EA022948B1 - Лечение релаксином одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью - Google Patents
Лечение релаксином одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA022948B1 EA022948B1 EA201001771A EA201001771A EA022948B1 EA 022948 B1 EA022948 B1 EA 022948B1 EA 201001771 A EA201001771 A EA 201001771A EA 201001771 A EA201001771 A EA 201001771A EA 022948 B1 EA022948 B1 EA 022948B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- relaxin
- heart failure
- patients
- acute
- treatment
- Prior art date
Links
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 title claims abstract description 138
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 title claims abstract description 78
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 title claims abstract description 77
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 title abstract description 325
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 title abstract description 324
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 97
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 37
- 101001091088 Homo sapiens Prorelaxin H2 Proteins 0.000 claims description 33
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 33
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 33
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 32
- 102100034949 Prorelaxin H2 Human genes 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 22
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 17
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 15
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 10
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 6
- 206010031123 Orthopnoea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012144 orthopnea Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 5
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 claims description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 claims description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims 1
- 210000000211 third ventricle Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 63
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 63
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 47
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 46
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 41
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 39
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 36
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 27
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 23
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 22
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 21
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 20
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 102000004215 Relaxin receptors Human genes 0.000 description 17
- 108090000728 Relaxin receptors Proteins 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 17
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 17
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 16
- BJRCFZKVYNDCJE-WBSNEMHCSA-N 99489-95-9 Chemical compound C([C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N2)[C@@H](C)CC)=O)CSSC[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC1=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(C)C)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 BJRCFZKVYNDCJE-WBSNEMHCSA-N 0.000 description 15
- 229940124165 Relaxin agonist Drugs 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 14
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 14
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 14
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 13
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 13
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 13
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 12
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 12
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 12
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 9
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 9
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 9
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- -1 synthetic Chemical compound 0.000 description 9
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 8
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 7
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 6
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 6
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 6
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 5
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001091094 Homo sapiens Prorelaxin H1 Proteins 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 102000049116 human RLN2 Human genes 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 108010090955 preprorelaxin Proteins 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 3
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 3
- 208000004990 Cardiorenal syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 3
- 102000049117 human RLN1 Human genes 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013974 Dyspnoea paroxysmal nocturnal Diseases 0.000 description 2
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020919 Hypervolaemia Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101710113452 Relaxin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100034944 Relaxin-3 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- DTLOVISJEFBXLX-REAFJZEQSA-N relexan 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CSSC[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C(C)C)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DTLOVISJEFBXLX-REAFJZEQSA-N 0.000 description 2
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOZMUMWCXLRKX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-6-pentan-2-ylphenol Chemical compound CCCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O PSOZMUMWCXLRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 1
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 102100024539 Chymase Human genes 0.000 description 1
- 229920001393 Crofelemer Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 102000017930 EDNRB Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040630 Endothelin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000017357 Glycoprotein hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050005395 Glycoprotein hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000909983 Homo sapiens Chymase Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001071864 Lethrinus laticaudis Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102100034945 Prorelaxin H1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001091084 Rattus norvegicus Relaxin-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100006925 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YCS4 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960001004 calcium channel blockers and diuretics Drugs 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007691 collagen metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical group C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011316 hemodynamic instability Diseases 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009001 hormonal pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 102000014650 luteinizing hormone receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011175 product filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 239000006176 redox buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UNZMYCAEMNVPHX-UHFFFAOYSA-M sodium p-aminohippurate Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C(=O)NCC([O-])=O)C=C1 UNZMYCAEMNVPHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000017260 vegetative to reproductive phase transition of meristem Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2221—Relaxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/64—Relaxins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении описано применение фармацевтически активного релаксина Н2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, а также для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у субъекта, представляющего собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии. Также раскрыт способ лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтически активного релаксина Н2 в эффективном количестве, где субъект представляет собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии.
Description
Настоящая заявка притязает в соответствии с 35 И.8.С. 119(е) на приоритет предварительных заявок на патент США: № 61/164333, зарегистрированной 27 марта 2009 г., № 61/201240, зарегистрированной 8 декабря 2008 г., № 61/190545, зарегистрированной 28 августа 2008 г. и 61/127889, зарегистрированной 16 мая 2008 г., которые все полностью для всех целей включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам лечения декомпенсации у индивидуумов, представляющих собой людей, которые имеют симптомы острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Способы, представленные в настоящем описании, предусматривают введение релаксина.
Предпосылки создания изобретения
Острая сердечная недостаточность (ОСН) или острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН) относятся к гетерогенной группе нарушений, которые, как правило, включают одышку (затруднение (укорочение) дыхания, диспноэ), отек (задержка жидкости) и усталость. Например, пациент, у которого имеется диспноэ, обусловленная обострением застойной сердечной недостаточности, должен быть отнесен к группе страдающих ОСН пациентов. Однако установление диагноза ОСН может быть сложным, и оптимальное лечение остается недостаточно изученным, несмотря на широкое распространение этого состояния и связанный с ним высокий уровень заболеваемости и смертности. Трудности, связанные с лечением, начинаются с отсутствия четкого определения болезни. Понятие острая декомпенсированная сердечная недостаточность в широком смысле относится к новым или ухудшающимся симптомам или признакам одышки, усталости или отека, что приводит к госпитализации или незапланированной внебольничной медицинской помощи. Эти симптомы согласуются с лежащим в их основе ухудшением функции левого желудочка. Острую сердечную недостаточность иногда определяют как начало симптомов или признаков сердечной недостаточности у пациента, в истории болезни которого ранее отсутствовала сердечная недостаточность и который ранее имел нормальную функцию. Это редко приводит к ОСН, прежде всего у пациентов без сопутствующих острых коронарных синдромов. Чаще ОСН имеет место у пациентов с ранее выявленной дисфункцией миокарда (систолической или диастолической), как, например, в случае пациентов, страдающих застойной (хронической) сердечной недостаточностью (ЗСН), при этом характерно обострение симптомов или признаков после периода относительной стабильности (А11еп и О'Соппог, СМА1 176(6), 2007, сс. 797-805, 2007). Таким образом, ОСН может возникать без наличия ранее в истории болезни ЗСН, в ее основе могут лежать патофизиологические изменения (функциональные изменения) у страдающих ранее ЗСН пациентов, или она может являться результатом анатомических изменений (структурных изменений) у страдающих ранее ЗСН пациентов. Таким образом, ОСН может представлять собой функциональное и/или структурное заболевание.
Основное значение для оказания помощи (лечения) является идентификация фактических инициаторов декомпенсации, а также неинвазивная характеризация сердечного давления наполнения и минутного сердечного выброса. Для облегчения симптомов можно применять диуретики, вазодилататоры, создавать постоянное положительное давления в дыхательных путях и применять инотропы. Однако в настоящее время отсутствуют средства, предназначенные для лечения ОСН, для которых установлена (в широкомасштабных проспективных рандомизированных клинических исследованиях) способность обеспечивать существенные улучшения согласно предварительным результатам клинического исследования.
Согласно данным Центра государственной медицинской помощи (Сеп!ет Тот Мейюате апй Мейюшй Айт1Ш81та1юп) ОСН представляет собой один из диагнозов, который требует госпитализации, сопровождающейся наибольшими расходами. В связи с ОСН происходит более одного миллиона случаев госпитализации в год и она обусловливает 50% случаев повторной госпитализации в течение 6 месяцев. Ежегодный коэффициент смертности достигает 50% (для пациентов, которые согласно классификации НьюЙоркской ассоциации кардиологов имеют симптомы класса III или IV). В целом, не агрессивная медицинская помощь в процессе начального этапа госпитализации, субоптимальное лечение перед повторной госпитализацией и не соблюдение пациентом режима и схемы лечения в значительной степени обусловливают высокий показатель повторной госпитализации. Пятьдесят процентов пациентов с классическими симптомами ОСН перед госпитализацией не подвергались никакому изменению лечения, предписанного им при первичной консультации с лечащим врачом (МсВпйе и др., РНаттасоШетару 23(8), 2003, сс. 997-1020).
Хотя ОСН традиционно рассматривается как нарушение, ассоциированное с задержкой натрия и воды и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), в настоящее время установлено также, что оно может быть связано с нейрогормональной активацией (ЗсНпег и др., ТНе №\ν Епд1апй 1оитпа1 о£ МейШпе 341(8), 1999, сс. 577-585). Как указано выше, клинический синдром ОСН характеризуется развитием одышки, ассоциированной с быстрым накоплением жидкости в интерстициальном пространстве легких и альвеол, что является результатом быстрого повышения сердечного давления наполнения (кардиогенный отек легких). Более конкретно, ОСН может характеризоваться повышенным давлением наполнения левого желудочка и отеком без отека легких. Наиболее часто заболевание связано с систолической или диасто- 1 022948 лической дисфункцией левого желудочка в сочетании с дополнительной сердечной патологией, такой как ишемическая болезнь сердца или аномалии клапанов, или без дополнительной патологии. Кроме того, кардиогенный отек легких могут вызывать различные состояния или причины из-за повышенного давления заклинивания в легочных капиллярах в отсутствии болезни сердца, такие как серьезная гипертензия, прежде всего реноваскулярная гипертензия, и серьезная болезнь почек.
Количество случаев госпитализации в связи с ОСН повышалось в течение нескольких последних десятилетий и, как предполагается, оно будет увеличиваться в будущем. ОСН, как правило, диагностируют и лечат на основе традиционных подходов, а не клинических данных. Для снижения расходов, связанных с этим нарушением, и оптимизации исхода заболевания у пациентов важно создание новых подходов и улучшенных вариантов лечения. Диуретическая терапия, снижающая застой в легких и задержку жидкости, являлась основным путем лечения симптома. Лечение, основанное на непрерывной инфузии петлевых диуретиков, вместо применения болюсных инъекций может повышать эффективность и снижать уровень устойчивости к диуретикам. Инотропные терапии на основе катехоламина и фосфодиэстераз являются эффективными, но они связаны с повышенным риском развития аритмогенеза и при их применении возможны негативные воздействия, ограничивающие продолжительность жизни. ΝΑΤΚΟСОК (несиритид, поступающий в продажу от фирмы 8сюк), применяемый в сосудорасширяющей терапии, представляет собой фармакологический агент, снижающий преднагрузку и постнагрузку, но данные клинических исследований свидетельствуют о том, что он может быть противопоказан для пациентов, устойчивых к внутривенной нитратной терапии (МсВпйс и др., выше). Антагонисты рецептора вазопрессина и антагонисты рецептора аденозина обеспечивают в повышенную в определенной степени защиту почек при лечении агрессивными диуретиками (Тапд и др., СиггеиГ Сагйю1оду Кс\ас\У5. 1(1), 2005, сс. 15).
Объем перфузии и перфузионный статус являются важными факторами работоспособности сердца и способствуют формированию плана лечения пациентов, страдающих ОСН. Обеспечивающий уход за больным персонал должен часто осуществлять повторную оценку гемодинамического статуса пациента с целью определения объема перфузии и перфузионного статуса. Объемный статус определяют путем оценки по признаку, является ли пациент влажным, сухим или имеет сбалансированный уровень жидкости (гиперволемия, гиповолемия или эуволемия соответственно), а перфузию определяют путем оценки по признаку, является ли пациент холодным, прохладным/тепловатым или теплым (т.е. у него перфузия является очень низкой, слегка уменьшенной или нормальной соответственно). Показатели застоя включают такие признаки, как расширение шейной вены, повышенное давление в правой внутренней яремной вене, положительный абдоминально-яремный рефлюкс, отек, асцит и потрескивание (реже), а также симптомы одышки, ортопноэ и пароксизмальной ночной одышки. Кроме того, можно проводить различные тесты в момент госпитализации, включая рентгенограммы грудной клетки, уровни газов в артериальной крови, тесты на функцию печени, гематологические анализы, электрокардиограммы и профиль основных метаболитов. В качестве критериев эффективности лечения пациентов, страдающих острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, можно применять данные объективного (физикального) обследования и результаты анализов уровней в сыворотке натрийуретических пептидов. Мозговой натрийуретический пептид или натрийуретический пептид В-типа (ΒΝΡ) секретируется главным образом из вентрикулярного миокарда в ответ на повышение конечно-диастолического давления и увеличение объема желудочка. Количественная оценка ΒΝΡ может способствовать установлению диагноза ЗСН в качестве ОСН, и уровни ΒΝΡ можно применять для оценки клинического состояния и эффективности терапий во время госпитализации по причине острой декомпенсации (А1ЬегГ и др., СгШса1 Саге Мике 24(6), 2004, сс. 14-29).
Хотя в области лечения хронической сердечной недостаточности достигнуты значительные успехи, клиницисты продолжают разрабатывать оптимальные стратегии лечения пациентов, страдающих острой декомпенсацией, в том числе пациентов, страдающих ОСН. В настоящее время возрастает количество данных о сложном взаимодействии между сердцем и почками у пациентов с сердечной недостаточностью. Так, установлено, что многие традиционные терапевтические средства, которые применяют для лечения указанной популяции пациентов, могут существенно изменять функцию почек и в результате более не могут рассматриваться в качестве оптимальных вариантов лечения. Требуется более широкий подход, и настоящее изобретение направлено на решение этой задачи.
Краткое изложение предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к применению фармацевтически активного релаксина Н2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, у субъекта, представляющего собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии, в частности, у субъекта, имеющего почечное нарушение.
Также настоящее изобретение относится к применению фармацевтически активного релаксина Н2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью у субъекта, представляющего собой человека, у которого фракция выброса левого желудочка составляет по меньшей мере примерно 20% или по меньшей мере примерно
- 2 022948
40%.
Одним из объектов настоящего изобретения является применение фармацевтически активного релаксина Н2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у субъекта, представляющего собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии, и/или у которого фракция выброса левого желудочка составляет по меньшей мере примерно 20% или по меньшей мере примерно 40%, для снижения ухудшения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у субъекта в условиях стационара или уменьшения по меньшей мере одного признака или симптома острой сердечной недостаточности, в частности, где ухудшение острой декомпенсированной сердечной недостаточности в условиях стационара включает один или несколько следующих показателей; ухудшение одышки, необходимость в дополнительной внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности, необходимость в механической поддержке дыхания и необходимость в механической поддержке кровяного давления.
В частном варианте осуществления изобретение относится к применению, при котором признак или симптом представляет собой один или несколько признаков или симптомов, выбранных из группы, включающей одышку в состоянии покоя, ортопноэ, одышку при физической нагрузке, отек, хрипы, застой в легких, пульсацию или расширение яремных вен, отек, ассоциированный с увеличением веса, высокое давление заклинивания в легочных капиллярах, высокое конечно-диастолическое давление в левом желудочке, высокую системную сосудистую сопротивляемость, низкий минутный сердечный выброс, низкую фракцию выброса левого желудочка, необходимость во внутривенной диуретической терапии, необходимость в дополнительной внутривенной сосудорасширяющей терапии и случаи ухудшения сердечной недостаточности в условиях стационара.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтически активного релаксина Н2 в эффективном количестве, где субъект представляет собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии.
В частности, настоящее изобретение относится к способу, где фармацевтически активный релаксин Н2 снижает продолжительность нахождения в стационаре по меньшей мере на 1 день по сравнению с лечением острой декомпенсированной сердечной недостаточности без релаксина Н2, где субъект страдает одышкой, требующей госпитализации; или где фармацевтически активный релаксин Н2 снижает риск смерти от сердечно-сосудистых причин в течение 180 дней по сравнению с лечением острой декомпенсированной сердечной недостаточности без релаксина Н2; или где фармацевтически активный релаксин Н2 снижает риск смерти от всех причин в течение 180 дней по сравнению с лечением острой декомпенсированной сердечной недостаточности без релаксина Н2; или где субъект находится в условиях стационара, и фармацевтически активный релаксин Н2 снижает применение петлевых диуретиков в условиях стационара.
Краткое описание чертежей
С целью лучшего понимания настоящего изобретения в нем представлены чертежи, которые служат для иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Однако, как должно быть очевидно, изобретение не ограничено конкретными вариантами осуществления, представленными на чертежах.
