиях окружающей среды и с защитой от света.
В моменты времени t=2 ч, t=24 ч и t=48 ч твердые вещества удаляли из образцов центрифугированием и для надосадочных жидкостей определяли внешний вид, pH, осмолярность и извлечение (анализ
- 28 046008 посредством HPLC).
Результаты.
Результаты экспериментов приведены в табл. 2 и 3.
Таблица 2
Результаты исследований растворимости (скрининг I)
| Тип буфер а | Целево е значен ие pH | Момен т времен и | Среднее значение RT [мин] | Среднее значение площади пика [mAu] | Кажуще еся значение pH | Внешний вид | Средняя с(фуросем ид) [мг/мл] | Стандарт ное отклонен ие [мг/мл] | RSD [%] | Извлечение [%]а | Осмолярное ть [мосм/кг] |
| ~50 мМ Фосф ат натри я | 6,0 | 12ч | 9,43 | 22197 | 6,10 | Очень мутный | 0,02 | 0,00 | 19,2* | 100 | 212 |
| 124 ч | 9,62 | 345032 | 6,17 | Мутный | 2,70 | 0,24 | 9,0* | 11415 | 118 | ||
| t48n | 9,57 | 336909 | 6,38 | Мутный | 3,06 | 0,63 | 20,5* | 12945 | 141 | ||
| 7,4 | t2 ч | 9,42 | 1782711 | 6,90 | Мутный | 17,17 | 0,71 | 4,1 | 100 | 232 | |
| t24n | 9,40 | 2676432 | 6,90 | Мутный | 25,65 | 1,02 | 4,0 | 149 | 233 | ||
| t48n | 9,58 | 2501189 | 7,01 | Мутный | 23,96 | 1Д1 | 4,6 | 139 | 237 | ||
| 8,5 | t2 ч | 9,45 | 2376815 | 6,90 | Немного мутный | 22,76 | 0,62 | 2,7 | 100 | 241 | |
| ΐ24π | 9,52 | 3117374 | 6,90 | Немного мутный | 29,53 | 0,92 | 3,1 | 130 | 242 | ||
| ΐ48π | 9,47 | 3342401 | 7,01 | Немного мутный | 32,01 | 0,83 | 2,6 | 141 | 276 | ||
| ~50 мМ Фосф ат | 6,0 | ΐ2π | 9,49 | 261577 | 6,10 | Очень мутный | 2,33 | 0,02 | 0,9 | 100 | 108 |
| ΐ24π | 9,50 | 290867 | 6,И | Мутный | 2,77 | 0,09 | 3,2 | 119 | 105 | ||
| ΐ48π | 9,52 | 256901 | 6,19 | Мутный | 2,43 | 0,04 | 1,5 | 104 | 115 | ||
| калия | 7,4 | ΐ2π | 9,45 | 2066328 | 6,80 | Мутный | 19,76 | 0,29 | 1,5 | 100 | 193 |
| ΐ24π | 9,55 | 2788914 | 6,95 | Мутный | 26,73 | 1,00 | 3,7 | 135 | 190 | ||
| 148 ч | 9,60 | 2558554 | 7,04 | Мутный | 24,51 | 0,56 | 2,3 | 124 | 213 | ||
| 8,5 | t2 ч | 9,52 | 3380843 | 6,90 | Немного мутный | 32,45 | 1,26 | 3,9 | 100 | 265 | |
| ΐ24π | 9,37 | 4673867 | 7,05 | Немного мутный | 44,94 | 2,88 | 6,4 | 138 | 255 | ||
| 148 ч | 9,63 | 3634968 | 7,06 | Немного мутный | 40,76 | 0,66 | 1,6 | 126 | 283 | ||
| ~50 мМ троме тамин /НС1 | 6,0 | ΐ2π | 9,60 | 73912 | 6,20 | Очень мутный | 0,52 | 0,02 | з,о | 100 | 124 |
| ΐ24π | 9,44 | 219362 | 5,80 | Мутный | 1,92 | 0,04 | 2,2 | 371 | 129 | ||
| ΐ48π | 9,55 | 254334 | 6,07 | Мутный | 2,37 | 0,10 | 4,3 | 457 | 133 | ||
| 7,4 | ΐ2π | 9,57 | 1589821 | 6,80 | Мутный | 15,16 | 0,30 | 2,0 | 100 | 165 | |
| ΐ24π | 9,44 | 2201742 | 6,80 | Мутный | 21,07 | 0,28 | 1,3 | 139 | 181 | ||
| 148 ч | 9,44 | 1767996 | 6,80 | Мутный | 16,88 | 1,59 | 9,4 | 111 | 186 | ||
| 8,5 | t2 ч | 9,64 | 4080795 | 7,00 | Немного мутный | 39,21 | 0,99 | 2,5 | 100 | 242 | |
| ΐ24π | 9,37 | 5061242 | 7,13 | Немного мутный | 48,68 | 1,76 | 3,6 | 124 | 239 | ||
| ΐ48π | 9,55 | 4359878 | 6,99 | Немного мутный | 44,24 | 3,78 | 8,5 | ИЗ | 258 |
а Извлечение [%] = установлено равным 100 для 12 ч. *Результаты измерений для двукратных анализов.
