BR112015025204B1 - Formulação farmacêutica líquida de furosemida e seu uso - Google Patents

Abstract

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDADE FUROSEMIDA E SEU USO". Os presentes ensinamentos se referem às formulações farmacêuticas líquidas de furosemida, onde as formulações farmacêuticas compreendem um excesso molar de tris(hidroxim etil) aminometano para furosemida, têm um pH na faixa de 7 a 8,5 e uma concentração de tris(hidroximetil)aminometano maior do que ou igual a cerca de 50 mM. Os presentes ensinamentos podem aperfeiçoar a estabilidade das formulações farmacêuticas líquidas que incluem a furosemida e a estabilidade de tais formulações farmacêuticas para administração ou liberação subcutânea.

Description

CAMPO

[001] Os presentes ensinamentos se referem a formulações farmacêuticas que incluem a furosemida. Mais especificamente, os presentes ensinamentos se referem a formulações farmacêuticas que incluem a furosemida e um tampão que inclui tris(hidroximetil) aminometano.

ANTECEDENTES

[002] Furosemida, um diurético de alça exemplificador, pode ser usado no tratamento da hipertensão, edema e condições relacionadas, incluindo insuficiência cardíaca descompensada. A furosemida é comumente usada no tratamento e/ou manuseio de edema associado com insuficiência ou falência cardíaca, renal e hepática, por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva. H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M. Nielsen, "Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemide esters in aqueous solutions," International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988).

[003] A biodisponibilidade oral e, portanto, a eficácia oral da fu- rosemida é limitada. A furosemida é comumente administrada paren- teralmente ou oralmente, embora a absorção oral altamente variável seja observada devido aos efeitos combinados da solubilidade limitada e estabilidade diminuída em pH ácido. B. Devarakonda, D. P. Otto, A. Judefeind, R. A. Hill, M. M. de Villiers, "Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes," International Journal of Pharmaceutics 345, 142 (Dec 10, 2007). Consequentemente, a furosemida tipicamente é administrada por via intravenosa ou intramuscular na maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca descompensada ou outras formas de edema mais avançadas.

[004] A administração intravenosa de um fármaco farmacêutico tal como a furosemida requer um profissional de saúde treinado para a substituição do cateter e administração da solução de fármaco. Em contraste, a administração subcutânea de um fármaco farmacêutico pode ser obtida com o auxílio de dispositivos de auto-injeção e/ou minibombas ou injeções subcutâneas ou infusões, que podem permitir que a administração seja realizada pelo paciente ou cuidador, por exemplo, em casa. A administração subcutânea da furosemida pelo paciente ou cuidador também pode permitir a administração terapêutica ótima e a dose total para fornecer um perfil farmacocinético e farmacodinâmico apropriado e resultado para o paciente.

[005] Para administração subcutânea, o desconforto e a dor du rante a administração devem ser minimizados de modo a evitar a baixa adesão do paciente ao regime de tratamento. Fatores que podem contribuir para a dor e o desconforto percebidos pelo paciente na, durante e depois da administração subcutânea incluem o volume da injeção, o pH da formulação e a osmolaridade ou tonicidade da formulação. Além disso, tal formulação deve ser estável em solução, tal que ela esteja prontamente disponível para uso e/ou possa ser pré- carregada em uma variedade de dispositivos de liberação.

[006] Portanto, existe uma necessidade de formulações farma cêuticas aperfeiçoadas que contenham furosemida que sejam estáveis em solução, contenham uma concentração suficiente de furose- mida e tenham um pH e osmolaridade apropriados, por exemplo, para permitir a administração da furosemida.

SUMÁRIO

[007] Foi descoberto que uma formulação farmacêutica líquida que inclua furosemida pode ser obtida pela inclusão de um excesso molar de tris(hidroximetil)aminometano ("Tris") à furosemida, onde a concentração de Tris na formulação farmacêutica é maior ou igual a cerca de 50 nM e o pH da formulação farmacêutica está entre cerca de 7 a cerca de 8,5. As formulações farmacêuticas também podem ser isosmóticas. Consequentemente, o resultado é uma formulação farmacêutica líquida, estável, que pode ser apropriada para liberação subcutânea de furosemida. A administração subcutânea de furosemi- da pode aperfeiçoar o custo-benefício, a conveniência e/ou os efeitos no paciente quando comparada com a administração intravenosa.

[008] Consequentemente, os presentes ensinamentos se refe rem às formulações farmacêuticas que incluem furosemida e Tris, assim como à administração de tais formulações farmacêuticas. Os presentes ensinamentos podem, de modo geral, aperfeiçoar a estabilidade do pH e/ou a estabilidade do ingrediente farmacêutico ativo (API") das formulações farmacêuticas para administração ou liberação subcutânea.

[009] Portanto, em um aspecto, os presentes ensinamentos for necem métodos para tratar um paciente com edema ou hipertensão, que podem ser devidos à insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência ou falência renal ou hepática. Os métodos incluem, geralmente, administrar a um paciente uma formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos, onde a formulação farmacêutica inclui furose- mida ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável dessa; e um tampão farmaceuticamente aceitável incluindo Tris, onde a concentração de Tris na formulação farmacêutica pode ser maior ou igual a 50 mM e a formulação farmacêutica tem um excesso molar de Tris para furosemida e um pH na faixa de cerca de 7 a cerca de 8,5. Em várias modalidades, a formulação farmacêutica pode ser isosmótica.

[0010] Em modalidades particulares, os métodos de tratamento de um paciente com ou que exibe os sintomas de edema, hipertensão ou insuficiência cardíaca podem incluir a administração por via subcutânea ao paciente, através de um dispositivo de patch, uma formulação farmacêutica que inclua entre cerca de 6 mg/mL a cerca de 10 mg/mL de furosemida ou um sal, hidrato ou éster farmaceuti- camente aceitável dessa; e um tampão farmaceuticamente aceitável que compreenda Tris, onde a concentração de Tris na formulação farmacêutica pode ser maior ou igual a 50 mM; e onde a proporção molar de Tris para furosemida seja maior ou igual a 1,65 e a formulação farmacêutica tenha um pH entre cerca 7,2 a cerca de 8 e seja isosmótica.

[0011] Em outro aspecto, os presentes ensinamentos fornecem formulações farmacêuticas que incluem a furosemida ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável dessa; e um tampão far- maceuticamente aceitável que inclua Tris em uma quantidade maior do que ou igual a cerca de 50 mM, onde a proporção molar de Tris para furosemida é maior do que um e a formulação farmacêutica possa ter um pH na faixa de cerca de 7 a cerca de 8,5 e possa ser isosmótica.

[0012] O precedente assim como outras características e vanta gens dos presentes ensinamentos serão mais completamente compreendidos a partir das figuras, descrição, exemplos e reivindicações a seguir.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0013] Deve ficar compreendido que as figuras descritas abaixo têm apenas propósitos ilustrativos. As figuras não estão necessariamente em escala, com a ênfase sendo dada aos princípios dos presentes ensinamentos. As figuras não pretendem limitar o escopo dos presentes ensinamentos de modo algum.

[0014] A FIGURA 1 é um cromatograma representativo da croma- tografia líquida de alta pressão ("HPLC") de amostras com 8 mg/mL de furosemida em Tris 50 mM tamponado, soluções isosmóticas em pH 8, 7,4 e 7, armazenadas a -20°C, 2°C a 8°C, 25°C e 40°C por três meses, onde a linha superior mostra o tempo de retenção da furose- mida em cerca de 11 minutos e a linha inferior é um diluente em branco.

[0015] As FIGURAS 2A a 2C são cromatogramas de HPLC de amostras com 8 mg/mL de furosemida em Tris 100 mM tamponado, soluções isosmóticas em pH 8, 7,4 e 7, respectivamente, armazenadas a 70°C por três meses.

[0016] As FIGURAS 3A a 3C são cromatogramas de HPLC de amostras com 8 mg/mL de furosemida em Tris 50 mM tamponado, soluções isosmóticas em pH 8, 7,4 e 7, respectivamente, armazenadas a 70°C por três meses.

