BR112021014637A2 - Formulações farmacêuticas líquidas concentradas de furosemida e métodos de administração das mesmas - Google Patents
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Abstract
formulações farmacêuticas líquidas concentradas de furosemida e métodos de administração das mesmas. são descritas neste documento, em parte, formulações farmacêuticas líquidas compreendendo furosemida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e um tampão farmaceuticamente aceitável. são ainda fornecidos métodos de tratamento de congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão em um paciente em necessidade do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS CONCENTRADAS
[0001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido Provisório U.S. Nº 62/799.215, depositado em 31 de janeiro de 2019, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[0002] A furosemida, um diurético de alça exemplar, pode ser usada no tratamento de hipertensão, edema e condições relacionadas, incluindo insuficiência cardíaca descompensada. A furosemida é comumente usada no tratamento e/ou controle de edema associado à insuficiência ou falência cardíaca, renal e hepática, por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva. H. Bundgaard, T. Norgaard, N. M. Nielsen, "Photodegradation and hydrolysis of furosemide and furosemida esters in aqueous solutions", International Journal of Pharmaceutics 42, 217 (1988).
[0003] A biodisponibilidade oral e, portanto, a eficácia oral da furosemida é limitada. A furosemida é comumente administrada por via parenteral e oral, embora a absorção oral altamente variável seja observada devido aos efeitos combinados de solubilidade limitada e estabilidade diminuída em pH ácido. B. Devarakonda, D. P. Otto, A. Judefeind, R. A. Hill, M. M. de Villiers, "Effect of pH on the solubility and release of furosemide from polyamidoamine (PAMAM) dendrimer complexes," International Journal of Pharmaceutics 345, 142 (Dec. 10, 2007). Consequentemente, a furosemida é tipicamente administrada por via intravenosa ou intramuscular para a maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca descompensada ou outras formas de edema mais avançado.
[0004] A administração intravenosa de um fármaco farmacêutico, tal como a furosemida, requer um profissional de saúde treinado para a colocação do cateter e a administração da solução de fármaco. Ao contrário, a administração subcutânea de um fármaco farmacêutico pode ser realizada com o auxílio de dispositivos de autoinjeção e/ou minibombas ou injeções ou infusões subcutâneas, que podem permitir que a administração seja realizada pelo paciente ou cuidador, por exemplo, em casa. A administração subcutânea de furosemida pelo paciente ou cuidador também pode permitir uma administração terapêutica mais otimizada e a dose total para fornecer um perfil farmacocinético e farmacodinâmico mais adequado e o resultado do paciente.
[0005] Para a administração subcutânea, o desconforto e a dor durante a administração devem ser minimizados de modo a evitar a má adesão do paciente ao regime de tratamento. Fatores que podem contribuir para a dor e desconforto percebidos por um paciente após, durante ou após a administração subcutânea incluem o volume da injeção, o pH da formulação e a osmoticidade ou tonicidade da formulação. Além disso, tal formulação deve ser estável em solução de modo que esteja prontamente disponível para uso e/ou pode ser pré- carregada em uma variedade de dispositivos de dispensamento.
[0006] Portanto, existe uma necessidade de formulações farmacêuticas melhoradas contendo furosemida que contenham uma concentração suficiente de furosemida e estejam em um pH e osmolalidade adequados, por exemplo, para permitir a administração subcutânea de furosemida.
[0007] Em um aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica líquida de furosemida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0008] Em várias modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
[0009] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, um polietilenoglicol (PEG), propilenoglicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina e qualquer combinação dos mesmos; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em histidina, um sal citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e qualquer combinação dos mesmos, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
[0010] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida compreende:
(i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0011] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0012] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; (iii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iv) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0013] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0014] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) N-metil- pirrolidona; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0015] Em outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica líquida unitária de furosemida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0016] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina, e qualquer combinação dos mesmos; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável selecionados do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e qualquer combinação dos mesmos, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL e em que o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
[0017] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farma- cêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 200 mg/mL.
[0018] Em certas modalidades da invenção, a formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) N-metil- pirrolidona; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 200 mg/mL.
[0019] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida ou a formulação farmacêutica líquida unitária compreende um ou mais dentre água, um ajustador de pH, e um ajustador de osmolaridade.
[0020] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão em um paciente em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar ao paciente uma formulação farmacêutica líquidaou uma formulação farmacêutica líquida unitária descrita aqui.
[0021] Outro aspecto da invenção fornece um kit para o tratamento de congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão compreendendo uma formulação farmacêutica líquida ou uma formulação farmacêutica líquida unitária descrita aqui.
[0022] A invenção fornece formulações farmacêuticas líquidas e fórmula líquida unitárias contendo furosemida, kits médicos contendo as mesmas e métodos de uso das formulações farmacêuticas líquidas e formulações farmacêuticas líquida unitárias para tratar distúrbios médicos, por exemplo, congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão em um paciente em necessidade dos mesmos. Em particu- lar, a invenção pode fornecer formulações farmacêuticas incluindo uma concentração aumentada de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis juntamente com um tampão farmaceuticamente aceitável, que pode manter um pH apropriado para administração a um paciente. Definições
[0023] Para facilitar um entendimento da presente invenção, uma série de termos e frases são definidos abaixo.
[0024] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. As abreviações usadas neste documento têm seu significado convencional dentro das técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas estabelecidas neste documento são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas.
[0025] Os termos "um" e "uma", Como usados neste documento, significam "um ou mais" e incluem o plural, a menos que o contexto seja inadequado.
[0026] No pedido, onde um elemento ou componente é dito incluído e/ou selecionado de uma lista de elementos ou componentes citados, deve ser entendido que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes citados, ou o elemento ou componente pode ser selecionado de um grupo que consiste em dois ou mais dos elementos ou componentes citados.
[0027] Além disso, deve ser entendido que os elementos e/ou características de uma composição ou método aqui descritos podem ser combinados de várias maneiras, sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção, sejam explícitos ou implícitos aqui. Por exemplo, quando é feita referência a um composto específico, esse composto pode ser usado em várias modalidades de composições da presente invenção e/ou em métodos da presente invenção, a menos que seja entendido de outra forma a partir do contexto. Em outras palavras, dentro deste pedido, as modalidades foram descritas e representadas de uma forma que permite que um pedido claro e conciso seja escrito e representado, mas pretende-se e será apreciado que as modalidades possam ser combinadas ou separadas de várias maneiras, sem se separar dos presentes ensinamentos e invenções. Por exemplo, será apreciado que todos os recursos descritos e representados neste documento possam ser aplicáveis a todos os aspectos da(s) invenção (ões) descrita (s) e representada (s) neste documento.
[0028] Deve ser entendido que a expressão "pelo menos um de" inclui individualmente cada um dos objetos citados após a expressão e as várias combinações de dois ou mais dos objetos citados, a menos que seja entendido de outra forma a partir do contexto e uso. A expressão "e/ou" em conexão com três ou mais objetos citados deve ser entendida como tendo o mesmo significado, a menos que seja entendido de outra forma a partir do contexto.
[0029] O uso do termo "incluir", "inclui", "incluindo", "tem", "tem", "tendo", "conter, "contém" ou "contendo", incluindo seus equivalentes gramaticais, deve ser entendido geralmente como aberto e não limitativo, por exemplo, não excluindo elementos ou etapas adicionais não citadas, a menos que de outra forma especificamente declarado ou entendido a partir do contexto.
[0030] Onde o uso do termo "cerca de" é anterior a um valor quantitativo, a presente invenção também inclui o próprio valor quantitativo específico, a menos que especificamente indicado de outra forma. Como usado neste documento, o termo "cerca de" se refere a uma variação de ± 10% do valor nominal, a menos que indicado de outra forma ou inferido a partir do contexto.
[0031] Em vários locais no presente relatório descritivo, os valores são divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que a descrição inclua cada uma das subcombinações individuais dos membros de tais grupos e intervalos. Por exemplo, um número inteiro na faixa de 0 a 40 destina-se especificamente a divulgar individualmente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40, e um número inteiro no intervalo de 1 a 20 destina-se especificamente a descrever individualmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20.
[0032] O uso de todos e quaisquer exemplos, ou linguagem exemplar neste documento, por exemplo, "tal como" ou "incluindo", destina-se meramente a ilustrar melhor a presente invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção, a menos que reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da presente invenção.
[0033] Como usado neste documento, um "composto" (incluindo um composto especificamente nomeado, por exemplo, furosemida) se refere ao próprio composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, a menos que entendido de outra forma a partir do contexto da descrição ou expressamente limitado a uma forma particular do composto, por exemplo, o próprio composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0034] Como usado neste documentoComo usado neste documento, "furosemida" refere-se a um composto com a fórmula: e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Esses sais podem incluir, mas não estão limitados a, sal de sódio de furosemida e sal de amônio quaternário de furosemida. A furosemida pode ser referida por outros nomes, por exemplo, furosemida, ácido 5- (aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanil-metil)amino]benzóico, ou seu nome IUPAC, ácido 4-cloro-2-(furan-2-ilmetilamino)-5-sulfamoil- benzoico, ou seu nome comercial comum, Lasix®.
[0035] Como usado neste documento, os termos "indivíduo" e "paciente" referem-se a organismos a serem tratados pelos métodos e/ou composições aqui descritos. Tais organismos são preferencialmente mamíferos (por exemplo, murinos, símios, equinos,
bovinos, porcinos, caninos, felinos e similares) e mais preferencialmente humanos.
[0036] Como usado neste documento, um "tampão" se refere a uma solução aquosa que é resistente a mudanças no pH. Um tampão pode incluir um "agente de tamponamento", como um ácido fraco e seu sal, ou uma base fraca e seu sal, que auxiliam na manutenção da estabilidade do pH. Exemplos de tampões usados em formulações farmacêuticas incluem tampões de bicarbonato, tampões de carbonato, tampões de citrato, tampões de histidina, tampões de fosfato, tampões de tartarato, tris(hidroximetil)aminometano (ou 2-amino-2-hidroximetil- propano-1,3-diol [(HOCH2)3CNH2]) tampões e combinações dos mesmos. Alguns desses tampões são adequados para formulações farmacêuticas administradas por via subcutânea.
[0037] Tris(hidroximetil)aminometano ou um tampão tris(hidroximetil)aminometano pode ser referido como "TRIS", "Tris", "Tampão Tris", "Trisamina", "THAM", "trometamina" e outros nomes. Além disso, muitos tampões e/ou sistemas de tampão podem incluir Tris, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e podem ser usados nos presentes ensinamentos. Por exemplo, solução salina tamponada com Tris ("TBS"), tampão Tris-cloridrato ("Tris-HCl"), base Tris (pH 10,6), tampão Tris/borato/etileno diamina tetra-acetato ("EDTA") ("TBE") ") E tampão Tris/acetato/EDTA (" TAE "). A base Tris é frequentemente usada com Tris-HCl para preparar tampões Tris a um pH desejado. Além disso, os presentes ensinamentos podem incluir compostos relacionados com Tris, por exemplo, compostos derivados de Tris ou estruturalmente relacionados com Tris, que podem atuar como um tampão.
[0038] Como usado neste documento, "tonicidade" se refere à força iônica ou concentração de íons em uma solução, como uma formulação farmacêutica. A tonicidade geralmente é medida em molaridade ("M").
Como usado neste documentoComo usado neste documento, uma "solução isotônica", uma "formulação isotônica", uma "formulação farmacêutica isotônica" e uma formulação farmacêutica que é "isotônica" referem-se a uma solução ou formulação que tem a mesma concentração de íons ou similar à encontrada em fluidos corporais.