- 29 046008
Результаты исследований растворимости (скрининг II)
Таблица 3
| Тип буфер а | Целево е значен не pH | Момен времен и | Среднее значение RT [мин] | Среднее значение площади пика [шАи] | Кажуще еся значение pH | Внешний вид | Средняя с(фуросеми д) [мг/мл] | Стандарт ное отклонен не [мг/мл] | %RSD | Извлече ние [%]а | Осмолярно сть [мосм/кг] |
| 200 | 6,0 | t2n | 11,82 | 374540 | 6,1 | Очень мутный | BLQ | NA | ΝΑ | ΝΑ | 441 |
| мМ | 124 ч | 11,39 | 191961 | 6,2 | Очень мутный | 2,81 | 0,02 | 0,7 | ΝΑ | 392 | |
| Гнети | 148 ч | 11,42 | 173725 | 6,2 | Очень мутный | 2,54 | 0,00 | ο,ι | ΝΑ | 477 | |
| дин/Н | 7,4 | t24 | 11,61 | 2284085 | 7,6 | Мутный | 25,49 | 0,61 | 2,4 | 100 | 588 |
| С1 | 124 ч | 11,41 | 1917826 | 7,6 | Мутный | 28,42 | 0,07 | 0,2 | 111 | 584 | |
| t48 ч | 11,42 | 957586 | 7,6 | Мутный | 14,14 | 0,05 | 0,4 | 55 | 616 | ||
| 8,5 | 12 ч | 11,63 | 1789646 | 8,6 | Немного | 18,76 | 0,15 | 0,8 | 100 | 553 | |
| мутный | |||||||||||
| 124 ч | 11,42 | 1615857 | 8,6 | Немного | 23,94 | 0,12 | 0,5 | 128 | 558 | ||
| мутный | |||||||||||
| 148 ч | 11,42 | 871724 | 8,6 | Мутный | 12,87 | 0,03 | 0,2 | 69 | 678 | ||
| 200 | 6,0 | t2 ч | 11,76 | 426896 | 6,1 | Очень мутный | 0,21 | 0,01 | 2,9 | 100 | 516 |
| мМ | 124 ч | 11,41 | 119426 | 6,1 | Очень мутный | 1,74 | 0,01 | 0,7 | 829 | 533 | |
| Цитра | 148 ч | 11,44 | 86361 | 6,1 | Очень мутный | 1,25 | 0,00 | ο,ι | 595 | 557 | |
| т | 7,4 | t2 ч | 11,67 | 1063430 | 7,6 | Мутный | 8,89 | о,и | 1,2 | 100 | 488 |
| t244 | 11,38 | 691059 | 7,4 | Мутный | 10,22 | 0,03 | о,з | 115 | 484 | ||
| t48 ч | 11,42 | 388579 | 7,4 | Мутный | 5,73 | 0,03 | 0,5 | 64 | 549 | ||
| 200 | 6,0 | t24 | 11,75 | 626638 | 6,1 | Очень мутный | 2,62 | 0,11 | 4,4 | 100 | 121 |
| мМ | t244 | 11,42 | 194823 | 6,1 | Очень мутный | 2,86 | 0,00 | 0,2 | 109 | 114 | |
| троме | t48 ч | 11,42 | 231207 | 6,2 | Очень мутный | 3,47 | 0,01 | 0,2 | 132 | 127 | |
| тамин | 7,4 | t24 | 11,72 | 2552568 | 7,0 | Мутный | 29,14 | 0,27 | 0,9 | 100 | 232 |
| /НС1 | t244 | 11,43 | 2020974 | 7,0 | Мутный | 29,95 | 0,11 | 0,4 | 103 | 215 | |
| t48 ч | 11,42 | 2025794 | 7,0 | Мутный | 29,85 | 0,10 | 0,2 | 102 | 233 | ||
| 8,5 | t24 | 11,71 | 4020943 | 8,8 | Немного | 50,92 | 2,44 | 7,3 | 100 | 177 | |
| мутный | |||||||||||
| t244 | 11,44 | 3021911 | 8,3 | Немного | 44,80 | 0,07 | 0,2 | 88 | 257 | ||
| мутный | |||||||||||
| t48 ч | 11,43 | 2009714 | 8,6 | Мутный | 29,61 | 0,54 | 0,2 | 58 | 252 | ||
| 200 | 6,0 | t24 | 11,93 | 1279330 | 6,1 | Очень мутный | 11,93 | 0,05 | 0,4 | 100 | 403 |
| мМ | t244 | 11,44 | 217301 | 6,3 | Очень мутный | 3,19 | 0,02 | 0,5 | 27 | 406 | |
| троме | t48 ч | 11,44 | 215822 | 6,2 | Очень мутный | 3,24 | 0,00 | ο,ι | 27 | 446 | |
| тамин | 7,4 | t24 | 11,82 | 3578860 | 7,6 | Немного | 43,09 | 1,99 | 4,6 | 100 | 434 |
| мутный | |||||||||||
| t244 | 11,44 | 2711852 | 7,6 | Немного | 40,20 | 0,08 | 0,2 | 93 | 481 | ||
| мутный | |||||||||||
| t48 ч | 11,43 | 2717488 | 7,6 | Немного | 40,01 | о,и | о,з | 93 | 482 | ||
| мутный | |||||||||||
| 8,5 | t24 | 11,83 | 3258887 | 8,7 | Немного | 38,89 | 0,16 | 0,4 | 100 | 403 |
- 30 046008
| мутный | |||||||||||
| 124 ч | 11,43 | 2736373 | 8,7 | Немного мутный | 40,56 | 0,07 | 0,2 | 104 | 347 | ||
| 148 ч | 11,43 | 2770650 | 8,7 | Немного мутный | 40,79 | 0,66 | 1,6 | 105 | 433 | ||
| 200 мМ Фосф ат натри я | 6,0 | 12ч | 11,44 | 110543 | 5,9 | Очень мутный | 1,70 | 0,02 | 0,9 | 100 | 388 |
| 124 ч | 11,42 | 134417 | 5,9 | Очень мутный | 2,00 | 0,04 | 2,0 | 118 | 399 | ||
| 148 ч | 11,42 | 144645 | 6,2 | Мутный | 2,15 | 0,02 | 1,0 | 126 | 393 | ||
| 7,4 | t24 | 11,43 | 629428 | 7,5 | Мутный | 9,32 | 0,13 | 1,4 | 100 | 330 | |
| 124 ч | 11,43 | 733746 | 7,2 | Мутный | 10,79 | 0,16 | 1,5 | 116 | 310 | ||
| 148 ч | 11,42 | 957966 | 7,3 | Немного мутный | 14,08 | 0,08 | 0,5 | 151 | 310 | ||
| 8,5 | t24 | 11,41 | 586353 | 8,6 | Мутный | 8,69 | 0,08 | 1,0 | 100 | 282 | |
| 124 ч | 11,43 | 694568 | 8,4 | Мутный | 10,21 | 0,04 | 0,4 | 117 | 267 | ||