[0017] As FIGURAS 4A a 4C são cromatogramas de HPLC de amostras com 8 mg/mL de furosemida em Tris 25 mM tamponado, soluções isosmóticas em pH 8, 7,4 e 7, respectivamente, armazenadas a 70°C por três meses.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0018] Os presentes ensinamentos podem possibilitar a adminis tração subcutânea de furosemida. Mais especificamente, os presentes ensinamentos fornecem métodos que usam e composições líquidas (formulações farmacêuticas líquidas) que incluem furosemida e um tampão que inclui tris(hidroximetil)aminometano ("Tris"). Tais métodos e formulações farmacêuticas podem ser úteis no tratamento de edema, hipertensão ou insuficiência cardíaca em um paciente que tem ou exibe sintomas de tais condições.

[0019] Para administração subcutânea, como qualquer tipo de administração de fármaco, a dor e o desconforto durante a administração devem ser minimizados. Para essa finalidade, o volume da injeção (com relação às concentrações do API na formulação), o pH e a osmolaridade ou tonicidade da formulação devem ser controlados para fornecer uma formulação líquida que auxiliará na adesão do paciente ao regime de tratamento. Adicionalmente, uma formulação farmacêutica útil para administração subcutânea deve ser uma formulação farmacêutica líquida estável, tal que ela possa ser armazenada e estar disponível para uso sem qualquer preparação, particularmente se a formulação farmacêutica é para ser liberada a partir de uma micro-bomba, um dispositivo de patch ou outro dispositivo pré- carregado.

[0020] Consequentemente, uma formulação farmacêutica deve ter uma concentração de API suficientes de modo a minimizar o volume da formulação que necessita ser administrada por via subcutânea para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz do fárma- co. Uma formulação farmacêutica para administração subcutânea deve ter um pH próximo ou um pH fisiológico ou estar dentro de uma faixa relativamente estreita de pH próximos do pH fisiológico (por exemplo, entre 6 ou 6,5 a cerca de 8,5) tal que a formulação administrada possa se equilibrar rapidamente para o pH fisiológico. Em adição, a formulação farmacêutica deve ser substancialmente isosmóti- ca ou isotônica. Além disso, a formulação farmacêutica deve ter API e/ou um pH estável durante um tempo suficiente tal que a formulação tenha uma vida útil razoável e possa estar prontamente disponível para uso quando necessário.

[0021] Como discutido aqui, a furosemida tem pouca solubilidade em água. A solubilidade aquosa intrínseca da furosemida em temperatura ambiente tem sido descrita como cerca de 18,25 microgra- mas/mililitro (μg/mL"). G. E. Granero et al., "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: furosemide," Journal of Pharmaceutical Sciences 99, 2544 (June 2010). Consequentemente, a furosemida requer tipicamente um ambiente alcalino para solubilidade e estabilidade adequadas. A formulação comercial de furosemi- da injetável contém 10mg/mL de furosemida em uma solução salina ajustada para pH 8,0 a 9,3 com hidróxido de sódio ou ácido hidroclo- rídrico, conforme necessário. I. American Reagent, Furosemide Injection, USP. Product Insert. Entretanto, tal pH elevado é impróprio para administração subcutânea.

[0022] A Patente U.S. No. 4.698.361 de Di Schiena (a "patente 361") descreve o sal de tris(hidroximetil)aminometano de furosemida como sendo altamente solúvel na água e tendo um pH entre 6 a 6,5. A "patente 361" descreve como fazer o sal usando uma proporção molar de 1:1 de furosemida para tris(hidroximetil)aminometano e o uso do sal nas formas farmacêuticas para injeção (por exemplo, intramuscular ou intravenosa) e para administração oral. A patente 361 descreve ainda como isolar o sal ou dispor a preparação de uma solução do sal em frascos adequados para injeção.

[0023] Entretanto, foi descoberto agora que uma formulação far macêutica líquida estável que contém furosemida que pode atingir um ou mais dos critérios acima desejados para administração subcutânea, pode ser obtida pela inclusão de um excesso molar de Tris para furosemida na formulação farmacêutica, onde a formulação farmacêutica inclui uma concentração de Tris maior do que ou igual a cerca de 50mM e tem um pH entre cerca de 7 a cerca de 8,5. Em particular, as formulações farmacêuticas dos presentes ensinamentos incluem a furosemida e um tampão que inclui Tris, onde a formulação farmacêutica tem um pH entre cerca de 7 a cerca de 8,5, a concentração de Tris na formulação farmacêutica é maior do que ou igual a cerca de 50 mM e a proporção molar de Tris para furosemida é maior do que um. Em várias modalidades, a formulação farmacêutica pode ser isosmótica.

[0024] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica pode ter um pH na faixa de cerca de 7,2 a cerca de 8, cerca de 7,2 a cerca de 7,8, ou cerca de 7,2 a cerca de 7,6. Em modalidades particulares, a formulação farmacêutica pode ter um pH na faixa de cerca de 7,3 a cerca de 8, cerca de 7,3 a cerca de 7,8, cerca de 7,3 a cerca de 7,6, ou cerca de 7,3 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica pode ter um pH na faixa de cerca de 7,4 a cerca de 8, cerca de 7,4 a cerca de 7,8 ou cerca de 7,4 a 7,6.

[0025] Em várias modalidades, a proporção molar de Tris para furosemida na formulação farmacêutica pode ser maior do que cerca de 1,5 ou maior do que cerca de 1,65 ou maior do que cerca de dois, ou maior do que cerca de 2,5 ou maior do que cerca de três. Em modalidades particulares, a proporção molar de Tris para furosemida pode ser maior do que cerca de 3,5 ou mais.

[0026] Adicionalmente, em várias modalidades, Tris na formula ção farmacêutica pode ser maior ou igual a cerca de 100 mM. Em algumas modalidades, a concentração de Tris pode ser maior ou igual a cerca de 150 mM, maior ou igual a cerca de 200 mM ou maior ou igual a cerca de 250 mM. Em certas modalidades, a concentração de Tris pode estar na faixa de cerca de 50 mM a cerca de 500 mM, cerca de 50 mM a cerca de 250 mM, cerca de 50 mM a cerca de 150 mM, ou cerca de 50 mM a cerca de 100 mM. Em modalidades particulares, a concentração de Tris pode cerca de 50 mM ou cerca de 100 mM.

[0027] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica pode ser isosmótica. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica pode ter uma osmolaridade entre cerca de 250 mOsM (ou 250mOsm/kg) a cerca de 350 mOsM (ou 350 mOsm/kg), cerca de 275mOsM (ou 275 mOsm/kg) a cerca de 325 mOsM (ou 325mOsm/kg), ou cerca de 290 mOsM (ou 290 mOsm/kg) a cerca de 310 mOsM (ou 310 mOsm/kg).

[0028] Em adição, as formulações farmacêuticas dos presentes ensinamentos podem atingir um nível de solubilidade da furosemida que é adequado para administração subcutânea. Por exemplo, a quantidade de furosemida em uma formulação farmacêutica pode ser cerca de 5 mg/mL ou mais, cerca de 8 mg/mL ou mais ou cerca de 10mg/mL ou mais. Em várias modalidades, a quantidade de furose- mida em uma formulação farmacêutica pode ser cerca de 15 mg/mL ou mais, cerca de 20 mg/mL, mais ou cerca de 25 mg/mL ou mais ou cerca de 30mg/mL ou mais.

[0029] Em algumas modalidades, a furosemida pode estar pre sente em uma quantidade entre cerca de 2 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, entre cerca de 2 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, entre cerca de 2 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, entre cerca de 6 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, ou entre cerca de 6 mg/mL a cerca de 15 mg/mL. Em algumas modalidades, a furosemida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 6 mg/mL, cerca de 8 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 12 mg/mL, cerca de 15 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, ou cerca de 30mg/mL.

[0030] Além disso, em vários métodos e composições dos pre sentes ensinamentos, a formulação farmacêutica pode ter substancialmente um pH estável e/ou API estável em temperatura ambiente por pelo menos três meses ou pelo menos um ano. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica pode ter substancialmente um pH estável e/ou API estável em temperatura ambiente por pelo menos dois anos, pelo menos três anos ou mais. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos pode exibir uma estabilidade de API aumentada e/ou uma estabilidade de pH aumentada em temperatura ambiente por um ano e/ou dois anos comparada com uma formulação farmacêutica substancialmente idêntica, mas com uma proporção molar de Tris para furosemida sendo de cerca de 1:1.

[0031] Em modalidades particulares, a formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos podem exibir uma estabilidade de pH aumentada quando exposta a uma temperatura de cerca de 70°C por três meses comparada a uma formulação farmacêutica substancialmente idêntica, mas com uma proporção molar de Tris para a furo- semida sendo de cerca de 1:1.