[0039] Como usado neste documento, "pH fisiológico" se refere a um pH de cerca de 7,4.
[0040] Como usado neste documento, "osmoticidade" e "osmolalidade" referem-se à pressão osmótica de uma solução, como uma formulação farmacêutica. A osmoticidade muitas vezes é medida em osmolaridade ("Osm/L" ou "OsM") ou osmolalidade ("Osm/kg"), que pode ser usada indistintamente aqui. Ao medir a depressão do ponto de congelamento, o valor observado é a osmolalidade da solução. Ao contrário da tonicidade, a osmoticidade é responsável por solutos não ionizados em uma solução tal que, quando presente, a osmolaridade ou osmolalidade da solução será maior do que sua tonicidade. A osmolaridade de uma base farmacêutica líquida aqui descrita pode ser medida, por exemplo, usando um método de pressão de vapor.
[0041] Como usado neste documentoComo usado neste documento, uma "solução isosmótica", uma "formulação isosmótica", uma "formulação farmacêutica isosmótica" e uma formulação farmacêutica que é "isosmótica" referem-se a uma solução ou formulação que tem a mesma concentração de solutos ou similar à encontrada em fluidos corporais. Em certas modalidades, uma base farmacêutica líquida que é "isosmótica" pode ter uma osmolaridade na faixa de cerca de 275 mOsM a cerca de 350 mOsM ou quando a osmolalidade da formulação está na faixa de cerca de 275 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg.
[0042] Como usado neste documento, "ajustador de osmolaridade" e "agente osmótico" referem-se a um composto farmaceuticamente aceitável que pode ser adicionado a uma fórmulação líquida descrita neste documento a fim de modular a osmolaridade de uma formulação farmacêutica líquida.
[0043] Como usado neste documento, "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas de uma perspectiva toxicológica e não interage adversamente com o ingrediente ativo. Consequentemente, os veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis. Em certas modalidades, os ingredientes activos suplementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.
[0044] Como usado neste documentoComo usado neste documento, "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que auxilia na administração de um agente ativo e na absorção por um indivíduo e pode ser incluída nas composições da presente invenção sem causar um efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Exemplos não limitativos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, uma solução salina tamponada por fosfato, emulsões (por exemplo, como emulsões de óleo/água ou água/óleo), de Ringer lactada, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, saborizantes, soluções de sal (como solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos, tal como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinil pirrolidina e cores, e similares. Essas preparações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes e/ou substâncias aromáticas e similares que não reagem deleteriamente com os compostos da invenção. Para exemplos de excipientes e transportadores, veja Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a. Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975).
[0045] Como usado neste documentoComo usado neste documento, o termo "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer um dos transportadores farmacêuticos padrão, como uma solução salina tamponada por fosfato, água, emulsões (por exemplo, como emulsões de óleo/água ou água/óleo) e vários tipos de agentes umectantes. As composições também podem incluir estabilizadores e conservantes. Para exemplos de transportadores, estabilizantes e adjuvantes, veja Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ª Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0046] Como usado neste documentoComo usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, ácido ou base) de um composto da presente invenção que, após administração a um indivíduo, é capaz de fornecer um composto desta invenção ou um metabólito ativo ou resíduo do mesmo. Como é conhecido por aqueles versados na técnica, "sais" dos compostos da presente invenção podem ser derivados de ácidos e bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos incluem, mas não estão limitados a, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, lático, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfônico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, ácido fórmico, benzóico, malônico, naftaleno-2-sulfônico, benzenossulfônico e semelhantes. Outros ácidos, como o oxálico, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[0047] Exemplos de bases incluem, mas não estão limitados a, hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, sódio), hidróxidos de metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio), amônia e compostos de fórmula NW4 +, em que W é C1-4 alquila e similares.
[0048] Exemplos de sais incluem, mas não estão limitados a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoeptanoato, glicerofostato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, e similares. Outros exemplos de sais incluem ânions dos compostos da presente invenção compostos com um cátion adequado, como Na+, NH4+ e NW4+ (em que W é um grupo alquil C1-4) e similares.
[0049] Como usado neste documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de uma composição (por exemplo, uma formulação farmacêutica líquida da presente invenção) suficiente para efetuar os resultados benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens e não se destina a ser limitada a uma formulação particular ou rotina de administração.
[0050] Como usado neste documento, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" incluem qualquer efeito, por exemplo, diminuição, redução, modulação, melhoria ou eliminação, que resulta na melhora da condição, doença, distúrbio e semelhantes, ou melhorar um sintoma do mesmo.
[0051] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizada, significa aquela quantidade de uma composição (por exemplo,
uma formulação farmacêutica líquida da presente invenção) que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado em um indivíduo.
[0052] Como usado neste documento, o termo "congestão" (na insuficiência cardíaca) é a presença de sinais e sintomas de acúmulo de fluido extracelular que resulta em aumento das pressões de enchimento cardíaco levando à redução do débito cardíaco. Essa redução do débito cardíaco é ainda exacerbada pela ativação neuro- hormonal, levando ao aumento da avidez renal de sódio e água, resultando em um aumento do volume plasmático.
[0053] Como usado neste documento, "sobrecarga de fluido", "sobrecarga de volume" e "hipervolemia" podem descrever uma condição médica em que há bastante fluido no sangue. O excesso de fluido, principalmente sal e água, pode se acumular por todo o corpo, resultando em ganho de peso.
[0054] Ao longo da descrição, onde composições e kits são descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, ou onde processos e métodos são descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo etapas específicas, é contemplado que, adicionalmente, existem composições e kits da presente invenção que consiste essencial- mente em, ou consistem em, os componentes citados, e que existem processos e métodos de acordo com a presente invenção que consistem essencialmente em, ou consistem em, etapas de processamento citadas.
[0055] De um modo geral, as composições que especificam uma porcentagem são em peso, a menos que seja especificado o contrário. Além disso, se uma variável não é acompanhada por uma definição, então a definição anterior da variável prevalece. Formulações Farmacêuticas Líquidas de Furosemida
[0056] Conforme descrito neste documento, em um aspecto, a invenção formulações farmacêuticas líquidas de furosemida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0057] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida geralmente compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e (iv) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma concentração farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0058] Em várias modalidades, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina e qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o PEG tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 3000 g/mol a cerca de 3700 g/mol. Em certas modalidades, o polissorbato é o polissorbato 80. Em certas modalidades, o PVP tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 4000 g/mol a cerca de 6000 g/mol. Em certas modalidades, a ciclodextrina é β-ciclodextrina.
[0059] Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de
10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 25% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 4,5%
(p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p), ou de cerca de 20% (p/p) a cerca de 25% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
[0060] Em várias modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,1% (p/p), cerca de 0,25% (p/p), cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de 9% (p/p), cerca de 10% (p/p), cerca de 11% (p/p), cerca de 12% (p/p), cerca de 13% (p/p), cerca de 14% (p/p), cerca de 15% (p/p), cerca de 16% (p/p), cerca de 17% (p/p), cerca de 18% (p/p), cerca de 19% (p/p), cerca de 20% (p/p), cerca de 21% (p/p), cerca de 22%
(p/p), cerca de 23% (p/p), cerca de 24% (p/p), cerca de 25% (p/p), cerca de 26% (p/p), cerca de 27% (p/p), cerca de 28% (p/p), cerca de 29% (p/p), ou cerca de 30% (p/p).
[0061] Em certas modalidades, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende o álcool benzílico. Em certas modalidades, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende NMP. Em certas modalidades, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreende NMP e álcool benzílico.
[0062] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0063] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida também compreende N-metil-pirrolidona (NMP).
[0064] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; (iii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iv) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0065] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p), ou de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
[0066] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,1% (p/p), cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de 9% (p/p), ou cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 4% (p/p).
[0067] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p), ou de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p).
[0068] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,1% (p/p), cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 5,5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 6,5% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 7,5% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de
8,5% (p/p), cerca de 9% (p/p), cerca de 9,5% (p/p), ou cerca de 10% (p/p). Em algumas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p).
[0069] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0070] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 20% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 7,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 7,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 7,5% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 20%
(p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), ou de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
[0071] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 5,5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 6,5% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 7,5% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de 8,5% (p/p), cerca de 9% (p/p), cerca de 9,5% (p/p), cerca de 10% (p/p), cerca de 12,5% (p/p), cerca de 15% (p/p), cerca de 20% (p/p), ou cerca de 25% (p/p).
[0072] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida também compreende álcool benzílico.
[0073] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4%
(p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), ou de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p).
[0074] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), ou cerca de 5% (p/p).
[0075] Em várias modalidades, a concentração do tampão farmaceuticamente aceitável nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 350 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 400 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 450 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 30 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 350 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 350 mM a cerca de 400 mM, ou de cerca de 400 mM a cerca de 450mM. Em certas modalidades, a concentração do tampão farmaceuticamente aceitável na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM. Em certas modalidades, a concentração do tampão farmaceuticamente aceitável na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM.
[0076] Em várias modalidades, o tampão farmaceuticamente aceitável compreende um agente de tamponamento selecionado do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e qualquer combinação dos mesmos.
[0077] Em certas modalidades, o agente de tamponamento é trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de trometamina é cloridrato de trometamina.
[0078] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,
em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0079] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) N-metil- pirrolidona (NMP); (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0080] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p) N-metil- pirrolidona (NMP); (iii) de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0081] Em várias modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 175 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 225 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 175 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 175 mM a cerca de 200 mM, ou de cerca de 200 mM a cerca de 225 mM.
Em certas modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM.
Em certas modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM.
[0082] Em várias modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 25 mM, cerca de 50 mM, cerca de 75 mM, cerca de 100 mM, cerca de 125 mM, cerca de 150 mM, cerca de 175 mM, cerca de 200 mM, cerca de 225 mM, ou cerca de 250 mM. Em certas modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 50 mM.
[0083] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 50 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 160 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 180 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 200 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 70 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 70 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 160 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 160 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, ou de cerca de 180 mg/mL a cerca de 200 mg/mL.
Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 50 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou de cerca de
80 mg/mL a cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 80 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[0084] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser maior que cerca de 40 mg/mL, maior que cerca de 50 mg/mL, maior que cerca de 60 mg/mL, maior que cerca de 70 mg/mL, maior que cerca de 80 mg/mL, maior que cerca de 90 mg/mL, maior que cerca de 100 mg/mL, maior que cerca de 120 mg/mL, maior que cerca de 140 mg/mL, maior que cerca de 160 mg/mL, maior que cerca de 180 mg/mL, maior que cerca de 200 mg/mL, maior que cerca de 220 mg/mL, or maior que cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é maior que cerca de 40 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é maior que cerca de 50 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é maior que cerca de 60 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é maior que cerca de 70 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é maior que cerca de 80 mg/mL.
[0085] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 40 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 70 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, cerca de 100 mg/mL, cerca de 120 mg/mL, cerca de 140 mg/mL, cerca de 160 mg/mL, cerca de 180 mg/mL, cerca de 200 mg/mL, cerca de 220 mg/mL, ou cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 100 mg/mL.