На чертежах показано:
на фиг. 1А - пептидный гормон релаксин Н2, который по размеру и форме подобен инсулину; на фиг. 1Б - аминокислотная последовательность В-цепи (8ЕО ГО N0: 1) и А-цепи (8Е0 ГО N0: 2, где Х обозначает глутаминовую кислоту [Е] или глутамин Ю|) человеческого релаксина 2 (Н2);
на фиг. 2 - иллюстрация возможного механизма действия релаксина. Релаксин связывается с рецепторами релаксина ЬОК.7 и ЬОК8, что активирует матриксные металлопротеиназы ММР-2 и ММР-9, осуществляющие превращение эндотелина-1 в укороченный эндотелин-1 (1-32), который, в свою очередь, связывается с рецептором эндотелина В (ЕТв-рецептор). Это инициирует производство синтазой оксида азота (N08) оксида азота (N0), который повышает вазодилатацию;
на фиг. 3 - иллюстрация полости кровеносного сосуда. Стрелками обозначены гладкомышечные клетки (8М) и эндотелий (Е). Рецепторы релаксина локализованы на гладкомышечных клетках кровеносных сосудов (системная и почечная сосудистая сеть);
на фиг. 4 - данные, иллюстрирующие стабильное понижение систолического кровяного давления (СКД) у гипертензивных и нормотензивных индивидуумов, которые получены в клиническом исследовании релаксина с участием пациентов с системным склерозом. Понижение кровяного давления у пациентов, которые были гипертензивными в момент включения в исследование, оказалось более значительным по сравнению с понижением кровяного давления у пациентов, которые были нормотензивными в момент включения в исследование. Понижение кровяного давления оказалось стабильным в течение 6месячного непрерывного введения доз. В процессе введения доз ни у одного из пациентов не развилась гипотензия;
на фиг. 5 - данные, иллюстрирующие стабильное улучшение почечной функции, оцененное на основе предсказанного клиренса креатинина (СгС1), в течение 6-месячного непрерывного введения доз ре- 3 022948 лаксина, и отсутствие улучшения у пациентов с системным склерозом, которым вводили плацебо;
на фиг. 6 - график, построенный с использованием шкалы Ликерта, демонстрирующий умеренное или выраженное улучшение одышки (в %) у страдающих ОСН пациентов, которых обрабатывали различными дозами релаксина (т.е. 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день), данные представлены в виде средних значений, полученных во все моменты времени;
на фиг. 7 - график, построенный с использованием шкалы Ликерта, демонстрирующий умеренное или выраженное улучшение одышки (в %) у страдающих ОСН пациентов с систолическим кровяным давлением (СКД), превышающим медианное значение, которых обрабатывали различными дозами релаксина (т.е. 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день). Первое благоприятное действие было выявлено после обработки в течение 6 ч, и при введении релаксина в дозе 30 мкг/кг/день обнаружено длительное действие, при котором улучшение на уровне примерно 90% сохранялось в течение 14-дневного периода. Для сравнения, у пациентов, обработанных плацебо, продолжалось ухудшение после того, как проходил эффект плацебо;
на фиг. 8 - график, построенный с использованием шкалы Ликерта, демонстрирующий умеренное или выраженное улучшение одышки (в %) у страдающих ОСН пациентов, у которых клиренс креатинина (СгС1) был ниже медианного значения, которых обрабатывали различными дозами релаксина (т.е. 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день) в течение 48 ч. Первое благоприятное действие было выявлено после обработки в течение 6 ч, и при введении различных доз релаксина обнаружено длительное действие, сохраняющееся в течение 14-дневного периода. Для сравнения, у пациентов, обработанных плацебо, продолжалось ухудшение после того, как проходил эффект плацебо;
на фиг. 9 - график, построенный с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), демонстрирующий улучшение одышки у страдающих ОСН пациентов с уровнями ЫТ-про-ВПР, превышающими 2000, при их лечении с использованием различных доз релаксина (т.е., 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день) в течение 48 ч. Значительное улучшение обнаружено у пациентов, которым вводили релаксин в дозе 30 мкг/кг/день, и оно было выше, чем у пациентов, обработанных плацебо;
на фиг. 10 - график, построенный с использованием ВАШ, демонстрирующий улучшение одышки у страдающих ОСН пациентов с систолическим кровяным давлением (СКД), превышающим медианное значение, при их лечении с использованием различных доз релаксина (т.е., 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день) в течение 48 ч. У пациентов, которым вводили релаксин в дозе 30 мкг/кг/день, обнаружено значительное улучшение, которое было выше, чем у пациентов, обработанных плацебо;
на фиг. 11 - график, построенный с использованием ВАШ, демонстрирующий улучшение одышки у страдающих ОСН пациентов, у которых клиренс креатинина (СгС1) был ниже медианного значения, при их лечении с использованием различных доз релаксина (т.е., 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день) в течение периода времени, составлявшего 48 ч. У пациентов, которых обрабатывали различными дозами релаксина, было выявлено заметное улучшение. При обработке пациентов релаксином в дозе 30 мкг/кг/день обнаружено длительное благоприятное действие по сравнению с пациентами, которых обрабатывали плацебо;
на фиг. 12 - график, демонстрирующий, что лечение релаксином вызывает быстрое облегчение одышки у страдающих ОСН пациентов через 6, 12 и 24 ч после введения. В частности, введение рекомбинантного человеческого релаксина (гЬК1х) в дозе 30 мкг/кг/день приводило к статистически значимому улучшению одышки;
на фиг. 13 - график, демонстрирующий, что лечение релаксином вызывает длительное облегчение одышки у страдающих ОСН пациентов, сохраняющееся в течение периода времени, составлявшего вплоть до 14 дней (т.е. в течение максимального периода оценки);
на фиг. 14 - график, демонстрирующий, что в группе пациентов, которых обрабатывали плацебо, происходит ухудшение острой сердечной недостаточности по сравнению с группой пациентов, которых обрабатывали релаксином;
на фиг. 15 - график, демонстрирующий, что большему количеству страдающих ОСН пациентов в группе пациентов, которых обрабатывали плацебо, оказалось необходимым вводить внутривенно (IV) нитроглицерин в день опыта 5, по сравнению со страдающими ОСН пациентами в группе пациентов, которых обрабатывали релаксином. Введение нитроглицерина представляет собой проводимое в условиях стационара мероприятие, которое осуществляли в клиническом исследовании, представленном в настоящем описании;
на фиг. 16А и 16Б соответственно - график, демонстрирующий, что у страдающих ОСН пациентов в нескольких группах пациентов, которых обрабатывали релаксином, обнаружено большее снижение веса тела в результате диуреза, хотя они получали меньше диуретиков (например, в качестве проводимых в условиях стационара мероприятий и конечных точек). Этот результат свидетельствует о том, что обработка релаксином приводит к почечной вазодилатации;
на фиг. 17А и 17Б соответственно - график, демонстрирующий, что с лечением релаксином ассоциировано уменьшение продолжительности госпитализации и увеличение длительности пребывания вне стационара;
на фиг. 18 - график, на котором представлены данные о проценте смертности от сердечно- 4 022948 сосудистых (СУ) причин или повторной госпитализации в течение 60 дней у страдающих ОСН пациентов, которых обрабатывали релаксином, по сравнению со страдающими ОСН пациентами, которых обрабатывали плацебо. Меньшее количество (%) пациентов, обработанных релаксином, умерло в результате ухудшения сердечно-сосудистого заболевания. Аналогично этому меньшее количество (%) пациентов, обработанных релаксином, нуждалось в повторной госпитализации;
на фиг. 19А и 19Б соответственно - график, на котором представлены данные о проценте смертности от сердечно-сосудистых (СУ) причин и смертности от всех причин у обработанных релаксином страдающих ОСН пациентов по сравнению с обработанными плацебо страдающими ОСН пациентами в течение 180 дней после лечения. Как видно из графика, для обработанных релаксином пациентов характерно существенно более хорошая выживаемость, характеризующаяся значительным снижением как количества смертей от сердечно-сосудистых причин, так и количества смертей от всех причин по сравнению с пациентами, которым вводили плацебо;
на фиг. 20 - график, демонстрирующий среднее изменение частоты пульса относительно базового уровня у обработанных релаксином и плацебо страдающих ОСН пациентов в течение 14 дней. Различия между группами оказались не существенными, во всех группах обнаружено небольшое уменьшение частоты пульса после госпитализации, что свидетельствует о том, что обработка релаксином не является хронотропной;
на фиг. 21 - график, демонстрирующий среднее изменение систолического кровяного давления (мм рт. ст.) относительно базового уровня у обработанных релаксином и плацебо страдающих ОСН пациентов в процессе инфузии. Не обнаружено различий в среднем снижении кровяного давления во все моменты времени между всеми группами обработки и плацебо-группами;
на фиг. 22А и 22Б - график, демонстрирующий, что обработка релаксином снижает кровяное давление у участвующих в этом исследовании страдающих ОСН пациентов, имеющих базовый уровень систолического кровяного давления (СКД), превышающий медианный в группе, но не у страдающих ОСН пациентов, имеющих базовый уровень СКД, более низкий, чем медианный в группе. Это свидетельствует о том, что обработка релаксином обладает прежде всего сосудорасширяющим действием в отношении суженных артерий и не обладает нежелательным гипотензивным действием при введении нормотензивным пациентам;
на фиг. 23 - график, демонстрирующий, что опосредуемое релаксином улучшение одышки коррелирует с нормальным или повышенным базовым уровнем систолического кровяного давления (СКД).
Подробное описание изобретения Общие сведения
Настоящее изобретение относится к способам уменьшения декомпенсации у популяции индивидуумов, которые имеют симптомы и эпизоды острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОСН), такие как одышка и задержка жидкости. Поскольку ОСН является наиболее частой причиной госпитализации пациентов, возраст которых превышает 65 лет, с этим заболеванием связаны очень значительные расходы системы медико-санитарной помощи. Прогноз для пациентов, помещенных в стационар в связи с ОСН или ее симптомами, является неутешительным, поскольку существует высокий риск повторной госпитализации и высокого коэффициента смертности в течение 6 месяцев после госпитализации. Как указано в настоящем описании, если пациентов, у которых ранее диагностирована ОСН и/или острая сосудистая недостаточность или которые имеют симптомы, типичные для ОСН и/или острой сосудистой недостаточности, лечили релаксином, то их состояние существенно улучшалось и стабилизировалось в течение короткого периода времени. Более конкретно, когда релаксин вводили индивидуумам, страдающим острой декомпенсацией, ассоциированной с ОСН, то у этих индивидуумов обнаружены существенные улучшения сердечно-сосудистой и почечной системы. Например, когда пациентам вводили релаксин по меньшей мере в течение 48 ч, то улучшения сохранялись в течение 14-дневного периода. Улучшения включали существенное уменьшение характерных для острой декомпенсации сердца показателей, в том числе заметное снижение одышки (затруднения дыхания), снижение избыточного веса тела вследствие задержки жидкости (например, пациенты теряли в среднем примерно 1 кг веса тела), укорочение продолжительности пребывания в стационаре (например, вплоть до 2,5 дней), снижение вероятности повторной госпитализации, снижение потребности в петлевых диуретиках, снижение потребности во внутривенном введении нитроглицерина и снижение частоты случаев ухудшения сердечной недостаточности. Эти изменения существенно улучшают самочувствие пациента и должны в будущем значительно влиять на фармакоэкономику, включая снижение затрат на обслуживание.
Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, можно предположить, что релаксин действует через специфические рецепторы, которые присутствуют а гладкомышечных клетках, из которых состоит сосудистая сеть (фиг. 3). Сам релаксин представляет собой специфический, умеренный, системный и почечный вазодилататор, который улучшает сердечную и почечную функцию посредством специфической и сбалансированной вазодилатации. Поскольку ОСН представляет собой кардиоренальное заболевание, релаксин оказывает благоприятное действие на пациентов, страдающих ОСН и/или острой сосудистой недостаточностью, и/или их симптомами.
- 5 022948
Определения
Понятие релаксин относится к пептидному гормону, хорошо известному в данной области (см. фиг. 1). Понятие релаксин в контексте настоящего описания включает человеческий релаксин, в том числе интактный полноразмерный человеческий релаксин или часть молекулы релаксина, которая сохраняет биологическую активность. Понятие релаксин включает человеческий препрорелаксин, прорелаксин и релаксин Н1; препрорелаксин, прорелаксин и релаксин Н2; и препрорелаксин, прорелаксин и релаксин Н3. Понятие релаксин включает также биологически активный (обозначен также в контексте настоящего описания как фармацевтически активный) релаксин, полученный из рекомбинатных, синтетических или природных источников, а также варианты релаксина, такие как варианты аминокислотных последовательностей. Таким образом, под понятие подпадает синтетический человеческий релаксин и рекомбинантный человеческий релаксин, в том числе синтетический человеческий релаксин Н1, Н2 и Н3 и рекомбинатный человеческий релаксин Н1, Н2 и Н3. Понятие относится также к активным агентам, обладающим релаксинподобной активностью, таким как агонисты релаксина и/или аналоги релаксина и их фрагменты, которые сохраняют биологическую активность, в том числе ко всем агентам, которые конкурируют с релаксином за связывание с рецепторами релаксина (например, с рецептором ЬОК.7, рецептором ЬОК8 ОРСК135, ОРСК142 и т.д.). Таким образом, фармацевтически эффективный агонист релаксина представляет собой любой агент, обладающий релаксинподобной активностью, который может связываться с рецептором релаксина, вызывая релаксинподобный ответ. Кроме того, в контексте настоящего описания подразумевается, что нуклеотидная последовательность человеческого релаксина, предлагаемая в изобретении, не должна быть идентична на 100% нуклеотидной последовательности человеческого релаксина (например, Н1, Н2 и/или Н3), но может быть по меньшей мере примерно на 40, 50, 60, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична нуклеотидной последовательности человеческого релаксина. В контексте настоящего описания подразумевается, что релаксин можно получать с помощью любого метода, известного специалистам в данной области. Примеры таких методов проиллюстрированы, в частности, в и.8. № 5759807, а также у Ви11е8ЪасЬ и др., ТЬе .Гоигпа1 οί Вю1одюа1 СНеийУгу 266(17), 1991, сс. 10754-10761. Примеры молекул релаксина и их аналогов проиллюстрированы, в частности, в и.8. № 5166191. Встречающийся в естественных условиях биологически активный релаксин можно получать из таких источников, как организм человека, грызуна (т.е. крысы или мыши), свиньи или других млекопитающих. Предусматривается также, что релаксин может представлять собой релаксин, модифицированный с целью увеличения времени полужизни ίη νίνο, например, ПЭГилированный релаксин (т.е. релаксин, конъюгированный с полиэтиленгликолем), можно также модифицировать аминокислоты релаксина, подвергающиеся расщеплению рестриктазами, и т.п. Под понятие подпадает также релаксин, который содержит А- и В-цепи, укороченные на Ν- и/или С-конце. В целом, в релаксине Н2 А-цепь может варьироваться от А(1-24) до А(10-24), а В-цепь от В(1-33) до В(10-22); а в релаксине Н1 А-цепь может варьироваться от А(1-24) до А(10-24), а В-цепь от В(1-32) до В(10-22). Под понятие релаксин подпадают также другие инсерции, замены или делеции одного или нескольких аминокислотных остатков, гликозилированные варианты, негликозилированный релаксин, органические и неорганические соли, ковалентно модифицированные производные релаксина, препрорелаксин и прорелаксин. Под понятие подпадает также аналог релаксина, имеющий аминокислотную последовательность, которая отличается от последовательности дикого типа (например, встречающейся в естественных условиях), включая (но не ограничиваясь только ими) аналоги релаксина, описанные в И.8. № 5811395. Возможные модификации аминокислотных остатков представляют собой ацетилирование, формилирование или аналогичную защиту свободных аминогрупп, включая Ν-концевые группы, амидирование С-концевых групп или образование эфиров на основе гидроксильных или карбоксильных групп, например, модификацию остатка триптофана (Тгр) в В2 путем добавления формильной группы. Формильная группа является типичным примером легко удаляемой защитной группы. Другие возможные модификации представляют собой замену одной или нескольких встречающихся в естественных условиях аминокислот в В- и/или А-цепях на различные аминокислоты (включая Б-форму встречающейся в естественных условиях аминокислоты), включая (но не ограничиваясь тьолко ими) замену МеСостатка в В24 на норлейцин (ΝΙ-е), валин (Уа1), аланин (А1а), глицин (О1у), серии (8ег) или гомосерин (Ното8ег). Другие возможные модификации представляют собой делецию встречающейся в естественных условиях аминокислоты из цепи или добавление одной или нескольких дополнительных аминокислот к цепи. Дополнительные модификации представляют собой аминокислотные замены в стыках В/С и С/А прорелаксина, эти модификации облегчают отщепление Сцепи от прорелаксина; а также вариант релаксина, содержащий не встречающийся в естественных условиях С-пептид, например, описанный в и.8. № 5759807. Под понятие релаксин подпадают также слитые полипептиды, которые содержат релаксин и гетерологичный полипептид.
Гетерологичный полипептид (например, не относящийся к релаксину полипептид) в качестве партнера для слияния, может представлять собой С-концевую или Ν-концевую относительно релаксина часть слитого белка. Гетерологичные полипептиды представляют собой иммунологически распознаваемые полипептиды (например, эпитопные метки); полипептиды, обладающие способностью генерировать выявляемый сигнал (например, зеленый флуоресцентный белок, ферменты, такие как щелочная фосфата- 6 022948 за и другие, известные в данной области); терапевтические полипептиды, включая (но не ограничиваясь только ими) цитокины, хемокины и факторы роста. Все такие вариации или изменения в структуре молекулы релаксина, приводящие к получению вариантов, подпадают под объем настоящего изобретения, если они сохраняют функциональную (биологическую) активность релаксина. Предпочтительно любая модификация аминокислотной последовательности или структуры релаксина представляет собой такую модификацию, которая не повышает иммуногенность для индивидуума, подлежащего лечению вариантом релаксина. Варианты релаксина, обладающие указанной функциональной активностью, легко можно идентифицировать с помощью известных в данной области анализов ίη νίΐτο и ίη νίνο.
Понятие сердечная недостаточность, как правило, означает, что сердце работает не с той эффективностью, с которой должно работать. Сердечная недостаточность имеет место, когда сердечная мышца не может обеспечивать необходимый для организма кровоток. Это представляет собой синдром, т.е. набор признаков, который может возникать в результате ряда причин. Сердечная недостаточность может вызываться ослаблением сердечной мышцы (т.е. кардиомиопатия), что не позволяет ей нагнетать достаточное количество крови. Сердечную недостаточность называют также застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), поскольку жидкости, как правило, накапливаются в организме, что приводит к так называемому застою. Кроме того, другими вариантами сердечной недостаточности является также сердечная недостаточность, вызываемая ослаблением деятельности сердца. Эти варианты представляют собой ЗСН, связанную с тем, что потребности организма являются слишком высокими для их поддержания при нормальной сердечной деятельности, что, например, в некоторых случаях связано с заболеванием щитовидной железы, при котором в избыточном количестве продуцируется гормон щитовидной железы, у пациентов с анемией или при некоторых других состояниях; и ЗСН, связанную с нарушением нейрогормонального баланса, что в конце концов приводит к острым эпизодам одышки или другим острым проявлениям, таким как гипертензия, высокое кровяное давление, аритмия, пониженный почечный кровоток, почечная недостаточность и в серьезных случаях к смерти, при этом происходит сдвиг состояния пациента от компенсированной ЗСН к острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОСН) и/или острой сосудистой недостаточности.
Понятия острая декомпенсированная сердечная недостаточность и острая декомпенсация в контексте настоящего описания применяют взаимозаменяемо и в описании и формуле изобретения означают неспособность сердечной мышцы к системной и почечной вазоконстрикции из-за нарушения нейрогормонального баланса в организме. Острая декомпенсация сердца характеризуется измененной сердечной функцией и регуляцией жидкости, что приводит к возникновению гемодинамической нестабильности и физиологическим изменениям (прежде всего к застою и отеку) и симптомам сердечной недостаточности (наиболее часто к одышке). Эта форма функциональной декомпенсации может быть ошибочно диагностирована как связанная с нарушением клапанов или миокарда (т.е. со структурным дефектом), хотя она не всегда ассоциирована с гипертензией. В контексте настоящего описания понятие острая декомпенсация сердца относится к функциональной декомпенсации, которая часто ассоциирована с одним или несколькими определенными признаками декомпенсации, включая (но не ограничиваясь только ими) отек, гипертензию, высокое кровяное давление, аритмию, пониженный почечный кровоток, почечную недостаточность и смертность. В контексте настоящего описания подразумевается, что у пациентов, страдающих острой декомпенсацией сердца, как правило, диагностирована, но может ранее и не быть диагностирована хроническая сердечная недостаточность (ХСН). У таких пациентов в анамнезе может быть болезнь сердца или может полностью отсутствовать болезнь сердца.
Введение относится к лечению или обработке пациента фармацевтическим лекарственным средством или препаратом посредством конкретного пути, включая (но не ограничиваясь только ими) внутривенный, подкожный, внутримышечный, подъязычный путь или с помощью ингаляции.
Понятие сосудистая сеть относится к сети кровеносных сосудов в органе или части организма, включающей артерии и капилляры.
Понятие сбалансированная вазодилатация в контексте настоящего описания и формуле изобретения означает двойную вазодилатацию, которая имеет место в системной (главным образом артериальной) и почечной сосудистой сети в результате связывания релаксина или агониста релаксина со специфическими рецепторами релаксина.
Понятия нарушение нейрогормонального баланса и нарушение нейрогуморального баланса в контексте настоящего описания применяют взаимозаменяемо, и они означают гормональное нарушение в организме, которое может приводить к сердечной недостаточности. Например, избыточная передача сигналов через связанный с белком Οδ адренергический путь или связанный с белком Од ангиотензиновый путь может приводить к нарушению нейрогормонального баланса. В обоих случаях избыточная нейрогормональная передача сигналов может вызывать, а также усиливать функциональную декомпенсацию (см. ЗсНпсг и др., выше). Кроме того, избыточная нейрогормональная передача сигналов может вызывать, а также усиливать острую сосудистую недостаточность.
Понятие перегрузка жидкостью в контексте настоящего описания относится к состоянию, при котором кровь содержит слишком много воды. Перегрузка жидкость (гиперволемия), как правило, имеет место при сердечной недостаточности, при которой может происходить перегрузка жидкостью в резуль- 7 022948 тате активации ренинангиотензин-альдостероновой системы. Эта жидкость, прежде всего включающая соль и воду, накапливается в различных областях организма и приводит к повышению веса, опуханию ног и рук (периферический отек), и/или в брюшном отделе (асцит). В конце концов, жидкость проникает в воздушное пространство легких, снижает количество кислорода, которое может проникать в кровь, и вызывает затруднение дыхания (одышку). Жидкость может накапливаться также в легких во время ночного сна и может затруднять дыхание и сон в ночное время (пароксизмальная ночная одышка). Перегрузка жидкостью представляет собой один из наиболее характерных признаков ОСН и/или острой сосудистой недостаточности.
Понятие сердечная аритмия означает состояние, при котором сокращение сердечной мышцы становится нерегулярным. Необычно частый ритм (свыше 100 ударов в минуту) называют тахикардией. Необычно медленный ритм (меньше 60 ударов в минуту) называют брадикардией.
Понятие ишемическая болезнь сердца относится к состоянию, когда поток крови к сердечной мышце (миокард) закупоривается в результате полной или частичной блокады коронарной артерии. Внезапная серьезная блокада может приводить к сердечному приступу (инфаркт миокарда). Ишемическая болезнь сердца может приводить также к серьезной аномалии сердечного ритма (аритмия), что может вызывать обморок и в серьезных случаях смерть.
Понятие патофизиологический относится к нарушению любой нормальной механической, физической или биохимической функции, либо вызываемому болезнью, либо являющемуся результатом болезни или аномального синдрома или состояния, которые могут не квалифицироваться как болезнь. Патофизиология - это изучение биологических и физических проявлений болезни, если они коррелируют с лежащими в их основе аномалиями и физиологическими нарушениями.
Понятие оксид азота и N0 используют взаимозаменяемо в контексте настоящего описания и относится к важной сигнальной молекуле, участвующей во многих физиологических и патологических процессах в организме млекопитающих, включая человека. N0 может действовать в качестве вазодилататора, который расслабляет гладкие мышцы в кровеносных сосудах, что приводит к их расширению. Расширение артерий (главным образом артериол) приводит к снижению кровяного давления. Релаксин, вероятно, по меньшей мере, частично вызывает вазодилатацию через посредство N0. Сам релаксин связывается со специфическими рецепторами релаксина, такими как рецепторы ЬОК7 и ЬОК8 на гладкомышечных клетках сосудистой сети, что, в свою очередь, активирует эндотелиновый каскад, приводя к производству N0 с помощью активированной синтазы оксида азота (N08) (фиг. 2).