[0032] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos pode exibir um API estável quando exposto a luz, por exemplo, luz solar e/ou luz branca, comparada a uma formulação farmacêutica substancialmente idêntica, mas com uma proporção molar de Tris para a furosemida sendo de certa de 1:1. Em várias modalidades, a formulação farmacêutica pode exibir um API estável sob condições de esterilização de finalização, por exemplo, esterilização pelo calor, comparado a formulações farmacêuticas substancialmente idênticas, mas com uma proporção molar de Tris para a furosemida sendo de cerca de 1:1.

[0033] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica é ad ministrada por via subcutânea, por exemplo, usando um dispositivo de bomba tal como uma micro-bomba ou um dispositivo de patch. Entretanto, em certas modalidades, a formulação farmacêutica pode ser administrada por via intravenosa. A administração intravenosa das formulações farmacêuticas dos presentes ensinamentos pode fornecer certos benefícios, já que as formulações farmacêuticas podem estar no ou próximas do pH fisiológico e/ou podem ser isosmóti- cas assim como podem incluir uma concentração aumentada de furo- semida.

[0034] Ao longo do pedido, onde as composições são descritas como tenho, possuindo ou compreendendo componentes específicos ou onde processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas específicas do processo, é contemplado que as composições dos presentes ensinamentos também consistem essencialmente em ou consistem dos componentes citados e que os processos dos presentes ensinamentos também consistem em ou consistem das etapas do processo citadas.

[0035] No pedido, onde um elemento ou componente é dito estar incluído e/ou selecionado a partir de uma lista de elementos ou componentes citados, deve ser compreendido que o elemento ou componente pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em dois ou mais elementos ou componentes citados. Além disso, deve ser compreendido que os elementos e/ou características de uma composição, um aparelho ou um método aqui descrito podem ser combinados em uma variedade de maneiras sem se afastar do espírito e escopo dos presentes ensinamentos, se explícitos ou implícitos aqui.

[0036] O uso das expressões "incluem", "inclui", "incluindo", "têm", "tem" ou "tendo" deve ser compreendido como aberto e não limitante a menos que especificamente estabelecido de outra maneira.

[0037] O uso do singular inclui o plural (e vice-versa) a menos que especificamente estabelecido de outra maneira.

[0038] Onde o uso da expressão "cerca de" está antes de um va lor quantitativo, os presentes ensinamentos também incluem próprio valor específico, a menos que especificamente estabelecido de outra maneira. Como usada aqui, a expressão "cerca de" se refere a uma variação de ± 10% do valor nominal a menos que indicado ou inferido de outra maneira. Por exemplo, em certas aplicações, tais como medidas de pH, a expressão cerca de pode se referir a uma variação de ± 5% ou de ± 2,5% ou de ± 1% do valor nominal ou uma variação fixa do valor nominal, por exemplo, ± 0,1 unidades de pH ou ± 0,2 unidades de pH.

[0039] Deve ser compreendido que a ordem das etapas ou a or- dem de realização de certas ações é imaterial desde que os presentes ensinamentos permaneçam operacionais. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

[0040] Em vários locais do presente pedido, os valores são des critos em grupos ou em faixas. É pretendido especificamente que a descrição inclua cada uma e todas as subcombinações individuais dos membros de tais grupos ou faixas. Por exemplo, um número inteiro na faixa de 0 a 40 é especificamente pretendido descrever individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40, e um número inteiro na faixa de 1 a 20 é especificamente pretendido descrever individualmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20.

[0041] Como usado aqui, "paciente" se refere a um mamífero, tal como um humano.

[0042] Como usado aqui, um "composto" (incluindo um composto especificamente nomeado, por exemplo, furosemida) se refere ao próprio composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis tais como um sal de sódio ou um sal de amônia quaternária, hidratos e ésteres, a menos que compreendido de outra maneira a partir do contexto da descrição ou expressamente limitado a uma forma particular do composto, isto é, o próprio composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou éster desse. Onde for feita referência a um "API", o API pode ser a furosemida.

[0043] Como usada aqui, "furosemida" se refere a um composto que tem a fórmula:

[0044] e sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dessa, por exemplo, o sal de sódio de furosemida e o sal de amônia quaternária de furosemida. A furosemida pode ser referida por outros nomes, por exemplo, frusemida, ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2- fyranil-metil)amino]benzoico ou seu nome IUPAC, ácido 4-cloro-2- (furan-2-ilmetilamino)-5-sulfamoil-benzóico ou por seu nome comercial comum Lasix®.

[0045] Como usado aqui, um "tampão" se refere a uma solução aquosa que é resistente a alterações no pH. Um tampão pode incluir um ácido fraco e seu sal ou uma base fraca e seu sal, que auxiliam na manutenção da estabilidade do pH. Exemplos de tampões usados nas formulações farmacêuticas incluem tampões de bicarbonato, tampões de carbonato, tampões citrato, tampões de histidina, tampões de fosfato, tampões de tartarato, tampões de tris(hidroximetil)aminometano (ou 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3- diol [(HOCH2)3CNH2]) e combinações desses. Certos desses tampões são adequados para as formulações farmacêuticas administradas por via subcutânea.

[0046] Tris(hidroximetil)aminometano ou um tampão de tris (hi- droximetil) aminometano pode ser referido como "TRIS", "Tris", "Tris base", "tampão Tris", "Trisamina", "THAM" e outros nomes. Em adição, vários tampões e/ou sistemas de tampão incluem Tris. Por exemplo, salina tamponada com Tris ("TBS"), tampão Tris- hidrocloreto ("Tris-HCl"), Tris base (pH 10,6), tampão Tris/borato/etileno diamino tetra-acetato ("EDTA") ("TBE"), e tampão Tris/acetato/EDTA ("TAE"). Tris base geralmente é usado com Tris- HCl para preparar tampões de Tris em um pH desejado. Adicionalmente, os presentes ensinamentos incluem compostos relacionados com Tris, por exemplo, compostos derivados de Tris ou estruturalmente relacionados com Tris, que podem atuar como um tampão.

[0047] Como usado aqui, "tonicidade" se refere à força iônica ou a concentração de íons em uma solução tal como uma formulação farmacêutica. A tonicidade é medida geralmente como molaridade ("M"). Como usada aqui, uma "solução isotônica", uma "formulação isotônica", uma "formulação farmacêutica isotônica" e uma formulação farmacêutica que seja "isotônica", se refere a uma solução ou formulação que tenha a mesma ou uma concentração de íons similar àquela encontrada nos fluidos corporais.

[0048] Como usada aqui, "osmoticidade" e "osmolalidade" se re ferem à pressão osmótica de uma solução tal como uma formulação farmacêutica. A osmoticidade geralmente é medida em osmolaridade ("Osm/L" ou "OsM") ou osmolaridade ("Osm/kg"), que podem ser usadas alternativamente. Quando a depressão do ponto de congelamento é medida, o valor observado é a osmolaridade da solução. Em contraste com a tonicidade, a osmoticidade se refere a solutos não ionizados em uma solução tal que quando presente, a osmolaridade ou osmolaridade da solução poderá ser maior do que sua tonicidade. Como usada aqui, uma "solução isosmótica", uma "formulação isos- mótica", uma "formulação farmacêutica isosmótica" e uma formulação farmacêutica que é "isosmótica" se referem a uma solução ou uma formulação que tem a mesma ou uma concentração similar de solutos como encontrada em fluidos corporais. Em certas modalidades, uma formulação farmacêutica que é "isosmótica" pode ter uma osmo- laridade na faixa de cerca de 275 mOsM a cerca de 350 mOsM ou quando a osmolaridade da formulação está na faixa de cerca de 275 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg.

[0049] Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substancia que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas a partir de uma perspectiva toxicológica e não interage adversamente com o ingrediente ativo. Consequentemente, veículos far- maceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.