[0086] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) 100 mg/mL de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) cerca de 4% (p/p) álcool benzílico; e (iii) cerca de 50 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0087] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) 100 mg/mL de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) cerca de 4% (p/p) álcool benzílico; (iii) cerca de 0.5 (p/p) N-metil-pirrolidona; e (iv) cerca de 50 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0086] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina, e qualquer combinação dos mesmos; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável selecionados do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e qualquer combinação dos mesmos,
em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
[0087] Em várias modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 5,5 a cerca de 8,5, de cerca de 6 a cerca de 8,5, de cerca de 6,5 a cerca de 8,5, de cerca de 7 a cerca de 8,5, de cerca de 7,5 a cerca de 8,5, de cerca de 8 a cerca de 8,5, de cerca de 5,5 a cerca de 8, de cerca de 5,5 a cerca de 7,5, de cerca de 5,5 a cerca de 7, de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, de cerca de 5,5 a cerca de 6, de cerca de 6 a cerca de 8, de cerca de 6 a cerca de 7,5, de cerca de 6 a cerca de 7, de cerca de 6 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 8, de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, de cerca de 6,5 a cerca de 7, de cerca de 7 a cerca de 8, de cerca de 7 a cerca de 7,5, ou de cerca de 7,5 a cerca de 8, Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida descrita aqui é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5. Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida descrita aqui é de cerca de 7 a cerca de 8. Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida descrita aqui é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[0088] Em várias modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, ou cerca de 8,5. Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida descrita aqui é de iscerca de 7,4.
[0089] Em várias modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de 5,5±0,1, 6±0,1, 6,5±0,1, 7±0,1, 7,5±0,1, 8±0,1, ou 8,5±0,1. Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida descrita aqui é de cerca de 7,4 ± 0,1.
[0090] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento é de cerca de de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[0091] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento é de cerca de de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[0092] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; (iii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iv) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento é de cerca de de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[0093] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento é de cerca de de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[0094] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) N-metil- pirrolidona; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento é de cerca de de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[0095] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende:
(i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p) N-metil- pirrolidona; (iii) de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH das formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento é de cerca de de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[0096] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 40 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, ou de cerca de 40 mg/mL a cerca de 50 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL.
Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.
[0097] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser maior que cerca de 5 mg/mL, maior que cerca de 10 mg/mL, maior que cerca de 20 mg/mL, maior que cerca de 30 mg/mL, maior que cerca de 40 mg/mL, maior que cerca de 50 mg/mL, maior que cerca de 60 mg/mL, maior que cerca de 70 mg/mL, maior que cerca de 80 mg/mL, maior que cerca de 90 mg/mL, or maior que cerca de 100 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é maior que cerca de 5 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é maior que cerca de 20 mg/mL.
[0098] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento pode ser de cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 70 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, ou cerca de 100 mg/mL.
[0099] Em várias modalidades, as líquidas líquidas aqui descritas compreendem ainda um ajustador de pH farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o ajustador de pH farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo compreendendo ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trolamina ou qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o ajustador de pH farmaceuticamente aceitável é o hidróxido de sódio ou o ácido clorídrico.
[00100] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento também compreendem um ajustador de osmolaridade. Em algumas modalidades, o ajustador de osmolaridade é selecionado do grupo compreendendo cloreto de sódio, cloreto de potássio, isossorbeto, manitol, xilitol ou qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o ajustador de osmolaridade é cloreto de sódio.
[00101] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento podem também compreender um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Exemplos de transportadores líquidos para administração parenteral incluem água, álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Em algumas modalidades, o transportador é um éster oleoso, como oleato de etila e miristato de isopropila. Exemplos de tais transportadores são bem conhecidos dos especialistas na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a. edição, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000)). Por exemplo, meios líquidos ou veículos líquidos (que são usados indistintamente aqui) podem ser usados na preparação de formulações farmacêuticas líquidas neste documento, tais como soluções, suspensões e emulsões. Em certas modalidades, o transportador farmaceuticamente aceitável é um transportador estéril.
[00102] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende um ou mais dentre água, um ajustador de pH, e um ajustador de osmolaridade. Em modalidades particulares, o ajustador de pH é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de potássio,
hidróxido de sódio, ácido clorídrico e suas combinações. Em algumas modalidades, o ajustador de osmolaridade é selecionado do grupo que consiste em cloreto de sódio e suas combinações.
[00103] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento podem também compreender outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados, tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadores e osmorreguladores.
[00104] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento também compreendem um segundo agente terapêutico. Em certas modalidades, a furosemida é o único agente terapêutico presente nas formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento.
[00105] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento têm uma osmolaridade na faixa de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 400 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 800 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 1200 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 800 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 200 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 800 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, de cerca de 400 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg, de cerca de 400 mOsm/kg a cerca de 800 mOsm/kg, ou de cerca de 800 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg. Em algumas modalidades, as formulações farmacêu- ticas líquidas descritas neste documento têm uma osmolaridade na faixa de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg.
[00106] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento têm uma osmolaridade na faixa de cerca de 275 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg. Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas descritas neste documento são isosmóticas. Formulações Farmacêuticas Líquidas Unitárias de Furosemida
[00107] Como descrito aqui, em um aspecto, a invenção fornece formulações farmacêuticas líquidas unitárias de furosemida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00108] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária geralmente compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável.
[00109] Em várias modalidades, os referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina, e qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o PEG tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 3000 g/mol a cerca de 3700 g/mol. Em certas modalidades, o polissorbato é polissorbato 80. Em certas modalidades, a PVP tem um peso molecular médio ponderal de cerca de 4000 g/mol a cerca de 6000 g/mol. Em certas modalidades, a ciclodextrina é β- ciclodextrina.
[00110] Em certas modalidades, a quantidade do um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 25% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 1,5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 3,5% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de
3,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 3,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 4,5% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p), ou de cerca de 20% (p/p) a cerca de 25% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 1,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
[00111] Em várias modalidades, a quantidade dos referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 0,1% (p/p), cerca de 0,25% (p/p), cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de 9% (p/p), cerca de 10% (p/p), cerca de 11% (p/p), cerca de 12% (p/p), cerca de 13% (p/p), cerca de 14% (p/p), cerca de 15% (p/p), cerca de 16% (p/p), cerca de 17% (p/p), cerca de 18% (p/p), cerca de 19% (p/p), cerca de 20% (p/p), cerca de 21% (p/p), cerca de 22% (p/p), cerca de 23% (p/p), cerca de 24% (p/p), cerca de 25% (p/p), cerca de 26% (p/p), cerca de 27% (p/p), cerca de 28% (p/p), cerca de 29% (p/p), ou cerca de 30% (p/p).
[00112] Em certas modalidades, os referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem álcool benzílico. Em certas modalidades, os referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem NMP. Em certas modalidades, os referidos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem NMP e álcool benzílico.
[00113] Em várias modalidades, a concentração do tampão farmaceuticamente aceitável nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 350 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 400 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 450 mM a cerca de 500 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 30 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 30 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 40 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 250 mM a cerca de 300 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 400 mM, de cerca de 300 mM a cerca de 350 mM, de cerca de 350 mM a cerca de 450 mM, de cerca de 350 mM a cerca de 400 mM, ou de cerca de 400 mM a cerca de 450mM. Em certas modalidades, a concentração do tampão farmaceuticamente aceitável na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM. Em certas modalidades, a concentração do tampão farmaceuticamente aceitável na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM.
[00114] Em várias modalidades, o tampão farmaceuticamente aceitável compreende um agente de tamponamento selecionado do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e qualquer combinação dos mesmos.
[00115] Em certas modalidades, o agente de tamponamento é trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00116] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; e
(iii) trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00117] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias também compreendem N-metil-pirrolidona (NMP).
[00118] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) N-metil-pirrolidona (NMP); (iii) álcool benzílico; e (iv) trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00119] Em várias modalidades, a quantidade de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 120 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 140 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 160 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 180 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 180 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 160 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 140 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 120 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 180 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 160 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 140 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 120 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 180 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 160 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 140 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 120 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 80 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 180 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 160 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 140 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 120 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 180 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 160 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 140 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 120 mg, de cerca de 120 mg a cerca de 180 mg, de cerca de 120 mg a cerca de 160 mg, de cerca de 120 mg a cerca de 140 mg, de cerca de 140 mg a cerca de 180 mg, de cerca de 140 mg a cerca de 160 mg, ou de cerca de 160 mg a cerca de 180 mg. Em certas modalidades, a quantidade de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias é de cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 200 mg, ou de cerca de 80 mg a cerca de 200 mg.Em algumas modalidades, a quantidade de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 80 mg a cerca de 200 mg.
[00120] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento compreendem cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 120 mg, cerca de 130 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, ou cerca de 200 mg de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00121] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 3% (p/p)
a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p), ou de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
[00122] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 0,1% (p/p), cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de 9% (p/p), ou cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 4% (p/p).
[00123] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende:
(i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[00124] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias também compreendem N-metil-pirrolidona (NMP).
[00125] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p), ou de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 1% (p/p).
[00126] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser cerca de 0,1% (p/p), cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 5,5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 6,5% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 7,5% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de 8,5% (p/p), cerca de 9% (p/p), cerca de 9,5% (p/p), ou cerca de 10% (p/p). Em algumas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,5% (p/p).
[00127] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) N-metil- pirrolidona (NMP); e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[00128] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende:
(i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[00129] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 15% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 20% (p/p) a cerca de 25% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 7,5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 7,5% (p/p), de cerca de 2,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 5% (p/p) a cerca de 7,5% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 12,5% (p/p), de cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 10% (p/p) a cerca de 12,5%
(p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 20% (p/p), de cerca de 12,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), ou de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
[00130] Em várias modalidades, a quantidade de NMP nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), cerca de 5% (p/p), cerca de 5,5% (p/p), cerca de 6% (p/p), cerca de 6,5% (p/p), cerca de 7% (p/p), cerca de 7,5% (p/p), cerca de 8% (p/p), cerca de 8,5% (p/p), cerca de 9% (p/p), cerca de 9,5% (p/p), cerca de 10% (p/p), cerca de 12,5% (p/p), cerca de 15% (p/p), cerca de 20% (p/p), ou cerca de 25% (p/p).
[00131] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária também compreende álcool benzílico.
[00132] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 4% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 1% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 2% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 4% (p/p), de cerca de 2% (p/p) a cerca de 3% (p/p), ou de cerca de 3% (p/p) a cerca de 4% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p). Em certas modalidades, a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p).
[00133] Em várias modalidades, a quantidade de álcool benzílico nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser cerca de 0,5% (p/p), cerca de 1% (p/p), cerca de 1,5% (p/p), cerca de 2% (p/p), cerca de 2,5% (p/p), cerca de 3% (p/p), cerca de 3,5% (p/p), cerca de 4% (p/p), cerca de 4,5% (p/p), ou cerca de 5% (p/p).
[00134] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de trometamina é cloridrato de trometamina.
[00135] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina, e qualquer combinação dos mesmos; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável selecionados do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e qualquer combinação dos mesmos, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
[00136] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[00137] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) N-metil- pirrolidona (NMP); (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[00138] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p) N-metil- pirrolidona (NMP);
(iii) de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[00139] Em várias modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 175 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 200 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 225 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 25 mM a cerca de 50 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 50 mM a cerca de 75 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 75 mM a cerca de 100 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 100 mM a cerca de 125 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 125 mM a cerca de 150 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 200 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 175 mM, de cerca de 150 mM a cerca de 250 mM, de cerca de 175 mM a cerca de 225 mM, de cerca de 175 mM a cerca de 200 mM, ou de cerca de 200 mM a cerca de 225 mM. Em certas modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM. Em certas modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM.