Понятия ОСН, острая сердечная недостаточность и острая декомпенсированная сердечная недостаточность в контексте настоящего описания относятся к состоянию, которое определяют по наличию при скрининге всех следующих показателей: одышка в состоянии покоя или при минимальной физической нагрузке, застой в легких по данным рентгеноскопии грудной клетки и повышенные уровни натрийуретического пептида [мозговой натрийуретический пептид (ВИР) >350 пг/мл или ИТ-про-ВИР > 1400 пг/мл].
Понятие одышка относится к проблемам с дыханием или затрудненному дыханию. Это является признаком ряда нарушений и прежде всего индикатором несоответствующей вентиляции или недостаточного количества кислорода в циркулирующей крови. Понятие ортопноэ относится к проблемам с дыханием или затрудненному дыханию в положении лежа, и которые облегчаются при нахождении в вертикальном положении (сидя или стоя в отличие от откидывания назад).
В клинических исследованиях и практических руководствах гипертензия, как правило, характеризуется систолическим кровяным давлением (СКД), превышающим примерно 140 мм рт.ст., при этом нормальным кровяным давлением считается СКД ниже чем примерно 140, 130 или 120 мм рт.ст. в зависимости конкретного исследования или руководства. Касательно острой сердечной недостаточности или других болезней сердца гипотензию можно характеризовать значением СКД ниже чем примерно 110, 100 или 90 мм рт.ст. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения фраза нормотензивное или гипертензивное состояние относится к СКД, превышающему 125 мм рт.ст. в момент скрининга, проводимого в рамках исследования, или в момент введения релаксина.
В контексте настоящего описания фраза нарушение почечной функции относится к расчетной скорости клубочковой фильтрации (еОРК), составляющей от 30 до 75 мл/мин/1,73 м, которую определяют на основе упрощенной формулы модификации диеты при заболеваниях почек (δΜΌΚΌ).
Понятие плацебо относится к физиологически инертной обработке, которую часто сравнивают в клинических исследованиях с обработкой физиологическим активным агентом. Эти опыты, как правило, осуществляют методом двойного слепого исследования, и при этом ни лечащий врач, ни пациенты не знают, используется ли активное лекарственное средство или субстанция, не обладающая никаким заметным фармацевтическим действием (плацебо). Установлено, что у пациента, подвергающегося физиологически инертной обработке, может проявляться улучшение состояния, в случае, если он(она) считает, что подвергается физиологически активной обработке (эффект плацебо). Таким образом, включение плацебо в исследование гарантирует, что статистически значимое благоприятное действие связано с физиологически активной обработкой, а не является просто результатом эффекта плацебо.
- 8 022948
Понятие повторная госпитализация относится к повторному помещению в стационар в течение определенного периода времени после первоначального лечения. Этот период времени, как правило, зависит от типа лечения и состояния пациента.
В контексте настоящего описания понятие смерть от сердечно-сосудистых причин относится к смерти, являющейся прежде всего результатом сердечно-сосудистого заболевания, например смерть в результате удара, острого инфаркта миокарда, рефракторной застойной сердечной недостаточности и любая внезапная смерть.
Понятие петлевой диуретик относится к лекарственному средству, применяемому для лечения пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью, с целью снижения симптомов гипертензии и отека. Петлевые диуретики принадлежат к классу диуретиков, которые снижают повторный захват натрия и хлорида почками, приводя к повышенному выделению мочи.
Понятие примерно касательно указанной величины относится к диапазону значений, которые выше или ниже указанной величины на 10% включительно (например, 90-110% от указанной величины). Например, если скорость внутривенной (IV) инфузии составляет примерно 30 мкг/кг/день, то это означает, что скорость ίν-инфузии составляет от 27 до 33 мкг/кг/день.
Терапевтически эффективное относится к количеству фармацевтически активного релаксина, которое приводит к измеряемому требуемому медицинскому или клиническому благоприятному действию в отношении пациента по сравнению с исходным статусом пациента или статусом необработанного или обработанного плацебо (например, необработанного релаксином) индивидуума.
Релаксин
Релаксин представляет собой полипептидный гормон, напоминающий по размеру и форме инсулин (фиг. 1). Более конкретно, релаксин представляет собой эндокринный и аутокринный/паракринный гормон, принадлежащий к надсемейству генов инсулина. Активная форма кодируемого белка состоит из Ацепи и В-цепи, которые удерживаются вместе дисульфидными связями, две из которых являются межцепочечными, а одна внутрицепочечной. Таким образом, эта структура касательно расположения дисульфидных связей весьма напоминает инсулин. У человека известно три неаллельных гена релаксина, т.е. релаксин-1 (ΡΒΝ-1 или Н1), релаксин-2 (КЬЫ-2 или Н2) и релаксин-3 (КЬЫ-3 или Н3). Н1 и Н2 характеризуются высокой степенью гомологии последовательностей. Известно два варианта полученных в результате альтернативного сплайсинга транскриптов, которые кодируют различные изоформы, описанные для этого гена. Н1 и Н2 по-разному экспрессируются в репродуктивных органах (υ.δ. № 5023321 и СапЪау-Тирак и др., Мо1еси1аг апб Се11и1аг Епбостшо1оду 219, 2004, сс. 115-125), в то время как Н3-форма обнаружена главным образом в головном мозге. Эволюция семейства пептидов релаксина и их рецепторов, в целом, хорошо известна в данной области (νί1Είηδοη и др., ВМС Еуо1и1юпату Вю1оду 5(14), 2005, сс. 1-17; и ΧνΠΕίηδοη и Ва1кда1е, глава 1, Ке1ахш апб Ке1а1еб Рерббек, изд-во Ьапбек Вюкаепсе апб Зрппдег Заепсе + Викшекк МеФа, 2007.
Релаксин активирует специфические рецепторы релаксина, т.е. ЬСК7 (КХРР1) и ЬСК8 (КХРР2), а также СРСК135 и СРСК142. ЬСК.7 и ЬСК8 представляют собой содержащие богатый лейцином повтор связанные с С-белком рецепторы (ЬСК), которые представляют собой уникальную подгруппу сопряженных с С-белком рецепторов. Они содержат включающий 7 трансмембранных спиралей домен и крупный гликозилированный эктодомен, отдаленно напоминая рецепторы гликопротеиновых гормонов, такие как ЬН-рецептор или РЗН-рецептор. Эти рецепторы релаксина обнаружены в сердце, гладкой мышце, соединительной ткани и центральной и вегетативной нервной системе. Эффективные релаксины, такие как Н1, Н2, свиной и китовый релаксин имеют определенную общую последовательность, т.е. последовательность Аг§-С1и-ЕеиМа1-Агд-Х-Х-11е (8ЕЦ ГО ΝΟ: 3) или связывающую кассету. Эти релаксины активируют ЬСК7- и ЬСКЗ-рецепторы. Релаксины, которые с позиций гомологии последовательностей отличаются от этой последовательности, такие как крысиный, акулий, собачий и лошадиный релаксины, характеризуются снижением биологической активности в отношении ЬСК7- и ЬСК8-рецепторов (см. Ва1кда!е и др., Апп. Ν.Υ. Асаб. δα. 1041, 2005, сс. 61-76; Кесер1отк Ют Ке1ах1п Ратбу Рерббек). Однако релаксин НЗ подобно релаксину Н2 активирует ЕСК7-рецептор (см. ЗаЮко и др., Тке 1оитиа1 оГ Вю1ощса1 СкетМгу 278(10), 2003, сс. 7855-7862). Кроме того, установлено, что НЗ активирует СРСК135-рецептор (см. νππ бег Vекίкшζеη Апп. Ν.Υ. Асаб. δα. 1041, 2005, сс. 332-337) и СРСК142-рецептор. СРСК135 и СРСК142 представляют собой два рецептора, близких по структуре с сопряженных с С-белком рецепторами. Для мышиного и крысиного СРСК135 характерна высокая степень гомологии (свыше 85%) с человеческим СРСК135, и они обладают фармакологическими свойствами, очень сходными со свойствами человеческого СРСК135. Человеческий и мышиный, а также крысиный релаксин-3 связывается с высокой аффинностью и активирует мышиный, крысиный и человеческий СРСК135. В противоположность этому, мышиный СРСК142 является менее консервативным (т.е. гомологичен на 74%) относительно человеческого СРСК142. Были клонированы гены СРСК142 обезьян, коров и свиней и установлена их высокая гомология (т.е. свыше 84%) с человеческим СРСК142. На основе фармакологических характеристик СРСК142 из различных видов установлено, что релаксин-3 связывается с высокой аффинностью с СРСК142 из различных видов (см. Скеп и др., Тке 1оитпа1 оГ Ркаттасо1оду апб Ехрептеп!а1 Ткегареибск
- 9 022948
312(1), 2005, сс. 83-95).
Релаксин обнаружен и у женщин, и у мужчин (см. Тгедеаг и др., Ке1ах1и 2000, Ргосеейшдк οί (Не ТЫгй 1и1егиайоиа1 СопГегепсе οη Ке1ахш & Ве1а1ей Рерййек 22-27 октября 2000, Брум, Австралия). У женщин релаксин вырабатывается желтым телом яичника, молочной железой и во время беременности, а также плацентой, хорионом и децидуальной оболочкой матки. У мужчин релаксин вырабатывается в яичках. Уровни релаксина повышаются после овуляции в результате его производства желтым телом и достигают пика во время первого триместра, и снижаются к концу беременности. В отсутствии беременности его уровень снижается. У людей релаксин играет роль при беременности, в повышении подвижности сперматозоидов, в регуляции кровяного давления, в контроле частоты сердечных сокращений и в высвобождении окситоцина и вазопрессина. У животных релаксин расширяет лобковые кости, облегчает роды, смягчает шейку матки (подготовка шейки матки к родам) и расслабляет мускулатуру матки. У животных релаксин также оказывает воздействие на метаболизм коллагена, ингибирует синтез коллагена и усиливает его расщепление в результате повышения уровня матриксиных металлопротеиназ. Он усиливает также ангиогенез и является почечным вазодилататором.
Релаксин обладает свойствами, характерными для фактора роста, и обладает способностью изменять природу соединительной ткани и влиять на сокращение гладких мышц. Вероятно, Н1 и Н2 главным образом экспрессируются в ткани репродуктивной системы, а для релаксина НЗ известно, что он экспрессируется главным образом в головном мозге (см. выше). Как указано в настоящем описании, Н2 играет основную роль в функции сердечнососудистой системы и кардиоренальной системы и поэтому его может применять для лечения соответствующих заболеваний. Н1 и Н3 в результате их гомологии с Н2 могут оказаться приемлемыми средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, фармацевтически эффективные агонисты релаксина, обладающие релаксинподобной активностью, могут обладать способностью активировать рецепторы релаксина и вызывать релаксинподобный ответ. Пациенты, страдающие острой сердечной недостаточностью (ОСН) ОСН является основной причиной госпитализации пациентов старше 65 лет и заболеваемости, связанной с застойной сердечной недостаточностью (Сойет и др., Атепсап Неай 1оитпа1 155(1), 2008, сс. 9-18). Несмотря на прогресс, достигнутый с помощью лекарственных терапий в области снижении смертности от хронической (систолической) сердечной недостаточности, включая использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецептора ангиотензина II, Р-блокаторов и антагонистов альдостерона, аналогичный прогресс не был достигнут в области лечения ОСН, терапия которой и смертность от которой не претерпели существенных изменений в течение последних 30 лет (А11еи и др., СМА1 176, 2007, сс. 797-805). Классические применяемые для лечения ОСН лекарственные средства, такие как петлевые диуретики, нитроглицерин/нитропруссид, добутамин или милринон, не обладают способностью улучшать исход ОСН (А11еи и др., выше). Это относится также к терапевтическим стратегиям, таким как блокада рецептора эндотелина-1 с помощью тезосентана, антагонистическое воздействие на рецептор вазопрессина У2 с помощью толваптана, применение натрийуретического пептида несиртида и левосимендана, которые обладают как способностью повышать чувствительность к кальцию, так и вазодилаторными свойствами. Хроническая почечная дисфункция часто является составной частью комплекса связанных с ОСН болезней, прежде всего у престарелых, страдающих ОСН пациентов. Ухудшение почечной функции может индуцировать или ухудшать ОСН (т.е. кардиоренальный синдром) и оно ассоциировано с значительной заболеваемостью в популяции пациентов, страдающих ОСН. Согласно Национальному реестру больных острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (АЭНЕРЕ) у (Неу^оой, Неай Рай. Кеу. 9, 2004, сс. 195-201) нарушение почечной функции коррелирует с ухудшением прогноза в отношении ОСН. Таким образом, лечение с использованием релаксина представляет собой новую терапию ОСН, обладающую благоприятным действием на почки, что существенно улучшает прогноз для пациентов, представляющих собой часть популяции больных, страдающих ОСН. Таким образом, фармацевтически активный релаксин можно применять для лечения тех страдающих ОСН пациентов или индивидуумов, имеющих случаи или симптомы острой декомпенсированной сердечной недостаточности, или индивидуумов, пораженных острой декомпенсацией сердца, ассоциированной с ОСН.
Страдающих ОСН пациентов можно классифицировать на три группы на основе систолического кровяного давления в момент обследования (см., например, ОНеотдЫайе и др., 1АМА, 296, 2006, сс. 22172226; и δΗίη и др., Ат I Сатйю1, 99 [дополн.], 2007, сс. 4А-23А). Три группы представляют собой: 1) гипотензивную группу (низкое кровяное давление); 2) нормотензивную группу (нормальное кровяное давление) и 3) гипертензивную группу (высокое кровяное давление).
Описано, что гипотензивные страдающие ОСН пациенты с очень низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) имеют низкий минутный сердечный выброс или кардиогенный шок. У гипотензивных страдающих ОСН пациентов сердце не может требуемым образом нагнетать кровь, т.е. у них снижен процент крови, который откачивается при каждом сокращении.
Нормотензивные страдающие ОСН пациенты имеют более высокое кровяное давление и, как правило, более высокую величину ФВЛЖ по сравнению с гипотензивными страдающими ОСН пациентами иногда обозначают как пациентов, имеющих сердечную недостаточность. Причинным фактором ОСН у этих пациентов является сочетание подавления сердечной функции и вазоконстрикции.
- 10 022948
Г ипертензивные страдающие ОСН пациенты имеют более высокое кровяное давление и, как правило, более высокую величину ФВЛЖ по сравнению с нормотензивными страдающими ОСН пациентами и, как правило, их обозначают как пациентов, имеющих сосудистую недостаточность. Несмотря на то, что у этих пациентов в определенной степени нарушена сердечная функция, основным причинным фактором ОСН у них является вазоконстрикция.
В настоящее время установлено, что сосудистая недостаточность и сердечная недостаточность, а не низкий минутный выброс сердца могут являться наиболее распространенными типами ОСН (Научный консультативный комитет ΆΌΗΕΚΕ, Национальный реестр больных острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ΛΌΗΕΚΕ), Соге Моби1е 01 2006 Рта1 Сити1айуе Ναΐίοηαΐ Веисйшатк Верой, 8сю5, 1ис., 2006, сс. 1-19). У многих пациентов, имеющих признаки и симптомы острой сердечной недостаточности, включая застой в легких по данным рентгеноскопии, затруднение дыхания (диспноэ) и нормальное (нормотензивные) или высокое (гипертензивные) кровяное давление, сохранялась функция левого желудочка (как правило, ФВ >40%). Эти страдающие острой сердечной недостаточностью пациенты имели проблемы, связанные с избыточной вазоконстрикцией и наполнением желудочка кровью, а не со способностью желудочка нагнетать кровь. Эти пациенты резко отличались от гипотензивных страдающих ОСН пациентов.
Традиционное лечение низкого минутного сердечного выброса или кардиогенного шока (гипотензивная ОСН) включает применение фармакологических средств, которые вызывают более сильное сокращение сердца (инотропные средства) и/или ускоряют частоту сокращений (хронотропные средства) для поддержания перфузии жизненно важных органов (см. №еттеи и др., Еиг Неай 1, 26, 2005, сс. 384416; и 8Пи и др., Ат 1 Сагбю1, 99 [дополн.], 2007, сс. 4А-23А). Однако нормотензивные (сосудистая недостаточность) и гипертензивные (сердечная недостаточность), страдающие сердечной недостаточностью (СН) пациенты очень чувствительны к изменениям частоты сердечных сокращений, поскольку повышение частоты сердечных сокращений снижает время наполнения сердца между сокращениями сосудов и поэтому снижает объем крови, наполняющей желудочек (8а!ра1йу и др., Атепсаи РатЛу РНумаап. 73, 2006, сс. 841-846). По этой причине пути лечения острой сердечной недостаточности, приводящие к увеличению частоты сердечных сокращений, могут оказаться вредными, если вообще не противопоказанными, для гипертензивных пациентов, страдающих острой сердечной недостаточностью (8а1раШу и др., выше).
Как правило, фармацевтически эффективный релаксин или фармацевтически эффективный агонист релаксина следует вводить с постоянной скоростью для обеспечения безопасного облегчения состояния и достижения стабильного состояния у пациента. Например, предпочтительно при внутривенном введении релаксина поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне примерно от 1 до 500 нг/мл. Более конкретно, введение релаксина осуществляют непрерывно таким образом, чтобы поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне от примерно 0,5 до примерно 500 нг/мл, более предпочтительно на уровне от примерно 0,5 до примерно 300 нг/мл и наиболее предпочтительно на уровне от примерно 3 до примерно 75 нг/мл. Индивидуума следует обрабатывать релаксином из расчета примерно от 10 до 1000 мкг/кг веса тела индивидуума в день, а не путем введения ударной дозы, например, посредством болюсной инъекции. Более предпочтительно индивидуума следует обрабатывать релаксином из расчета от примерно 10 до примерно 250 мкг/кг веса тела индивидуума в день. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически эффективный релаксин или его агонист вводят из расчета примерно 30 мкг/кг/день. Другие пути введения релаксина, которые можно применять также согласно настоящему изобретению, представляют собой (но не ограничиваясь только ими) подкожный, внутримышечный, подъязычный путь и введение путем ингаляции.
Важно отметить, что в острых случаях, как правило, применяют ударную дозу (болюс), поскольку пациент находится в остром состоянии и нуждается в немедленном его облегчении. Однако это может приводить к ситуации, при которой пациент становится гиперкомпенсированным, что приводит к ухудшению симптомов сердечной недостаточности или даже к смерти. Как указано в настоящем описании, введение релаксина с постоянной скоростью в острых случаях является безопасной и эффективной формой введения. Лечение релаксином приводит к сбалансированной вазодилатации Не даваясь в конкретную теорию, можно предположить, что благоприятное действие релаксина является непосредственным результатом воздействия релаксина в качестве рецепторспецифического вазодилататора на почечную и системную сосудистую сеть посредством связывания со специфическими рецепторами релаксина, которые присутствуют в гладкомышечной ткани сосудистой сети. Это, в свою очередь, приводит к сбалансированной вазодилатации, поскольку происходит умеренное, но эффективное расширение как системных, так и почечных артерий, не приводящее к гипотензии у обработанного пациента. Эта особенность релаксина в качестве рецепторспецифического и обеспечивающего баланс вазодилататора имеет преимущество в плане достижения повышенной вазодилатации в определенных областях организма, таких как артерии, которые поставляют кровь в сердце и почки, в которых вазоконстрикция оказывает серьезное вредное воздействие. Важно отметить, что сбалансированная вазодилатация не вызывает каких-либо вредных побочных действий в процессе лечения. Общая проблема, возникающая при лечении неспецифическими вазодилататорами, заключается в том, что эти лекарственные средства часто приводят к серьезным по- 11 022948 бочным действиям на пациентов, для лечения которых их применяют, главным образом из-за того, что действие генерализованных агонистов является слишком сильным и неспецифическим. По сравнению с ними обладающий умеренным действием релаксин медленно усиливает вазодилатацию в областях организма, которые в наибольшей степени нуждаются в этом. Важно отметить, что лечение релаксином не вызывает гипотензию, что характерно для многих лекарственных средств, для которых характерна гиперкомпенсация вазоконстрикции. В частности, неспецифические вазодилататоры могут вызывать избыточное расширение крупных и мелких артерий и вен в организме, что приводит к гипотензии. Таким образом, при лечении пациента фармацевтической композицией, содержащей фармацевтически активный релаксин или фармацевтически эффективный агонист релаксина, мишенью которой являются системные и почечные кровеносные сосуды, благодаря локализации в них специфических рецепторов релаксина (например, рецепторов ЬКО7, ЬОК8, ОРСК135, ОРСК142), достигают сбалансированной вазодилатации, не сопровождающейся гипотензией.