[0050] Como usado aqui, "pH estável" se refere a menos do que ou igual a cerca de uma variação de pH de ± 0,5 no pH de uma solução, por exemplo, uma formulação farmacêutica, ao longo do tempo. Em várias modalidades, pH estável pode se referir a menos do que ou igual a cerca de uma variação de pH de ± 0,4 no pH de uma solução ao longo do tempo. Em algumas modalidades, pH estável pode se referir a menos do que ou igual a cerca de uma variação de pH de ± 0,3 no pH de uma solução ao longo do tempo. Em certas modalidades, pH estável pode se referir a menos do que ou igual a cerca de uma variação de pH de ± 0,2 no pH de uma solução ao longo do tempo. Em modalidades particulares, pH estável pode se referir a menos do que ou igual a cerca de uma variação de pH de ± 0,1 no pH de uma solução ao longo do tempo

[0051] Como usado aqui, "API estável" se refere a menos do que ou igual a cerca de uma variação de ± 10% na quantidade de API, por exemplo, furosemida, em uma solução, por exemplo, uma formulação farmacêutica ao longo do tempo. Em várias modalidades, API estável se refere a menos do que ou igual a cerca de uma variação de ± 7,5% na quantidade de API em uma solução ao longo do tempo. Em algumas modalidades, API estável se refere a menos do que ou igual a cerca de uma variação de ± 5% na quantidade de API em uma solução ao longo do tempo. Em certas modalidades, API estável se refere a menos do que ou igual a cerca de uma variação de ± 3% na quantidade de API em uma solução ao longo do tempo. Em modalidades particulares, API estável se refere a menos do que ou igual a cerca de uma variação de ± 2% ou uma variação de ± 1% na quantidade de API em uma solução ao longo do tempo.

[0052] Como usado aqui, "pH fisiológico" se refere a um pH de cerca de 7,4.

[0053] Como usada aqui "combinação terapêutica" se refere a uma combinação de uma ou mais substancias farmacológicas ativas, isto é, compostos que possuem utilidade terapêutica. Tipicamente, cada um de tais compostos nas combinações terapêuticas dos presentes ensinamentos pode estar presente em uma formulação farmacêutica que compreende esse composto e um veículo farmaceutica- mente ativo. Os compostos em uma combinação terapêutica dos presentes ensinamentos podem ser administrados simultaneamente, juntos ou separadamente ou separadamente em horários diferentes, como parte de um regime.

[0054] Os presentes ensinamentos fornecem formulações farma cêuticas que incluem a furosemida ou uma combinação terapêutica que inclui a furosemida e um ou mais veículos, excipientes ou diluen- tes farmaceuticamente aceitáveis tais como um tampão. Exemplos de tais veículos são bem conhecidos daqueles versados na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)). Por exemplo, meios líquidos ou veículos líquidos (que são usados aqui alternativamente) podem ser usados na preparação de formulações farmacêuticas dos presentes ensinamentos tais como soluções, suspensões e emulsões. Um composto aqui descrito pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como um tampão, cujo veículo líquido também pode incluir um solvente orgânico e/ou óleos e/ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis.

[0055] As formulações farmacêuticas dos presentes ensinamen tos podem incluir outros aditivos farmacêuticos adequados tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores e osmo- reguladores. Como os presentes ensinamentos fornecem formulações farmacêuticas e seu uso pretendido é para pacientes tais como humanos, cada um dos ingredientes ou compostos de uma formulação farmacêutica aqui descrita pode ser um ingrediente ou composto farmaceuticamente aceitável.

[0056] Como aqui descrito, os presentes ensinamentos fornecem métodos e formulações farmacêuticas líquidas, estáveis contendo furosemida que podem fornecer uma ou mais das seguintes características benéficas para liberação subcutânea. Ou seja, as formulações farmacêuticas podem estar próximas ou no pH fisiológico ou em um pH que prontamente pode equilibrar para o pH fisiológico depois da administração a um paciente. As formulações farmacêuticas podem ser isosmóticas ou substancialmente isosmóticas e podem incluir uma concentração aumentada de furosemida tal que menos volume da formulação líquida necessita ser administrado por dose. As formu-lações farmacêuticas também podem ter pH estável e API estável.

[0057] Foi realizado um estudo para determinar se uma formula ção comercial de furosemida para administração intravenosa pode ser adaptada para administração subcutânea em vista das características benéficas acima.

[0058] Mais especificamente, para confirmar a insolubilidade e a instabilidade da furosemida em uma solução não tamponada como uma função do pH, foi realizado um estudo como descrito no Exemplo 1. Foi observado que o pH da solução era fortemente influenciado pela dissolução da furosemida, tal que quaisquer alterações na quantidade de sólido dissolvido influenciou uma alteração significativa no pH da solução. A taxa de dissolução também foi observada ser quase lenta em soluções neutras e fracamente alcalinas. Condições de solução altamente básicas (pH de 11 a 12) foram necessárias para direcionar a dissolução para concentrações tão baixas quanto 0,1 mg/mL de furosemida.

[0059] Adicionalmente, as amostras foram preparadas com 0,1mg/mL e 8 mg/mL de furosemida e ajustadas para os valores alvo na faixa de pH de 8 a 9 usando hidróxido de sódio e ácido hidroclorí- drico. O pH dessas soluções foi observado ser altamente variável ao longo do tempo e como tal, o pH da solução foi monitorado por um período de 72 horas. Ao longo do tempo, o pH da solução foi observado diminuir continuamente e um valor estável de pH não foi obtido. Os resultados sugerem que uma solução aquosa não tamponada de furosemida pode ser instável com relação ao pH quando preparada abaixo de pH 9.

[0060] Para confirmar essas observações preliminares, a repro- dutibilidade do comportamento da solução em pH 8,5 foi avaliada com 8mg/mL de furosemida (experimentação não mostrada). Embora todas as amostras fossem preparadas para conter os mesmos equivalentes de furosemida, ácido e base, os valores de pH observados variaram amplamente. Portanto, a formulação de furosemida em um sistema não tamponado provavelmente não é possível em um pH na faixa de 7,5 a 8,5.

[0061] Como descrito no Exemplo 2, um tampão foi adicionado às soluções de furosemida para determinar se a estabilidade do pH das soluções podia ser aperfeiçoada. Sistemas de tampão de fosfato de sódio e de potássio e Tris foram avaliados em valores de pH na faixa- alvo de 7,0 a 8,5 e em concentrações de tampão selecionadas que variam entre 150 mM a 500 mM. A concentração do tampão pode ser um fator importante quando se desvia do pH fisiológico. Em tais modalidades, a força do tampão pode ser minimizada, mas sua capaci- dade de tamponamento é retida para permitir o equilíbrio eficiente da formulação farmacêutica para o pH fisiológico depois da administração a um paciente.

[0062] Apesar dos tampões de fosfato e Tris aperfeiçoarem a es tabilidade do pH comparados com soluções não tamponadas, foi descoberto que o sistema de tampão Tris mantinha o pH da solução em valores mais próximos dos valores nominais do que os vários sistemas de tampão de fosfato avaliados. Além disso, os resultados mostraram inesperadamente que concentrações da solução de até aproximadamente 32 mg/mL de furosemida na faixa-alvo de pH podiam ser obtidas.

[0063] Adicionalmente, o sistema de tampão Tris funcionou melhor apesar da concentração da solução significativamente maior de furo- semida. Ou seja, não só o tampão que inclui Tris fornece uma solução com pH estável que inclui furosemida, mas o tampão que inclui Tris também permitiu que uma concentração maior de furosemida estivesse presente na solução, que era menos alcalina e mais próxima do pH fisiológico dos que as formulações comerciais de furosemida.

[0064] Dado ao inesperado aumento na solubilidade da furosemi- da em um tampão que inclui Tris, a estabilidade química da furosemi- da em soluções tamponadas que incluem Tris ao longo de uma faixa de pH de 6,7 a 8,5 em temperatura ambiente em uma concentração da solução de 20 mg/mL foi conduzida como detalhado no Exemplo 3. Nenhuma diminuição da concentração de furosemida foi observada durante 48 horas. Todos os valores de pH estavam dentro de 0,1 unidades do valor inicial.

[0065] O Exemplo 4 avaliou a estabilidade química e física da fu- rosemida em soluções tamponadas em pH 7,0, 7,5 e 8,0 depois da exposição em curto prazo às condições de armazenamento comu- mente encontradas (isto é, -20°C, 2°C a 8°C, 25°C e 40°C) em uma concentração da solução de 8 mg/mL de furosemida. Nenhuma diminuição da concentração de furosemida foi observada durante 48 horas. Todos os valores de pH estavam dentro de 0,1 unidades do valor inicial. Adicionalmente, a osmolaridade foi consistente durante 48 horas. Esses resultados sugerem que as soluções de furosemida tam- ponadas com Tris podem não ser suscetíveis à precipitação induzida pelo frio, como tem sido observado no produto comercialmente disponível.