| 148 ч | 11,42 | 964511 | 8,4 | Немного мутный | 14,17 | 0,25 | 1,7 | 163 | 285 | ||
| 200 мМ Фосф ат калия | 6,0 | t2 ч | 11,42 | 110247 | 5,8 | Очень мутный | 1,69 | 0,02 | 1,0 | 100 | 384 |
| 124 ч | 11,42 | 120065 | 6,2 | Очень мутный | 1,79 | 0,01 | о,з | 106 | 383 | ||
| 148 ч | 11,41 | 136073* | 6,1 | Мутный | 2,02* | 0,04* | 1,86* | 120* | 376 | ||
| 7,4 | t24 | 11,43 | 1255655 | 7,2 | Мутный | 18,53 | 0,05 | о,з | 100 | 462 | |
| 124 ч | 11,42 | 1749176 | 7,4 | Мутный | 25,68 | 0,23 | 0,9 | 139 | 471 | ||
| 148 ч | 11,42 | 2255569 | 7,4 | Немного | 33,11 | 0,23 | 0,7 | 179 | 481 | ||
| мутный | |||||||||||
| 8,5 | t24 | 11,41 | 1082568 | 8,4 | Мутный | 15,98 | 0,09 | 0,6 | 100 | 487 | |
| 124 ч | 11,42 | 1492050 | 8,6 | Мутный | 21,91 | 0,45 | 2,0 | 137 | 497 | ||
| 148 ч | 11,41 | 2085497 | 8,7 | Немного мутный | 30,62 | 0,45 | 1,5 | 192 | 423 |
а Извлечение [%] = установлено равным 100 для t 2 ч.
*Результаты измерений для двукратных анализов.
BLQ = ниже предела количественного определения.
NA = данных нет.
Установлено, что растворимости зависят от типа буфера (при более значительных концентрациях буфера) и они увеличивались при повышении pH.
Цикл I скрининга pH.
Растворимость фуросемида сначала определяли в фосфате натрия, фосфате калия и буферах трометамин/HCl при концентрации, равной 50 мМ.
Значительное изменение pH наблюдали для исследуемых образцов при pH>7,4 в течение 48 ч вследствие влияния API (активный фармацевтический ингредиент). Это изменение наблюдали в каждый момент времени, что указывает на низкие скорости растворения фуросемида в буферных средах.
Максимальные равновесные растворимости невозможно было определить для pH 7,4 и 8,5, поскольку pH снижался примерно до pH 7 (изменение вследствие влияния API). Изменения pH не наблюдали при pH 6,0.
Обычно наблюдали увеличение растворимостей при более высоких значениях pH. Фуросемид обладал наибольшими растворимостями, равными примерно 40 мг/мл. Все типы буферов, видимо, приводили к сходным растворимостям.
Все образцы оказывались гипотоническими с увеличением осмолярности при более высоких значениях pH вследствие увеличенной растворимости фуросемида.
Цикл II скрининга pH.
Зависимость растворимости фуросемида от pH определяли при увеличенной концентрации буфера, равной 200 мМ, в использованных ранее буферах, а также для гистидин/HCl, цитрата и трометамина в диапазоне pH 6,0-8,5. Кроме того, исследуемые образцы обрабатывали ультразвуком до регулирования pH для содействия растворению API и сведения к минимуму изменений pH во время исследований.
При исследованиях наблюдали лишь небольшие изменения pH (0,4 единицы pH), вероятно, вследствие повышенной концентрации буфера и начальной обработки ультразвуком, которая увеличивала скорости растворения.
Пересыщение, вероятно, вызванные обработкой ультразвуком, наблюдали в моменты времени t=2 ч и t=24 ч для некоторых буферов.
- 31 046008
Все исследуемые буферы приводили к низким растворимостям при pH 6,0 и показано, что они способствовали равным 8 мг/мл растворимостям при более высоких pH.
Фосфат калия, видимо, приводит к более значительным растворимостям (2-кратно), чем фосфат натрия при более высоких pH.
Буферы на основе трометамина приводит к наибольшим растворимостям растворимости при более высоких pH (примерно 40 мг/мл).
Обычно увеличение концентраций API коррелировало с увеличенными значениями осмолярности. Небольшие отклонения от этой зависимости наблюдали для исследуемых растворов фосфата натрия.
Пример 2. Влияние инертных наполнителей на растворимость фуросемида в жидких фармацевтических препаратах.
Растворимость фуросемида определяли в разбавителях, охватывающих ассортимент инертных наполнителей (отдельных или смесей), которые считаются полностью безопасными и совместимыми для подкожного введения. На основании данных исследований зависимости растворимости от pH трометамин выбран в качестве основного буферного компонента. Сводка данных по проведенным скринингам приведена в табл. 4.