[00140] Em várias modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser cerca de 25 mM, cerca de 50 mM, cerca de 75 mM, cerca de 100 mM, cerca de 125 mM, cerca de 150 mM, cerca de 175 mM, cerca de 200 mM, cerca de 225 mM, ou cerca de 250 mM. Em certas modalidades, a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 50 mM.
[00141] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 50 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 160 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 180 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 200 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 70 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 60 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 70 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 80 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 80 mg/mL a cerca de 90 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 90 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 100 mg/mL a cerca de 120 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 120 mg/mL a cerca de 140 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, de cerca de 140 mg/mL a cerca de 160 mg/mL, de cerca de 160 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, de cerca de 160 mg/mL a cerca de 180 mg/mL, ou de cerca de 180 mg/mL a cerca de 200 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 50 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 60 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, de cerca de 70 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou de cerca de 80 mg/mL a cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 80 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
[00142] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser maior que cerca de 40 mg/mL, maior que cerca de 50 mg/mL, maior que cerca de 60 mg/mL, maior que cerca de 70 mg/mL, maior que cerca de 80 mg/mL, maior que cerca de 90 mg/mL, maior que cerca de 100 mg/mL, maior que cerca de 120 mg/mL, maior que cerca de 140 mg/mL, maior que cerca de 160 mg/mL, maior que cerca de 180 mg/mL, maior que cerca de 200 mg/mL, maior que cerca de 220 mg/mL, or maior que cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é maior que cerca de 40 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é maior que cerca de 50 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é maior que cerca de 60 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é maior que cerca de 70 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é maior que cerca de 80 mg/mL.
[00143] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser cerca de 40 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 70 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, cerca de 100 mg/mL, cerca de 120 mg/mL, cerca de 140 mg/mL, cerca de 160 mg/mL, cerca de 180 mg/mL, cerca de 200 mg/mL, cerca de 220 mg/mL, ou cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária iscerca de 100 mg/mL.
[00144] Em várias modalidades, o pH da formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento pode ser de cerca de 5,5 a cerca de 8,5, de cerca de 6 a cerca de 8,5, de cerca de 6,5 a cerca de 8,5, de cerca de 7 a cerca de 8,5, de cerca de 7,5 a cerca de 8,5, de cerca de 8 a cerca de 8,5, de cerca de 5,5 a cerca de 8, de cerca de 5,5 a cerca de 7,5, de cerca de 5,5 a cerca de 7, de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, de cerca de 5,5 a cerca de 6, de cerca de 6 a cerca de 8, de cerca de 6 a cerca de 7,5, de cerca de 6 a cerca de 7, de cerca de 6 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 8, de cerca de 6,5 a cerca de 7,5, de cerca de 6,5 a cerca de 7, de cerca de 7 a cerca de 8, de cerca de 7 a cerca de 7,5, ou de cerca de 7,5 a cerca de 8, Em certas modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5. Em certas modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento é de cerca de 7 a cerca de 8,Em certas modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[00145] Em várias modalidades, o pH da formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento pode ser cerca de 5,5, cerca de 6, cerca de 6,5, cerca de 7, cerca de 7,5, cerca de 8, ou cerca de 8,5. Em certas modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento é de cerca de 7,4.
[00146] Em várias modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser 5,5±0,1, 6±0,1, 6,5±0,1, 7±0,1, 7,5±0.1, 8±0,1, ou 8,5±0,1. Em certas modalidades, o pH das formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento é de cerca de 7,4±0,1.
[00147] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[00148] Em várias modalidades, uma formulação farmacêutica líquida unitária compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) N-metil- pirrolidona; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[00149] Em várias modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 1% (p/p) a cerca de 25% (p/p) N-metil- pirrolidona; (iii) de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p) álcool benzílico; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[00150] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, de cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, de cerca de 10 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 40 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 50 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, de cerca de 20 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, de cerca de 30 mg/mL a cerca de 40 mg/mL, ou de cerca de 40 mg/mL a cerca de 50 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 20 mg/mL a cerca de 100 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.
[00151] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser maior que cerca de 5 mg/mL, maior que cerca de 10 mg/mL, maior que cerca de 20 mg/mL, maior que cerca de 30 mg/mL, maior que cerca de 40 mg/mL, maior que cerca de 50 mg/mL, maior que cerca de 60 mg/mL, maior que cerca de 70 mg/mL, maior que cerca de 80 mg/mL, maior que cerca de 90 mg/mL, or maior que cerca de 100 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é maior que cerca de 5 mg/mL. Em certas modalidades, a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é maior que cerca de 20 mg/mL.
[00152] Em várias modalidades, a concentração de furosemida nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ser cerca de 5 mg/mL, cerca de 10 mg/mL, cerca de 20 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 70 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, ou cerca de 100 mg/mL.
[00153] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento também compreendem um ajustador de pH farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades,
o ajustador de pH farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou trolamina. Em certas modalidades, o ajustador de pH farmaceuticamente aceitável é o hidróxido de sódio ou o ácido clorídrico.
[00154] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líqui- das unitárias descritas neste documento também compreendem um ajus- tador de osmolaridade. Em certas modalidades, o ajustador de osmola- ridade é selecionado do grupo compreendendo cloreto de sódio, cloreto de potássio, isossorbida, manitol, xilitol ou qualquer combinação destes. Em certas modalidades, o ajustador de osmolaridade é cloreto de sódio.
[00155] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem também compreender um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Exemplos de carreadores líquidos para administração parenteral incluem água, álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois polihídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Exemplos de tais carreadores são bem conhecidos pelos versados na técnica e pode ser preparado de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edição, ed. Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2000)). Por exemplo, meios líquidos ou veículos líquidos (que são aqui usados indistintamente) podem ser usados na preparação de formulações farmacêuticas líquidas aqui, tais como soluções, suspensões e emulsões.
[00156] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária compreende um ou mais dentre água, um ajustador de pH, e um ajustador de osmolaridade. Em modalidades particulares, o ajustador de pH é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e suas combinações. Em algumas modalidades, o ajustador de osmolaridade é selecionado do grupo que consiste em cloreto de sódio e suas combinações.
[00157] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem também compreender outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados, tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores e osmorreguladores
[00158] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento também compreendem um segundo agente terapêutico. Em certas modalidades, a furosemida é o único agente terapêutico presente nas formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento.
[00159] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ter uma osmolaridade na faixa de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 400 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 800 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 1200 mOsm/kg a cerca de 1600 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 800 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 200 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 800 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, de cerca de 400 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg, de cerca de 400 mOsm/kg a cerca de 800 mOsm/kg, ou de cerca de 800 mOsm/kg a cerca de 1200 mOsm/kg. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento têm uma osmolaridade na faixa de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg.
[00160] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento podem ter uma osmolaridade na faixa de cerca de 275 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg. Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento são isosmóticas.
[00161] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento têm um volume de cerca de 0,05 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 0,1 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 0,5 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 1 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 2 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 5 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 10 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 20 mL a cerca de 40 mL, de cerca de 0,05 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 0,05 mL a cerca de 10 mL, de cerca de 0,05 mL a cerca de 5 mL, de cerca de 0,05 mL a cerca de 2 mL, de cerca de 0,05 mL a cerca de 1 mL, de cerca de 0,05 mL a cerca de 0,5 mL, de cerca de 0,05 mL a cerca de 0,1 mL, de cerca de 0,1 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 0,1 mL a cerca de 10 mL, de cerca de 0,1 mL a cerca de 5 mL, de cerca de 0,1 mL a cerca de 2 mL, de cerca de 0,1 mL a cerca de 1 mL, de cerca de 0,1 mL a cerca de 0,5 mL, de cerca de 0,5 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 0,5 mL a cerca de 10 mL, de cerca de 0,5 mL a cerca de 5 mL, de cerca de 0,5 mL a cerca de 2 mL, de cerca de 0,5 mL a cerca de 1 mL, de cerca de 1 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 1 mL a cerca de 10 mL, de cerca de 1 mL a cerca de 5 mL, de cerca de 1 mL a cerca de 2 mL, de cerca de 2 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 2 mL a cerca de 10 mL, de cerca de 2 mL a cerca de 5 mL, de cerca de 5 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 5 mL a cerca de 10 mL, ou de cerca de 10 mL a cerca de 20 mL. Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento têm um volume de cerca de 0,5 mL a cerca de 20 mL. Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento têm um volume de cerca de 0,5 mL a cerca de 10 mL.
[00162] Em várias modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento têm um volume de cerca de 0,05 mL, cerca de 0,1 mL, cerca de 0,5 mL, cerca de 1 mL, cerca de 1,5 mL, cerca de 2 mL, cerca de 2,5 mL, cerca de 3 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4 mL, cerca de 4,5 mL, cerca de 5 mL, cerca de 6 mL, cerca de 7 mL, cerca de 8 mL, cerca de 9 mL, cerca de 10 mL, cerca de 20 mL, ou cerca de 40 mL. Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento têm um volume de cerca de 3,5 mL ou cerca de 10 mL. Métodos de Tratamento
[00163] Em um aspecto, as formulações farmacêuticas líquidas ou formulação farmacêutica líquida unitária descrita aqui podem ser usadas para o tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças e distúrbios tais como, mas não limitados a, congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão em um paciente em necessidade do mesmo.
[00164] Em várias modalidades, o método compreende administrar ao paciente a formulação farmacêutica líquida descrita aqui, em que a formulação farmacêutica líquida geralmente compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e
(iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL. Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
[00165] Em várias modalidades, o método compreende administrar ao paciente uma formulação farmacêutica líquida unitária descrita aqui, em que a formulação farmacêutica líquida unitária geralmente compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável. em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 200 mg/mL. Em certas modalidades, o pH da formulação farmacêutica líquida unitáriaé de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
[00166] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida também compreende um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida e o segundo agente terapêutico são administrados simultaneamente, juntos ou separadamente, ou separadamente em diferentes vezes, como parte de um regime.
[00167] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas podem ser administradas parenteralmente, incluindo por infusão, injeção ou implante, que inclui a administração subcutânea conforme apropriado. Por exemplo, as formulações farmacêuticas líquidas podem ser administradas, por exemplo, injeção ou distribuição subcutânea, ou injeção ou distribuição intravenosa. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida é administrada ao paciente por via intravenosa. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida é administrada ao paciente por injeção subcutânea ou infusão subcutânea. Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica líquida é administrada ao paciente por infusão subcutânea usando um sistema de distribuição subcutânea no corpo. Em algumas modalidades, uma adição farmacêutica líquida é administrada ao paciente por infusão subcutânea usando um sistema de liberação subcutânea vestível. Em algumas modalidades, uma adição líquida líquida é administrada ao paciente por infusão subcutânea por meio de um dispositivo de bomba. Em algumas modalidades, o dispositivo de bomba é um dispositivo de microbomba ou um dispositivo de emplastro. Em algumas modalidades, o dispositivo de bomba é um dispositivo de emplastro.
[00168] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida é administrada ao paciente por infusão subcutânea durante cerca de 0,5 horas, cerca de 1,0 horas, cerca de 1,5 horas, cerca de 2,0 horas, cerca de 4,0 horas, ou cerca de 8,0 horas.
[00169] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária também compreende um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária e o segundo agente terapêutico são administrados simultaneamente, juntos ou separadamente, ou separadamente em diferentes vezes, como parte de um regime.