[0066] Como as soluções de furosemida com 8 mg/mL podem ter uma concentração adequada para um produto farmacêutico comercial, estudos adicionais foram conduzidos usando essa concentração de furosemida. Não obstante, os resultados com soluções com 8 mg/mL de furosemida podem se aplicar igualmente a outras concentrações de furosemida desde que as formulações farmacêuticas estejam de acordo com os presentes ensinamentos.

[0067] O Exemplo 5 avaliou a estabilidade química de 8 mg/mL de furosemida em soluções isosmóticas tamponadas de Tris 25 mM, 50 mM e 100 mM, em pH 7,0, 7,4 e 8,0 depois de três meses de exposição a temperaturas de 20°C, 2°C a 8°C, 25°C e 40°C. Depois de três meses de armazenamento, nenhuma alteração na concentração da furosemida, pH, osmolaridade ou aspecto visual foi observada em qualquer uma das amostras. A FIGURA 1 mostra um cromatograma de HPLC representativo de amostras de 8 mg/mL de furosemida em soluções isosmóticas tamponadas com Tris 50 mM armazenadas nas várias temperaturas por três meses. A linha inferior na FIGURA 1 é um diluente em branco e a linha superior mostra o tempo de retenção da furosemida como sendo cerca de 11 minutos. Esses resultados sugerem que o armazenamento em longo prazo das formulações farmacêuticas dos presentes ensinamentos pode ser satisfatório para um produto comercial.

[0068] O Exemplo 6 avaliou a estabilidade química de 8 mg/mL de furosemida em soluções isosmóticas tamponadas de Tris 25 mM, 50mM e 100 mM, em pH 7,0, 7,4 e 8,0 depois de três meses de exposição a condições aceleradas de armazenamento (isto é, 70°C). As condições aceleradas de armazenamento tentam adiantar quaisquer efeitos deletérios que poderiam resultar depois da exposição em longo prazo das soluções às condições de armazenamento comumente encontradas. As condições de armazenamento agressivas podem ser usadas para identificar tendências nos resultados para informar logo no início a possível direção para o desenvolvimento de produtos comerciais.

[0069] Em particular, as soluções isosmóticas que contêm 8mg/mL de furosemida com concentrações de Tris de 25 mM, 50 mM e 100mM e em pH 7,0, 7,4 e 8,0 foram submetidas a 70°C durante três meses. Depois de 3 meses a 70°C, a concentração de furosemi- da e o pH diminuíram significativamente e a osmolaridade aumentou discretamente. As Figuras 2A a 2C, 3A a 3C e 4A a 4C mostram as tendências dos resultados mais dramaticamente. Em particular, um produto da degradação significativa da furosemida pode ser visto nos cromatogramas de HPLC em um tempo de retenção de cerca de cinco minutos. Além disso, nas Figuras 4A a 4C, que são amostras tam- ponadas com Tris 25 mM, outros produtos de degradação podem ser vistos como picos duplos em um tempo de retenção entre cerca de 7 a 7,5 minutos. Como confirmado pela medida analítica da concentração de furosemida nas soluções, as tendências dos resultados mostram que em um pH menor e em uma concentração menor de Tris, a estabilidade das soluções é reduzida.

[0070] De fato, os resultados mostram uma tendência que sugere que um excesso molar de Tris para furosemida pode ser vantajoso para a estabilidade da solução. Uma solução de 8 mg/mL de furosemida que possui uma concentração de 25 mM de Tris tem uma proporção de Tris:furosemida de cerca de 1:1. Quando a concentração de Tris é de 50 mM, uma solução que contém 8 mg/mL de furosemida pode ter uma proporção de Tris:furosemida de cerca de 2:1. Consequentemente, a tendência dos resultados do Exemplo 6 sugere que uma proporção molar maior de Tris para furosemida pode melhorar a estabilidade das formulações farmacêuticas líquidas. Por exemplo, uma formulação farmacêutica pode incluir uma proporção molar de Tris para furosemi- da maior do que ou igual a cerca de 1,25, maior do que ou igual a cerca de 1,5, maior do que ou igual a cerca de 1,65, maior do que ou igual a cerca de 2, maior do que ou igual a cerca de 2,5 ou maior do que ou igual a cerca de 3, o que pode melhorar a estabilidade e outras características benéficas da formulação farmacêutica.

[0071] As tendências dos resultados também sugerem uma de pendência do pH. Em particular, os resultados sugerem que um pH não ácido pode melhorar a estabilidade das formulações farmacêuticas líquidas. Por exemplo, uma formulação farmacêutica pode ter um pH maior do que cerca de 7,2, maior do que cerca de 7,3, ou maior do que cerca de 7,4, o que pode aperfeiçoar a estabilidade da formulação enquanto também permanece próximo do pH fisiológico. Embora a extremidade mais elevada da faixa de pH de cerca de 8,5 a cerca de 9 possa ser vantajosa para a estabilidade e solubilidade, uma extremidade alta na faixa de pH de cerca de 8 (ou menor) é mais próxima do pH fisiológico e pode ser vantajosa para esse propósito.

[0072] Consequentemente, os resultados e suas tendências su gerem que uma formulação farmacêutica que possui uma concentração de Tris maior do que ou igual a cerca de 50 mM, um excesso molar de Tris para furosemida e dentro de uma faixa de cerca de 7 a cerca de 8,5 podem fornecer uma formulação farmacêutica líquida, estável adequada para administração subcutânea.

[0073] Foram feitas observações qualitativas com relação à esta bilidade de 8 mg/mL de furosemida em soluções isosmóticas tampo- nadas de Tris 25 mM, 50 mM e 100 mM em uma faixa de pH de 7 a 8 depois de uma exposição à luz de curta duração. A inspeção visual dos frascos depois da exposição a luz mostrou uma solução colorida marrom escuro para a solução que contém Tris 25 mM, com tonalidades de marrom progressivamente mais claras para as soluções tamponadas de Tris 50 mM e 100 mM, respectivamente. Esses resultados qualitativos se correlacionam bem com os resultados das condições aceleradas de armazenamento do Exemplo 6.

[0074] O Exemplo 7 avaliou a esterilização com calor seco de 8mg/mL de furosemida em pH 7,4 em soluções tamponadas de Tris 100 mM e 50 mM que tinham sido previamente armazenadas de 2°C a 8°C por 1 mês. Os resultados sugerem que a esterilização a quente pode ser uma abordagem possível para a esterilização terminal de uma formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos.

[0075] A furosemida, combinações terapêuticas e formulações farmacêuticas dos presentes ensinamentos podem ser úteis para tratar uma condição patológica ou distúrbio em um paciente, por exemplo, um humano. Como usado aqui, "tratar" se refere a aliviar parcialmente ou completamente e/ou aliviar melhorar a condição e/ou sintomas dessa. Os presentes ensinamentos, consequentemente, incluem um método para fornecer a um paciente uma composição farmacêutica que inclui um composto ou combinação terapêutica dos presentes ensinamentos em combinação ou associação com um veículo farmaceutica- mente aceitável. Os compostos e combinações terapêuticas dos presentes ensinamentos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros compostos terapeuticamente eficazes ou terapias para o tratamento de uma condição patológica ou distúrbio.

[0076] Como usado aqui, "terapeuticamente eficaz" se refere a uma substancia ou uma quantidade que desencadeia uma atividade biológica ou efeito desejados.

[0077] As formulações farmacêuticas dos presentes ensinamen tos podem ser soluções ou suspensões estéreis. Uma formulação farmacêutica estéril pode ser preparada usando práticas farmaceuti- camente aceitas, por exemplo, filtração e/ou aquecimento.

[0078] As formulações farmacêuticas podem ser administradas por via parenteral, incluindo por infusão, injeção ou implantação, o que inclui a administração subcutânea como apropriado. Por exemplo, as formulações farmacêuticas podem ser administradas, por exemplo, por injeção ou liberação subcutânea ou por injeção ou liberação intravenosa ou entrega.

[0079] Vários dispositivos têm sido propostos para facilitar a au- toadministração de uma formulação farmacêutica. O dispositivo inclui tipicamente um reservatório que contém, por exemplo, pré-carregada, a formulação farmacêutica a ser administrada. Por exemplo uma micro-bomba pode fornecer a administração subcutânea precisa de pequenas quantidades de uma formulação farmacêutica líquida. Tais micro-bombas podem ser compactas e portáteis. Outro tipo de dispositivo útil para liberação subcutânea ou administração de formulações farmacêuticas é geralmente referido como um dispositivo em patch ou dispositivo de bomba-patch. Dispositivos em patch são geralmente colados diretamente na pele de um paciente. Veja, por exemplo, Patentes U.S Nos. 8.282.366 e 8.414.532 para Sensile Pat AG.