Таблица 4
Обзор исследований растворимости в зависимости от инертного наполнителя
| Исследование № | Назначение/задача |
| 1 | Растворимость инертного наполнителя (48 ч) Целевая с(фуросемид) =100 мг/мл Исследуемые растворы: отдельные инертные наполнители неразбавленные или в водных растворах (не забуференных) Инертные наполнители: NMP, бензиловый спирт, этанол, глицерин, PEG 3350, PG, Tween 80, PVP K12, β-циклодекстрин pH=7,4 |
| 2 | Растворимость инертного наполнителя (48 ч) Целевая с(фуросемид) =100 мг/мл Исследуемые растворы: отдельные инертные наполнители неразбавленные или в водных растворах (не забуференных и без регулирования pH) Инертные наполнители: NMP, бензиловый спирт, этанол, глицерин, PEG 3350, PG, Tween 80, PVP K12, β -циклодекстрин |
| 3 | Растворимость инертного наполнителя (48 ч) Целевая с(фуросемид) =100 мг/мл Исследуемые растворы: отдельные инертные наполнители в забуференных растворах Инертные наполнители: ΝΜΡ, бензиловый спирт, этанол, глицерин, PEG 3350, PG, Tween 80, PVP K12, β-циклодекстрин Концентрация буфера: 100 мМ трометамин pH: 7,4 |
| 4 | Схема полного факториального исследования (48 ч) Целевая с(фуросемид) =150 мг/мл Исследуемые растворы: инертные наполнители (отдельные и смеси) в забуференных растворах Инертные наполнители: NMP и бензиловый спирт |
- 32 046008
| Концентрации буфера: 50 и 100 мМ трометамин pH: 7,4 | |
| 5 | Растворимость инертного наполнителя (48 ч) Целевая с(фуросемид) =100 мг/мл Исследуемые растворы: отдельные инертные наполнители в забуференных растворах Инертные наполнители: NMP, бензиловый спирт, глицерин и PEG 3350 Концентрации буфера: 100 мМ трометамин pH: 6,0 |
| 6 | Растворимость инертного наполнителя (48 ч) Целевая с(фуросемид) = 300 мг/мл Исследуемые растворы: смеси инертных наполнителей в забуференных растворах Инертные наполнители: NMP и бензиловый спирт Концентрация буфера: 100 мМ трометамин pH: 4,0, 5,0, 6,0, 7,4 |
Схема эксперимента.
Твердый фуросемид добавляли к буферным растворам (2 мл) до насыщения смеси. Растворимость обеспечивали путем обработки ультразвуком (20 мин) после начала приготовления и затем pH устанавливали (только после обработки ультразвуком) с использованием основания (NaOH, 12 М).
Образцы переворачивали в течение 48 ч в условиях окружающей среды и с защитой от света.
В моменты времени t=2 ч, t=24 ч и t=48 ч твердые вещества удаляли из образцов центрифугированием и для надосадочных жидкостей определяли внешний вид, pH, осмолярность и извлечение (анализ посредством HPLC).
Результаты.
Результаты экспериментов приведены в табл. 5-8.
Растворимости в исследованиях I и II невозможно было определить вследствие низких значений pH и значительных изменений pH.
- 33 046008
Результаты исследований растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 3)
Таблица 5
| Состав разбавите ля (pH 7,4) | Момен времен и | Средне е значен не RT [мин] | Среднее значение площади пика [шАи] | Кажуще еся значение pH | Внешний вид | Средняя с[фуросе мид] (мг/мл) | Стандарт ное отклонен не [мг/мл] | RSD [%] | Извлечение [%] | Осмоляльность [мосм/кг] |
| 100 мМ трометам ин (контрол ь) | 12ч | 11,40 | 1825515 | 7,1 | Мутный | 53,53 | 0,85 | 1,59 | 100 | 297 |
| 124 ч | 11,81 | 1786669 | 7,8 | Мутный | 50,43 | 0,09 | 0,18 | 94 | 272 | |
| 148 ч | 11,82 | 1749022 | 7,6 | Мутный | 48,93 | 0,29 | 0,59 | 91 | 279 | |
| 100 мМ трометам ин 5% этанол | 12 ч | 11,41 | 1877232 | 7,5 | Мутный | 55,07 | 1,15 | 2,1 | 100 | 1163 |
| 124 ч | 11,81 | 1831928 | 7,9 | Мутный | 51,72 | 0,43 | 0,8 | 94 | 1173 | |
| 148 ч | 11,81 | 1818127 | 7,9 | Мутный | 50,87 | 0,45 | 0,9 | 92 | 1159 | |
| 100 мМ трометам ин, 2% бензилов ый спирт | 12ч | 11,42 | 2718702 | 7,7 | Немного мутный | 80,13 | 0,18 | 0,2 | 100 | 454 |
| 124 ч | 11,81 | 2698375 | 7,7 | Немного мутный | 76,32 | 0,23 | о,з | 95 | 450 | |
| 148 ч | 11,82 | 2681230 | 7,7 | Немного мутный | 75,15 | 0,54 | 0,7 | 94 | 449 | |
| 100 мМ | 12 ч | 11,41 | 2310442 | 7,1 | Мутный | 67,97 | 0,49 | 0,7 | 100 | За пределами |