[00170] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias podem ser administradas parenteralmente, incluindo por infusão, injeção ou implante, que inclui administração subcutânea quando apropriado. Por exemplo, as formulações farmacêuticas líquidas unitárias podem ser administradas, for example, por injeção ou liberação subcutânea, ou injeção ou liberação intravenosa. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente intravenosamente. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente por injeção subcutânea ou infusão subcutânea. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente por infusão subcutânea usando um sistema de administração subcutânea no corpo. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente por infusão subcutânea usando um sistema de aplicação subcutânea vestível. Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente por infusão subcutânea usando um dispositivo de bomba. Em algumas modalidades, o dispositivo de bomba é um dispositivo de microbomba ou um dispositivo de emplastro. Em algumas modalidades, o dispositivo de bomba é um dispositivo de emplastro.
[00171] Em certas modalidades, a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente por infusão subcutânea durante cerca de 0,5 hora, cerca de 1 hora, cerca de 1,5 hora, cerca de duas horas, cerca de 4 horas, ou cerca de 8 horas.
[00172] Quando administrado para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio aqui descrito, pode ser entendido que uma dosagem eficaz pode variar dependendo de muitos fatores, tais como o composto particular ou combinação terapêutica utilizada, o modo de administração e a gravidade da condição sendo tratado, bem como os diversos fatores físicos relacionados ao indivíduo a ser tratado. Em aplicações terapêuticas, uma formulação farmacêutica líquida ou líquida líquida unitária carregada aqui pode ser fornecida a um paciente que já sofre da referida doença ou distúrbio em quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente, melhorar os sintomas da doença ou distúrbio e suas complicações. A dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico deve ser determinada subjetivamente por um médico assistente. As variáveis envolvidas incluem a condição e o estado específicos, bem como o tamanho, a idade e o padrão de resposta do paciente. Em algumas modalidades, a quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente, melhorar os sintomas da doença ou distúrbio e suas complicações é uma quantidade eficaz. Em algumas modalidades, uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorar parcialmente os sintomas da doença ou distúrbio e suas complicações é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Kits
[00173] Em um aspecto, a invenção fornece kits para o tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças e distúrbios tais como, mas não limitados a, congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão em um paciente em necessidade dos mesmos.
[00174] Em várias modalidades, a kit compreende a formulação farmacêutica líquida descrita aqui. Em certas modalidades, o kit compreende uma ou mais doses unitárias de uma bebida alcoólica líquida. Em certas modalidades, o kit também compreende um dispositivo médico. Em certas modalidades, o kit também compreende instruções para o tratamento de uma doença ou distúrbio da presente invenção.
[00175] Em várias modalidades, a kit compreende uma formulação farmacêutica líquida unitária descrita aqui. Em certas modalidades, o kit compreende uma ou mais unidades de uma formulação farmacêutica líquida. Em algumas modalidades, o kit compreende uma, duas, três ou mais unidades de uma formulação farmacêutica líquida. Em certas modalidades, o kit também compreende um dispositivo médico. Em certas modalidades, o kit também compreende instruções para o tratamento de uma doença ou distúrbio da presente invenção.
[00176] Vários dispositivos médicos foram propostos para facilitar a autoadministração de uma formulação farmacêutica. O dispositivo pode incluir um reservatório contendo, por exemplo, pré-carregado com uma fórmula farmacêutica líquida aqui a ser administrada. Por exemplo, uma microbomba pode fornecer administração subcutânea precisa de pequenas quantidades de uma formulação farmacêutica líquida. Essas microbombas podem ser compactas e portáteis. Outro tipo de dispositivo útil para distribuição subcutânea ou administração de formulações farmacêuticas é frequentemente referido como um dispositivo de emplastro, um sistema de liberação subcutânea no corpo ou um sistema de liberação subcutânea vestível (por exemplo, um dispositivo de emplastro com bomba). Os dispositivos de emplastro geralmente são fixados diretamente na pele do paciente.
[00177] Por conseguinte, em várias modalidades, um dispositivo médico, tal como uma microbomba ou dispositivo de adesivo pode incluir um reservatório contendo uma formulação farmacêutica, uma agulha de injeção subcutânea configurada para inserção removível na pele de um paciente, uma microbomba tendo uma entrada em comunicação de fluido com o reservatório e uma saída em comunicação fluida com a agulha de injeção subcutânea, um sistema de controle configurado para controlar a microbomba para liberar a formulação farmacêutica do reservatório para a agulha de injeção subcutânea, por meio da qual a formulação farmacêutica é administrada por via subcutânea a um paciente, e a um invólucro para suporte do reservatório, agulha de injeção subcutânea, microbomba e sistema de controle, sendo o invólucro portátil e adaptado para contato com a pele do paciente. Uma formulação farmacêutica líquida contida dentro do reservatório pode ser qualquer uma das formulações farmacêuticas líquidas ou as formulações farmacêuticas líquidas unitárias descritas neste documento.
[00178] Em certas modalidades, o dispositivo médico pode ser de construção unitária. Esses dispositivos médicos podem ser de uso individual ou de uma única vez. Em modalidades particulares, o dispositivo médico pode ser de uma construção de várias peças. Em tais dispositivos médicos, uma porção ou componente descartável ou reutilizável pode estar presente. Por exemplo, um invólucro que define ou inclui o reservatório pode ser um componente descartável ou reutilizável do dispositivo médico. Em algumas modalidades, o invólucro descartável ou reutilizável que define ou inclui o reservatório pode conter uma formulação farmacêutica dos presentes ensinamentos. Em várias modalidades, a injeção subcutânea pode ser um componente descartável do dispositivo médico.
[00179] Em certas modalidades, o dispositivo médico é um dispositivo de bomba. Em algumas modalidades, o dispositivo de bomba é um dispositivo de microbomba ou um dispositivo de emplastro. Em algumas modalidades, o dispositivo de bomba é um dispositivo de emplastro. Em certas modalidades, o dispositivo médico é selecionado do grupo compreendendo um conjunto de agulha e seringa, um autoinjetor, uma caneta de injeção de dose fixa de uso único, uma caneta de injeção de dose fixa multiuso, uma caneta de injeção de dose variável de uso único ou uma caneta de injeção multiuso, caneta de injeção de dose variável.
[00180] A invenção agora sendo de modo geral descrita, será mais facilmente compreendida por referência aos seguintes exemplos, que são meramente para fins de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não se destinam a limitar a invenção. Exemplo 1. Efeito de pH sobre a solubilidade da furosemida em formulações farmacêuticas líquidas
[00181] A solubilidade de furosemida foi determinada em seis tampões ao longo de uma faixa de pH = 6,0 a 8,5 em duas intensidades de tampão (50 e 200 mM). Os tampões testados são encontrados na Tabela 1. Tabela 1. Composição de Tampão para Estudos de Solubilidade de pH
Ciclo de Intensidade do Tipo do Tampão PH alvo Seleção Nº.
Tampão (mM) 6,0 Fosfato de sódio 7,4 8,5 6,0 1 50 Fosfato de potássio 7,4 8,5 6,0 Trometamina/HCl 7,4 8,5 6,0 Histidina/HCl 7,4 8,5 6,0 Citrato* 7,4 6,0 Trometamina/HCl 7,4 8,5 2 200 6,0 Trometamina 7,4 8,5 6,0 Fosfato de sódio 7,4 8,5 6,0 Fosfato de potássio 7,4 8,5 * Um pH estável de 8,5 não pôde ser alcançado provavelmente devido ao pKa do tampão mais baixo
Configuração Experimental:
[00182] Furosemida sólida (aprox. 100 mg) foi adicionada às soluções tampão (2 mL) até a mistura tornar-se saturada (approx. 50 mg/mL). Seleção I: O pH foi ajustado após a preparação e em cada ponto de tempo usando base (NaOH, 1 M). Seleção II: A solubilidade foi auxiliada por sonicação (20 min) após a preparação inicial e, em seguida, o pH foi ajustado (somente após sonicação) usando base (NaOH, 1 M or 12 M). As amostras foram revolvidas por 48 horas em condições ambientais e protegidas da luz. Em t = 2 h, t = 24 h, e t = 48 horas, os sólidos foram removidos das amostras por centrifugação e os sobrenadantes foram testados quanto à aparência, pH, osmolaridade e recuperação (ensaio de HPLC). Resultados:
[00183] Os resultados dos experimentos são capturados na Tabela 2 e na Tabela 3.
Tabela 2. Resultados dos estudos de solubilidade (Seleção I) Tipo do Ponto do TR Médio Área de Pico PH Média c (furosemida) Desvio Padrão RSD Recupera- Osmolaridade PH alvo Aparência Tampão tempo [min] Média [mAu] evidente [mg/mL] [mg/mL] [%] ção [%]a [mOsm/Kg] t2h 9,43 22197 6,10 Muito turva 0,02 0,00 19,2* 100 212 6,0 t24h 9,62 345032 6,17 Turva 2,70 0,24 9,0* 11415 118 t48h 9,57 336909 6,38 Turva 3,06 0,63 20,5* 12945 141 t2h 9,42 1782711 6,90 Turva 17,17 0,71 4,1 100 232 ~50 mM de 7,4 t24h 9,40 2676432 6,90 Turva 25,65 1,02 4,0 149 233 Fosfato de sódio t48h 9,58 2501189 7,01 Turva 23,96 1,11 4,6 139 237 t2h 9,45 2376815 6,90 Levemente turva 22,76 0,62 2,7 100 241 8,5 t24h 9,52 3117374 6,90 Levemente turva 29,53 0,92 3,1 130 242 t48h 9,47 3342401 7,01 Levemente turva 32,01 0,83 2,6 141 276 t2h 9,49 261577 6,10 Muito turva 2,33 0,02 0,9 100 108 6,0 t24h 9,50 290867 6,11 Turva 2,77 0,09 3,2 119 105 t48h 9,52 256901 6,19 Turva 2,43 0,04 1,5 104 115
78/94 ~50 mM de t2h 9,45 2066328 6,80 Turva 19,76 0,29 1,5 100 193 Fosfato de 7,4 t24h 9,55 2788914 6,95 Turva 26,73 1,00 3,7 135 190 potássio t48h 9,60 2558554 7,04 Turva 24,51 0,56 2,3 124 213 t2h 9,52 3380843 6,90 Levemente turva 32,45 1,26 3,9 100 265 8,5 t24h 9,37 4673867 7,05 Levemente turva 44,94 2,88 6,4 138 255 t48h 9,63 3634968 7,06 Levemente turva 40,76 0,66 1,6 126 283 t2h 9,60 73912 6,20 Muito turva 0,52 0,02 3,0 100 124 6,0 t24h 9,44 219362 5,80 Turva 1,92 0,04 2,2 371 129 t48h 9,55 254334 6,07 Turva 2,37 0,10 4,3 457 133 ~50 mM de t2h 9,57 1589821 6,80 Turva 15,16 0,30 2,0 100 165 trometamina/HCl 7,4 t24h 9,44 2201742 6,80 Turva 21,07 0,28 1,3 139 181 t48h 9,44 1767996 6,80 Turva 16,88 1,59 9,4 111 186 t2h 9,64 4080795 7,00 Levemente turva 39,21 0,99 2,5 100 242 8,5 t24h 9,37 5061242 7,13 Levemente turva 48,68 1,76 3,6 124 239 t48h 9,55 4359878 6,99 Levemente turva 44,24 3,78 8,5 113 258 a Recuperação [%] = estabelecido a 100 para t2h. *Medição obtida de análise em duplicado.
