TWI386202B - 治療與急性心臟衰竭相關之呼吸困難的方法 - Google Patents

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治療與急性心臟衰竭相關之呼吸困難的方法

本揭示案係關於治療罹患急性失代償性心臟衰竭之症狀的人類個體體內之失代償的方法。本文中所述之該等方法使用投與鬆弛素。

本申請案依據35 U.S.C. 119(e)主張2009年3月27日申請之美國臨時專利申請案第61/164,333號、2008年12月8日申請之美國臨時專利申請案第61/201,240號、2008年8月28日申請之美國臨時專利申請案第61/190,545號及2008年5月16日申請之美國臨時專利申請案第61/127,889號之權益，出於所有目的其全部係以引用之方式全部併入本文中。

急性心臟衰竭(AHF)或急性失代償性心臟衰竭(ADHF)包括不同種類之病症群，通常包括呼吸困難(呼吸急促)、水腫(體液瀦留)及疲勞。舉例而言，由於充血性心臟衰竭惡化而出現呼吸急促之患者屬於AHF患者群。然而，診斷AHF為困難的且仍不能較好地確定最佳治療，儘管此病狀之流行率較高且與主要發病率及死亡率相關聯。圍繞治療之困難起因為缺乏對該疾病之明確定義。術語「急性失代償性心臟衰竭」廣義上表示導致入院或不定期醫療護理之新的或惡化的呼吸困難、疲勞或水腫之症狀或徵兆。此等症狀與左心室功能潛在惡化相一致。「急性心臟衰竭」有時定義為在無先前心臟衰竭病史及先前具有正常功能之患者中之心臟衰竭症狀或徵兆的發作。尤其在不具有併發急性冠狀動脈症候群之患者中，此係不常見之AHF成因。AHF較常出現於具有先前已確立之心肌功能障礙(收縮性或舒張性)之患者中，諸如出現於充血性心臟衰竭(CHF)患者中，該等患者在相對穩定期之後呈現症狀或徵兆惡化(Allen及O'Connor,CMAJ 176(6):797-805,2007)。因此，AHF可在無先前CHF病史之情況下產生，基於先前CHF患者之病理生理起源(功能性)而產生，或為先前CHF患者中解剖學誘因之結果(結構性)。因此，AHF可為功能性及/或結構性疾病。

識別失代償之急性觸發事件以及對心臟充盈壓及心輸出量之非侵害性表徵對於處理而言係重要的。利尿劑、血管擴張劑、連續正壓呼吸器(continuous positive airway pressure)及收縮影響劑可用於減輕症狀。然而，不存在已經展示(在大型預期性隨機化臨床試驗中)提供中期臨床結果之顯著改善的當前可用於治療AHF之藥劑。

根據醫療護理及醫療補助管理中心(Center for Medicare and Medicaid Administration)，AHF為唯一費用最高之入院診斷。每年有超過一百萬例AHF住院治療，且在6個月內再住院治療率高達百分之五十。每年死亡率接近百分之五十(對於彼等具有紐約心臟協會(New York Heart Association)III級或IV級症狀之患者而言)。一般而言，在初始住院治療期間非強化之醫療護理、再入院前次最佳治療及患者不順應性較強程度地導致高再入院率。百分之五十具有典型AHF症狀之患者在入院之前，其在初次向其健康照護提供者諮詢時之治療未經變化(McBride等人，Pharmacotherapy 23(8):997-1020,2003)。

雖然傳統上將AHF視作與鈉及水瀦留及左心室(LV)功能障礙相關之病症，但目前亦瞭解其與神經激素活化有關(Schrier等人，The New England Journal of Medicine 341(8):577-585,1999)。如上文所指示，AHF之臨床症候群特徵在於發生與由心臟充盈壓急性升高所引起之肺間質及肺泡間隙中體液快速積聚(心原性肺水腫)相關之呼吸困難。更特定而言，AHF亦可表現為無肺水腫之左心室充盈壓升高及呼吸因難。其最常歸因於在存在或不存在額外心臟病變(諸如冠狀動脈疾病或瓣膜異常)下，左心室收縮或舒張功能障礙。另外，多種病狀或事件可在不存在心臟病(包括重度高血壓，尤其腎血管性高血壓)及重度腎病下由於升高之肺毛細管楔壓而引起心原性肺水腫。