Следовательно, релаксин можно применять для уменьшения случаев декомпенсации сердца путем отбора индивидуумов, представляющих собой людей, включая страдающих ОСН пациентов и/или индивидуумов, имеющих симптомы ОСН, и/или индивидуумов, страдающих острой сосудистой недостаточностью, которые имеют острую декомпенсацию сердца, и введение этим индивидуумам фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически активный релаксин. Релаксин уменьшает случаи острой декомпенсации сердца в результате связывания с рецепторами релаксина (например, рецепторами ЬКО7, ЬОК8, ОРСК135, ОРСК142), что приводит к сбалансированной вазодилатации, т.е. двойной вазодилатации как системной, так и почечной сосудистой сети. Основываясь на этих же принципах, релаксин можно применять для лечения декомпенсации сердца у индивидуумов, представляющих собой людей, включая страдающих ОСН пациентов и/или индивидуумов, имеющих симптомы, ассоциированные с ОСН, и/или индивидуумов, страдающих острой сосудистой недостаточностью. В частности, указанным индивидуумам вводят фармацевтически активный человеческий релаксин (например, синтетический, рекомбинантный) или фармацевтически эффективный агонист релаксина в количестве, составляющем примерно от 10 до 1000 мкг/кг веса тела индивидуума в день. В одном из вариантов осуществления изобретения дозы релаксина составляют 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день. В другом варианте осуществления изобретения эти дозы приводят к получению концентраций релаксина в сыворотке, составляющим примерно 3, 10, 30 и 75 нг/мл соответственно. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения фармацевтически эффективный релаксин или его агонист вводят из расчета примерно 30 мкг/кг/день. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически эффективный релаксин или его агонист вводят из расчета от примерно 10 до примерно 250 мкг/кг/день. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения введение релаксина осуществляют непрерывно таким образом, чтобы поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне от примерно 0,5 до примерно 500 нг/мл, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 300 нг/мл и наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 75 нг/мл. Наиболее предпочтительно введение релаксина осуществляют непрерывно таким образом, чтобы поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне примерно 10 нг/мл или выше. Установлено также, что релаксин обладает достаточной эффективностью при его концентрации в сыворотке 3-6 нг/мл. Таким образом, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, предусматривают введение, приводящее к достижению указанных концентраций релаксина в сыворотке. Эти концентрации релаксина могут облегчать или снижать признаки декомпенсации, такие как одышка, гипертензия, аритмия, пониженный почечный кровоток и почечная недостаточность. Кроме того, эти концентрации релаксина могут снижать нарушение нейрогормонального баланса, перегрузку жидкостью, сердечную аритмию, ишемию сердца, риск смерти, стрессовую нагрузку на сердце, сосудистую сопротивляемость и т.п.
Продолжительность лечения релаксином предпочтительно составляет от примерно 4 до примерно 96 ч в зависимости от пациента и необязательно при необходимости требуется один или несколько повторных циклов лечения. Например, касательно частоты введения следует отметить, что введение релаксина можно осуществлять путем непрерывной инфузии, продолжительность лечения с помощью которой составляет примерно от 8 до 72 ч. Релаксин можно вводить непрерывно внутривенным или подкожным путем. При внутривенном введении релаксин можно вливать с помощью шприцевого насоса или пакета для внутривенного введения (1У-пакет). 1У-пакет может содержать стандартный физиологический раствор, полунормальный физиологический раствор, 5% декстрозы в воде, лактированный раствор Рингера или аналогичный раствор в 1У-пакете вместимостью 100, 250, 500 или 1000 мл. При подкожной инфузии релаксин можно вводить с помощью набора для подкожной инфузии, соединенного с износостойким инфузионным насосом. В зависимости от индивидуума введение релаксина осуществляют в течение определенного периода времени или в течение промежутка времени, необходимого для достижения стабильности состояния индивидуума.
Некоторых индивидуумов лечат в течение неограниченного периода времени, а других лечат в течение определенного периода времени. Можно также при необходимости лечить индивидуума релаксином время от времени. Таким образом, введение можно осуществлять непрерывно в течение промежутка времени, достаточного для достижения облегчения или уменьшения признаков острой декомпенсации
- 12 022948 сердца, таких как одышка, гипертензия, аритмия, пониженный почечный кровоток и почечная недостаточность. Релаксин при необходимости можно применять в более высоких дозах для предупреждения смерти от ОСН и/или осложнений, ассоциированных с острой сосудистой недостаточностью, таких как внезапная остановка сердца.
Лечение релаксином не обладает токсичностью для почек и является щадящей диуретической терапией.
Почечная дисфункция является общим и прогрессирующим осложнением острой и хронической сердечной недостаточности. Курс клинического лечения, как правило, варьируется в зависимости от клинического состояния пациента и лечения. Несмотря на все возрастающие сведения о частоте присутствия объединенной сердечной и почечной дисфункции, которую обозначают также как кардиоренальный синдром», патофизиологическая основа этого явления пока не достаточно изучена. В данной области пока отсутствует согласованное мнение о соответствующем оказании помощи при указанном состоянии. Поскольку пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, живут дольше и реже умирают от сердечной аритмии, кардиоренальный синдром становиться все более и более распространенным и все больше требует оказания соответствующей помощи (Сагу Ргаис18, С1сус1апб Сйше 1оигпа1 о£ Мебюше 73(2), 2006, се. 1-13). В настоящем изобретение предложено решение этой задачи. В нем предложен способ лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОСН) и/или острой сосудистой недостаточности у индивидуума, представляющего собой человека, который страдает также почечной недостаточностью. Этот способ заключается в том, что отбирают индивидуума, представляющего собой человека, с симптомами острой декомпенсированной сердечной недостаточности и почечной недостаточности, где индивидуум имеет системную и почечную сосудистую сеть, содержащую рецепторы релаксина. Релаксин вводят индивидууму, и он осуществляет в его организме двойное действие при связывании с рецепторами релаксина в системной и почечной сосудистой сети, приводящее к сбалансированной вазодилатации. Как отмечалось выше, указанным индивидуумам вводят фармацевтически активный человеческий релаксин (например, синтетический, рекомбинантный) или фармацевтически эффективный агонист релаксина в количестве, составляющем примерно от 10 до 1000 мкг/кг веса тела индивидуума в день. В одном из вариантов осуществления изобретения дозы релаксина составляют 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день. В другом варианте осуществления изобретения эти дозы приводят к получению концентраций релаксина в сыворотке, составляющим примерно 3, 10, 30 и 75 нг/мл соответственно. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения фармацевтически эффективный релаксин или его агонист вводят из расчета примерно 30 мкг/кг/день. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически эффективный релаксин или его агонист вводят из расчета от примерно 10 до примерно 250 мкг/кг/день. Введение релаксина осуществляют непрерывно таким образом, чтобы поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне от примерно 0,5 до примерно 500 нг/мл, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 300 нг/мл и наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 75 нг/мл. Наиболее предпочтительно введение релаксина осуществляют непрерывно таким образом, чтобы поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне примерно 10 нг/мл или выше. В зависимости от индивидуума введение релаксина осуществляют в течение конкретного периода времени или в течение периода времени, необходимого для достижения стабильного состояния пациента. Например, продолжительность лечения релаксином предпочтительно составляет от примерно 4 до примерно 96 ч, более предпочтительно примерно от 8 до 72 ч в зависимости от пациента и при необходимости осуществляют один или несколько повторных циклов лечения.
Для индивидуумов, страдающих почечной недостаточностью, ассоциированной с ОСН, часто характерны также повышенные уровни мозгового натрийуретического пептида (ΒΝΡ). ΒΝΡ синтезируется в желудочках сердца при сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка. Его применяют в качестве диагностического маркера сердечной недостаточности. Его действия проявляются в виде системной вазодилатации и несбалансированной вазодилатации в почках, т.е. приводят к констрикции эфферентных артериол и вазодилатации афферентных артериол. Как указано в настоящем описании, уровни мозгового натрийуретического пептида (ΒΝΡ) снижаются при введении релаксина страдающим ОСН пациентам и/или пациентам с острой сосудистой недостаточностью. Это делает ΒΝΡ удобным маркером ОСН, поскольку его уровни снижаются по мере снижения серьезности ОСН. Таким образом, мониторинг уровней ΒΝΡ у пациентов, которых лечат релаксином, представляет собой удобный путь оценки риска смерти по причине ОСН и/или острой сосудистой недостаточности. Таким образом, в настоящем изобретении представлен способ снижения риск смерти у индивидуума, представляющего собой человека, имеющего симптомы острой декомпенсации сердца. Релаксин вводят в количестве, эффективном для снижения острой декомпенсации сердца у индивидуума в результате связывания с рецепторами релаксина в сосудистой сети индивидуума, что приводит к пониженным уровням ΒΝΡ. Пониженные уровни можно измерять физически с целью предсказания риска смерти у страдающих ОСН и/или острой сосудистой недостаточностью пациента. В целом, пониженные уровни ΒΝΡ являются результатом пониженной стрессовой нагрузки на сердце вследствие снижения сосудистой сопротивляемости. Снижение сосудистой сопротивляемости, в свою очередь, является результатом сбалансированной вазодилатации, которая является следствием связывания релаксина с рецепторами релаксина, присутствующими в гладко- 13 022948 мышечных клетках сосудистой сети.
Релаксин обладает низкой токсичностью в отношении почек или совсем не обладает ею при его введении пациентам, страдающим ОСН и/острой сосудистой недостаточностью, по сравнению с наиболее широко распространенными лекарственными средствами. Даже при более высоких концентрациях в сыворотке, составляющих примерно 75 нг/мл, релаксин существенно менее токсичен, чем доступные в настоящее время лекарственные препараты (например, петлевые диуретики, такие как фуросемид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, такие как каптоприл, блокаторы рецепторов ангиотензина, такие как кандесартан и т.п.). Одним из важных отличительных признаков настоящего изобретения является то, что релаксин предохраняет от нарушения почечную функцию, обладая при этом невысокой или не обладая совсем токсичностью в отношении почек в процессе лечения. Хотя существующие лекарственные средства могут в определенной степени сохранять почечную функцию, они обладают также повышенной токсичность в отношении почек пациента. Эта токсичность в отношении почек оказывает дополнительно вредное воздействие на состояние сердца. Для сравнения, при использовании релаксина можно поддерживать стабильное состояние большинства пациентов, не оказывая токсичного действия в отношении почек. Эта дает возможность превращать популяцию пациентов с нестабильной ОСН и/или острой сосудистой недостаточностью в имеющую более стабильную ЗСН популяцию или достигать стабильного состояния, при котором вероятность обострения сердечной недостаточности существенно снижается. Композиции и препаративные формы, содержащие релаксин на основе релаксина, агонистов релаксина и/или аналогов релаксина, приготавливают препаративные формы фармацевтических средств, которые можно применять согласно способам, предлагаемым в изобретении. Любую композицию или соединение, которая/которое может стимулировать биологический ответ, ассоциированный со связыванием биологически или фармацевтически активного релаксина (например, синтетического релаксина, рекомбинантного релаксина) или агониста релаксина (например, аналога релаксина или релаксинподобного модулятора) с рецепторами релаксина, можно применять в качестве фармацевтического средства, предлагаемого в изобретении. Общие методы приготовления и введения препаративных форм подробно описаны в научной литературе (см. РешпщЮп'з РЬагтасеиБса1 8с1епсе5, изд-во Мааск РиЪНзЫпд Со, Еа51оп Ра.). Фармацевтические препаративные формы, содержащие фармацевтически активный релаксин, можно получать с помощью любого метода, известного в области приготовления фармацевтических средств. Фармацевтические препаративные формы, содержащие фармацевтически активный релаксин или агонисты релаксина, применяемые в способах, предлагаемых в изобретении, можно приготавливать с целью введения любым общепринятым приемлемым путем, таким как (но ограничиваясь только ими) внутривенный, подкожный, внутримышечный, подъязычный, местный, оральный путь введения или введение с помощью ингаляции. Их примеры, приведенные с целью иллюстрации, представлены ниже. В одном из предпочтительных вариантов осуществления релаксин вводят внутривенно.
Когда лекарственные средства применяют путем внутривенной инъекции, препараты, содержащие фармацевтически активный релаксин или фармацевтически эффективный агонист релаксина, могут находиться в форме стерильного предназначенного для инъекции препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Такую суспензию можно приготавливать с помощью известных в данной области методов с использованием приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может представлять собой также стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода и раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, общепринятым является применение стерильных нелетучих масел в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в предназначенных для инъекции препаратах можно применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Фармацевтические препаративные формы для орального введения можно приготавливать с использованием фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области, в виде доз, пригодных для орального введения. С помощью указанных носителей можно приготавливать фармацевтические препаративные формы в виде стандартных доз лекарственного средства, такие как таблетки, пилюли, порошок, капсулы, жидкости, лепешки, гели, сиропы, густые эмульсии, суспензии и т.д., пригодные для приема внутрь пациентом. Фармацевтические препараты для орального применения можно получать путем объединения производных релаксина с твердым эксципиентом, необязательно измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления при необходимости дополнительных соединений с получением таблеток или пилюль. Приемлемыми твердыми эксципиентами являются углеводные или белковые наполнители, такие как (но не ограничиваясь только ими) сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений; целлюлоза, такая как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; и камеди, включая аравийскую камедь и трагакантовую камедь; а также белки, такие как желатин и коллаген. При необходимости можно добавлять разрыхлители и солюбилизаторы, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия. Фарма- 14 022948 цевтические препараты, которые согласно настоящему описанию можно применять также для орального введения, представляют собой, например, капсулы типа рикЬ-й! (соединенные посредством фитинга нажимного типа) из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы из желатина и имеющие покрытие из глицерина или сорбита. РикЬ-й1-капсулы могут содержать релаксин, смешанный с наполнителем или связующими веществами, такими как лактоза или крахмалы, замасливателями, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах производные релаксина могут быть растворены или суспендированы в пригодных жидкостях, таких как нелетучие жидкие масла, вазелиновое масло или жидкий полиэтиленгликоль, с добавлением стабилизаторов или без них.
Указанные водные суспензии содержат релаксин в смеси с эксципиентами, пригодными для приготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь, и диспергирующие или смачивающие агенты, такие как встречающийся в естественных условиях фосфатид (например, лецитин, продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и алифатического спирта с длинной цепью (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного эфира, полученного из жирной кислоты и гексита (например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат) или продукт конденсации этиленоксида и неполного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия может содержать также один или несколько консервантов, таких как этил- или н-пропил-лара-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько корригентов и один или несколько подслащивающих веществ, таких как сахароза, аспартам или сахарин. В препаративных формах можно регулировать также осмолярность.
Масляные суспензии можно приготавливать путем суспендирования релаксина в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляная суспензия может содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подслащивающие вещества для придания приятного вкуса оральному препарату. В эти препаративные формы можно добавлять в качестве консерванта антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, представленные в настоящем описании, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, можно приготавливать из релаксина в смеси с диспергирующим, суспендирующим и/или смачивающим агентом и одним или несколькими консервантами. Примеры приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов представлены выше. Могут присутствовать также дополнительные эксципиенты, например, подслащивающие вещества, корригенты и красители.
Фармацевтические препараты, представленные в настоящем описании, могут иметь также форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло, или их смесь. Приемлемыми эмульгаторами являются встречающиеся в естественных условиях камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, встречающиеся в естественных условиях фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров и этиленоксида, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия может содержать также подслащивающие вещества и корригенты. Сиропы и эликсиры можно приготавливать с добавлением подслащивающих веществ, таких как глицерин, сорбит или сахароза. Указанные препаративные формы могут содержать также смягчитель, консервант, корригент или краситель. Введение и схема приема препаративных форм, содержащих релаксин Препаративные формы, содержащие фармацевтически активный релаксин или фармацевтически эффективный агонист релаксина, которые используют в способах, предлагаемых в изобретении, можно применять с использованием любого общепринятого приемлемого пути, включая (но не ограничиваясь только ими) внутривенный, подкожный, внутримышечный, подъязычный, местный, оральный путь или введение с помощью ингаляции. Применение должно варьироваться в зависимости от фармакокинетических характеристик и других свойств лекарственных средств и состояния здоровья пациента. Общие руководства представлены ниже.
Способы, предлагаемые в изобретении, заключаются в том, что снижают случаи острой декомпенсации сердца у индивидуумов, страдающих острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, которая ассоциирована с ОСН и/или острой сосудистой недостаточностью, и/или родственными состояниями. Кроме того, способы, предлагаемые в изобретении, заключаются в том, что лечат острую декомпенсацию сердца у индивидуумов, страдающих острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, которая ассоциирована с ОСН, включая страдающих ОСН пациентов и/или пациентов с острой сосудистой недостаточностью. Количество релаксина при его применении индивидуально или в сочетании с другим агентом или лекарственным средством (например, диуретиком), которое требуется для решения этой задачи, рассматривается как терапевтически эффективная доза. Схема применения и количество, эффективное для такого применения, т.е. схема приема лекарственного средства должны зависеть
- 15 022948 от различных факторов, включая стадию заболевания или состояния, серьезность заболевания или состояния, серьезность нежелательных побочных действий, общее состояние здоровья пациента, физическое состояние пациента, возраст и т.п. При расчете схемы приема лекарственного средства для пациента принимают во внимание также путь введения. При определении схемы приема лекарственного средства следует учитывать также фармакокинетические характеристики, т.е. скорость абсорбции, биологическую доступность, метаболизм, клиренс и т.п. На основе указанных принципов релаксин можно применять для лечения декомпенсации сердца у индивидуума, представляющего собой человека, включая страдающих ОСН пациентов и/или индивидуумов, имеющих симптомы ОСН, и/или индивидуумов, страдающих острой сосудистой недостаточностью.
В изобретении предусматривается также применение релаксина и диуретика путем одновременного, раздельного или последовательного введения. В изобретении предусматривается также применение релаксина и диуретика для комбинированной терапии. В изобретении предложена также комбинация релаксина и диуретика для применения в терапии. В изобретении предложено также применение релаксина и диуретика для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения случаев острой декомпенсации сердца. В изобретении предложено также применение релаксина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения случаев острой декомпенсации сердца, где лекарственное средство приготавливают для совместного применения с диуретиком. В изобретении предложено также применение диуретика для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения случаев острой декомпенсации сердца, где лекарственное средство приготавливают для совместного применения с релаксином. Изобретение относится также к релаксину и диуретику, которые предназначены для применения в способе лечения случаев острой декомпенсации сердца.
Изобретение относится также к релаксину, предназначенному для применения в способе лечения случаев острой декомпенсации сердца, где релаксин приготавливают для введения с диуретиком. Изобретение относится также к диуретику, предназначенному для применения в способе лечения случаев острой декомпенсации сердца, где диуретик приготавливают для введения в сочетании с релаксином. Изобретение относится также к релаксину, предназначенному для применения в способе лечения случаев острой декомпенсации сердца, где релаксин применяют в сочетании с диуретиком. Изобретение относится также к диуретику, предназначенному для применения в способе лечения случаев острой декомпенсации сердца, где диуретик применяют в сочетании с релаксином.
Изобретение относится также к применению релаксина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения случаев острой декомпенсации сердца, где пациента предварительно (например, за несколько часов или за один или несколько дней и т.д.) лечат диуретиком. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения при этом диуретик все еще сохраняет активность ш У1уо в организме пациента. Изобретение относится также к применению диуретика для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения случаев острой декомпенсации сердца, где пациента предварительно лечат релаксином.