| трометам ин, 20% Глицерин 100 мМ трометам ин, 20% N- Метилпи рролидон 100 мМ трометам ин, 4% Полиэтил енгликол ь 3350 100 мМ трометам ин, 1% Пропиле | 124 ч 148 ч 12ч 124 ч 148 ч 12ч 124 ч 148 ч 12ч 124 ч | 11,82 11,83 11,40 11,82 11,83 11,40 11,81 11,82 11,40 11,82 | 2266515 2261250 3029623 3128866 3108641 2481519 2456383 2387681 2049508 1962976 | 7,8 7,8 7,4 7,8 7,8 7,4 7,9 7,5 7,6 7,5 | Мутный Мутный Прозрачны й Прозрачны й Прозрачны й Немного мутный Немного мутный Немного мутный Мутный Мутный | 64,06 63,34 89,39 88,54 87,17 73,07 69,45 66,89 60,20 55,44 | 0,13 0,48 0,50 0,97 0,63 0,22 0,09 0,78 0,24 0,38 | 0,2 0,8 0,6 1,1 0,7 о,з 0,1 1,2 0,4 0,7 | 94 93 100 99 98 100 95 92 100 92 | диапазона За пределами диапазона За пределами диапазона За пределами диапазона За пределами диапазона За пределами диапазона 404 387 394 433 414 |
| 148 ч | 11,82 | 1951402 | 7,8 | Мутный | 54,62 | 0,39 | 0,7 | 91 | 421 |
- 34 046008
| нгликоль | ||||||||||
| 100 мМ трометам ин, 0,3% Полисор бат 80 | 12ч | 11,40 | 1900447 | 7,8 | Мутный | 55,77 | 1,29 | 2,3 | 100 | 304 |
| 124 ч | 11,81 | 1853124 | 8,1 | Мутный | 52,32 | 0,28 | 0,5 | 94 | 334 | |
| 148 ч | 11,82 | 1836260 | 7,5 | Мутный | 51,38 | 0,98 | 1,9 | 92 | 336 | |
| 100 мМ трометам ин, 2% Повидон К12 | 12ч | 11,40 | 2230107 | 7,6 | Мутный | 65,58 | 0,29 | 0,4 | 100 | 350 |
| 124 ч | 11,81 | 2239373 | 7,9 | Очень мутный | 63,29 | 0,55 | 0,9 | 97 | 307 | |
| 148 ч | 11,83 | 2193443 | 8,0 | Очень мутный | 61,43 | 0,70 | 1,1 | 94 | 284 | |
| 100 мМ трометам ин, 1% βЦиклодек стр ин | 12 ч | 11,40 | 2007575 | 7,2 | Мутный | 58,96 | 0,19 | о,з | 100 | 290 |
| 124 ч | 11,83 | 1967418 | 7,8 | Мутный | 55,56 | 0,32 | 0,6 | 94 | 274 | |
| 148 ч | 11,82 | 1934515 | 7,6 | Мутный | 54,15 | 0,38 | 0,7 | 92 | 278 |
a Извлечение [%] = установлено равным 100 для 12 ч.
Результаты исследований растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 4)
Таблица 6
| Состав разбавите | Момен т | Средне е | Среднее значение | Кажуще еся | Внешний вид | Средняя с(фуросем | Стандарт ное | RSD [%] | Извлечение [%]а | Осмоляльность [мосм/кг] |
| ля (pH 7,4) | времен и | значен ие RT [мин] | площади пика [шАи] | значение pH | ид) [мг/мл] | отклонен ие [мг/мл] | ||||
| 50 мМ трометам ин, 5% NMP | 12ч | 11,39 | 3031917 | 7,4 | Мутный | 86,72 | 1,44 | 1,66 | 100 | 706 |
| 124 ч | 11,40 | 2888759 | 7,3 | Мутный | 82,58 | 1,Ю | 1,33 | 95 | 709 | |
| 148 ч | 11,42 | 2787244 | 7,4 | Мутный | 79,65 | 1,21 | 1,52 | 92 | 671 | |
| 50 мМ трометам ин, 20% NMP | 12ч | 11,39 | 4182448 | 7,1 | Прозрачны й | 119,94 | 0,37 | о,з | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,41 | 4154858 | 7,1 | Прозрачны й | 119,14 | 0,41 | о,з | 99 | За пределами диапазона | |
| 148 ч | 11,41 | 4118507 | 6,8 | Прозрачны й | 118,09 | 0,25 | 0,2 | 98 | За пределами диапазона | |
| 50 мМ трометам ин, 5% NMP, 2% бензилов ый спирт | 12ч | 11,38 | 3728344 | 7,3 | Мутный | 106,83 | 1,80 | 1,7 | 100 | 760 |
| 124 ч | 11,41 | 3696317 | 7,3 | Немного мутный | 105,90 | 0,29 | о,з | 99 | 774 | |
| 148 ч | 11,42 | 3572812 | 7,3 | Немного мутный | 102,34 | 0,74 | 0,7 | 96 | 782 | |
| 50 мМ трометам ин, 20% NMP, 2% | 12 ч | 11,40 | 4170808 | 7,3 | Прозрачны й | 119,60 | 2,49 | 2,1 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,41 | 4164340 | 7,4 | Прозрачны й | 119,42 | 0,85 | 0,7 | 100 | За пределами диапазона |
- 35 046008
| бензилов ый спирт | 148 ч | 11,41 | 4152066 | 7,4 | Прозрачны й | 120,95 | 1,77 | 1,5 | 101 | За пределами диапазона |
| 100 мМ трометам ин, 5% NMP | 12 ч | 11,40 | 3128302 | 7,4 | Мутный | 89,50 | 2,01 | 2,2 | 100 | 786 |
| 124 ч | 11,41 | 3118246 | 7,3 | Немного мутный | 89,21 | 0,26 | о,з | 100 | 752 | |
| 148 ч | 11,42 | 3006231 | 7,3 | Немного мутный | 87,42 | 0,58 | 0,7 | 98 | 754 | |
| 100 мМ трометам ин, 20% NMP | 12 ч | 11,39 | 4130107 | 7,4 | Прозрачны й | 118,43 | 0,23 | 0,2 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,40 | 4116277 | 7,3 | Прозрачны й | 118,03 | 0,92 | 0,8 | 100 | За пределами диапазона | |
| 148 ч | 11,41 | 4112130 | 7,4 | Прозрачны й | 119,79 | 1,42 | 1,2 | 101 | За пределами диапазона | |
| 100 мМ трометам ин, 5% NMP, 2% бензилов ый спирт | 12ч | 11,41 | 4121812 | 7,4 | Прозрачны й | 118,19 | 0,32 | о,з | 100 | 848 |
| 124 ч | 11,42 | 3969948 | 7,4 | Прозрачны й | 113,80 | 0,58 | 0,5 | 96 | 875 | |
| 148 ч | 11,41 | 3896373 | 7,4 | Немного мутный | 113,47 | 0,53 | 0,5 | 96 | 875 | |
| 100 мМ трометам ин, 20% | 12 ч | 11,40 | 4094348 | 7,5 | Прозрачны й | 117,40 | 0,24 | 0,2 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,41 | 4096567 | 7,3 | Прозрачны | 117,46 | 1Д4 | 1,0 | 100 | За пределами | |