[0080] Consequentemente, em várias modalidades, um dispositivo médico tal como uma micro-bomba ou um dispositivo em patch pode incluir um reservatório que contém a formulação farmacêutica, uma agulha para injeção subcutânea configurada para inserção removível na pele do paciente, uma micro-bomba que possui uma entrada em comunicação fluida com a agulha para injeção subcutânea, um siste- ma de controle configurado para controlar a micro-bomba para liberar a formulação farmacêutica a partir do reservatório para a agulha de injeção subcutânea e uma caixa para suportar o reservatório, a agulha para injeção subcutânea, a micro-bomba e o sistema de controle, a caixa sendo portátil e adaptada para o contato com a pele do paciente. A formulação farmacêutica contida dentro do reservatório pode ser qualquer uma das formulações farmacêuticas dos presentes ensinamentos, por exemplo, uma formulação farmacêutica que compreenda entre cerca de 6 mg/mL a cerca de 10 mg/mL de furosemida ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitáveis dessa e um tampão farmaceuticamente aceitável que compreenda tris(hidroximetil) aminometano em uma concentração maior do que ou igual a cerca de 50mM, a proporção molar de tris(hidroximetil)aminometano para furo- semida sendo maior do que ou igual a 1,65, a formulação farmacêutica tendo um pH entre cerca de 7,2 a cerca de 8 e sendo isosmótica.

[0081] Em certas modalidades, o dispositivo médico pode ser uma construção unitária. Tais dispositivos médicos podem ser para uso único ou de uma vez. Em modalidades particulares, o dispositivo médico pode ser uma construção em múltiplas peças. Em tais dispositivos médicos, uma porção ou componente descartável ou reutilizável pode estar presente. Por exemplo, uma caixa que defina ou inclua o reservatório pode ser um componente descartável ou reutilizável do dispositivo médico. Em algumas modalidades, a caixa descartável ou reutilizável que define ou inclui o reservatório pode conter uma formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos. Em várias modalidades, a agulha para injeção subcutânea pode ser um componente descartável do dispositivo médico.

[0082] Quando administrada para o tratamento ou a inibição de um estado de doença, condição ou distúrbio particulares, é compreendido que uma dosagem eficaz pode variar dependendo de vários fatores tais como o composto particular ou a combinação terapêutica utilizada, o modo de administração e a severidade da condição a ser tratada, assim como os vários fatores físicos relacionados ao indivíduo a ser tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto ou combinação terapêutica dos presentes ensinamentos podem ser fornecidos a um paciente que já sofre de uma doença, por exemplo, uma infecção bacteriana, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente melhorar os sintomas da doença e suas complicações. A dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico deve ser determinada subjetivamente pelo médico acompanhante. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e seu estado assim como o tamanho, idade e o padrão de resposta do paciente.

[0083] Os compostos e combinações terapêuticas aqui descritas podem ser administrados por via parenteral. As soluções ou suspensões desses compostos ativos ou sais, hidratos ou ésteres farmaceu- ticamente aceitáveis desses podem ser preparadas em água adequadamente misturados com um tensoativo tal como hidroxipropilce- lulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, po- lietileno glicóis líquidos e misturas desses em óleos. Exemplos de veículos líquidos para administração parenteral incluem água, álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco e amendoim fracionados). Para administração parenteral, o veículo também pode ser um éster oleoso tal como oleato de etila e miristato de iso- propila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições em forma de líquido estéril para administração parenteral.

[0084] Em certas modalidades, uma preparação parenteral pode incluir um conservante para inibir o crescimento de microrganismos. Entretanto, em algumas modalidades, a preparação parenteral é sem conservante. Em modalidades particulares, uma preparação parenteral pode incluir um tampão assim como outros aditivos farmacêuticos adequados mencionados aqui, tais como solubilizantes, emulsifican- tes, conservantes, edulcorantes, agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores e osmo-reguladores.

[0085] As formas farmacêuticas adequadas para injeção podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em certas modalidades, a forma farmacêutica é estéril e sua viscosidade permite que ela flua através de uma seringa. A forma farmacêutica deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento, por exemplo, preservada contra a ação contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos, se necessário. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão que contenha líquidos tais como água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propile- no glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.

[0086] Apesar dos presentes ensinamentos poderem fornecer métodos e formulações farmacêuticas que podem atingir uma ou mais das características desejadas para administração subcutânea de furosemida, certas caraterísticas das formulações farmacêuticas, por exemplo, ter pH fisiológico ou próximo do fisiológico e/ou ser isosmótica ou substancialmente isosmótica, também podem ser desejáveis para administração intravenosa e outros tipos de administração parenteral a um paciente e estão dentro do escopo dos presentes ensinamentos.

[0087] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar e para facilitar a compreensão dos presentes ensinamentos e não são pretendidos limitar a invenção de modo algum.

EXEMPLOS

[0088] Os materiais, equipamentos e procedimentos para os exemplos são os seguintes; Materiais Para os Exemplos 5 a 7, as seguintes alterações são observadas com relação aos materiais. Equipamento

Procedimentos 1. Preparação dos tampões de fosfato

[0089] fosfato de sódio monobásico 100 mM: Uma quantidade de 24,0 g de fosfato de sódio monobásico anidro foi cuidadosamente pesada em uma balança analítica, colocada em um frasco volumétrico de 2 L e dissolvida em água DI. O frasco foi preenchido com um volume de água e invertido para misturar intensamente. O pH da solução resultante era de 4,55.

[0090] fosfato de sódio dibásico 100 mM: Uma quantidade de 28,4g de fosfato de sódio dibásico anidro foi cuidadosamente pesada em uma balança analítica, colocada em um frasco volumétrico de 2 L e dissolvida em água DI. O frasco foi preenchido com um volume de água e invertido para misturar intensamente. O pH da solução resultante era de 9,20.

[0091] fosfato de sódio tribásico 100 mM: Uma quantidade de 3,8g de fosfato de sódio tribásico, dodecaidrato foi cuidadosamente pesada em uma balança analítica, colocada em um frasco volumétrico de 100mL e dissolvida em água DI. O frasco foi preenchido com um volume de água e invertido para misturar intensamente. O pH da solução resultante era de 12,32.

[0092] As soluções de fosfato 100 mM foram preparadas pela combinação das soluções do componente em volumes apropriados para produzir tampões de pH 7,0. 7,2, 7,5 a 8,5 com incrementos de 0,1 unidade.

2. Preparação de tampões de Tris

[0093] Tris HCl 200 mM: Uma quantidade de 15,8 g de Tris HCl foi cuidadosamente pesada em uma balança analítica, colocada em um frasco volumétrico de 500 mL e dissolvida em água DI. O frasco foi preenchido com um volume de água e invertido para misturar intensamente. O pH da solução resultante era de 4,45.

[0094] Tris base 200 mM: Uma quantidade de 12,1 g de Tris base foi cuidadosamente pesada em uma balança analítica, colocada em um frasco volumétrico de 500 mL e dissolvida em água DI. O frasco foi preenchido com um volume de água e invertido para misturar intensamente. O pH da solução resultante era de 10,60.

[0095] As soluções de Tris 200 mM foram preparadas pela com binação das soluções do componente em volumes apropriados para produzir tampões de pH 6,7. 6,9, 7,1 a 7,7 com incrementos de 0,1 unidade, 7,9, 8,1, 8,3 e 8,5.

3. Preparação de soluções de furosemida 0,1 mg/mL

[0096] Uma quantidade de aproximadamente 40 mg de furosemida foi vertida em cada um dos treze tubos cônicos e dissolvida para 10mg/mL em um volume apropriado de fosfato de sódio dibásico 100mM ou o tampão com o pH alvo desejado. As soluções resultantes foram ajustadas para os valores-alvo de pH de 7,0. 7,2, 7,5 a 8,5 com incrementos de 0,1 unidade, usando fosfato de sódio monobásico, dibásico ou tribásico 100 mM conforme necessário. Todas as soluções foram diluídas para 0,1 mg/mL de furosemida usando o tampão de pH apropriado.