Известный уровень техники позволяет клиницисту разрабатывать схему приема релаксина для каждого индивидуального пациента. Как проиллюстрировано в примере, критерии, представленные ниже для релаксина, можно применять в качестве руководства для разработки схемы приема лекарственного средства, т.е. схемы применения и уровня доз препаративных форм, содержащих фармацевтически активный релаксин, которые используют для воплощения на практике способов, предлагаемых в изобретении. В целом, ожидается, что суточная доза фармацевтически активного человеческого релаксина Н1, Н2 и/или Н3 (например, синтетического, рекомбинантного, аналога, агониста и т.д.), как правило, составляет примерно от 10 до 1000 мкг/кг веса тела индивидуума в день. В одном из вариантов осуществления изобретения дозы релаксина составляют 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день. В другом варианте осуществления изобретения эти дозы обеспечивают концентрации релаксина в сыворотке, составляющие примерно 3, 10, 30 и 75 нг/мл соответственно. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения фармацевтически эффективный релаксин или его агонист вводят из расчета примерно 30 мкг/кг/день. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтически эффективный релаксин или его агонист вводят из расчета от примерно 10 до примерно 250 мкг/кг/день. В другом варианте осуществления изобретения релаксин вводят непрерывно таким образом, чтобы поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне от примерно 0,5 до примерно 500 нг/мл, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 300 нг/мл и наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 75 нг/мл. Наиболее предпочтительно релаксин вводят непрерывно таким образом, чтобы поддерживать концентрацию релаксина в сыворотке на уровне 10 нг/мл или выше. Установлено также, что релаксин обладает достаточной эффективностью при его концентрации в сыворотке 3-6 нг/мл (см. фиг. 6, описание которой представлено выше). Таким образом, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, предусматривают введение, приводящее к достижению указанных концентраций релаксина в сыворотке. Эти концентрации релаксина могут облегчать или снижать признаки декомпенсации, такие как одышка, гипертензия, повышенное кровяное давление, аритмия, пониженный почечный кровоток, почечная недостаточность и смерть. Кроме того, эти концентрации релаксина могут ослаблять или снижать нарушение нейрогормонального баланса, перегрузку жидкостью, сердечную аритмию, ишемию сердца, риск
- 16 022948 смерти, стрессовую нагрузку на сердце, сосудистую сопротивляемость и т.п. В зависимости от индивидуума введение релаксина осуществляют в течение конкретного периода времени или в течение промежутка времени, необходимого для достижения стабильного состояния у пациента. Например, продолжительность лечения релаксином предпочтительно составляет от примерно 4 до примерно 96 ч, более предпочтительно от 8 до 72 ч, в зависимости от пациента и необязательно при необходимости требуется один или несколько повторных циклов лечения.
В зависимости от дозы и требуемой частоты введения и переносимости пациентом, страдающим острой декомпенсацией сердца, ОСН и/или состояниями, родственными ОСН, и/или индивидуумом, страдающим острой сосудистой недостаточностью, можно применять однократное или многократное введение содержащих релаксин препаративных форм. Препаративные формы должны обеспечивать количество релаксина, достаточное для эффективного облегчения состояния. Как правило, характеристики фармацевтической препаративной формы, предназначенной для внутривенного введения релаксина, должны зависеть от конкретной терапии. Например, релаксин можно использовать для лечения пациента в варианте монотерапии (т.е. без применения какого-либо другого сопутствующего медикаментозного лечения) или в варианте комбинированной терапии в сочетании с другим медикаментозным лечением, например диуретиком или другим лекарственным средством. В одном из вариантов осуществления изобретения релаксин вводят пациенту ежедневно в виде монотерапии. В другом варианте осуществления изобретения релаксин вводят пациенту ежедневно в виде комбинированной терапии с другим лекарственным средством. Важно отметить, что дозы и частота введения релаксина пациенту могут варьироваться в зависимости от возраста, степени заболевания, переносимости лекарственных средств и сопутствующего медикаментозного лечения и состояний.
В некоторых вариантах осуществления изобретения релаксин применяют в виде раствора, имеющего концентрацию 1 мг/мл (3,5 мл в 5-миллилитровых стеклянных флаконах). Плацебо, которое включает разбавитель, идентичный разбавителю, в котором применяют релаксин, используют в идентичных флаконах. Релаксин или плацебо вводят внутривенно пациенту в небольших объемах, используя шприцевый насос, в сочетании с нормальным физиологическим раствором в режиме пиггибек (комбинированная инфузия). Для введения препаративной формы релаксина используют систему трубок и 3-ходовую задвижку, которые должны быть оценены и сертифицированы с позиций возможности их применения для введения релаксина. Дозы вводят в пересчете на вес пациента и регулируют для каждого пациента путем изменения скорости лекарственного средства, включающего релаксин, с помощью инфузионного насоса. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения при исследовании лекарственного средства каждого индивидуума обрабатывают в течение периода времени, составляющего вплоть до 48 ч.
Дополнительные лечебные мероприятия в отношении нормотензивных и гипертензивных страдающих ОСН пациентов
Известно широкое разнообразие разрешенных гипотензивных лекарственных средств, включая вазодилататоры, блокаторы адренергических рецепторов, альфа-агонисты центрального действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокаторы рецептора ангиотензина II (АКВ), блокаторы кальциевых каналов и несколько типов диуретиков (например, петлевые, калийсберегающие, тиазидовые и тиазидподобные). Некоторыми вариантами осуществления изобретения являются способы лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, у нормотензивных и гипертензивных пациентов, заключающиеся в том, что вводят релаксин в сочетании с дополнительными лечебными мероприятиями, такими как введение гипотензивных диуретиков. В некоторых вариантах способа гипотензивное лекарственное средства выбирают из группы, включающей (но не ограничиваясь только ими) указанные ниже ингибиторы АСЕ, бета-блокаторы и диуретики.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) использовались для лечения гипертензиии в течении многих лет. Ингибиторы АСЕ блокируют образование ангиотензина II, гормона, оказывающего вредное воздействие на сердце и кровообращение у страдающих ЗСН пациентов. Побочные действия этих лекарственных средств включают сухой кашель, низкое кровяное давление, ухудшение функции почек и нарушение электролитного баланса и иногда аллергические реакции. Примерами ингибиторов АСЕ являются каптоприл (САРОТЕХ), эналаприл (УАЗОТЕС), лизиноприл (ΖΕ8ΤΚΙΕ, РКГМУГО), беназеприл (БОТЕЖГО) и рамиприл (АЬТАСЕ). Для пациентов с непереносимостью ингибиторов АСЕ можно использовать альтернативную группу лекарственных средств, которые называют блокаторами рецептора ангиотензина (АКВ). Эти лекарственные средства оказывают воздействие на тот же гормональный путь, что и ингибиторы АСЕ, но при этом непосредственно блокируют воздействие ангиотензин II на его рецепторную систему. Побочные действия этих лекарственных средств такие же, как и у ингибиторов АСЕ, хотя сухой кашель встречается реже. Примерами медицинских препаратов этого класса являются лозартан (СОΖААК), кандесартан (АТАСАХО), телмисартан (МЮАКЭГО), валсартан (ЭЮУАХ) и ирбесартан (АУАРКО).
Бета-блокаторы представляют собой лекарственные средства, которые блокируют действие некоторых стимулирующих гормонов, таких как эпинефрин (адреналин), норэпинефрин и другие аналогичные гормоны, которые оказывают воздействие на бета-рецепторы в различных тканях организма. В естественных условиях действие этих гормонов на бета-рецепторы в сердце приводит к более сильному сокра- 17 022948 щению сердечной мышцы. Бета-блокаторы представляют собой средства, которые блокируют действие указанных стимулирующих гормонов на бета-рецепторы. Стимулирующее действие указанных гормонов, хотя первоначально является необходимым для поддержания функции сердца, вероятно со временем оказывает вредное воздействие на сердечную мышцу. Как правило, если страдающим ЗСН пациентам назначают бета-блокаторы, то сначала им дают очень низкую дозу, которую затем постепенно повышают. Побочные действия включают задержку жидкости, низкое кровяное давление, медленный пульс и состояние общей усталости и слабую головную боль. Не показано также применение бета-блокаторов людям, страдающим болезнями дыхательных путей (например, астмой, эмфиземой) или очень низкой частотой сердечных сокращений в состоянии покоя. Карведилол (СОКЕО) является наиболее широко изученным лекарственным средством для регулирования застойной сердечной недостаточности и остается единственным бета-блокатором, разрешенным ΡΌΑ для лечения застойной сердечной недостаточности. Однако в настоящее время начинаются исследования, в которых осуществляют непосредственное сравнение карведилола с другими бета-блокаторами при лечении застойной сердечной недостаточности. Препарат длительного действия метопропол (ТОРКОЬ ХЬ) также обладает эффективностью в отношении пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью. Дигоксин (ΡΑΝΟΧΙΝ) продуцируется в естественных условиях в цветущем растении наперстянки и в последние 10 лет его применяют для лечения страдающих ЗСН пациентов. Дигоксин стимулирует более сильное сокращение сердечной мышцы. Связанные с ним побочные действия включают тошноту, рвоту, нарушение сердечного ритма, почечную дисфункцию и нарушение электролитного баланса. Для пациентов с выраженным нарушением функции почек дозу дигоксина необходимо тщательно регулировать и осуществлять их мониторинг.
Диуретики часто используют для лечения страдающих ЗСН пациентов для предупреждения или облегчения симптомов задержки жидкости. Эти лекарственные средства предотвращают накопление жидкости в легких и других тканях путем ускорения потока жидкости через почки. Хотя они являются эффективными с позиций облегчения симптомов, таких как затруднение дыхания (диспноэ) и опухание ног, для них не установлено положительное воздействие на длительность выживания. Когда требуется госпитализация, диуретики часто вводят внутривенно, поскольку способность к абсорбции диуретиков при оральном введении может быть нарушена. Побочные действия диуретиков включают обезвоживание, нарушение электролитного баланса, в частности, низкие уровни калия, нарушения слуха и низкое кровяное давление. Важно предупреждать появление низких уровней калия, осуществляя при необходимости введение его пациентам. Любое нарушение электролитного баланса может делать пациентов чувствительными к серьезным нарушениям сердечного ритма. Примерами диуретиков различных классов являются фуросемид (ЬА81Х), гидрохлортиазид, буметанид (ВИМЕХ), торсемид (ΌΕΜΑΌΕΧ) и метолазон (ΖΑΚΟΧΟΡΥΝ). В течение многих лет для лечения различных болезней применяют спиронолактон (ΑΡΌΑΟΤΟΝΕ) в качестве относительно слабого диуретика. Это лекарственное средство блокирует действие гормона альдостерона. Теоретически альдостерон обладает вредными воздействиями на сердце и кровообращение при застойной сердечной недостаточности. Его высвобождение части стимулируется ангиотензином ΙΙ (см. выше). Побочные действия этого лекарственного средства включают повышенные уровни калия и увеличение молочных желез у мужчин (гинекомастия). Другим примером ингибитора альдостерона является эплеренон (ΙΝ8ΡΡΑ).
Агонисты релаксина
Некоторыми вариантами осуществления изобретения являются способы лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, у нормотензивных или гипертензивных пациентов, заключающиеся в том, что вводят агонист релаксина. В некоторых вариантах способов агонист релаксина активирует один или несколько обладающих сродством к релаксину сопряженных с О-белком рецепторов (ОРСК), выбранных из группы, которая включает (но не ограничиваясь ими) КХРР1, КХРР2, КХРР3, КХРР4, Р8НК (ЬОК1), ЬНСОК (ЬОК2), Т8НК (ЬОК3), ЬОК4, ЬОК5, ЬОК6, ЬОК7 (КХРР1) и ЬОК8 (КХРР2). В некоторых вариантах осуществления изобретения агонист релаксина содержит аминокислотную последовательность формулы I, которая представлена в \УО 2009/007848 на имя фирмы Сотридеп (которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в части, касающейся последовательностей агонистов релаксина).
Пептиды формулы Ι предпочтительно состоят из 7-100 аминокислот и содержат аминокислотную последовательность: Х1-Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-Х8-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-Х18-Х19Х20-Х21-Х22-Х23-Х24-Х25-Х26-Х27-Х28-Х29-Х30-Х31-Х32-Х33; в которой Х1 отсутствует или обозначает О или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х2 отсутствует или обозначает О или полярную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х3 отсутствует или обозначает К или основную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х4 отсутствует или обозначает О или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х5 отсутствует или обозначает О или 8, полярную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х6 отсутствует или обозначает У или А, или Р, или М, или гидрофобную, встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях
- 18 022948 аминокислоту; Х7 отсутствует или обозначает С или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х8 отсутствует или обозначает Р или Ь, или А, встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х9 отсутствует или обозначает Р или О. встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х10 отсутствует или обозначает С или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х11 отсутствует или обозначает А или Н, или Е, или Ό, или гидрофобную, или небольшую, или кислотную, встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х12 отсутствует или обозначает А или Р, или О, или 8, или К, или Н, или гидрофобную, или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х13 отсутствует или обозначает С или V, или гидрофобную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х14 отсутствует или обозначает К или К, или О, или Р или основную или полярную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х15 отсутствует или обозначает К или О, или 8, или основную, или полярную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х16 отсутствует или обозначает А или Ь, или Н, или О, или гидрофобную, или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х17 отсутствует или обозначает Υ или гидрофобную, или ароматическую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х18 отсутствует или обозначает А или гидрофобную или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х19 отсутствует или обозначает А или гидрофобную небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х20 отсутствует или обозначает Р или гидрофобную, или ароматическую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х21 отсутствует или обозначает 8 или Т, или полярную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту Х22 отсутствует или обозначает V или гидрофобную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х23 отсутствует или обозначает С или гидрофобную или небольшую не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту или заменен на амид; Х24 отсутствует или обозначает К или основную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х25 отсутствует или обозначает К или основную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х26 обозначает А или гидрофобную, или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х27 обозначает Υ или гидрофобную или ароматическую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х28 обозначает А или гидрофобную, или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х29 обозначает А или гидрофобную, или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х30 обозначает Р или гидрофобную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х31 обозначает 8 или Т, или полярную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х32 обозначает V или гидрофобную встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту; Х33 отсутствует или обозначает С или гидрофобную, или небольшую встречающуюся в естественных условиях или не встречающуюся в естественных условиях аминокислоту, или заменен на амид; или его фармацевтически приемлемую соль (8ЕЦ ГО N0: 4). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения агонист релаксина содержит последовательность пептида Ρ59С13V (свободная кислота) С^ΚС^VСΡΡСΑΑVККΑΥΑΑР8V (8ЕЦ ГО N0: 5). В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения агонист релаксина содержит последовательность пептида Р74С^ (свободная кислота) С^ΚС^VСΡΡСΑΑVККΑΥΑΑР8VСККΑΥΑΑР8 V (8ЕО ΌΌ N0: 6). Предусматривается также, что в способах, предлагаемых в изобретении, можно применять также производные человеческого белка 8, родственного белкам семейства: комплемент С1д/фактор некроза опухоли (СТКР8 или С1ЦТ8), такие как пептид Р59-С (свободная кислота С1у) СОКСОУСРРСЛЛСККΑΥΑΑР8VС (8ЕЦ ГО N0: 7). Аминокислотная последовательность С1ЦТ8 представлена в 8ЕЦ ГО N0: 8
МААРАЬЕЬЕАЕЕЕРУСА^РОЕРЕ.КРСУНССЕ.РА1УРРОРУАК.У8ОК.ОЕ^К.аОЬ ΨΚΟΕΡΚνΚΡΤΙΟΙΕΙΕΚΟΕΚΟΕΑΟνΚΟΚΑΟΚδΟΚΕΟΡΡΟΑΚΟΕρΟΚΚΟφΚΟφν ΟΡΡΟΑΑΟΚΚΑΥΑΑΡδνΟΚΚΑΥΑΑΡδνΟΚΚΕΟΕΗδδΟΗΡφΑνΡΡΟΤΕΕνΝΕϋΟΑ ΡΌΕΛΛΟΚΡΕ€'ΤνΡθνΥΡΕ8ΕΝνΗΤ\νΝΥΚΕΊΎΕΗ1ΜΕΝΡΚΡΑΑνΕΥΑφΡ8ΕΡ8ν ΜφΑΟδΕΜΕΕΕΑΑΟΏΑνν/νΚΜΡ φΚ,ϋΚΟΝΑΙΥΟΕΗΟΟΕΥΙΤΡδΟΗΕνΚΡ ААЕБ.
Настоящее изобретение относится также к гомологам указанных полипептидов, указанные гомоло- 19 022948 ги могут быть идентичны по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или более предпочтительно на 100% аминокислотной последовательности приведенного в качестве примера агониста релаксина (например, δΕΟ ГО N0: 5 или δΕΟ ГО N0: 6), что можно определять с помощью пакета программ ΒΕίδίΡ Национального центра биотехнологической информации (ΝαΙίοηαΙ Сеп1ет οί Βίο1есЬпо1оду ΙηίοηηαΙίοη. NСΒI) с использованием задаваемых по умолчанию параметров, который необязательно и предпочтительно включает следующие установки: фильтрация включена (эта опция фильтрует повторы или последовательности низкой сложности из запрашиваемой базы с использованием программы 8ед (для белков)), матрица баллов ВЬ08иМ62 для белков, размер слова 3, величина Е равна 10, стоимости бреши равны 11,1 (инициализация (введение бреши) и (введение и удлинение бреши). Необязательно и предпочтительно идентичность/гомологию нуклеиновых кислот определяют с помощью пакета программ ΒΕίδΐΝ Национального центра биотехнологической информации (Νί'.'ΒΙ) с использованием задаваемых по умолчанию параметров, который предпочтительно включает применение программыфильтра ΌυδΤ, а также предпочтительно включает задание значения Е, равного 10, фильтрацию последовательностей низкой сложности и размер слова, равный 1 1. И, наконец, настоящее изобретение относится также к фрагментам указанных выше полипептидов и полипептидов, которые имеют мутации, такие как делеции, инсерции или замены одной или нескольких аминокислот, либо встречающиеся в естественных условиях, либо искусственно индуцируемые, либо случайно, либо направленно.
Применение в медицинской практике
Выше указаны варианты применения релаксина в медицинской практике. Так, например, в изобретении предложено применение релаксина для лечения одышки у индивидуума, представляющего собой человека. Другим вариантом осуществления изобретения является применение релаксина для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у индивидуума, представляющего собой человека, который страдает острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и имеет систолическое давление, составляющее по меньшей мере 125 мм рт. ст., и где способ заключается в том, что вводят релаксин Н2 индивидууму в количестве, эффективном для снижения ухудшения сердечной недостаточности в условиях стационара. Другим вариантом осуществления изобретения является применение релаксина для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у индивидуума, представляющего собой человека, где индивидуум страдает острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и у него фракция выброса левого желудочка составляет по меньшей мере примерно 20%, и где способ заключается в том, что вводят релаксин Н2 индивидууму в количестве, эффективном для снижения по меньшей мере одного признака или симптома острой сердечной недостаточности у индивидуума. Изобретение относится также к применению релаксина для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у индивидуума, представляющего собой человека, где индивидуум страдает острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, и где способ заключается в том, что вводят релаксин Н2 индивидууму в количестве, эффективном для снижения применения диуретиков в условиях стационара.
Изобретение относится также к применению релаксина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одышки у индивидуума, представляющего собой человека. Изобретение относится также к применению релаксина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у индивидуума, представляющего собой человека, где индивидуум страдает острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и имеет систолическое давление, составляющее по меньшей мере 125 мм рт.ст. Изобретение относится также к применению релаксина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у индивидуума, представляющего собой человека, где индивидуум страдает острой декомпенсированной сердечной недостаточностью и у него фракция выброса левого желудочка составляет по меньшей мере примерно 20%.
Другие особенности применения релаксина и варианты лечения, связанные с указанным применением, описаны выше.
Изобретение относится также к применению релаксина и гипотензивного лекарственного средства для приготовления медицинского препарата, предназначенного для лечения указанных выше состояний. Г ипотензивное лекарственное средство можно выбирать, например, из указанной выше группы, которая включает вазодилататоры, блокаторы адренергических рецепторов, альфа-агонисты центрального действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецептора ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов и диуретики.
Изобретение относится также к релаксину и гипотензивному лекарственному средству в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения с целью лечения указанных выше состояний. Аналогично этому изобретение относится также к релаксину и гипотензивному лекарственному средству для комбинированного применения с целью лечения указанных выше состояний.
Изобретение относится также к релаксину, предназначенному для применения в сочетании с гипо- 20 022948 тензивным лекарственным средством с целью лечения указанных выше состояний. Аналогично этому, изобретение относится также к гипотензивному лекарственному средству, предназначенному для применения в сочетании с релаксином с целью лечения указанных выше состояний.
Изобретение относится также к релаксину, предназначенному для применения в способе лечения указанных выше состояний, где релаксин вводят в сочетании или приготавливают для введения в сочетании с гипотензивным лекарственным средством. Аналогично этому, изобретение относится к гипотензивному лекарственному средству, предназначенному для применения в способе лечения указанных выше состояний, где гипотензивное лекарственное средство вводят в сочетании или приготавливают для введения в сочетании с релаксином. В этом варианте релаксин и/или гипотензивное лекарственное средство можно применять также для приготовления медицинского препарата.