| NMP, 2% бензилов ый спирт | й | диапазона | ||||||||
| 148 ч | 11,41 | 4071543 | 7,4 | Прозрачны й | 118,60 | 0,98 | 0,8 | 101 | За пределами диапазона | |
| 75 мМ трометам ин, 12,5% NMP, 1% бензилов ый спирт | 12ч | 11,40 | 4160110 | 7,4 | Прозрачны й | 119,30 | 0,24 | 0,2 | 100 | 1587 |
| 124 ч | 11,42 | 4025902 | 7,4 | Прозрачны й | 115,42 | 4,32 | 3,7 | 97 | 1576 | |
| 148 ч | 11,41* | 4421340* | 7,4 | Прозрачны й | 128,83* | 4,73* | 3,7* | 108* | 1590 |
Таблица 7 а Извлечение [%] = установлено равным 100 для 12 ч. *Результаты измерений для двукратных анализов.
Результаты исследований растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 5)
| Разбавите ль (pH 6,0) | Момент времени | Среднее значение RT [мин] | Среднее значение площади пика [mAu] | Кажущеес я значение pH | Внешний вид | Средняя с[фуросем ид] (мг/мл) | Стандартн ое отклонени е [мг/мл] | RSD [%] | Извлечени е [%] | Осмоляльн ость [мосм/кг] |
| 100 мМ трометам ин, 2% бензилов ый спирт | 12ч | 11,41 | 143472 | 6,2 | Очень мутный | 4,08 | 0,04 | 0,98 | 100 | 393 |
| 124 ч | 11,42 | 141460 | 5,8 | Очень мутный | 4,06 | 0,03 | 0,77 | 99 | 401 | |
| 148 ч | 11,39 | 146503 | 5,8 | Очень | 4,15 | 0,07 | 1,69 | 102 | 394 |
- 36 046008
| мутный | ||||||||||
| 100 мМ трометам ин, 4% PEG 3350 | 12ч | 11,41 | 151028 | 5,9 | Очень мутный | 4,32 | 0,03 | 0,7 | 100 | 270 |
| 124 ч | 11,42 | 152347 | 6,1 | Очень мутный | 4,40 | 0,03 | 0,6 | 102 | 272 | |
| 148 ч | 11,40 | 154068 | 5,8 | Очень мутный | 4,38 | 0,01 | 0,2 | 102 | 268 | |
| 100 мМ трометам ин, 20% Глицерин | 12ч | 11,42 | 114569 | 6,1 | Очень мутный | 3,17 | 0,06 | 1,9 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,41 | 115134 | 6,1 | Очень мутный | 3,23 | 0,05 | 1,6 | 102 | За пределами диапазона | |
| 148 ч | 11,40 | 115883 | 5,7 | Очень мутный | 3,18 | 0,05 | 1,6 | 100 | За пределами диапазона | |
| 100 мМ трометам ин, 20% NMP | 12ч | 11,42 | 346422 | 6,1 | Очень мутный | 10,50 | 0,06 | 0,6 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,42 | 346383 | 6,1 | Очень мутный | 10,53 | 0,12 | 1,2 | 100 | За пределами диапазона | |
| 148 ч | 11,39 | 346516 | 5,6 | Очень | 10,48 | 0,06 | 0,6 | 100 | За | |
| мутный | пределами диапазона |
Таблица 8 а Извлечение [%] = установлено равным 100 для 12 ч.
Результаты исследований растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 6)
| Разбавите ль | Момент времени | Среднее значение RT [мин] | Среднее значение площади пика [mAu] | Кажущеес я значение pH | Внешни й вид | Средняя с(фуросеми д) [мг/мл] | Стандартн ое отклонени е [мг/мл] | RSD [%] | Извлечен не [%] | Осмоляльно сть [мосм/кг] |
| 100 мМ трометам ин рН=4,0, 25% NMP, 2% бензилов ый спирт | 12ч | 11,43 | 12584 | 3,9 | Очень мутный | BLQ | NA | NA | NA | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,41* | 12008* | 3,6 | Очень мутный | BLQ* | NA | NA | NA | За пределами диапазона | |
| 148 ч | 11,42* | 39411* | 4,7 | Очень мутный | 0,75* | 0,09* | 11,8* | NA* | За пределами диапазона | |
| 100 мМ трометам ин pH 5,0, 25% NMP, 2% | 12ч | 11,43 | 59108 | 5,0 | Очень мутный | 1,34 | 0,05 | 3,5 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,42 | 57529 | 4,6 | Очень мутный | 1,35 | 0,05 | 3,5 | 101 | За пределами |
- 37 046008
| бензилов ый спирт | диапазона | |||||||||
| 148 ч | 11,42 | 92084 | 5,1 | Очень мутный | 2,42 | 0,02 | 0,9 | 181 | За пределами диапазона | |
| 100 мМ трометам ин pH 6,0, 25% NMP, 2% бензилов ый спирт | 12ч | 11,42 | 599711 | 6,0 | Очень мутный | 18,42 | 0,09 | 0,5 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,42 | 606643 | 5,8 | Очень мутный | 18,74 | 0,13 | 0,7 | 102 | За пределами диапазона | |
| 148 ч | 11,42 | 614155 | 6,1 | Очень мутный | 18,94 | 0,10 | 0,5 | 103 | За пределами диапазона | |
| 100 мМ трометам ин pH 7,4, 25% NMP, 2% бензилов ый спирт | 12ч | 11,43 | 6752752 | 7,3 | Мутный | 212,77 | 1,74 | 0,8 | 100 | За пределами диапазона |
| 124 ч | 11,43 | 7144685 | 7,3 | Мутный | 225,86 | 4,37 | 1,9 | 106 | За пределами диапазона | |
| 148 ч | 11,43 | 6669530 | 7,0 | Мутный | 210,51 | 1,27 | 0,6 | 99 | За пределами диапазона |
а Извлечение [%] = установлено равным 100 для 12 ч. *Результаты измерений для двукратных анализов.