4. Preparação de soluções de furosemida 20 mg/mL

[0097] Uma quantidade de aproximadamente 100 mg de furosemida foi vertida em cada um dos treze tubos cônicos e dissolvida para 40mg/mL em um volume apropriado de Tris base 200 mM ou um tampão com pH suficientemente alto (isto é, maior do que pH 8,0). As soluções resultantes foram ajustadas para os valores-alvo de pH de 6,7,6,9, 7,1 a 7,7 com incrementos de 0,1 unidade, 7,9, 8,1, 8,3 e 8,5 usando Tris HCl 200 mm ou ácido hidroclorídrico 1N, conforme necessário. Especificamente, a adição de HCl foi necessária para obter valores de pH de 6,7 e 6,9. Todas as soluções foram diluídas para 20mg/ml de furosemida usando o tampão de pH apropriado.

5. Preparação de soluções de furosemida 8 mg/mL

[0098] Uma quantidade de aproximadamente 200 mg de furosemi- da foi vertida em cada um dos três tubos cônicos e dissolvida para 20mg/mL em um volume apropriado de Tris base 200 mM. As soluções resultantes foram ajustadas para os valores-alvo de pH de 7,0, 7,5 e 8,0 usando Tris HCl 200 mM ou ácido hidroclorídrico 1N, conforme necessário. Especificamente, a adição de HCl foi necessária para obter um valor de pH de 7,0. Todas as soluções foram diluídas para uma concentração-alvo final de 8 mg/ml de furosemida usando o tampão de pH apropriado. Depois da preparação, as amostras foram fil- tradas através de filtros de nylon de 0,2 μm.

6. Medida da osmolaridade da solução

[0099] Os valores da osmolaridade de alíquotas de 50 μL de cada amostra foram medidos pela depressão do ponto de congelamento.

7. Preparação de fases móveis

[00100] Fase móvel A, ácido fórmico 0,1% em água: Um volume de aproximadamente 1900 mL de água deionizada foi vertido em um frasco volumétrico de 2 L. Depois de adicionar 2 mL de ácido fórmico, o frasco foi preenchido até um volume com água e invertido várias vezes para misturar exaustivamente. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de nylon de 0,45 μm.

[00101] Fase móvel B, ácido fórmico 0,1% em metanol: Um volume de aproximadamente 1900 mL de metanol foi vertido em um frasco volumétrico de 2 L. Depois de adicionar 2 mL de ácido fórmico, o frasco foi preenchido até um volume com metanol e invertido várias vezes para misturar exaustivamente. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de nylon de 0,45 μm.

8. Preparação de padrões de linearidade para HPLC

[00102] Uma quantidade de 5 mg de furosemida foi exatamente pesada em uma balança analítica e vertido em um frasco volumétrico de 5 mL. O sólido foi dissolvido e o frasco preenchido até o volume com diluente de metanol para produzir uma solução concentrada de 1 mg/mL. Os padrões de linearidade foram preparados a partir da solução concentrada como descrito na tabela abaixo.

Exemplo 1. Estudos com Furosemida não tamponada

[00103] Foi conduzido um estudo para determinar a proporção apropriada de HCl para furosemida para produzir soluções aquosas em uma faixa de pH alvo de 7,5 a 8,5. Nove amostras foram preparadas pela dispensação de 80 mg de furosemida em nove tubos. Um excesso de hidróxido de sódio foi adicionado a cada tubo, correspondendo a 2,48 μmoles de base por 1 μmol de furosemida, para assegurar que a dissolução completa fosse obtida depois da adição de salina. Um volume apropriado de salina foi adicionado à solução resultante levando a concentração para 8 mg/mL. Vários volumes de ácido hidroclorídrico 10 N ("HCl") foram adicionados a cada amostra para tentar obter soluções de pH 7,5 a 8,5. Os resultados do estudo estão resumidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1. Sumário dos resultados.

[00104] As soluções claras dentro da faixa de pH desejada de 7,5 a 8,5 foram obtidas apenas nas amostras 3 e 4, que estão no alto da faixa desejada. Adicionalmente, foi observado que alterações muito pequenas na quantidade de ácido adicionado resultou na precipitação dos sólidos e em uma diminuição desproporcional no pH, como demonstrado pela diferença no pH entre as amostras 4 e 5. Esses resul- tados sugerem que a preparação de soluções de furosemida não tamponada na extremidade inferior da faixa de pH desejada é provavelmente inviável devido a valores de pH altamente variáveis, obtidos depois da adição de equivalentes molares muito similares de ácido.

Exemplo 2. Estudos com Furosemida Tamponada

[00105] Foi conduzido um estudo para determinar se um tampão pode aperfeiçoar a estabilidade do pH da furosemida na faixa de pH de 7 a 8,5 e qual a potência do tampão que foi necessária para manter um pH nominal depois da preparação de uma solução saturada de furosemida. Consequentemente, os sistemas de tampão fosfato de sódio, tampão fosfato de potássio e tampão Tris foram avaliados em valores de pH na faixa alvo de 7,0 a 8,5 e nas concentrações de tampão selecionadas que variam entre 150 mM a 500 mM.

[00106] As amostras foram preparadas tal que a dissolução completa, embora não antecipada, resultaria em uma concentração-alvo de aproximadamente 30 mg/mL de furosemida e uma medida de pH imediatamente depois da preparação. Os resultados estão resumidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Sumário de resultados no tempo zero (t0).

[00107] Depois de 24 horas em condições ambientes, as amostras foram centrifugadas para peletizar quaisquer sólidos não dissolvidos e o sobrenadante resultante foi avaliado quanto ao pH e concentração por HPLC. Os resultados estão resumidos na Tabela 3 abaixo. Tabela 3. Sumário de resultados depois de 24 horas. 1 Força iônica calculada para tampões no pH alvo antes da adição de furosemida.

[00108] Os resultados sugeriram que ambos a identidade e a potência do tampão têm um efeito significativo sobre a concentração da solução resultante. Com relação aos sistemas de tampão fosfato, foi observada uma tendência tal que a redução da potência do tampão resultou em um aumento correspondente na solubilidade da furose- mida. A tendência parece se correlacionar com a força iônica das soluções de tampão.

[00109] O sistema de tampão Tris foi observado manter os valores do pH da solução que estava mais próximos dos valores nominais do que os vários sistemas de tampão de fosfato avaliados, mesmo quando a concentração da solução de furosemida era significativamente maior nas soluções com Tris. Mais especificamente, os resultados sugeriram que concentrações da solução de até aproximadamente 32 mg/ml de furosemida podiam ser obtidas. Adicionalmente, a solução com Tris pH 7,5 foi capaz de manter concentrações da solução significativamente maiores do que as soluções de tampão fosfato em pH e força iônica comparáveis.

Exemplo 3. Estudos com Furosemida Tamponada - Faixa de pH

[00110] Foi conduzido um estudo para avaliar a estabilidade química e física de soluções com 20 mg/mL de furosemida tamponadas com Tris ao longo de uma faixa de pH de 6,7 a 8,5 em temperatura ambiente. Embora os resultados no Exemplo 2 sugerissem que as concentrações da solução de cerca de 32 mg/mL de furosemida pudessem ser atingidas e que essas amostras não estavam saturadas nessa concentração, uma concentração menor que possa ser mais apropriada para uma formulação farmacêutica foi selecionada para avaliação.

[00111] Uma quantidade de aproximadamente 100 mg de furose- mida foi colocada em cada um de treze tubos cônicos e dissolvida para 40 mg/mL no volume apropriado de Tris base 200 mM ou um tampão Tris 200 mM que possui um pH entre 8 a 8,5. As soluções resultantes foram ajustadas para os valores-alvo de pH de 6,7, 6,9, 7,1 a 7,7 em incrementos de 0,1 unidade, 7,9, 8,1, 8,3 e 8,5, usando Tris HCl 200mM ou HCL 1N, conforme o necessário. Todas as soluções foram diluídas para 20 mg/mL de furosemida usando o tampão de pH apropriado. Depois da preparação, as amostras foram analisa-das quanto a concentração e a pureza por HPLC e quanto ao pH. As amostras foram armazenadas em temperatura ambiente e subsequentemente analisadas depois de 24 e 48 horas de armazenamento. As concentrações e os valores de pH estão resumidos na Tabela 4 e na Tabela 5, respectivamente. Tabela 4. Resumo das concentrações de furosemida durante 48 horas. Tabela 5. Resumo do pH da solução durante 48 horas.