Изобретение относится также к релаксину, предназначенному для применения в способе лечения указанных выше состояний, где индивидуума предварительно лечат гипотензивным лекарственным средством в течение предшествующих 48 ч. Аналогично этому, изобретение относится также к гипотензивному лекарственному средству, предназначенному для применения в способе лечения указанных выше состояний, где индивидуума предварительно лечат релаксином в течение предшествующих 48 ч. В этом варианте релаксин и/или гипотензивное лекарственное средство можно применять также для приготовления медицинского препарата. В этих вариантах осуществления изобретения индивидуумы могут получать другое лекарственное средство меньше чем за 48 ч, например за 24 ч, за 12 или за 6 ч. Как правило, ранее применяемое лекарственное средство все еще должно присутствовать в организме индивидуума и его количество должно находиться на определяемом уровне. Сохранение этого ранее применяемого лекарственного средства является отличительным признаком этих индивидуумов в общей человеческой популяции.
Экспериментальный раздел
Приведенные ниже конкретные примеры служат для иллюстрации изобретения и никоим образом не направлены ограничение объема, указанного в формуле изобретения.
Сокращения: ОСН (острая сердечная недостаточность или острая декомпенсированная сердечная недостаточность); АИС (площадь под кривой); В№ (мозговой натрийуретический пептид); КД (кровяное давление); АМК (азот мочевины крови); ЗСН (застойная сердечная недостаточность); СИ (сердечный индекс); МСВ (минутный сердечный выброс); СгС1 (клиренс креатина); ДКД (диастолическое кровяное давление); дл (декалитры); еОРК (расчетная скорость клубочковой фильтрации); ч (час); ЧСС (частота сердечных сокращений); ОИТ (отделение интенсивной терапии); IV (внутривенно); НВЖП (нарушение внутрижелудочковой проводимости); кг (килограмм); л (литр); ЛИГЕ (левый передний гемиблок); БЛНПГ (блокада левой ножки пучка Гисса); КДДлж (конечное диастолическое давление в левом желудочке); ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка); мкг (микрограмм); мЭкв (миллиэквиваленты); ИМ (инфаркт миокарда); мМЕД (международные миллиединицы); мл (миллилитр); НУНА (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов); РАН (пара-аминогиппурат); ДЛА (давление в легочной артерии); ДЗЛК (давление заклинивания легочных капилляров); ФД (фармакодинамика); ДПП (давление в правом предсердии); БПНПГ (блокада правой ножки пучка Гисса); ПК (почечный кровоток); гЬК1х или гЬКЬХ (рекомбинантный человеческий релаксин); К1х или КЬХ (релаксин); ЧД (частота дыхания); СКД (систолическое кровяное давление); УИ (ударный индекс); δΜΌΚΌ (упрощенная формула модификации диеты при заболеваниях почек); 80 (подкожно 80); ССС (системное сосудистое сопротивление); Т (температура); ВАШ (визуальная аналоговая шкала); ФЖ (фибрилляция желудочков); ЖТ (желудочковая тахикардия); и УСН (ухудшение сердечной недостаточности).
Пример 1. Изучение рекомбинантного человеческого релаксина на пациентах с системным склерозом
Общие сведения.
Клинические исследования релаксина были проведены также на пациентах с системным склерозом. 257 человек, страдающих системным склерозом, серьезным фиброзным заболеванием, лечили релаксином с использованием непрерывной и подкожной (80) инфузии в течение 6 месяцев. Результаты, включающие обширную информацию о длительном изучении безопасности, продемонстрировали, что у этих пациентов не обнаружены какие-либо случаи серьезной гипотензии в результате применения релаксина (фиг. 4), подтверждающие более поздние показатели ЗСН. Испытания, включающие исследование системного склероза, позволили установить, что введение релаксина ассоциировалось со стабильным снижением кровяного давления, при этом отсутствовали какие-либо серьезные эпизоды гипотензии и статистически значимое увеличение предсказанного клиренса креатинина (см. фиг. 5). Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что введение релаксина ассоциируется со сбалансированной системной и почечной вазодилатацией.
Кроме того, 570 человек лечили релаксином при осуществлении 19 законченных исследований. Эти индивидуумы представляли собой пациентов с фибромиалгией, женщин, которым введены донорские яйцеклетки, женщин в состоянии беременности, здоровых женщин- и мужчин-добровольцев, здоровых взрослых людей, которых подвергали ортодонтической терапии, и пациентов, страдающих системным склерозом.
Результаты и заключение.
- 21 022948
Как указано в настоящем описании, применение релаксина безопасно для индивидуумов, имеющих различные указанные состояния. Данные, полученные в ряде этих исследований, позволяют предположить, что релаксин приводит к сбалансированной системной и почечной вазодилатации.
Пример 2. Изучение рекомбинантного человеческого релаксина на пациентах, страдающих острой сердечной недостаточностью
Общие сведения. Проводили в нескольких центрах рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование для определения безопасности и эффективности рекомбинантного человеческого релаксина (гБКЬХ) в отношении пациентов, страдающих декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). Понятия декомпенсированная ЗСН и острая сердечная недостаточность (ОСН) в контексте настоящего описания используют взаимозаменяемо. Пациентов, госпитализированных по поводу ОСН (которую определяли по наличию всех показателей, таких как одышка в состоянии покоя или при минимальной физической нагрузке, застой в легких, что установлено по наличию интерстициального отека при рентгенографии грудной клетки, и повышенные уровни В\Р или №Т-про-В№), и имеющих расчетную скорость клубочковой фильтрации 30-75 мл/мин/1,73 м и значение СКД >125 мм рт.ст. в момент скрининга, можно произвольно разделять на группы в течение 16 ч после обследования и назначения стандартного медицинского обслуживания по поводу ОСН плюс подвергать в течение 48 ч ГУ-инфузии плацебо или релаксина (КЬХ; 10, 30, 100 или 250 мкг/кг/д) и последующей обработке вплоть до дня 180. Всего в исследование было включено 234 пациента.
Критерии включения.
Для включения в опыт отбирали мужчин и женщин возрастом 18 лет и старше, госпитализированных по поводу ОСН с поддерживаемым на нормальном уровне или высоким кровяным давлением и с нарушенной почечной функцией. ОСН определяли по наличию в момент скрининга всех или некоторых из следующих показателей: одышка в состоянии покоя или при минимальной физической нагрузке, застой в легких по данным рентгеноскопии грудной клетки, и повышенные уровни натрийуретического пептида [мозговой натрийуретический пептид (В№) > 350 пг/мл или №Т-про-В№ > 1400 пг/мл]. В момент скрининга систолическое кровяное давление (СКД) должно составлять > 125 мм рт.ст. Нарушение почечной функции определяли на основании того, что расчетная скорость клубочковой фильтрации (еОРК) составляли от 30 до 75 мл/мин/1,73 м, что рассчитывали с помощью упрощенной формулы модификации диеты при заболеваниях почек (δΜΌΚΌ) (Ьеуеу и др., Апп Гйегп Мей, 130, 1999, сс. 461-470). Произвольное разделение на группы осуществляли в течение 16 ч после первого обследования. Пациенты должны были быть оценены после внутривенного введения (IV) по меньшей мере 40 мг фуросемида (или повышенной дозы альтернативного петлевого диуретика).
Критерии исключения.
Лихорадка (температура выше 38°С); острая контраст-индуцированная нефропатия или наличие в организме в момент проведения исследования контрастного вещества; осуществляемое или планируемое лечение путем ГУ-введения позитивных инотропных средств, сосудосуживающих средств, вазодилататоров (за исключением ГУ-инфузии нитратов в дозе <0,1 мг/кг/ч, если СКД>150 мм рт.ст.), или механическая поддержка (внутриаортный баллонный насос, эндотрахеальная интубация, механическая вентиляция или наличие любого устройства, способствующего деятельности желудочков); серьезная болезнь легких; выраженное стенозированное заболевание сердечного клапана; наличие в анамнезе трансплантации органа или помещение в стационар по поводу трансплантации сердца; клинический диагноз острого коронарного синдрома, установленный за 45 дней или менее до скрининга; обширное хирургическое вмешательство, осуществленное за 30 дней или менее до скрининга; гематокрит ниже 25%; серьезный неврологический эпизод, имевший место за 45 дней или менее до скрининга; в момент скрининга уровни тропонина в 3 раза выше верхнего предела нормальных значений; ОСН, вызванная выраженной аритмией; не связанный с сердцем отек легкого; или наличие данных о серьезной болезни печени.
Исследуемое лекарственное средство.
Рекомбинантный человеческий релаксин (гБК1х) получали с помощью соответствующего процесса в виде одноцепочечного предшественника, обозначенного как мини-С-прорелаксин, в рекомбинантном штамме Е. со1Г Тельца включения, содержащие предшественник, выделяли из клеток путем гомогенизации и отделяли центрифугированием. Мини-С-прорелаксин экстрагировали из телец включения, осуществляли повторную укладку (рефолдинг) в окислительно-восстановительном буфере (для создания дисульфидных мостиков) и частично очищали адсорбцией на силикагеле и ионообменной хроматографией. Затем ферментативно удаляли лидерную последовательность и пептид, соединяющий В-цепь с А-цепью. Затем образовавшийся релаксин очищали путем трех последовательных хроматографических стадий (ионообменная и с обращенной фазой). Для приготовления препаративной формы продукта осуществляли ультра- и диафильтрацию. Получали препаративную форму гБК1х в виде стерильного забуференного ацетатом раствора для парентерального введения.
Процедуры исследования.
Исследование одобрено соответствующими комитетами по этике, наблюдательными советами учреждений и регуляторными органами и проведено согласно требованиям Международной конференции
- 22 022948 по гармонизации руководств по надлежащей клинической практике ОШегпаИопа! СопТегепсе оп Нагтот/аНоп Ооой С11тса1 Ргасйсе). Перед включением в исследование было получено письменное информированное согласие всех пациентов. Давшие согласие пациенты, которые удовлетворяли всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, произвольно разделяли на группы, которым с использованием метода двойного слепого контроля вводили IV либо плацебо, либо релаксин в дозе 10, 30, 100 или 250 мкг/кг/день в течение 48 ч в дополнение к стандартной терапии ОСН на усмотрение исследователя. Плацебо, применяемое в исследовании, использовали в том же растворе, что и разбавитель, применяемый для получения дозы 100 мкг/кг/день. Соотношение рандомизации (соотношение размеров групп) составляло 3:2:2:2:2 соответственно. Релаксин (фирма СоПНега. Сан-Матео, шт. Калифорния) получали с использованием методов рекомбинации, и он был идентичен встречающемуся в естественных условиях пептидному гормону. Согласно протоколу инфузию исследуемого лекарственного средства следовало прекращать, если значение СКД у пациента снижалось до <100 мм рт.ст. или на >40 мм рт.ст. по сравнению с базовым уровнем при двух последовательных измерениях, отделенных друг от друга промежутком времени, составляющим 15 мин. Исследователям не запрещалось применять любые стандартные лекарственные средства, необходимые для лечения пациентов, включенных в исследование, в том числе дополнительные вазодилататоры. После 4-часового периода отмывки, в течение которого не осуществляли А-введение вазодилататоров, А-введение чистых инотропов и пациентов не кормили, оценивали гемодинамический, почечный и клинический ответы на 48-часовую инфузию исследуемым лекарственным средством.
Мнение самого пациента касательно одышки оценивали с помощью стандартной шкалы Ликерта, имеющей 7 градаций (от полностью не согласен до полностью согласен), и стандартной 100миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Исследования проводили в исходный момент времени (базовый уровень) (только при использовании ВАШ), через 6, 12, 24, 48 ч после начала лекарственной терапии и в дни 3, 4, 5 и 14. Были разработаны опросники на местном языке, и исследователи проходили обучение по стандартному проведению этих оценок. Ежедневно проводили оценку полученной от лечащего врача информации о признаках и симптомах сердечной недостаточности, таких как расширение яремных вен, хрипы, отек, ортопноэ и одышка при физической нагрузке. Ухудшение сердечной недостаточности в условиях стационара определяли по данным оценки лечащим врачом, на основе ухудшения симптомов или признаков сердечной недостаточности и необходимости в дополнительных или принятых мерах, таких как А-введение лекарственных средств или механическая поддержка, для лечения ОСН. Информацию о случаях смерти и повторной госпитализации получали по телефону в день 30, день 60 и (только касательно сведений о смерти) в день 180. Когда для последнего включенного в опыт пациента наступал день 60 участия в исследовании, осуществляли контакты по телефону со всеми пациентами, для которых срок участия в исследовании составлял от дня 60 до дня 180, завершая тем самым исследование.
Конечные точки исследования.
Поскольку опыт по оценке доз, обозначенный как Пре-релаксин-ОСН, носил исследовательский характер, он не имел одной заранее назначенной основной конечной точки. Вместо этого оценивали общее воздействие А-введения релаксина на семь основных мишеней эффективности лечения.
1) Снижение отдышки, что определяли с помощью двух взаимодополняющих инструментов: (а) изменение одышки с помощью шкалы Ликерта и (б) изменение от базового уровня с помощью визуальной аналоговой шкалы.
2) Ухудшение сердечной недостаточности (УСН) в условиях стационара к дню 5.
3) Ухудшение почечной функции, оцененное на основе нескольких показателей: (а) ухудшение почечной функции, определяемое по >25% повышению уровня креатинина в сыворотке относительно базового уровня к дню 5, и (б) постоянное ухудшение почечной функции, определяемое по повышению уровня креатинина на 0,3 мг/дл или более как к дню 5, так и к дню 14 после рандомизации.
4) Продолжительность первоначального пребывания в условиях стационара.
5) Продолжительность выживания и количество дней без госпитализации к дню 60.
6) Смерть от сердечно-сосудистых причин или повторная госпитализация по причине сердечной недостаточности или почечной недостаточности к дню 60.
7) Случаи смерти от сердечно-сосудистых причин к дню 180. Кроме того, осуществляли серийные оценки безопасности, такие как жизненно важные показатели, объективные обследования, нежелательные явления и клинические лабораторные оценки.
Статистические методы.
Данные представлены в виде средних значений со стандартными отклонениями, если не указано иное. Недостающие данные, как правило, получали на основе подхода переноса последних значений вперед (1а8!-оЪ8егуайои-сатей-Тогоагй, ЬОСР-анализ). Наихудшую степень одышки, определенную по баллу по шкале Ликерта или ВАШ, переносили вперед относительно времени смерти или ухудшения сердечной недостаточности. Площадь под кривой, которая характеризует изменение ВАШ-балла по сравнению с базовым уровнем в течение 5 дней, рассчитывали с помощью правила трапеций. В случае
- 23 022948 пациентов, умерших в процессе начальной госпитализации, за продолжительность пребывания в стационаре принимали максимальное количество дней наблюдения плюс 1 день (33 дня). Каждую обрабатываемую релаксином группу сравнивали с обрабатываемой плацебо группой без коррекции для множественных сравнений с использованием метода логарифмической регрессии для бинарных данных и критерия суммы рангов Вилкоксона для непрерывных переменных (с расширением по Ван-Элтерену для анализа продолжительности пребывания в стационаре и продолжительности жизни вне стационара к дню 60), если не указано иное. Для учета региональных вариаций (зависящих от региона) в данном сравнительно небольшом исследовании при проведении анализов эффективности лечения заранее было предложено рассматривать регион в качестве ковариаты или стратифицирующей переменной. Коэффициенты повторной госпитализации и смертности вплоть до дня 180 оценивали с помощью методов КапланаМейера (множительный метод (ртобис1-итк тебюб)) и группы сравнивали, применяя критерий Вальда для оценки эффективности лечения с использованием регрессионных моделей Кокса, в которых время до события изменяли при последнем контакте с пациентом в случае пациентов, у которых не произошло представляющего интерес события. Размер выборки на фазе 2 этого исследования выбирали эмпирически и исследование не было направлено на получение статистически достоверной оценки каких-либо конкретных конечных показателей. При величине р<0,05 результат рассматривали как статистически достоверный, в то время как при 0,05 < р < 0,20 считали, что имеется тенденция, позволяющая предположить наличие воздействия лекарственного средства. Основные цели исследования заключались в том, чтобы оценить дозу релаксина, с которой ассоциированы некоторые тенденции касательно указанных выше основных мишеней лечения, и с которой не ассоциированы проблемы, связанные с безопасностью, определить, какие конечные точки являются чувствительными к лечению, и зафиксировать уровень воздействия с целью дальнейшей статистической обработки. Руководитель открытого независимого отдела безопасности и мониторинга данных ежемесячно просматривал данные о безопасности в процессе проведения исследования.
Изучаемая популяция.
В исследовании принимали участие 234 пациента в 54 регионах в 8 странах (США, Бельгия, Италия, Польша, Израиль, Венгрия, Румыния и Россия), его проводили в период с декабря 2007 г. по август 2008 г., конечный контакт в рамках исследования имел место в октябре 2008 г. Предназначенная для анализа безопасности популяция включала 230 пациентов, которым вводили определенное количество исследуемого лекарственного средства. Предназначенная для анализа эффективности популяция состояла из 229 пациентов, которым вводили исследуемое лекарственное средство, исключая одного пациента, для которого было установлено нарушение нескольких основных критериев включения. Пациенты имели возраст 70,3±10,5 лет, и количество мужчин составляло 56%, в момент скрининга пациенты имели кровяное давление 147±19 мм рт.ст. и ряд сопутствующих заболеваний (табл. 3-1). Пять обрабатываемых групп не имели каких-либо клинических или статистически значимых различий характеристик. Пациентов произвольно разделяли на группы примерно через 8,4±5,4 ч после начала обследования [медианное значение 6,6 ч (01-03: 4,0-13,4)] и обрабатывали исследуемым лекарственным средством через 1,0±1,8 ч после рандомизации. Средняя продолжительность инфузии, которой подвергали пациентов в плацебогруппе, составляла 44 ч, а пациентам в группах, обрабатываемых релаксином в дозе 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день, исследуемое лекарственное средство вводили путем инфузии в течение 39, 41, 41 и 42 ч соответственно. Пациентов подвергали стандартной терапии в дополнение к обработке исследуемым лекарственным средством, при этом 18,0% пациентам из плацебо-группы вводили внутривенно нитроглицерин в течение первых 24 ч, для сравнения этой процедуре подвергали 10,0, 9,5, 13,5 и 4,1% пациентов, обрабатываемых релаксином в дозе 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день соответственно.
Ответы, касающиеся изменения одышки.
Результаты выражали с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) и в виде баллов по шкале Ликерта. Балл по шкале ВАШ является мерой характеристики или величины, которая может принимать любое значение в непрерывном диапазоне. Например, уровень дискомфорта, ощущаемый страдающим ОСН пациентом, может принимать любое значение в непрерывном диапазоне от отсутствия дискомфорта до очень высокого уровня дискомфорта и/или боли, включая одышку, гипертензию, высокое кровяное давление, аритмию и пониженный почечный кровоток. С позиций пациента этот спектр является непрерывным, что отражается в баллах ВАШ. На практике ВАШ, как правило, представляет собой горизонтальную линию длиной 100 мм, на каждом конце которой находится словесный дескриптор (например, на одном конце - отсутствие дискомфорта, а на другом конце - серьезный дискомфорт). Пациенты ставят на линии точку, соответствующую их самочувствию в данный момент. ВАШ-балл измеряют в миллиметрах, начиная с левого конца линии, до точки, обозначенной пациентом (\Уе\уег5 и др., КекеатсЬ ίη ΝιίΓδίηβ апб НеаНЬ, 13, 1990, сс. 227-236).
Шкала Ликерта представляет собой одномерный метод шкаливания, известный в данной области, она включает набор пунктов опросника, которые выражены на шкале в виде численных значений (в настоящем описании 7 градацией) ответа в виде несогласия-согласия. Каждого пациента опрашивают по каждому пункту шкалы ответов. Конечный балл для респондентов на шкале представляет собой сумму
- 24 022948 их баллов, полученных при ответе на все пункты.