Исследования растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследования 1 и 2).
Предпринята попытка определения растворимости фуросемида в растворах в не забуференных инертных наполнителях, значение pH устанавливали равным 7,4 сильным основанием (NaOH). Растворимости невозможно было определить, поскольку значение pH не было стабильным во время приготовления образца (исследование 1).
Предпринята попытка определения растворимости фуросемид в растворах в инертных наполнителях без регулирования pH. Все исследуемые образцы обладали очень низкими растворимостями (ниже предела количественного определения), вероятно, вследствие низких pH, обусловленных значениями pKa API.
Исследование растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 3).
Растворимость фуросемида определяли в забуференных растворах инертного наполнителя (трометамин) при pH 7,4. Установлено, что N-метилпирролидон (NMP, 20%) приводит к наибольшей растворимости (примерно 87 мг/мл), которая поддерживалась в течение 48 ч. Максимальную растворимость невозможно было определить, поскольку никогда не обеспечивалось насыщение.
При некоторых условиях во время исследований обнаружены изменения pH (до 0,7 pH единицы).
Бензиловый спирт (ВА, 2%), глицерин (20%) и полиэтиленгликоль (4%) приводили к наибольшим растворимостям фуросемида (примерно 60-75 мг/мл), которая поддерживалась в течение 48 ч.
Осмолярности невозможно было точно определить вследствие наличия органических веществ в некоторых препаратах.
Исследование растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 4).
Полное факториальное исследование проводили для определения оптимальных количеств NMP, бензилового спирта и буфера (трометамин), необходимых для обеспечения наибольшей растворимости. Также исследовали все возможные синергетические эффекты, обусловленные разными комбинациями инертных наполнителей.
При исследованиях обнаружены небольшие изменения pH (до 0,3 единицы pH).
Наибольшая растворимость (>120 мг/мл) всегда обеспечивалась при наибольших концентрациях NMP (20%).
Установлено, что для обеспечения растворимости >100 мг/мл необходимы минимальные концентрации, равные 5% для NMP, в комбинации с 2% бензилового спирта.
Растворимость фуросемида была наибольшей при больших количествах NMP и ВА и относительно не менялась при изменении концентрации буфера.
При низких содержаниях NMP более высокая концентрация буфера, видимо, приводила к немного более высоким растворимостям.
Влияние NMP было сильнее при низких содержаниях ВА и влияние ВА было сильнее при низких содержаниях NMP. Оба являются сорастворителями и, вероятно, растворяют фуросемид по одному ме
- 38 046008 ханизму.
Осмолярности невозможно было точно определить вследствие наличия органических веществ исследуемых разбавителей.
Исследование растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 5).
Растворимость фуросемида определяли в забуференных растворах инертного наполнителя (трометамин) при pH 6,0.
При исследованиях обнаружены небольшие изменения pH (до 0,4 единицы pH).
Растворимости менялись в диапазоне примерно 3-10 мг/мл. N-Метилпирролидон (20%) приводил к наибольшей растворимости (примерно 10 мг/мл), которая поддерживалась в течение 48 ч.
Все растворы выглядели мутными, что указывало на насыщение для каждого раствора.
Осмолярности невозможно было точно определить вследствие наличия органических веществ исследуемых разбавителей.
Исследование растворимости в зависимости от инертного наполнителя (исследование 6).
Растворимость фуросемида определяли в забуференных растворах инертного наполнителя (N-метилпирролидон, бензиловый спирт, трометамин) при pH, равных 4,0, 5,0, 6,0 и 7,4.
Изменения pH, равные 0,7 единицы, наблюдали для исследуемых образцов при pH 4,0.
Растворимость значительно увеличивалась в диапазоне pH 6-7,4. Максимальная наблюдавшаяся растворимость фуросемида равнялась примерно 210 мг/мл при pH 7,4.
Все растворы выглядели мутными, что указывало на насыщение для каждого раствора. Вязкость исследуемых образцов, видимо, увеличивалась при наибольших концентрациях (примерно 200 мг/мл).
Осмолярности невозможно было точно определить вследствие наличия органических веществ исследуемых разбавителей.
Пример 3. Методика приготовления жидкого препарата фуросемида (107 мг/мл фуросемида, 50 мМ трометамина, 10% ( мас./об.) N-метилпирролидона, 2% (мас./об.) бензилового спирта).
В следующем примере описана методика приготовления жидкого препарата, содержащего 107 мг/мл фуросемида.