在過去幾十年期間，因AHF而住院人數增加且預計未來將繼續增加。AHF通常基於慣例而非證據來診斷及處理。為降低與此病症相關之成本及使患者結果最佳化，必需採用新型方法及較佳治療選擇。利尿療法已成為緩解肺充血及體液瀦留症狀之主要治療。連續輸注亨氏環利尿劑(loop diuretic)之療法而非快速給藥(bolus dosing)可增強功效且降低利尿劑抵抗程度。基於兒茶酚胺及基於磷酸二酯酶之心肌收縮劑療法為有效的，但致心律失常風險增加及可能對存活具有不利作用限制其使用。用於血管擴張劑療法之NATROCOR(由Scios銷售之奈西立肽(nesiritide))為藥理學前負荷及後負荷降低劑，但基於臨床試驗證據，應將其保留以用於彼等對靜脈內硝酸鹽療法具抗性之患者(McBride等人，見上文)。升壓素受體拮抗劑及腺苷受體拮抗劑在強化利尿期間提供在一定程度上改善之腎臟保護作用(Tang等人，Current Cardiology Reviews 1(1):1-5,2005)。

容量及灌流狀態提供患者心臟功能之有用線索且有助於調整對患有AHF之患者的治療計劃。護理者必須頻繁地重新評定患者之血液動力學狀態來測定容量及灌流狀態。容量狀態係藉由評定患者是否濕潤、乾燥或具有平衡之體液含量(分別為高血容量、低血容量或等血容量(euvolemia))來測定，且灌流係藉由測定患者是否寒冷、微冷/微溫或溫熱(分別具有極低、略低或正常之灌流)來評定。充血跡象包括頸靜脈擴張、右頸內靜脈壓力升高、腹-頸靜脈反射陽性、水腫、腹水及尖銳肺泡音(crackle)(罕見)之徵兆以及呼吸困難、端坐呼吸(orthopnea)及陣發性夜間呼吸困難之症狀。另外，在入院時可進行各種測試，包括胸部放射線照相、動脈血氣體含量、肝功能測試、血液學測試、心電圖及基礎代謝概況。身體檢查結果及利尿鈉肽血清含量之檢定結果可用於指導對患有急性失代償性心臟衰竭之患者的治療。腦利尿鈉肽或B型利尿鈉肽(BNP)主要由心室心肌回應於舒張末期壓力升高及心室容量擴大所分泌。BNP之量測可有助於將CHF診斷為AHF，且BNP含量亦可在因急性失代償入院期間用於評定臨床狀態及治療有效性(Albert等人，Critical Care Nurse 24(6):14-29,2004)。

雖然在慢性心臟衰竭處理領域已取得顯著進展，但臨床醫師仍繼續尋求最佳策略來治療包括罹患AHF之患者的急性失代償性患者。目前愈來愈關注具有心臟衰竭之患者中，心臟與腎臟之間存在之複雜相互作用。因而，用於治療此患者群體之許多傳統治療可顯著改變腎臟功能且因此不再視作最佳治療選擇。需要更加綜合之方法且本揭示案解決此需求。

本揭示案提供藉由投與鬆弛素來治療與急性失代償性心臟衰竭(AHF)相關之病狀的方法。由於AHF相關症狀而住院之人數穩固上升且與護理此患者群體相關之成本巨大。因此，需要新型治療方法且本揭示案解決此需求。本揭示案之一優勢在於投與鬆弛素引起均衡的血管擴張從而防止經診斷患有與AHF相關之病狀的個體進一步惡化。因而，可將個體維持於穩態水準，在該水準下不需要住院治療且顯著減少醫院就診之次數或持續時間。本揭示案之另一優勢在於當向患者投與鬆弛素時，鬆弛素在幾乎無或無有害藥物反應(ADR)下展現有效性。在本文中，展示鬆弛素在不引起ADR之情況下對減輕急性失代償具有有益作用。因此，本揭示案提供在罹患急性失代償且特別適合於受益於鬆弛素治療之特定患者群體中引起均衡血管擴張之治療。

本揭示案之一態樣提供減輕急性心臟失代償事件之方法，其包括選擇具有急性心臟失代償之人類個體，其中該個體具有維管結構且該維管結構具有鬆弛素受體。該方法另外包括向該個體投與醫藥調配物，該醫藥調配物包括藉由與個體之維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張而有效減輕個體急性心臟失代償之量的醫藥活性鬆弛素。心臟失代償可歸因於任一或多種誘因，包括(但不限於)神經激素失調、體液負荷超載(fluid overload)、心肌不整及心臟局部缺血。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。