У пациентов, которых лечили релаксином, обнаружено быстрое, выраженное и непрерывное улучшение одышки по сравнению с пациентами из плацебо-группы. Для объединенной обработанной релаксином группы характерно более значительное улучшение серьезности одышки по сравнению с плацебогруппой уже через 6 ч после начала лечения, сохраняющееся во все изученные моменты времени. Наилучший результат обнаружен у пациентов, которым вводили релаксин в дозе 30 мкг/кг/д. Улучшение серьезности одышки от умеренного до значительного по шкале Ликерта, зафиксированное во все изученные моменты времени, т.е. через 6, 12 и 24 ч, обнаружено у 23,0% пациентов в плацебо-группе по сравнению с 40,5% в группе пациентов, которых лечили релаксином в дозе 30 мкг/кг/день (р= 0,044; таблица 3-2). Аналогично этому с использованием ВАШ продемонстрирована сохраняющаяся положительная тенденция, касающаяся эффективности лекарственного средства в отношении облегчения одышки. Изменение по сравнению с базовым уровнем площади под кривой (АИС), характеризующей одышку, которую оценивали с помощью ВАШ, в день 5 составляла 1679±2556 ммхч в плацебо-группе по сравнению с 2567±2898 ммхч в группе, обработанной релаксином в дозе 30 мкг/кг/день (р= 0,11; табл. 3-2), и эти обнаруженные изменения соответствовали в среднем 14, 21, 22, 21 и 18 мм улучшения в течение 5 дней для плацебо-группы и в группах, обработанных релаксином в дозах 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день, соответственно. Аналогичные результаты для АИС получены при использовании ВАШ в день 14 (табл. 3-2), согласно которым среднее значение для плацебо-группы составляло 4622±9003 ммхч по сравнению с 8214±8712 ммхч в группе, обработанной релаксином в дозе 30 мкг/кг/день (р= 0,053). Эти изменения для соответствующих групп соответствовали в среднем 14, 10, 25, 25 и 21 мм в течение 14 дней.
Результаты кратковременных исследований.
В нескольких проведенных в стационаре исследованиях выявлены сохраняющиеся тенденции (р<0,20) благоприятного воздействия терапии с использованием релаксина по сравнению с плацебо. В частности, применение релаксина в дозе 30 мкг/кг/день, вероятно, является наиболее эффективным в отношении сохранения указанных тенденций по сравнению с применением релаксина в дозах 10 и 100 мкг/кг/день. Все оцениваемые лечащим врачом показатели, такие как расширение яремных вен, хрипы и отек, улучшались в группе, в которой осуществляли обработку релаксином в дозе 30 мкг/кг/день, по сравнению с плацебо-группой в день 5 (табл. 3-3) и в день 14, что ассоциировалось с тенденциями к более заметному снижению веса тела и к снижению применения диуретиков в группе пациентов, которых лечили релаксином. Кумулятивный показатель ухудшения сердечной недостаточности к дню 5 оказался более низким для пациентов из групп, обрабатываемых релаксином, по сравнению с плацебо-группой (табл. 3-2), а средняя продолжительность пребывания в стационаре имела тенденцию к укорочению на 0,9-1,8 дня в обработанных релаксином группах по сравнению с плацебо-группой (табл. 3-2; р=0,18 для группы, обработанной релаксином в дозе 30 мкг/кг/день по сравнению с плацебо-группой).
Результаты, полученные после выписки из стационара.
За пациентами продолжали наблюдение в течение в среднем 122±53 дня. В целом, 15 пациентов умерли к дню 60, а 20 пациентов умерли к дню 180, из них 12 умерли от сердечно-сосудистых причин. 43 повторно госпитализировано к дню 60; 15 из них умерли от сердечной недостаточности и 9 умерли от почечной недостаточности. У обработанных релаксином пациентов обнаружена тенденция к улучшению долговременных клинических исходов (табл. 3-2). К дню 60 средняя продолжительность жизни и количество дней, проведенных вне стационара, составляла 44,2±14,2 в плацебо-группе и оказалась примерно на 4 дня больше в группе пациентов, которых лечили релаксином (р=0,16 при применении дозы 30 мкг/кг/день при сравнении с плацебо-группой). Оценка методом Каплана-Мейера объединенных случаев смерти от сердечно-сосудистых причин или повторной госпитализации по причине сердечной недостаточности или почечной недостаточности в день 60 составляла 17,2% в группе, которой вводили плацебо, но оказалась существенно более низкой в группе пациентов, которых лечили релаксином, оцененное снижение риска составляло 87% в группе пациентов, которым вводили релаксин в дозе 30 мкг/кг/день (р=О,О53 относительно плацебо-группы). Аналогичные результаты получены при включении данных о смерти от всех причин (табл. 3-2). По данным оценки методом Каплана-Мейера смертность от сердечнососудистых причин составляла 14,3% в плацебо-группе, но была существенно ниже в обработанных релаксином группах (р=0,046 для группы пациентов, которых лечили релаксином в дозе 30 мкг/кг/день, по сравнению с плацебо-группой при анализе с помощью точного критерия Фишера плотности распределения частот). С помощью соответствующей оценки методом Каплана-Мейера смерти от всех причин установлена аналогичная тенденция.
Конечные точки безопасности.
Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления были равномерно распределены в исследуемых группах описаны в естественной истории болезни пациентов, госпитализированных по причине ОСН (табл. 3-4). Не обнаружено ни индивидуальных, ни групповых нежелательных явлений, позволяющих предположить вредное воздействие исследуемого лекарственного средства.
Известно, что релаксин обладает сосудорасширяющей активностью и поэтому необходимо тщательно осуществлять мониторинг кровяного давления. В течение 48-часового периода инфузии в плаце- 25 022948 бо-группе обнаружено снижение на 12-20 мм рт.ст. от базового уровня систолического кровяного давления (СКД), и у пациентов из групп, которых лечили релаксином, выявлено аналогичное снижение (фиг. 21). Среднее снижение кровяного давления во все моменты времени не отличалось во всех обрабатываемых группах и в плацебо-группе при оценке повторностей дисперсионным анализом (значения р при сравнении среднего изменения СКД в группах, которым вводили релаксин в дозе 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день, и плацебо-группы составляли 0,41, 0,16, 0,13 и 0,32 соответственно), хотя обнаружена тенденция к тому, что в группах, обработанных дозой 30 и 100 мкг/кг/день, среднее снижение составляло 34 мм рт.ст. по сравнению с плацебо-группой. Обнаружено 36 нежелательных явлений гипотензии и/или снижения СКД, которые подпадали под правило прекращения исследования лекарственного средства, указанные в протоколе исследования, два из которых представляли собой серьезные нежелательные явления (оба случая обнаружены в группе пациентов, для лечения которых применяли дозу релаксина 250 мкг/кг/день). Согласно протоколу исследования указанного лекарственного средства испытания прекращали, поскольку снижение кровяного давления обнаружено у 10,9% пациентов во всех группах и встречалось чаще в группах пациентов, которых лечили релаксином (20,0, 9,5, 7,9 и 16,3% при применении релаксина в дозах 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день соответственно) по сравнению с плацебо-группой (3,3%) при отсутствии заметной дозовой зависимости. В основном снижение кровяного давления имело место в течение первых 6-12 ч лечения. Ни в одном случае не обнаружено снижение СКД ниже 80 мм рт.ст. После прекращения исследования лекарственного средства СКД стабилизировалось или повышалось у большинства этих пациентов без какого-либо лечения (у 1 из 2 пациентов в плацебо-группе, у которых обнаружено снижение СКД; у 18 из 23 обработанных релаксином пациентов). Одному пациенту из плацебо-группы (1,6%) вливали внутривенно жидкости, применяемые для лечения гипотензии, и 5 пациентам из 4 групп, которых лечили релаксином (3,0%), вливали внутривенно жидкости, а одному бессимптомному пациенту из группы, которую лечили релаксином в дозе 250 мкг/кг/день, вводили также добутамин. Ни одному из пациентов из групп, которых обрабатывали дозой 10 или 30 мкг/кг/день, не потребовалось лечение в связи со снижением кровяного давления.
Ни в одной из исследуемых групп (табл. 3-4) не обнаружено различий в количестве случаев почечной недостаточности, которые рассматривались как серьезное нежелательное явление. В день 14 среднее изменение уровня креатинина по сравнению с базовым уровнем составляли 0,08±0,46, 0,07±0,24, 0,13±0,49, 0,08±0,39 и 0,10±0,39 мг/дл (значение р для каждой группы относительно плацебо-группы > 0,97). Доля пациентов, у которых в день 14 обнаружено повышение на 0,3 мг/дл или более, составляла 16,7, 19,4, 26,3, 24,2 и 37,2% (р=0,03 для группы, обработанной 250 мкг/кг/день относительно плацебо). Постоянное ухудшение почечной функции (повышение уровня креатинина на 0,3 мг/дл или более как в день 5, так и в день 14), также имело тенденцию проявляться в большей степени у пациентов из группы, которую лечили релаксином в дозе 250 мкг/кг/день (р=0,19 относительно плацебо-группы).
Как и в случае многих вазодилататоров обнаружено кратковременное и клинически незначимое снижение гемотокрита во всех группах, которых обрабатывали действующим веществом, что имело место в процессе периода введения лекарственного средства (изменение от базового среднего уровня гематокрита через 48 ч: +0,42% в плацебо-группе и 0,57, 1,45, 0,25, 0,64% в группах, обработанных релаксином в дозах 10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день соответственно; р=0,019 для группы, обработанной релаксином в дозе 30 мкг/кг/день относительно плацебо-группы), что обнаружено к дню 5. В процессе исследования не обнаружено никаких других клинических изменений, подтвержденных лабораторными анализами.
- 26 022948
Таблица 3-1. Характеристики пациентов на исходном уровне
Группа | Плацебо | 10 | 30 | 100 | 250 |
Количество индивидуумов, участвовавших в анализе эффективности | 61 | 40 | 42 | 37 | 49 |
Мужчины, % | 65,6 | 52,5 | 42,9 | 51,4 | 61,2 |
Возраст, годы | 68,4 (9,9) | 72,2 (11,0) | 71,6 (9,2) | 69,2 (11,6) | 70,7 (11,0) |
Вес, кг | 80,7(15,6) | 80,2 (16,9) | 79,9(13,0) | 84,5 (25,0) | 80,2 (16,7) |
Ишемическая болезнь сердца, % | 67,2 | 62,5 | 78,6 | 64,9 | 73,5 |
Анамнез гипертензии, % | 82,0 | 87,5 | 90,5 | 81,1 | 87,8 |
Анамнез диабета, % | 49,2 | 32,5 | 52,4 | 32,4 | 40,8 |
Митральная регургитация,% | 23,0 | 30,0 | 31,0 | 32,4 | 36,7 |
Фибрилляция/трепетание предсердий,% | 42,6 | 60,0 | 42,9 | 56,8 | 38,8 |
Фракция выброса <40%, % | 44,2 | 48,4 | 53,6 | 68,0 | 55,6 |
Госпитализация по причине ОСН в предыдущий год, % | 29,5 | 32,5 | 38,1 | 43,2 | 30,6 |
Класс согласно ΝΥΗΑ,% ] | з.з | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 4,1 |
11 | 26,2 | 35,0 | 14,3 | 21,6 | 10,2 |
111 | 37,7 | 42,5 | 40,5 | 35,1 | 44,9 |
IV | 19,7 | 12,5 | 33,3 | 37,8 | 28,6 |
ΝΤ-προ-ΒΝΡ >2000 пг/мл, % | 75,4 | 70,0 | 83,3 | 70,3 | 71,4 |
Тропонин>0,1 нг/мл и <3 * иьи,% | 23,3 | 18,4 | 10,3 | 13,9 | 16,7 |
СКД при скрининге, мм рт.ст. | 147,5 (20,3) | 145,4 (16,0) | 150,3 (19,5) | 146,5 (18,7) | 145,5 (20,5) |
еОРК | 53,9 (16,8) | 56,5 (15,8) | 50,6 (14,1) | 53,4 (22,0) | 53,4 (15,2) |
Сывороточный креатинин, мг/дл | 1,4 (0,5) | 1,2 (0,5) | 1,3 (0,4) | 1,3 (0,4) | 1,3 (0,5) |
АМК, мг/дл | 28,3 (12,4) | 25,2 (11,7) | 28,2 (10,7) | 25,7 (10,7) | 26,7 (10,8) |
Натрий, мЭкв/л | 140,7(3,4) | 139,9 (3,2) | 140,4 (4,0) | 140,8 (4,1) | 139,9 (4,9) |
Промежуток времени от | 9,0 (5,7) | 7,5 (4,8) | 7,6 (4,8) | 9,0 (5,5) | 8,4 (5,7) |
начала обследования до | [6,4] | [6,0] | [6,1] | [7,5] | [6,6] |
рандомизации, ч [медиана, Промежуток времени от | 1,0(1,1) | 0,9 (1,2) | 0,6 (0,5) | 0,7 (0,4) | 1,6(3,6) |
рандомизации до введения лекарственного средства, ч Лекарственные средства» применявшиеся в течение 1 месяца до начала обследования, % Ингибитор АСЕ или АКВ | 75,4 | 55,0 | 73,8 | 75,7 | 69,4 |
Бета-блокатор | 60,7 | 67,5 | 69,0 | 59,5 | 63,3 |
Ингибитор альдостерона | 27,9 | 27,5 | 28,6 | 29,7 | 38,8 |
Результаты представлены в виде средних значений (С.К.О.), если не указано иное. Класс согласно ΝΥΗΑ (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) при нагрузке в стабильном состоянии; еОРК рассчитывали с помощью δΜΌΚΟ, мл/мин/1,73 м2; υΕΝ, верхний предел диапазона нормальных величин.
- 27 022948
Таблица 3-2. Воздействие релаксина на основные мишени лечения
Релаксин (мкг/кг/день)
Плацебо | 10 | 30 | юо | 250 | |
Количество индивидуумов, | 61 | 40 | 42 | 37 | 49 |
участвовавших в анализе эффективности Результаты кратковременных исследований: % случаев | 23,0% | 27,5% | 40,5% | 13,5% | 22,4% |
среднего/выраженного | р=0,54 | р=0,044 | р=0,28 | р=0,86 | |
улучшения состояния одышки через 6, 12 и 24 ч (шкала Ликерта) Изменение АЫС | 1679 ± | 2500 ± | 2567 ± | 2486 ± | 2155 ± |
одышки по сравнению с | 2556 | 2908 | 2898 | 2865 | 2338 |
базовым уровнем к дню | р=0,1 5 | р=0,11 | р-0,16 | р=0,31 | |
5 (ВАШ; ммч) Изменение АЫС | 4621 ± | 6366 ± | 8214 ± | 8227 ± | 6856 ± |
одышки по сравнению с | 9003 | 10078 | 8712 | 9707 | 7923 |
исходным уровнем к | р=0,37 | р=0,053 | р-0,064 | р-0,16 | |
дню 14 (ВАШ; мм ч) Ухудшение в течение | 21,3% | 20,0% | 11,9% | 13,5% | 10,2% |
периода времени до дня | р~0,75 | р=0,29 | р=0,40 | р“0,15 | |
5 (%)* Продолжительность | 12,0 ± 7,3 | 10.9 ± 8,5 | 10,2 ± 6,1 | 11,1 ±6,6 | 10,6 ± 6,6 |
пребывания в | р-0,36 | р—0,18 | р=0,75 | р=0,20 | |
стационаре(дни) Результаты в день 60 продолжительность | 44,2 ± | 47,0 ± 13,0 | 47,9 ± 10,1 | 48 ± 10,1 | 47,6 ± 12,0 |
выживания в днях вне | 14,2 | р=0,40 | р=0,16 | р=0,40 | р-0,048 |
стационара Количество смертей | 17,2% | 10,1% | 2,6% | 8,4% | 6,2% |
или случаев повторной | [0,55 (0,17- | [0,13 (0,02- | [0,46(0,13- | [0,32 (0,09- | |
госпитализации от | 1.77)] | 1,03)] | 1,66)] | 1,17)] | |
сердечно-сосудистых | р=0,32 | р=О,О53 | р=О,23 | р=О,О85 | |
причин (КМ%; (НК (95% СИ)]) Τ Количество смертей | 18,6% | 12,5% | 7,6% | 10,9% | 8,3% |
иди случаев повторной | [0,63 (0,22- | [0,36 (0,10- | [0,56 (0,18- | [0,41 (0,13- | |
госпитализации от всех | 1,81)] | 1,29)] | 1,76)] | 1,28)] | |
причин (КМ%; [НК | р“0,39 | р=0,12 | Р=О,32 | р=0,12 | |
(95% СИ)]) Т Результаты в 180 Количество смертей от | 14,3% | 2,5% | 0,0% | 2,9% | 6,2% |
сердечко-сосудисты х | [0,19 (0,00- | [0,00 (0,00- | [0,23 (0,01- | [0,56 (0,09- | |
причин (КМ%; [НК | 1,49)] | 0,98)] | 1,79)] | 2,47)] | |
(95% СИ)])**, ί | р=0,15 | р=0,046 | р-0.17 | р=0,53 | |
Количество смертей от | 15,8% | 5,0% | 8,7% | 5,5% | 10,7% |
всех причин (КМ%; | [0,34 (0,07- | [0,54 (0,14- | [0,41 (0,09- | [0,08 (0,26- | |
[НК (95% СИ)]) 1 | 1,62] | 2,03] | 1,91] | 2.47] | |
р-0,18 | р=0,36 | р=0,25 | р-0,70 |
Результаты представляли в виде средних значений ± С.К.О.;
*при использовании критерия суммы рангов Вилкоксона для оценки промежутка времени до ухудшения сердечной недостаточности (СН) ко дню 5; для индивидуумов, у которых не было выявлено ухудшения СН, устанавливали величину, равную 6 дням;
** при сравнении плотностей встречаемости с использованием точного критерия Фишера; ΐ анализы проводили на популяции, на которой оценивали безопасность, включающей одного дополнительного пациента (и=38) в группе, которую обрабатывали дозой 100 мкг/кг/день. Повторная госпитализация включала госпитализацию по причине сердечной недостаточности или почечной недостаточности; КМ, оценки методом Каплана-Мейера вероятности события в определенный период времени; НК, коэффициент риска.
- 28 022948
Таблица 3-3. Улучшение симптомов сердечной недостаточности
Плацебо | Релаксин (мкг/кг/день) | ||||
10 | 30 | 100 | 250 | ||
Количество индивидуумов в популяции, на которой | 61 | 40 | 42 | 37 | 49 |
изучали эффективность % индивидуумов,у которых в день 5: Отсутствовал отек | 47,5 | 55,0 | 64,3 + | 51,4 * | 61,2 + |
Отсутствовали хрипы | 67,2 | 65,0 | 76,2 | 70,3 | 71,4 |
ДЯП <6 см | 67,2 | 72,5 | 78,6 | 73,0 | 76,6 + |
Медианная общая 1У-доза | 170 | 100 | 100 | 90 + | 140 |
диуретика, которую | (80-300) | (40-200) | (60-360) | (40-200) | (60-340) |
вводили со дня рандомизации до дня 5 [мг; медиана (01-03)] Медианное изменение веса | -2,0 | -2,0 | -3,0 | -2,5 | -2,0 |
тела по сравнению с | (-4,2-0,0) | (-4,5-0,0) | (-5,0-0,0) | (-4,7-0,8) | (-4,0-0,0) |
базовым уровнем за период до дня 14 [кг;
медиана (<31; 93)] р<0,001; *0,001<р<0,05; +, 0,05<р<0,20 при использовании критерия суммы рангов Вилкоксона для определения изменения бальной оценки по сравнению с базовым уровнем (для симптомов), расширения ван-Элтерена для критерия Вилкоксона (для дозы диуретика), или дисперсионного анализа (для веса тела). ДЯП, давление в яремной вене.
- 29 022948
Таблица 3-4. Рассматриваемые нежелательные явления Релаксин (мкг/кг/день)
Группа | Плацебо | 10 | 30 | 100 | 250 |
Количество индивидуумов в группах, на которых проводили оценку безопасности | 61 | 40 | 42 | 38 | 49 |
Серьезные нежелательные явления (СНЯ), выявленные к дню 30 Количество пациентов,у которых были выявлены СНЯ | 10 | 7 | 7 | 3 | 8 |
к дню 30, η (%) | (16,4%) | (17,5%) | (16,7%) | (7,9%) | (16,3%) |
Общее количество СНЯ | 13 | 8 | 12 | 3 | 11 |
Сердечная недостаточность, η (%) | 5 (8,2%) | 2 (5,0%) | 1 (2,4%) | 0 | 2 (6,1%) |
Фибрилляция желудочков, η (%) | 0 | 1 (2,5%) | 0 | 0 | 0 |
Несердечная (некоронагенная) боль в грудной клетке, η (%) | 0 | 2 (5,0%) | 0 | 0 | 1 (2,0%) |
Гипотензия, η (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (4,1%) |
острая респираторная недостаточность, п (%) | 0 | 0 | 0 | 1 (2,6%) | 0 |
Пневмония, п (%) | 1 (1,6%) | 0 | з (7,1%) | 0 | 0 |
Бронхит, в (%) | 0 | 0 | 1 (2,4%) | 0 | 1 (2,0%) |
Инфекция мочевых путей, η {%) | 0 | 0 | 1 (2,4%) | 0 | I (2,0%) |
Инсульт, η (%) | 1 (1.6%) | 0 | 2 (4,8%) | 0 | 0 |
Почечная недостаточность, η (%) | 1 (1,6%) | 0 | 1 (2,4%) | 0 | 0 |
Задержка мочи, η (%) | 0 | 0 | 0 | 2 (5,3%) | 0 |
Нежелательные явления, выявленные к дню 30 Количество пациентов, у которых выявлены любые нежелательные явления (НЯ) | 45 | 32 | 25 | 24 | 25 |
к дню 30, η (%) | (73,8%) | (80,0%) | (59,5%) | (63,2%) | (51,0%) |
Количество пациентов, у которых выявлены любые НЯ в период со дня 15 по день | 6 | 4 | 5 | 2 | 3 |
30, л (%) | (9,8%) | (10,0%) | (11,9%) | (5,3%) | (6,1%) |
Ухудшение функции почек Количество пациентов, у которых в день 5 выявлено повышение уровня креатинина, составляющее | 8 | 4 | 9 | 11 | 12 |
>25% | (13,3%) | (10,0%) | (22,0%) | (29,7%) * | (25,5%) |
Количество пациентов,у которых в день 5 выявлено повышение уровня креатинина, составляющее | 11 | 3 | 7 | 9 | 10 |
>0,3 мг/дл | (19,3%) | (7,9%) | (18,9%) | (26,5%) | (22,7%) |
Количество пациентов, у | 4 | 3 | 3 | 4 | 7 |
которых в день 5 и день 14 | (6,8%) | (7,5%) | (7,3%) | (10,8%) | (15,2%) + |
выявлено повышение уровня креатинина, составляющее >0,3 мг/дл * Р<0,05; +, р<0,20.