30,5 г трометамина (USP), 500,5 г N-метилпирролидона (USP) и 100,0 г бензилового спирта (USP) отвешивали и помещали в мерную колбу объемом 5 л. К этому добавляли примерно 2,5 л сверхчистой воды и затем перемешивали с помощью магнитной мешалки. После растворения твердого вещества добавляли 537,5 г фуросемид (USP) и получали суспензию. После примерно 30 мин дополнительного перемешивания pH суспензии/раствора устанавливали равным 7,4 с помощью 10н. раствора гидроксида натрия (требовалось ~181,0 мл 10н. раствора гидроксида натрия). Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин и затем объем раствора доводили до метки сверхчистой водой. В заключение проверяли pH раствора и устанавливали, что он равен 7,5.
Включение в качестве ссылки.
Полное раскрытие всех патентных документов и научных статей, цитированных в настоящем изобретении, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.
Эквиваленты
Настоящее изобретение можно осуществлять в других особых формах без отклонения от его сущности или существенных характеристик. Поэтому предшествующие варианты осуществления во всех отношениях следует считать иллюстративными, а не ограничивающими описанное изобретение. Таким образом, объем настоящего изобретения описывается прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и все изменения, входящие в значение и объем эквивалентности формулы изобретения, входят в его объем.
Claims (20)
1. Жидкий фармацевтический состав для подкожного введения, содержащий:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, где количество одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 0,1 до примерно 30% (мас./мас.); и (iii) фармацевтически приемлемый буфер, где фармацевтически приемлемый буфер представляет собой трометамин или его фармацевтически приемлемую соль и концентрация трометамина в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 25 до примерно 150 мМ, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 60 до примерно 250 мг/мл и где pH жидкого фармацевтического состава составляет от примерно 6,5 до примерно 8,5.
2. Жидкий фармацевтический состав по п.1, где один или более фармацевтически приемлемых наполнителей выбраны из группы, состоящей из этанола, бензилового спирта, глицерина, N-метилпирролидона (NMP), хлорида натрия, полиэтиленгликоля (PEG), пропиленгликоля, полисорбата, поливинилпирролидона (PVP), циклодекстрина и любой их комбинации.
- 39 046008
3. Жидкий фармацевтический состав по п.1, где один или более фармацевтически приемлемых наполнителей включает бензиловый спирт, полисорбат или их комбинацию.
4. Жидкий фармацевтический состав по п.3, где один или более фармацевтически приемлемых наполнителей включает бензиловый спирт и количество бензилового спирта в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 0,1 до примерно 10% (мас./мас.).
5. Жидкий фармацевтический состав по п.3, где один или более фармацевтически приемлемых наполнителей включает бензиловый спирт и количество бензилового спирта в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.).
6. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1-5, где концентрация трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 25 до примерно 100 мМ.
7. Жидкий фармацевтический состав, содержащий:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 0,5 до примерно 5% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) от примерно 25 до примерно 150 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 60 до примерно 250 мг/мл и где pH жидкого фармацевтического состава составляет от примерно 6,5 до примерно 8,5.
8. Жидкий фармацевтический состав по п.7, где количество бензилового спирта в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 1,0 до примерно 3,5% (мас./мас.).
9. Жидкий фармацевтический состав по п.7 или 8, где количество трометамина или его фармацевтически приемлемой соли в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 25 до примерно 100 мМ.
10. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1-9, где pH жидкого фармацевтического состава составляет от примерно 7,0 до примерно 8,0.
11. Жидкий фармацевтический состав, содержащий:
(i) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) от примерно 1 до примерно 3,5% (мас./мас.) бензилового спирта и (iii) от примерно 25 до примерно 100 мМ трометамина или его фармацевтически приемлемой соли, где концентрация фуросемида в жидком фармацевтическом составе составляет от примерно 60 до примерно 250 мг/мл и где pH жидкого фармацевтического состава составляет от примерно 6,5 до примерно 8,5.
12. Жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1-11, дополнительно содержащий одно или более из воды; регулятора pH и регулятора осмоляльности.
13. Жидкий фармацевтический состав по п.12, где регулятор pH выбран из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, хлористоводородной кислоты и их комбинаций; и регулятор осмоляльности выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия и их комбинаций.
14. Применение жидкого фармацевтического состава по любому из пп.1-13 для лечения застоя, отека, перегрузки жидкостью или гипертензии у пациента, нуждающегося в этом.
15. Применение по п.14, где жидкий фармацевтический состав вводят пациенту с помощью подкожной инъекции или подкожного вливания.
16. Применение по п.14 или 15, где жидкий фармацевтический состав вводят пациенту с помощью подкожного вливания с использованием носимой системы для подкожной доставки.
17. Применение по п.16, где носимая система для подкожной доставки представляет собой насосное устройство.
18. Набор для лечения застоя, отека, перегрузки жидкостью или гипертензии, включающий жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1-13, и инструкцию для лечения застоя, отека, перегрузки жидкостью или гипертензии.
19. Набор по п.18, дополнительно содержащий носимую систему для подкожной доставки.
20. Набор по п.19, где носимая система для подкожной доставки представляет собой насосное устройство.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/799,215 | 2019-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046008B1 true EA046008B1 (ru) | 2024-01-31 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11433044B2 (en) | Pharmaceutical formulations for subcutaneous administration of furosemide | |
| US11571434B2 (en) | Concentrated liquid pharmaceutical formulations of furosemide | |
| US20230270759A1 (en) | Methods of treatment using furosemide | |
| EA046008B1 (ru) | Концентрированные жидкие фармацевтические составы фуросемида и способы их введения | |
| WO2024064027A1 (en) | Liquid pharmaceutical formulations of loop diuretics and methods of administering the same | |
| WO2024151502A1 (en) | Methods of treatment using loop diuretics | |
| BR112015025204B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida de furosemida e seu uso |