Tabela 3. Resultados de Estudos de Solubilidade (Seleção II) Ponto do TR Médio Área de Pico PH Média c (furosemida) Desvio Padrão Recupera- Osmolaridade Tipo do Tampão PH alvo Aparência %RSD tempo [min] Média [mAu] evidente [mg/mL] [mg/mL] ção [%]a [mOsm/kg] t2h 11,82 374540 6,1 Muito turva BLQ NA NA NA 441 6,0 t24h 11,39 191961 6,2 Muito turva 2,81 0,02 0,7 NA 392 t48h 11,42 173725 6,2 Muito turva 2,54 0,00 0,1 NA 477 t2h 11,61 2284085 7,6 Turva 25,49 0,61 2,4 100 588 200 mM de 7,4 t24h 11,41 1917826 7,6 Turva 28,42 0,07 0,2 111 584 Histidina/HCl t48h 11,42 957586 7,6 Turva 14,14 0,05 0,4 55 616 t2h 11,63 1789646 8,6 Levemente Turva 18,76 0,15 0,8 100 553 8,5 t24h 11,42 1615857 8,6 Levemente Turva 23,94 0,12 0,5 128 558 t48h 11,42 871724 8,6 Turva 12,87 0,03 0,2 69 678 t2h 11,76 426896 6,1 Muito turva 0,21 0,01 2,9 100 516 6,0 t24h 11,41 119426 6,1 Muito turva 1,74 0,01 0,7 829 533
79/94 200 mM de t48h 11,44 86361 6,1 Muito turva 1,25 0,00 0,1 595 557 Citrato t2h 11,67 1063430 7,6 Turva 8,89 0,11 1,2 100 488 7,4 t24h 11,38 691059 7,4 Turva 10,22 0,03 0,3 115 484 t48h 11,42 388579 7,4 Turva 5,73 0,03 0,5 64 549 t2h 11,75 626638 6,1 Muito turva 2,62 0,11 4,4 100 121 6,0 t24h 11,42 194823 6,1 Muito turva 2,86 0,00 0,2 109 114 t48h 11,42 231207 6,2 Muito turva 3,47 0,01 0,2 132 127 t2h 11,72 2552568 7,0 Turva 29,14 0,27 0,9 100 232 200 mM de 7,4 t24h 11,43 2020974 7,0 Turva 29,95 0,11 0,4 103 215 Trometamina/HCl t48h 11,42 2025794 7,0 Turva 29,85 0,10 0,2 102 233 t2h 11,71 4020943 8,8 Levemente Turva 50,92 2,44 7,3 100 177 8,5 t24h 11,44 3021911 8,3 Levemente Turva 44,80 0,07 0,2 88 257 t48h 11,43 2009714 8,6 Turva 29,61 0,54 0,2 58 252 t2h 11,93 1279330 6,1 Muito turva 11,93 0,05 0,4 100 403 200 mM de 6,0 t24h 11,44 217301 6,3 Muito turva 3,19 0,02 0,5 27 406 trometamina t48h 11,44 215822 6,2 Muito turva 3,24 0,00 0,1 27 446 7,4 t2h 11,82 3578860 7,6 Levemente Turva 43,09 1,99 4,6 100 434
Ponto do TR Médio Área de Pico PH Média c (furosemida) Desvio Padrão Recupera- Osmolaridade Tipo do Tampão PH alvo Aparência %RSD tempo [min] Média [mAu] evidente [mg/mL] [mg/mL] ção [%]a [mOsm/kg] t24h 11,44 2711852 7,6 Levemente Turva 40,20 0,08 0,2 93 481 t48h 11,43 2717488 7,6 Levemente Turva 40,01 0,11 0,3 93 482 t2h 11,83 3258887 8,7 Levemente Turva 38,89 0,16 0,4 100 403 8,5 t24h 11,43 2736373 8,7 Levemente Turva 40,56 0,07 0,2 104 347 t48h 11,43 2770650 8,7 Levemente Turva 40,79 0,66 1,6 105 433 t2h 11,44 110543 5,9 Muito turva 1,70 0,02 0,9 100 388 6,0 t24h 11,42 134417 5,9 Muito turva 2,00 0,04 2,0 118 399 t48h 11,42 144645 6,2 Turva 2,15 0,02 1,0 126 393 200 mM de t2h 11,43 629428 7,5 Turva 9,32 0,13 1,4 100 330 Fosfato de sódio 7,4 t24h 11,43 733746 7,2 Turva 10,79 0,16 1,5 116 310 t48h 11,42 957966 7,3 Levemente Turva 14,08 0,08 0,5 151 310
80/94 t2h 11,41 586353 8,6 Turva 8,69 0,08 1,0 100 282 8,5 t24h 11,43 694568 8,4 Turva 10,21 0,04 0,4 117 267 t48h 11,42 964511 8,4 Levemente Turva 14,17 0,25 1,7 163 285 t2h 11,42 110247 5,8 Muito turva 1,69 0,02 1,0 100 384 6,0 t24h 11,42 120065 6,2 Muito turva 1,79 0,01 0,3 106 383 t48h 11,41 136073* 6,1 Turva 2,02* 0,04* 1,86* 120* 376 t2h 11,43 1255655 7,2 Turva 18,53 0,05 0,3 100 462 200 mM de Fosfato de 7,4 t24h 11,42 1749176 7,4 Turva 25,68 0,23 0,9 139 471 potássio t48h 11,42 2255569 7,4 Levemente Turva 33,11 0,23 0,7 179 481 t2h 11,41 1082568 8,4 Turva 15,98 0,09 0,6 100 487 8,5 t24h 11,42 1492050 8,6 Turva 21,91 0,45 2,0 137 497 t48h 11,41 2085497 8,7 Levemente Turva 30,62 0,45 1,5 192 423 a Recuperação [%] = estabelecido a 100 para t2h. * Medição obtida de análise em duplicado.
BLQ = Abaixo do limite de quantificação.
[00184] As solubilidades foram determinadas ser dependentes do tipo do tampão (em intensidades maiores do tampão) e foram observadas aumentar em valores de pH crescentes. Ciclo de Seleção I do pH
[00185] A solubilidade de furosemida foi inicialmente determinada nos tampões de fosfato de sódio, fosfato de potássio e trometamina/HCl na concentração de 50 mM.
[00186] Uma mudança significativa de pH foi observada para amostras de teste em pH ≥ 7,4 ao longo de 48 horas devido ao API. Esta mudança foi observada em cada ponto do tempo indicando taxas de dissolução lentas de furosemida no meio tampão.
[00187] As solubilidades máximas de equilíbrio não puderam ser determinadas para pH 7,4 e 8,5 devido ao pH sendo alterado para aprox. pH = 7 (mudança de API). Nenhuma mudança de pH foi observada em pH = 6,0.
[00188] Geralmente, observou-se que as solubilidades aumentavam em valores de pH mais altos. A furosemida apresentou as maiores solubilidades de aprox. 40 mg/mL. Todos os tipos de tampão pareceram produzir solubilidades semelhantes.
[00189] Todas as amostras foram observadas como hipotônicas, com osmolaridade aumentando em pHs mais elevados devido ao aumento da solubilidade da furosemida. Ciclo de Seleção II do pH
[00190] A solubilidade de pH de furosemida foi determinada em intensidade aumentada do tampão de 200 mM, nos tampões anteriores juntamente com Histidina/HCl, Citrato e Trometamina em uma faixa de pH de pH = 6,0 a 8,5. Além disso, as amostras de teste foram sonicadas antes do ajuste do pH para ajudar na dissolução do API e minimizar as mudanças de pH ao longo dos estudos.
[00191] Apenas pequenas mudanças de pH (0,4 unidade de pH)
foram observadas ao longo dos estudos, provavelmente devido ao aumento da intensidade do tampão e à sonicação inicial que aumenta as taxas de dissolução.
[00192] Supersaturação, provavelmente induzida por sonicação, foi observada em t = 2 he t = 24 h para certos tampões.
[00193] Todos os tampões de teste produziram baixas solubilidades em pH = 6,0 e mostraram suportar solubilidades de 8 mg/mL em pHs mais elevados.
[00194] O fosfato de potássio pareceu produzir solubilidades mais elevadas (2 vezes) do que o fosfato de sódio a pHs mais elevados.
[00195] Os tampões à base de trometamina produziram a maior solubilidade em pHs mais altos (aproximadamente 40 mg/mL).
[00196] Geralmente, concentrações crescentes de API correlacionadas com valores crescentes de Osmolaridade. Alguns desvios desta tendência são reportados para as soluções de teste de fosfato de sódio. Exemplo 2. Efeito de Excipientes sobre a Solubilidade da Furosemida em Formulações Farmacêuticas Líquidas
[00197] A solubilidade de furosemida foi determinada em veículos destinados a cobrir um espaço de formulação de excipientes (simples ou mistos) considerados GRAS/seguros e compatíveis para administração subcutânea. Informado pelos estudos de solubilidade de pH, trometamina foi selecionada como o componente tampão de chumbo. Uma visão geral resumida das avaliações realizadas é fornecida na Tabela 4.
Tabela 4. Visão Geral de Estudos de Solubilidade do Excipiente
Estudo Nº.
Propósito/Objetivo
Solubilidade do Excipiente (48h)
❖ Alvo c (furosemida) = 100 mg/mL
❖ Soluções de teste: excipientes únicos em soluções puras ou aquosas (não tamponadas) 1 ❖ Excipientes: NMP, álcool benzílico, etanol, glicerina, PEG 3350, PG, Tween 80, PVPK12, β-ciclodextrina
❖ pH = 7,4
Solubilidade do Excipiente (48 h)
❖ Alvo c (furosemida) = 100 mg/mL
❖ Soluções de teste: Excipientes únicos em soluções puras ou aquosas (não tamponados 2 e sem ajuste de pH)
❖ Excipientes: NMP, álcool benzílico, etanol, glicerina, PEG 3350, PG, Tween 80, PVPK12, β -ciclodextrina
Solubilidade do Excipiente (48 h)
❖ Alvo c (furosemida) = 100 mg/mL
❖ Soluções de teste: Excipientes únicos em soluções tamponadas
❖ Excipientes: NMP, álcool benzílico, etanol, 3 glicerina, PEG 3350, PG, Tween 80, PVPK12, β-ciclodextrina
❖ Intensidade do Tampão: 100 mM de trometamina
❖ pH: 7,4
Estudo Nº.
Propósito/Objetivo
Estudo DOE Fatorial Completo (48 h)
❖ Alvo c (furosemida) = 150 mg/mL
❖ Soluções de teste: Excipientes (simples e misturas) em soluções tamponadas 4 ❖ Excipientes: NMP e álcool benzílico
❖ Intensidades do tampão: 50 e 100 mM de trometamina
❖ pH: 7,4
Solubilidade do Excipiente (48 h)
❖ Alvo c (furosemida) = 100 mg/mL
❖ Soluções de teste: Excipientes únicos em soluções tamponadas 5 ❖ Excipientes: NMP, álcool benzílico, glicerina e PEG 3350
❖ Intensidades do tampão: 100 mM de trometamina
❖ pH: 6,0
Solubilidade do Excipiente (48 h)
❖ Alvo c (furosemida) = 300 mg/mL
❖ Soluções de teste: Mistura de excipientes em soluções tamponadas 6 ❖ Excipientes: NMP e álcool benzílico
❖ Intensidade do Tampão: 100 mM de trometamina
❖ pH: 4,0, 5,0, 6,0, 7,4
Configuração Experimental:
[00198] Furosemida sólida foi adicionada às soluções tampão (2 mL) até a mistura tornar-se saturada. A solubilidade foi auxiliada por sonicação (20 min) após a preparação inicial e, em seguida, o pH foi ajustado (somente após sonicação) usando base (NaOH, 12 M).