本揭示案之醫藥調配物中所用之鬆弛素可為(例如)合成或重組鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑。在本揭示案之一實施例中，鬆弛素為H1人鬆弛素。在另一實施例中，鬆弛素為H2人鬆弛素。在另一實施例中，鬆弛素為H3人鬆弛素。在另一實施例中，鬆弛素為合成或重組人鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑。因此，可用合成或重組人鬆弛素或鬆弛素促效劑之醫藥調配物來治療個體。在本揭示案之一實施例中，用合成人鬆弛素來治療個體。在另一實施例中，用重組人鬆弛素來治療個體。在另一實施例中，用醫藥學上有效之鬆弛素促效劑來治療個體。鬆弛素可經由多種不同途徑向個體投與，包括(但不限於)靜脈內、皮下、肌肉內、舌下及經由吸入。更特定而言，可向個體投與每天每公斤個體體重約10μg至1000μg範圍內之量的鬆弛素或鬆弛素促效劑之醫藥調配物。因而，可向個體投與鬆弛素以維持約1ng/ml至500ng/ml之血清鬆弛素濃度。

受益於本揭示案之方法的人類個體通常表現急性心臟失代償事件，包括(但不限於)呼吸困難、高血壓、心律不整、腎血流量降低及腎機能不全，其中此等事件常與再次住院相關聯。在本揭示案之一實施例中，此等急性心臟失代償事件本質上為病理生理性的。該等事件最通常與急性失代償性心臟衰竭(AHF)相關聯。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。在另一實施例中，該急性心臟失代償為間歇性的。在一替代實施例中，該急性心臟失代償為慢性的。

本揭示案之另一態樣提供治療與急性失代償性心臟衰竭(AHF)相關之急性心臟失代償之方法。該方法包括選擇具有急性心臟失代償之人類個體，其中該個體具有維管結構且該維管結構具有鬆弛素受體，且此外向該個體投與包括醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑的醫藥調配物。鬆弛素係以藉由與個體維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張來有效減輕個體之急性心臟失代償之量投與。心臟失代償可歸因於任一或多種誘因，包括(但不限於)神經激素失調、體液負荷超載、心肌不整及心臟局部缺血。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。

本揭示案另外包括治療與急性失代償性心臟衰竭(AHF)相關之急性心臟失代償之方法，其包括向人類個體投與每天每公斤個體體重約10μg至1000μg範圍內之量的包括醫藥活性合成人鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑之調配物，且持續投藥歷時足以達成改善急性心臟失代償事件之時段，該等急性心臟失代償事件包括(但不限於)呼吸困難、高血壓、心律不整、腎血流量降低及腎機能不全。在一較佳實施例中，每天投與約30μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑，產生10ng/ml之血清濃度。在另一較佳實施例中，每天投與約10μg/kg至約250μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。該改善自身可表現為個體之急性心臟失代償事件數量減少及/或急性心臟失代償事件重度減輕。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。

本揭示案之又一態樣提供一種治療亦罹患腎機能不全之人類個體之急性失代償性心臟衰竭(AHF)之方法。此方法包括選擇具有急性心臟失代償及腎機能不全之症狀的人類個體，其中該個體具有包含鬆弛素受體之體循環(systemic)及腎臟維管結構。該方法另外包括向該個體投與包含醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑之醫藥調配物，其中鬆弛素藉由與個體之體循環及腎臟維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張而表現雙重作用。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。心臟失代償可歸因於任一或多種誘因，包括(但不限於)神經激素失調、體液負荷超載、心肌不整及心臟局部缺血。該個體可罹患諸如以下之症狀：呼吸困難、高血壓、心律不整、腎血流量減少及其類似症狀，其中該等症狀通常進一步與再入院相關聯。值得注意的是，該個體可進一步經受腦利尿鈉肽(BNP)含量升高。另外，急性心臟失代償之逆轉可與BNP之循環含量降低同時出現。

本揭示案之另一態樣提供一種調節人類個體體內內皮素之方法，其包括選擇患有神經激素失調之人類個體，其中該個體具有維管結構且該維管結構具有鬆弛素受體。該方法另外包括向該個體投與醫藥調配物，該醫藥調配物包括藉由與個體之維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張來有效減輕個體神經激素失調之量的醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。

本揭示案另外涵蓋一種降低具有急性心臟失代償症狀之人類患者之死亡風險的方法。此方法包括選擇患有急性心臟失代償之人類個體，其中該個體具有維管結構且該維管結構具有鬆弛素受體，且向該個體投與包括醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑之醫藥調配物。鬆弛素係以藉由與個體維管結構中之鬆弛素受體結合，從而使得腦利尿鈉肽(BNP)含量降低來有效減輕個體急性心臟失代償之量投與。可以物理方式量測降低之BNP含量以預測患者之死亡風險。一般而言，BNP含量降低係歸因於血管阻力降低後心臟負荷(cardiac stress)降低。血管阻力降低又可歸因於均衡之血管擴張，均衡的血管擴張為鬆弛素與腎臟維管結構之平滑肌細胞上所見之鬆弛素受體結合之結果。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。