Полученные данные.
Как видно из фиг. 6-11, относящихся к промежуточному анализу, и фиг. 12 и 13, относящихся к конечному анализу, лечение релаксином приводило к заметному улучшению одышки. Хотя на всех пациентов лечение релаксином оказывало благоприятное действие, наибольшее благоприятное воздействие лечение оказывало на пациентов, у которых уровень ХТ-про-ВХР был выше 2000, пациентов с систолическим кровяным давлением, превышающим медианное значение, и пациентов, у которых клиренс креатинина был ниже медианного уровня (фиг. 7-11). При создании изобретения неожиданно было установлено, что при применении в низкой дозе 30 мкг/кг/день релаксин обеспечивал наиболее быстрое и значительное облегчение одышки при оценке на основе баллов шкалы Ликерта, имеющей 7 градаций (фиг. 12). Для всех обрабатываемых релаксином групп неожиданно были установлены также тенденции, обнаруженные при оценке одышки с помощью ВАШ (фиг. 13), свидетельствующие о том, что благоприятное
- 30 022948 действие лечения релаксином было длительным (например, сохранялось до дня 14). Оба метода измерения (с использованием ВАШ и шкалы Ликерта) пригодны для оценки одышки у пациентов с сердечной недостаточностью, хотя категорийная шкала (шкала Ликерта), вероятно, является более чувствительным средством анализа изменений на ранних стадиях, в ординальная шкала (ВАШ), вероятно, является более чувствительным средством анализа изменений на более поздних стадиях.
Благоприятное действие релаксина включает уменьшение признаков острой декомпенсации сердца, которые включают не только одышку, но и избыточный вес тела из-за задержки жидкостей, длительность пребывания в стационаре, вероятность повторной госпитализации, необходимость в петлевых диуретиках, необходимость во внутривенном (IV) введении нитроглицерина и количество случаев ухудшения сердечной недостаточности (фиг. 14-19). В частности, обнаружено, что снижение количества случаев ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо-группой является клинически значимым, в то время как укорочение продолжительности пребывания в стационаре и снижение случаев повторной госпитализации является многообещающим с позиций положительного влияния на фармакоэкономику. Кроме того, не обнаружено значительных нежелательных явлений касательно почечной функции и не обнаружено никаких проблем с безопасностью или переносимостью. Заслуживает внимания, что у обработанных релаксином пациентов отсутствуют нежелательные воздействия на частоту сердечных сокращений и отсутствует симптоматическая гипотензия (см. фиг. 20 и 21), что являлось ожидаемым для специалиста в данной области при применении хронотропного агента или вазодилататора неизбирательного действия.
Заключение.
Настоящее исследование является первым проспективным опытом по оценке воздействия IVвведения релаксина на пациентов, страдающих острой сердечной недостаточностью (ОСН), которые имеют систолическое кровяное давление, превышающее 125 мм рт.ст., и нарушение функции почек от слабого до умеренного. Лечение релаксином приводило к выраженному улучшению одышки, которое являлось значительным по величине, быстро начиналось (в пределах 6 ч) и сохранялось до 14 дней. Лечение релаксином ассоциировалось с тенденциями к улучшению других важных клинических конечных точек, включая признаки сердечной недостаточности, ухудшение в условиях стационара сердечной недостаточности, продолжительность нахождения в стационаре, смерть от сердечно-сосудистых причин или повторную госпитализацию в течение 60 дней и смерть от сердечно-сосудистых причин к дню 180. Эти показатели являлись наиболее выраженными в группе пациентов, которых лечили с использованием релаксина в дозе 30 мкг/кг/день, хотя аналогичные, но менее выраженные тенденции обнаружены при использовании релаксина в дозе 10 и 100 мкг/кг/день. В этом исследовании не обнаружено сигналов, свидетельствующих об опасности релаксина для страдающих ОСН пациентов.
Специалистам в данной области очевидны различные модификации и вариации настоящего изобретения, которые можно осуществлять без отклонения от объема и сущности изобретения. Хотя изобретение описано со ссылкой на конкретные предпочтительные варианты его осуществления, должно быть очевидно, что формула изобретения не должна быть каким-либо образом ограничена указанным конкретными вариантами осуществления изобретения.
При этом подразумевается, что различные модификации описанных вариантов осуществления изобретения, которые очевидны специалистам в данной области, подпадают под объем формулы изобретения.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтически активного релаксина Н2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, у субъекта, представляющего собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии.
- 2. Применение по любому из предыдущих пунктов, в котором субъект имеет почечное нарушение.
- 3. Применение фармацевтически активного релаксина Н2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью у субъекта, представляющего собой человека, у которого фракция выброса левого желудочка составляет по меньшей мере примерно 20% или по меньшей мере примерно 40%.
- 4. Применение фармацевтически активного релаксина Н2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у субъекта, представляющего собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии, и/или у которого фракция выброса левого желудочка составляет по меньшей мере примерно 20% или по меньшей мере примерно 40%, для снижения ухудшения острой декомпенсированной сердечной недостаточности у субъекта в условиях стационара или уменьшения по меньшей мере одного признака или симптома острой сердечной недостаточности.
- 5. Применение по п.4, в котором ухудшение острой декомпенсированной сердечной недостаточности в условиях стационара включает один или несколько следующих показателей: ухудшение одышки,- 31 022948 необходимость в дополнительной внутривенной терапии для лечения сердечной недостаточности, необходимость в механической поддержке дыхания и необходимость в механической поддержке кровяного давления.
- 6. Применение по п.5, в котором признак или симптом представляет собой один или несколько признаков или симптомов, выбранных из группы, включающей одышку в состоянии покоя, ортопноэ, одышку при физической нагрузке, отек, хрипы, застой в легких, пульсацию или расширение яремных вен, отек, ассоциированный с увеличением веса, высокое давление заклинивания в легочных капиллярах, высокое конечно-диастолическое давление в левом желудочке, высокую системную сосудистую сопротивляемость, низкий минутный сердечный выброс, низкую фракцию выброса левого желудочка, необходимость во внутривенной диуретической терапии, необходимость в дополнительной внутривенной сосудорасширяющей терапии и случаи ухудшения сердечной недостаточности в условиях стационара.
- 7. Способ лечения одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью, у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтически активного релаксина Н2 в эффективном количестве, где субъект представляет собой человека, который находится в гипертензивном или нормотензивном состоянии.
- 8. Способ по п.7, где фармацевтически активный релаксин Н2 снижает продолжительность нахождения в стационаре по меньшей мере на 1 день по сравнению с лечением острой декомпенсированной сердечной недостаточности без релаксина Н2, где субъект страдает одышкой, требующей госпитализации.
- 9. Способ по п.7, где фармацевтически активный релаксин Н2 снижает риск смерти от сердечнососудистых причин в течение 180 дней по сравнению с лечением острой декомпенсированной сердечной недостаточности без релаксина Н2.
- 10. Способ по п.7, где фармацевтически активный релаксин Н2 снижает риск смерти от всех причин в течение 180 дней по сравнению с лечением острой декомпенсированной сердечной недостаточности без релаксина Н2.
- 11. Способ по п.7, где субъект находится в условиях стационара и фармацевтически активный релаксин Н2 снижает применение петлевых диуретиков в условиях стационара.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12788908P | 2008-05-16 | 2008-05-16 | |
US19054508P | 2008-08-28 | 2008-08-28 | |
US20124008P | 2008-12-08 | 2008-12-08 | |
US16433309P | 2009-03-27 | 2009-03-27 | |
PCT/US2009/044249 WO2009140659A2 (en) | 2008-05-16 | 2009-05-15 | Method of treating dyspnea associated with acute heart failure |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201001771A1 EA201001771A1 (ru) | 2011-06-30 |
EA022948B1 true EA022948B1 (ru) | 2016-03-31 |
Family
ID=40834101
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201001771A EA022948B1 (ru) | 2008-05-16 | 2009-05-15 | Лечение релаксином одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью |
EA201500552A EA201500552A1 (ru) | 2008-05-16 | 2009-05-15 | Лечение релаксином одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201500552A EA201500552A1 (ru) | 2008-05-16 | 2009-05-15 | Лечение релаксином одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8415301B2 (ru) |
EP (2) | EP2829280A1 (ru) |
JP (4) | JP5651586B2 (ru) |
CN (3) | CN106177914A (ru) |
AR (1) | AR071810A1 (ru) |
AU (1) | AU2009246114B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0913011A2 (ru) |
CA (1) | CA2724540C (ru) |
CR (1) | CR11749A (ru) |
CY (1) | CY1116925T1 (ru) |
DK (1) | DK2288373T3 (ru) |
EA (2) | EA022948B1 (ru) |
ES (1) | ES2546287T3 (ru) |
GB (2) | GB2459983B (ru) |
HK (5) | HK1139051A1 (ru) |
HR (1) | HRP20150845T1 (ru) |
HU (1) | HUE025483T2 (ru) |
IL (3) | IL208992A (ru) |
MA (1) | MA32389B1 (ru) |
MX (1) | MX2010012450A (ru) |
MY (2) | MY159803A (ru) |
NZ (3) | NZ598709A (ru) |
PL (1) | PL2288373T3 (ru) |
PT (1) | PT2288373E (ru) |
SG (2) | SG10201609580YA (ru) |
SI (1) | SI2288373T1 (ru) |
TW (1) | TWI386202B (ru) |
UA (1) | UA99953C2 (ru) |
WO (1) | WO2009140659A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201007449B (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2010012502A (es) * | 2008-05-16 | 2011-04-11 | Corthera Inc | Metodo para el tratamiento de insuficiencia cardiaca cronica. |
NZ598709A (en) * | 2008-05-16 | 2013-09-27 | Corthera Inc | Treating acute decompensated heart failure with relaxin |
JP5970380B2 (ja) | 2010-03-10 | 2016-08-17 | ザ ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | リラキシンによるアクアポリンの調節 |
US9465039B2 (en) | 2010-08-06 | 2016-10-11 | Mycartis Nv | Perlecan as a biomarker for renal dysfunction |
BR112013003522B1 (pt) | 2010-08-17 | 2021-05-25 | Ambrx, Inc. | polipeptídeos relaxina modificados compreendendo um aminoácido não codificado naturalmente, seu método de preparação e seu uso, bem como ácido nucleico e célula hospedeira |
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
BR112014000055A2 (pt) * | 2011-07-01 | 2017-06-13 | Bayer Ip Gmbh | polipeptídeos de fusão de relaxina e usos dos mesmos |
WO2013059879A1 (en) * | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Compositions and methods for the treatment of fibrosis and fibrotic diseases |
PT2814513T (pt) * | 2012-02-14 | 2018-03-02 | Univ California | Entrega sistémica e expressão regulada de genes parácrinos para doenças cardiovasculares e outras doenças |
EP2844345B1 (en) | 2012-05-04 | 2022-08-03 | The United States of America, as Represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Modulators of the relaxin receptor 1 |
EA030354B1 (ru) | 2012-10-26 | 2018-07-31 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью |
JP6415535B2 (ja) * | 2013-04-05 | 2018-10-31 | エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フロセミドの皮下投与用の医薬製剤 |
US9707154B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
PE20161133A1 (es) * | 2014-02-03 | 2016-11-08 | Novartis Ag | Filtros para equipos de infusion |
EP2946788A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-11-25 | Immundiagnostik AG | Method and composition for treating heart failure with preserved ejection fraction |
CA2952061A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Novartis Ag | Use of serelaxin to reduce gdf-15 |
EP3387019B1 (en) | 2015-12-09 | 2021-10-20 | The Scripps Research Institute | Relaxin immunoglobulin fusion proteins and methods of use |
EP3413783A1 (en) | 2016-02-12 | 2018-12-19 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Systems and methods for patient monitoring |
CN110637027A (zh) | 2017-02-08 | 2019-12-31 | 百时美施贵宝公司 | 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途 |
US11832970B2 (en) | 2017-07-26 | 2023-12-05 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Worsening heart failure stratification |
CN107335051A (zh) * | 2017-08-18 | 2017-11-10 | 温州医科大学附属第医院 | 一种保护慢性心衰肾功能的药物组合物 |
EP3906019A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-11-10 | SQ Innovation AG | Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof |
EP3917495A1 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-08 | scPharmaceuticals Inc. | Concentrated liquid pharmaceutical formulations of furosemide and methods of administering the same |
WO2024047130A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Relaxera Pharmazeutische Gesellschaft mbH & Co. KG | Immunosuppressive medicament and method of treatment |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023321A (en) | 1982-12-13 | 1991-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology & Medicine | Molecular cloning and characterization of a further gene sequence coding for human relaxin |
US5166191A (en) * | 1991-08-19 | 1992-11-24 | Genentech, Inc. | Use of relaxin in cardiovascular therapy |
US5478807A (en) * | 1991-08-19 | 1995-12-26 | Genentech, Inc. | Use of relaxin in the treatment of bradycardia |
DE69432704T2 (de) | 1993-06-21 | 2004-02-26 | Genentech, Inc., South San Francisco | Verfahren zur Herstellung von humanen Relaxin |
WO1995003822A2 (en) | 1993-07-27 | 1995-02-09 | Mario Bigazzi | Use of relaxin as therapeutic or preventing agent |
US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
US5811395A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Medical University Of South Carolina | Relaxin analogs and derivatives methods and uses thereof |
US6211147B1 (en) | 1995-08-15 | 2001-04-03 | Connetics Corporation | Method of promoting angiogenesis using relaxin |
AU2001236886A1 (en) | 2000-02-09 | 2001-08-20 | Connetics Corporation | Use of relaxin to treat diseases related to vasoconstriction |
DE10155843A1 (de) * | 2000-11-16 | 2003-01-30 | Immundiagnostik Ag | Verfahren zur Prognose und Diagnose von Herzinsuffizienz |
US20050113286A1 (en) | 2002-03-18 | 2005-05-26 | Schreiner George F. | Methods for treating congestive heart failure |
US7878978B2 (en) | 2004-03-18 | 2011-02-01 | University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of relaxin to increase arterial compliance |
EP1729817B1 (en) * | 2004-03-30 | 2014-03-05 | Industry-Academic Cooperation Foundation | Gene delivery system containing relaxin gene and pharmaceutical composition using relaxin |
US20060264367A1 (en) | 2005-05-21 | 2006-11-23 | Howard Florey Institute | Prevention of fibrosis following cardiac injury |
US20080077025A1 (en) | 2005-07-11 | 2008-03-27 | Leticia Delgado-Herrera | Methods for determining how to treat congestive heart failure |
US8492329B2 (en) | 2007-07-12 | 2013-07-23 | Compugen Ltd. | Bioactive peptides and methods of using same |
MX2010012502A (es) | 2008-05-16 | 2011-04-11 | Corthera Inc | Metodo para el tratamiento de insuficiencia cardiaca cronica. |
NZ598709A (en) * | 2008-05-16 | 2013-09-27 | Corthera Inc | Treating acute decompensated heart failure with relaxin |
-
2009
- 2009-05-15 NZ NZ598709A patent/NZ598709A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-15 EP EP14167842.5A patent/EP2829280A1/en not_active Withdrawn
- 2009-05-15 TW TW098116328A patent/TWI386202B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-05-15 MX MX2010012450A patent/MX2010012450A/es active IP Right Grant
- 2009-05-15 US US12/992,356 patent/US8415301B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 CN CN201610565105.0A patent/CN106177914A/zh active Pending
- 2009-05-15 HU HUE09747740A patent/HUE025483T2/en unknown
- 2009-05-15 SI SI200931246T patent/SI2288373T1/sl unknown
- 2009-05-15 CN CN2009801177504A patent/CN102036679A/zh active Pending
- 2009-05-15 WO PCT/US2009/044249 patent/WO2009140659A2/en active Application Filing
- 2009-05-15 EA EA201001771A patent/EA022948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-15 AU AU2009246114A patent/AU2009246114B2/en not_active Ceased
- 2009-05-15 EP EP09747740.0A patent/EP2288373B1/en active Active
- 2009-05-15 MY MYPI2010005049A patent/MY159803A/en unknown
- 2009-05-15 NZ NZ589009A patent/NZ589009A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-05-15 GB GB0908432A patent/GB2459983B/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 ES ES09747740.0T patent/ES2546287T3/es active Active
- 2009-05-15 SG SG10201609580YA patent/SG10201609580YA/en unknown
- 2009-05-15 SG SG2013038260A patent/SG191587A1/en unknown
- 2009-05-15 AR ARP090101762A patent/AR071810A1/es unknown
- 2009-05-15 CN CN201310127326.6A patent/CN103212063B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 PT PT97477400T patent/PT2288373E/pt unknown
- 2009-05-15 BR BRPI0913011A patent/BRPI0913011A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-15 GB GB0918132A patent/GB2462221B/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 PL PL09747740T patent/PL2288373T3/pl unknown
- 2009-05-15 DK DK09747740.0T patent/DK2288373T3/en active
- 2009-05-15 US US12/467,214 patent/US8053411B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 CA CA2724540A patent/CA2724540C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 NZ NZ701038A patent/NZ701038A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-05-15 JP JP2011509783A patent/JP5651586B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 EA EA201500552A patent/EA201500552A1/ru unknown
- 2009-05-15 UA UAA201012879A patent/UA99953C2/ru unknown
-
2010
- 2010-05-18 HK HK10104896.5A patent/HK1139051A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-07-28 HK HK10107238.5A patent/HK1140693A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-10-19 ZA ZA2010/07449A patent/ZA201007449B/en unknown
- 2010-10-22 CR CR11749A patent/CR11749A/es unknown
- 2010-10-28 IL IL208992A patent/IL208992A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-10 MA MA33418A patent/MA32389B1/fr unknown
-
2011
- 2011-05-30 HK HK15102533.3A patent/HK1202054A1/xx unknown
- 2011-05-30 HK HK11105324.3A patent/HK1151229A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-09-23 US US13/242,012 patent/US8372809B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-09-12 JP JP2012200728A patent/JP5638044B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-04 US US13/734,301 patent/US9066916B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-05 US US13/784,963 patent/US9205132B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-02 IL IL228244A patent/IL228244A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-28 MY MYPI2013004312A patent/MY158327A/en unknown
-
2014
- 2014-01-23 HK HK14100736.3A patent/HK1187550A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-08-14 JP JP2014165276A patent/JP5875646B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-28 US US14/723,701 patent/US9579363B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-08-10 HR HRP20150845TT patent/HRP20150845T1/hr unknown
- 2015-09-18 CY CY20151100824T patent/CY1116925T1/el unknown
- 2015-10-09 JP JP2015201153A patent/JP2016053040A/ja active Pending
-
2016
- 2016-08-18 IL IL247351A patent/IL247351A0/en unknown
-
2017
- 2017-01-23 US US15/412,447 patent/US20170151311A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA022948B1 (ru) | Лечение релаксином одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью | |
RU2512933C2 (ru) | Способ лечения хронической сердечной недостаточности | |
AU2013201629A1 (en) | Treating dyspnea associated with acute heart failure with relaxin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ MD TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ KG TJ RU |