[00112] Nenhuma diminuição na concentração da amostra foi observada durante 48 horas. Todos os valores de pH estavam dentro de 0,1 unidade do valor inicial.

[00113] Exemplo 4. Estudos com Furosemida Tamponada - Condições de Armazenamento em Curto Prazo

[00114] Foi realizado um estudo para avaliar a estabilidade química e física da furosemida em soluções tamponadas com Tris em pH 7,0, 7,5 e 8,0 depois da exposição em curto prazo às condições de armazenamento comumente encontradas (isto é, -20°C, 2°C a 8°C, 25°C e 40°C). Uma quantidade de aproximadamente 200 mg de furo- semida foi colocada em cada um de três tubos cônicos e dissolvida para 20mg/mL no volume apropriado de Tris base 200 mM. As soluções resultantes foram ajustadas para os valores do pH alvo de 7,0, 7,5 e 8,0 usando Tris-HCl 200 mM ou HCl 1N, conforme necessário. Todas as soluções foram diluídas até uma concentração final de 8 mg/mL de furosemida usando o tampão de pH apropriado. Depois da separação, as amostras foram filtradas através de filtros de nylon de 0,2 μm e analisadas quanto a concentração e pureza por HPLC e quanto ao pH e osmolalidade. Alíquotas de cada amostra foram armazenadas em cada condição e subsequentemente filtradas e analisadas depois de 24 e 48 horas de armazenamento. Os resultados estão resumidos nas Tabelas 6 a 8 abaixo. Tabela 6. Resumo das concentrações de furosemida durante 48 horas. *Concentração discrepante da amostra, provavelmente devido a erro de diluição. Tabela 7. Resumo do pH da solução durante 48 horas. Tabela 8. Resumo da osmolaridade da solução durante 48 horas.

[00115] Não foi observada nenhuma diminuição na concentração de furosemida durante 48 horas. Todos os valores de pH estavam dentro de 0,1 unidades do valor inicial. Adicionalmente, a osmolarida- de da solução foi consistente durante 48 horas. Esses resultados sugerem que as soluções de furosemida tamponadas com Tris podem não ser suscetíveis à precipitação induzida pelo frio, como tem sido observado para o produto comercialmente disponível.

Exemplo 5. Estudos com Furosemida Tamponada - Condições de Armazenamento em Longo Prazo

[00116] Um estudo de estabilidade em longo prazo foi realizado para avaliar a estabilidade química de 8 mg/mL de furosemida em tampão Tris (25 mM, 50 mM e 100 mM), soluções isosmóticas em pH 7,0, 7,4 e 8,0 depois do armazenamento em temperaturas de -20°C, 2°C a 8°C, 25°C e 40°C. Depois de três meses de armazenamento, as amostras foram removidas de suas respectivas condições de armazenamento e equilibradas em temperatura ambiente, filtradas e o sobrenadante testado quanto à concentração e pureza por HPLC e quanto ao pH e osmolalidade. Os resultados estão resumidos nas Tabelas 9 a 11 abaixo e de modo geral na FIGURA 1. Tabela 9. Resumo da análise em Tris 100 mM. Tabela 10. Resumo da análise em Tris 50 mM. Tabela 11. Resumo da análise em Tris 25 mM.

[00117] Depois de três meses de armazenamento, nenhuma alteração na concentração, pH, osmolaridade ou aspecto visual da furo- semida foi observada em qualquer uma das amostras.

Exemplo 6. Estudos com Furosemida Tamponada - Condições de Armazenamento Aceleradas

[00118] Um estudo de estabilidade em longo prazo foi realizado para avaliar a estabilidade química de 8 mg/mL de furosemida em tampão Tris (25 mM, 50 mM e 100 mM), soluções isosmóticas em pH 7,0, 7,4 e 8,0 depois do armazenamento em temperatura de 70°C. Depois de três meses de armazenamento, as amostras foram removidas de suas respectivas condições de armazenamento e equilibradas em temperatura ambiente, filtradas e o sobrenadante testado quanto à concentração e pureza por HPLC e quanto ao pH e osmola- ridade. Os resultados estão resumidos nas Tabelas 12 a 14 abaixo e nas Figuras 2A a 2C, 3Aa 3C e 4A a 4C. Tabela 12. Resumo da Análise em Tris 100 mM. Tabela 13. Resumo da Análise em Tris 50 mM. Tabela 14. Resumo da Análise em Tris 25 mM.

[00119] Depois de 3 meses de armazenamento a 70°C, a concentração de furosemida e o pH diminuíram significativamente, a osmola- ridade aumentou discretamente e as amostras foram observadas ser de cor marrom escuro.

Exemplo 7. Estudos com Furosemida Tamponada - Condições de Esterilização pelo Calor

[00120] Foi realizado um estudo para avaliar a esterilização pelo calor seco de furosemida 8 mg/mL em soluções tamponadas com Tris 100 mM e 50 mM em pH 7,4, que foram previamente armazenadas de 2°C a 8°C por 1 mês. As soluções foram analisadas em triplicata quanto a concentração e pureza antes e depois da esterilização a 120°C por 1 hora. Tabela 15. Resumo das concentrações de furosemida antes e depois da esterilização pelo calor.

[00121] Os resultados, resumidos na Tabela 15 acima, sugerem que a esterilização pelo calor pode ser uma abordagem possível para a esterilização final de uma formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos.

[00122] Os presentes ensinamentos abrangem modalidades em outras formas específicas, sem se afastar do espírito ou das características essenciais desses. As modalidades precedentes devem, portanto, ser consideradas em todos os aspectos mais ilustrativas do que limitantes dos presentes ensinamentos aqui descritos. O escopo da presente invenção é, portanto, indicado mais pelas reivindicações em anexo do que pela descrição precedente e todas as alterações que estão dentro do significado e da faixa de equivalência das reivindicações são pretendidas estar englobadas aqui.

Claims (13)

1. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: furosemida ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a quantidade de furosemida na formulação farmacêutica líquida está entre 6 mg/mL a 10 mg/mL; e um tampão farmaceuticamente aceitável que compreende tris(hidroximetil)aminometano, em que a concentração de tris(hidroximetil)aminometano na formulação farmacêutica líquida está na faixa de 50 mM a 250 mM, em que a proporção molar de tris(hidroximetil) aminometano para furosemida é maior ou igual a dois, e a formulação farmacêutica líquida tem um pH entre 7,2 a 8 e é isosmótica.

2. Formulação farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida compreende 8 mg/mL de furosemida, a concentração de tris(hidroximetil)aminometano é de 50 mM; a razão molar de tris (hidroximetil) aminometano para furo- semida é 2; e a formulação farmacêutica líquida tem um pH de 7,4.

3. Formulação farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a furosemida é o único agente terapeuticamente ativo na formulação farmacêutica líquida.

4. Formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida é carregada em um dispositivo de bomba.

5. Formulação farmacêutica líquida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dispositivo de bomba é um dispositivo de emplastro.

6. Formulação farmacêutica líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é para uso como medicamento.

7. Uso de uma formulação farmacêutica líquida, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar edema, hipertensão, ou insuficiência cardíaca, ou para tratar um paciente com ou que exiba os sintomas de edema, hipertensão, ou insuficiência cardíaca, em que a formulação farmacêutica líquida compreende: furosemida ou um sal, hidrato ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a quantidade de furosemida na formulação farmacêutica líquida está entre 6 mg/mL a 10 mg/mL; e um tampão farmaceuticamente aceitável compreendendo tris(hidroximetil)aminometano, em que a concentração de tris(hidroximetil)aminometano na formulação farmacêutica líquida está em uma faixa de 50 mM a 250 mM; em que a formulação farmacêutica líquida tem um pH entre 7,2 a 8, é isosmótica, e a proporção molar de tris(hidroximetil)aminometano para furosemida é maior ou igual a dois.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica é administrada subcutaneamente.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica é administrada utilizando um dispositivo de bomba.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de bomba é um dispositivo de emplastro.

11. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida é administrada por via intravenosa.

12. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida é administrada subcutaneamente utilizando um dispositivo de emplastro; a formulação farmacêutica líquida compreende 8 mg/mL de furosemida; a concentração de tris(hidroximetil)aminometano é de 50 mM; a proporção molar de tris(hidroximetil)aminometano para furosemida é 2; e a formulação farmacêutica tem um pH de 7,4.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que a furosemida é o único agente terapeuticamente ativo na formulação farmacêutica líquida.