[00199] As amostras foram revolvidas por 48 horas em condições ambientais e protegidas da luz. em t = 2 h, t = 24 h, e t = 48 horas, os sólidos foram removidos das amostras por centrifugação e os sobrenadantes foram testados quanto à aparência, pH, osmolaridade, e recuperação (ensaio de HPLC). Resultados:
[00200] Os resultados dos experimentos são capturados na Tabela 5, Tabela 6, Tabela 7 e Tabela 8.
[00201] As solubilidades para os estudos I e II não puderam ser determinadas devido aos baixos valores de pH e mudanças significativas de pH.
Tabela 5. Resultados de Estudos de Solubilidade dos Excipientes (Estudo 3) TR Área de Pico Desvio Composição Veículo Ponto do PH Média c [furosemida] RSD Recuperação Osmolaridade Médio Média Aparência Padrão (pH 7,4) tempo evidente (mg/mL) [%] [%] [mOsm/kg] [min] [mAu] [mg/mL]
100 mM de t2h 11,40 1825515 7,1 Turva 53,53 0,85 1,59 100 297
Trometamina t24h 11,81 1786669 7,8 Turva 50,43 0,09 0,18 94 272 (Control) t48h 11,82 1749022 7,6 Turva 48,93 0,29 0,59 91 279
100 mM de t2h 11,41 1877232 7,5 Turva 55,07 1,15 2,1 100 1163
Trometamina 5% de t24h 11,81 1831928 7,9 Turva 51,72 0,43 0,8 94 1173 Etanol t48h 11,81 1818127 7,9 Turva 50,87 0,45 0,9 92 1159
86/94 100 mM de t2h 11,42 2718702 7,7 Levemente Turva 80,13 0,18 0,2 100 454
Trometamina, 2% de t24h 11,81 2698375 7,7 Levemente Turva 76,32 0,23 0,3 95 450 Álcool benzílico t48h 11,82 2681230 7,7 Levemente Turva 75,15 0,54 0,7 94 449
100 mM de t2h 11,41 2310442 7,1 Turva 67,97 0,49 0,7 100 Fora da Faixa
Trometamina, 20% de t24h 11,82 2266515 7,8 Turva 64,06 0,13 0,2 94 Fora da Faixa Glicerina t48h 11,83 2261250 7,8 Turva 63,34 0,48 0,8 93 Fora da Faixa
100 mM de t2h 11,40 3029623 7,4 Clara 89,39 0,50 0,6 100 Fora da Faixa Trometamina, t24h 11,82 3128866 7,8 Clara 88,54 0,97 1,1 99 Fora da Faixa 20% de N-Metil- t48h 11,83 3108641 7,8 Clara 87,17 0,63 0,7 98 Fora da Faixa pirrolidona
100 mM de t2h 11,40 2481519 7,4 Levemente Turva 73,07 0,22 0,3 100 404
TR Área de Pico Desvio Composição Veículo Ponto do PH Média c [furosemida] RSD Recuperação Osmolaridade Médio Média Aparência Padrão (pH 7,4) tempo evidente (mg/mL) [%] [%] [mOsm/kg] [min] [mAu] [mg/mL] Trometamina, 4% de t24h 11,81 2456383 7,9 Levemente Turva 69,45 0,09 0,1 95 387 Polietileno Glicol 3350 t48h 11,82 2387681 7,5 Levemente Turva 66,89 0,78 1,2 92 394
100 mM de t2h 11,40 2049508 7,6 Turva 60,20 0,24 0,4 100 433
Trometamina, 1% de t24h 11,82 1962976 7,5 Turva 55,44 0,38 0,7 92 414 Propileno Glicol t48h 11,82 1951402 7,8 Turva 54,62 0,39 0,7 91 421
100 mM de t2h 11,40 1900447 7,8 Turva 55,77 1,29 2,3 100 304
Trometamina, 0,3% t24h 11,81 1853124 8,1 Turva 52,32 0,28 0,5 94 334
87/94 de Polissorbato 80 t48h 11,82 1836260 7,5 Turva 51,38 0,98 1,9 92 336
100 mM de t2h 11,40 2230107 7,6 Turva 65,58 0,29 0,4 100 350
Trometamina, 2% de t24h 11,81 2239373 7,9 Muito turva 63,29 0,55 0,9 97 307 Povidona K12 t48h 11,83 2193443 8,0 Muito turva 61,43 0,70 1,1 94 284
100 mM de t2h 11,40 2007575 7,2 Turva 58,96 0,19 0,3 100 290
Trometamina, 1% de t24h 11,83 1967418 7,8 Turva 55,56 0,32 0,6 94 274 β-Ciclodextrina t48h 11,82 1934515 7,6 Turva 54,15 0,38 0,7 92 278 a Recuperação [%] = estabelecido a 100 para t2h.
Tabela 6. Resultados de Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudo 4) Composição Veículo (pH Ponto do TR Médio Área de Pico PH Média c (furosemida) Desvio Padrão RSD Recuperação Osmolaridade Aparência 7,4) tempo [min] Média [mAu] evidente [mg/mL] [mg/mL] [%] [%]a [mOsm/kg] t2h 11,39 3031917 7,4 Turva 86,72 1,44 1,66 100 706 50 mM de trometamina, 5% de NMP t24h 11,40 2888759 7,3 Turva 82,58 1,10 1,33 95 709 t48h 11,42 2787244 7,4 Turva 79,65 1,21 1,52 92 671 t2h 11,39 4182448 7,1 Clara 119,94 0,37 0,3 100 Fora da Faixa 50 mM de trometamina, t24h 11,41 4154858 7,1 Clara 119,14 0,41 0,3 99 Fora da Faixa 20% de NMP t48h 11,41 4118507 6,8 Clara 118,09 0,25 0,2 98 Fora da Faixa 50 mM de trometamina, t2h 11,38 3728344 7,3 Turva 106,83 1,80 1,7 100 760 5% de NMP, t24h 11,41 3696317 7,3 Levemente Turva 105,90 0,29 0,3 99 774 2% de Álcool benzílico t48h 11,42 3572812 7,3 Levemente Turva 102,34 0,74 0,7 96 782 50 mM de trometamina, t2h 11,40 4170808 7,3 Clara 119,60 2,49 2,1 100 Fora da Faixa 20% de NMP, t24h 11,41 4164340 7,4 Clara 119,42 0,85 0,7 100 Fora da Faixa
88/94 2% de Álcool benzílico t48h 11,41 4152066 7,4 Clara 120,95 1,77 1,5 101 Fora da Faixa t2h 11,40 3128302 7,4 Turva 89,50 2,01 2,2 100 786 100 mM de Trometamina, t24h 11,41 3118246 7,3 Levemente Turva 89,21 0,26 0,3 100 752 5% de NMP t48h 11,42 3006231 7,3 Levemente Turva 87,42 0,58 0,7 98 754 t2h 11,39 4130107 7,4 Clara 118,43 0,23 0,2 100 Fora da Faixa 100 mM de Trometamina, t24h 11,40 4116277 7,3 Clara 118,03 0,92 0,8 100 Fora da Faixa 20% de NMP t48h 11,41 4112130 7,4 Clara 119,79 1,42 1,2 101 Fora da Faixa 100 mM de Trometamina, t2h 11,41 4121812 7,4 Clara 118,19 0,32 0,3 100 848 5% de NMP, t24h 11,42 3969948 7,4 Clara 113,80 0,58 0,5 96 875 2% de Álcool benzílico t48h 11,41 3896373 7,4 Levemente Turva 113,47 0,53 0,5 96 875 100 mM de Trometamina, t2h 11,40 4094348 7,5 Clara 117,40 0,24 0,2 100 Fora da Faixa 20% de NMP, t24h 11,41 4096567 7,3 Clara 117,46 1,14 1,0 100 Fora da Faixa 2% de Álcool benzílico t48h 11,41 4071543 7,4 Clara 118,60 0,98 0,8 101 Fora da Faixa 75 mM de Trometamina, t2h 11,40 4160110 7,4 Clara 119,30 0,24 0,2 100 1587 12,5% de NMP, t24h 11,42 4025902 7,4 Clara 115,42 4,32 3,7 97 1576 1% de Álcool benzílico t48h 11,41* 4421340* 7,4 Clara 128,83* 4,73* 3,7* 108* 1590 a Recuperação [%] = estabelecida a 100 para t2h. *Medição obtida de análise em duplicado.
Tabela 7. Resultados de Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudo 5)
Área de Média c Desvio Ponto do TR Médio PH RSD Recupera- Osmolaridade Veículo (pH 6,0) Pico Média Aparência [furosemida] Padrão tempo [min] evidente [%] ção [%] [mOsm/kg] [mAu] (mg/mL) [mg/mL]
t2h 11,41 143472 6,2 Muito turva 4,08 0,04 0,98 100 393 100 mM de Trometamina, 2% de t24h 11,42 141460 5,8 Muito turva 4,06 0,03 0,77 99 401 Álcool benzílico t48h 11,39 146503 5,8 Muito turva 4,15 0,07 1,69 102 394
100 mM de t2h 11,41 151028 5,9 Muito turva 4,32 0,03 0,7 100 270
Trometamina, t24h 11,42 152347 6,1 Muito turva 4,40 0,03 0,6 102 272
89/94 4% de PEG 3350 t48h 11,40 154068 5,8 Muito turva 4,38 0,01 0,2 102 268
100 mM de t2h 11,42 114569 6,1 Muito turva 3,17 0,06 1,9 100 Fora da Faixa
Trometamina, 20% de t24h 11,41 115134 6,1 Muito turva 3,23 0,05 1,6 102 Fora da Faixa
Glicerina t48h 11,40 115883 5,7 Muito turva 3,18 0,05 1,6 100 Fora da Faixa
100 mM de t2h 11,42 346422 6,1 Muito turva 10,50 0,06 0,6 100 Fora da Faixa
Trometamina, 20% de t24h 11,42 346383 6,1 Muito turva 10,53 0,12 1,2 100 Fora da Faixa
NMP t48h 11,39 346516 5,6 Muito turva 10,48 0,06 0,6 100 Fora da Faixa a Recuperação [%] = estabelecida a 100 para t2h.
Tabela 8. Resultados de Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudo 6) Média c Ponto do TR Médio Área de Pico PH Desvio Padrão RSD Recupera- Osmolaridade Veículo Aparência (furosemida) tempo [min] Média [mAu] evidente [mg/mL] [%] ção [%] [mOsm/kg] [mg/mL]
100 mM de trometamina pH = 4,0, t2h 11,43 12584 3,9 Muito turva BLQ NA NA NA Fora da Faixa
25% de NMP, t24h 11,41* 12008* 3,6 Muito turva BLQ* NA NA NA Fora da Faixa
2% de Álcool benzílico t48h 11,42* 39411* 4,7 Muito turva 0,75* 0,09* 11,8* NA* Fora da Faixa
100 mM de trometamina pH 5,0, t2h 11,43 59108 5,0 Muito turva 1,34 0,05 3,5 100 Fora da Faixa
25% de NMP, 2% de Álcool t24h 11,42 57529 4,6 Muito turva 1,35 0,05 3,5 101 Fora da Faixa
90/94 benzílico t48h 11,42 92084 5,1 Muito turva 2,42 0,02 0,9 181 Fora da Faixa
100 mM de trometamina pH 6,0, t2h 11,42 599711 6,0 Muito turva 18,42 0,09 0,5 100 Fora da Faixa
25% de NMP, t24h 11,42 606643 5,8 Muito turva 18,74 0,13 0,7 102 Fora da Faixa
2% de Álcool benzílico t48h 11,42 614155 6,1 Muito turva 18,94 0,10 0,5 103 Fora da Faixa
100 mM de trometamina pH 7,4, t2h 11,43 6752752 7,3 Turva 212,77 1,74 0,8 100 Fora da Faixa
25% de NMP, t24h 11,43 7144685 7,3 Turva 225,86 4,37 1,9 106 Fora da Faixa
2% de Álcool benzílico t48h 11,43 6669530 7,0 Turva 210,51 1,27 0,6 99 Fora da Faixa a Recuperação [%] = estabelecida a 100 para t2h. *Medição obtida de análise em duplicado.
Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudos 1 e 2)
[00202] Foi feita uma tentativa de determinar a solubilidade de furosemida em soluções de excipientes não tamponadas ajustadas para pH de 7,4 usando uma base forte (NaOH). As solubilidades não puderam ser determinadas devido ao pH não ser estável na preparação da amostra (Estudo 1).
[00203] Tentou-se determinar a solubilidade da furosemida em soluções de excipientes sem ajuste de pH. Todas as amostras de teste exibiram solubilidades muito baixas (abaixo do limite de quantificação), provavelmente devido aos baixos pHs impulsionados pelo pKa do API. Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudo 3)
[00204] A solubilidade de furosemida foi determinada em soluções tamponadas de excipiente (trometamina) em pH 7,4. N-metil-pirrolidona (NMP, 20%) relatou a maior solubilidade (aprox. 87 mg/mL) que foi mantida ao longo de 48 horas. As solubilidades máximas não puderam ser determinadas porque a saturação nunca foi alcançada.
[00205] Uma variabilidade de pH (até 0,7 unidades de pH) foi observada para certas condições ao longo dos estudos.
[00206] Álcool benzílico (BA, 2%), glicerina (20%) e Polietileno glicol (4%) resultaram nas maiores solubilidades de furosemida (aprox. 60 a 75 mg/mL) que foram mantidas ao longo de 48 horas.
[00207] Osmolaridades não puderam ser medidas com precisão devido ao teor orgânico em algumas formulações. Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudo 4)
[00208] Um estudo DOE fatorial completo foi realizado para determinar as quantidades ideais de NMP, álcool benzílico e tampão (trometamina) necessárias para produzir a maior solubilidade. Quaisquer efeitos sinérgicos potenciais decorrentes de várias combinações de excipientes também foram investigados.
[00209] Uma pequena variabilidade de pH (até 0,3 unidades de pH) foi observada ao longo dos estudos.
[00210] A maior solubilidade (> 120 mg/mL) foi sempre alcançada em concentrações mais altas de NMP (20%).
[00211] Foi relatado que concentrações mínimas de 5% de NMP em combinação com 2% de álcool benzílico produzem uma solubilidade > 100 mg/mL.
[00212] Observou-se que a solubilidade da furosemida é mais elevada com grandes quantidades de NMP e BA e relativamente não afetada pela intensidade do tampão.
[00213] Em níveis baixos de NMP, a concentração de tampão mais alta pareceu produzir solubilidades levemente mais altas.
[00214] O efeito de NMP foi mais forte em níveis baixos de BA e o efeito de BA foi mais forte em níveis baixos de NMP. Ambos são co- solventes e provavelmente dissolvem a furosemida pelo mesmo mecanismo.
[00215] As osmolaridades não puderam ser medidas adequadamente devido ao teor orgânico dos veículos de teste. Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudo 5)
[00216] A solubilidade da furosemida foi determinada em soluções tamponadas com excipiente (trometamina) em pH 6,0.
[00217] Uma pequena variabilidade de pH (até 0,4 unidades de pH) foi observada ao longo dos estudos.
[00218] As solubilidades variaram de aproximadamente 3 a 10 mg/mL. N-Metil-pirrolidona (20%) rendeu a maior solubilidade (aproximadamente 10 mg/mL) que foi mantida ao longo de 48 horas.
[00219] Todas as soluções apareceram turva indicando a saturação de cada solução.
[00220] Osmolaridades não puderam ser mensuradas adequadamente devido ao teor orgânico dos veículos de teste.
Estudos de Solubilidade do Excipiente (Estudo 6)
[00221] A solubilidade de furosemida foi determinada em soluções tamponadas de excipientes (N-metil-pirrolidona, álcool benzílico, trometamina) em pHs 4,0, 5,0, 6,0 e 7,4.
[00222] Uma variabilidade de pH de 0,7 unidades foi observada para amostras de teste de pH 4,0.
[00223] A solubilidade aumentou significativamente entre pH 6 a 7,4. A solubilidade máxima observada de furosemida foi de aproximadamente 210 mg/mL em pH 7,4.
[00224] Todas as soluções apareceram turva, indicando a saturação da solução. As amostras de teste pareceram aumentar em viscosidade em concentrações mais altas (cerca de 200 mg/mL).
[00225] As osmolaridades não puderam ser mensuradas adequadamente devido ao teor orgânico dos veículos teste. Exemplo 3. Processo de Fabricação para uma Formulação Líquida de Furosemida (107 mg/mL de furosemida, 50 mM de trometamina, 10% (p/v) de N-metil-pirrolidona, 2% (p/v) de álcool benzílico)
[00226] No exemplo a seguir, é descrito o processo de fabricação para a preparação de uma formulação líquida de furosemida de 107mg/mL.
[00227] 30,5 g de trometamina (USP), 500,5 g de N-metil-pirrolidona (USP) e 100,0 g de álcool benzílico (USP) foram pesados e adicionados a um balão volumétrico de 5 litros. A isto, aproximadamente 2,5 L de água ultra-pura foram adicionados e a seguir agitados usando uma barra agitadora magnética. Assim que os materiais sólidos se dissolveram, 537,5 g de furosemida (USP) foram adicionados, produzindo uma suspensão. Após aproximadamente 30 minutos de agitação adicional, o pH da suspensão/solução foi ajustado para 7,4 usando uma solução de hidróxido de sódio 10N (~ 181,0 mL de solução de hidróxido de sódio a 10N necessária). A agitação continuou por mais
30 minutos, após os quais o volume da solução foi feito avolumar-se usando água ultra-pura. Finalmente, o pH da solução foi verificado e encontrado em 7,5.
[00228] A completa divulgação de cada um dos documentos de patentes e artigos científicos aqui referidos é incorporada por referência para todos os propósitos.
[00229] A descrição pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou das características essenciais da mesma. As modalidades anteriores devem, portanto, ser consideradas em todos os aspectos ilustrativas, em vez de limitar a invenção aqui descrita. O escopo da invenção é, portanto, indicado pelas reivindicações anexas, em vez da descrição anterior, e todas as alterações que se incluem no significado e intervalo de equivalência das reivindicações devem ser abrangidas pelas mesmas.
Claims (53)
1. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
2. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, um polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina, e qualquer combinação dos mesmos.
3. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade do um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p).
4. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem álcool benzílico.
5. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem NMP.
6. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende:
(i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida em uma formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
7. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
8. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
9. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que ainda compreende N-metil-pirrolidona (NMP).
10. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
11. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; (iii) N-metil-pirrolidona (NMP); e (iv) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
12. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
13. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
14. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
15. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a concentração do tampão farmaceuticamente aceitável na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 500mM.
16. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o tampão farmaceuticamente aceitável compreende um agente de tamponamento selecionado do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e qualquer combinação dos mesmos.
17. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento é trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
18. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM.
19. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM.
20. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, um polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina, e qualquer combinação dos mesmos; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e qualquer combinação dos mesmos, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL e em que o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
21. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
(ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
22. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de álcool benzílico; (iii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de N-metil- pirrolidona; e (iv) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL.
23. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
24. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizada pelo fato de que a quantidade de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 100 mM.
25. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
26. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 7,0 a cerca de 8,0.
27. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) álcool benzílico; e (iii) um tampão farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
28. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
29. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
30. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizada pelo fato de que ainda compreende N-metil-pirrolidona (NMP).
31. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a quantidade de NMP na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p).
32. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de que o tampão farmaceuticamente aceitável compreende um agente de tamponamento selecionado do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e qualquer combinação dos mesmos.
33. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento é trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
34. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a concentração de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM.
35. Formulação farmacêutica líquida unitária, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo que consiste em etanol, álcool benzílico, glicerina, N-metil-pirrolidona (NMP), cloreto de sódio, um polietileno glicol (PEG), propileno glicol, um polissorbato, uma polivinilpirrolidona (PVP), uma ciclodextrina, e qualquer combinação dos mesmos; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 500 mM de um tampão farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em histidina, um sal de citrato, fosfato de sódio, fosfato de potássio, trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e qualquer combinação dos mesmos, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 250 mg/mL e em que o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
36. Formulação farmacêutica líquida unitária, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 40 mg/mL a cerca de 200 mg/mL.
37. Formulação farmacêutica líquida unitária, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 6,5 a cerca de 8,5.
38. Formulação farmacêutica líquida unitária, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) de cerca de 10 mg a cerca de 200 mg de furosemida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de álcool benzílico; e (iii) de cerca de 25 mM a cerca de 250 mM de trometamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a concentração de furosemida na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 5 mg/mL a cerca de 100 mg/mL e o pH da formulação farmacêutica líquida é de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
39. Formulação farmacêutica líquida unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 38, caracterizada pelo fato de que a quantidade de álcool benzílico na formulação farmacêutica líquida unitária é de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).
40. Formulação farmacêutica líquida unitária, de acordo com a reivindicação 36 a 39, caracterizada pelo fato de que ainda compreende cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) de N-metil- pirrolidona.
41. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou formulação farmacêutica líquida unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 40, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ou mais dentre água, um ajustador de pH, e um ajustador de osmolaridade.
42. Formulação farmacêutica líquida ou formulação farmacêutica líquida unitária, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o ajustador de pH é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, e combinações dos mesmos; e o ajustador de osmolaridade é selecionado do grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto de potássio, e combinações dos mesmos.
43. Método de tratamento de congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma formulação farmacêutica líquida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 41 e 42, ou formulação farmacêutica líquida unitária, como definida em qualquer uma das reivindicações 35 a 42.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida é administrada ao paciente por injeção subcutânea ou infusão subcutânea.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida é administrada ao paciente por infusão subcutânea usando um sistema de administração subcutânea no corpo.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o sistema de liberação subcutânea no corpo é um dispositivo de bomba.
47. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente por injeção subcutânea ou infusão subcutânea.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a formulação farmacêutica líquida unitária é administrada ao paciente por infusão subcutânea usando um sistema de administração subcutânea no corpo.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o sistema de liberação subcutânea no corpo é um dispositivo de bomba.
50. Kit para o tratamento de congestão, edema, sobrecarga de fluido, ou hipertensão caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação farmacêutica líquida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 41 ou 42, ou formulação farmacêutica líquida unitária, como definida em qualquer uma das reivindicações 35 a 42.
51. Kit, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que compreende uma, duas, três ou mais unidades.
52. Kit, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um sistema de liberação subcutânea no corpo.
53. Kit, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o sistema de liberação subcutânea no corpo é um dispositivo de bomba.
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