一般而言，個體急性心臟失代償之逆轉係經由使諸如LGR7及LGR8受體之特異性鬆弛素受體活化而出現。特定而言，LGR7及LGR8受體係經由與鬆弛素或鬆弛素促效劑結合而活化，其中該結合引發氧化氮(NO)產生，從而引起均衡之血管擴張。此等鬆弛素特異性受體位於包括體循環及腎臟維管結構的維管結構之平滑肌組織上。

本揭示案之另一態樣提供一種減輕急性心臟失代償事件之方法，其包括選擇具有急性心臟失代償之人類個體，其中該個體具有維管結構且該維管結構具有鬆弛素受體。該方法另外包括向該個體投與醫藥調配物，該醫藥調配物包括藉由與該個體之維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張來有效減輕急性心臟失代償之量的醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑，其中向該個體投與鬆弛素以維持等於或大於約3ng/ml之血清鬆弛素濃度。該方法另外包括向該個體投與醫藥調配物，該醫藥調配物包括藉由與該個體之維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張來有效減輕急性心臟失代償之量的醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑，其中向該個體投與鬆弛素以維持等於或大於約10ng/ml之血清鬆弛素濃度。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。

本揭示案之又一態樣提供用於治療急性心臟失代償之鬆弛素。該急性心臟失代償通常與急性失代償性心臟衰竭(AHF)相關。該方法包括選擇具有急性心臟失代償之人類個體，其中該個體具有維管結構且該維管結構具有鬆弛素受體，且此外向該個體投與包括醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑之醫藥調配物。在一實施例中，人類個體罹患急性血管障礙。投與藉由與個體之維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張而有效減輕個體之急性心臟失代償之量的鬆弛素或鬆弛素促效劑。心臟失代償可歸因於任一或多種誘因，包括(但不限於)神經激素失調、體液負荷超載、心肌不整及心臟局部缺血。本揭示案亦涵蓋用於減輕急性心臟失代償事件之鬆弛素。

本揭示案另外包括用於治療亦罹患腎機能不全之人類個體之急性失代償性心臟衰竭(AHF)之鬆弛素；用於調節人類個體體內內皮素的鬆弛素；及用於降低具有如本文中所述之急性心臟失代償症狀之人類患者的死亡風險之鬆弛素。

本揭示案之另一態樣提供一種減輕急性心臟失代償事件之方法。該方法包括選擇具有急性心臟失代償之人類個體，其中該個體具有維管結構且該維管結構具有鬆弛素受體；且向該個體投與醫藥調配物，該醫藥調配物包括藉由與個體維管結構中之鬆弛素受體結合而有效減輕個體之急性心臟失代償之量的醫藥活性鬆弛素。在此方法中，用鬆弛素治療使得急性心臟失代償事件減輕，自鬆弛素治療開始持續至少約1天至14天。急性心臟失代償事件包括(但不限於)呼吸困難、歸因於體液瀦留之體重過重、住院時間長、再入院之可能性、需要亨氏環利尿劑、需要靜脈內硝化甘油及發生心臟衰竭惡化。在一實施例中，用鬆弛素治療患者歷時48小時。在另一實施例中，用鬆弛素治療患者歷時24小時。在另一實施例中，用鬆弛素治療患者歷時12小時。在另一實施例中，用鬆弛素治療患者歷時6小時。可在任何時間點量測鬆弛素之作用，例如第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天或第14天以後。

在一較佳實施例中，每天投與約30mcg/kg鬆弛素。在一較佳實施例中，每天投與約30mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約35mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約40mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約45mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約50mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約55mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約60mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約65mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約70mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約75mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約80mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約85mcg/kg鬆弛素。在另一較佳實施例中，每天投與約100mcg/kg鬆弛素。亦可每天投與90mcg/kg至200mcg/kg之劑量的鬆弛素。醫藥學上有效之鬆弛素包括重組或合成H1人鬆弛素、H2人鬆弛素或H3人鬆弛素或其促效劑或變異體。在一較佳實施例中，向個體投與鬆弛素以維持約10ng/ml之血清濃度。可靜脈內、皮下、肌肉內、舌下或經由吸入投與鬆弛素之醫藥調配物。在一較佳實施例中，靜脈內投與鬆弛素之醫藥調配物。鬆弛素受體係經由鬆弛素結合而活化，且包括(但不限於)LRG7、LGR8、GPCR135及GPCR142。鬆弛素與鬆弛素受體之結合引發氧化氮(NO)產生，從而引起均衡之血管擴張。鬆弛素受體位於(例如)維管結構之平滑肌組織上。

本揭示案亦提供一種治療心血管病狀之方法，其包含：向人類個體投與有效治療心血管病狀之量的醫藥活性H2鬆弛素，其中該心血管病狀係基於存在由以下各者組成之群中之兩者或兩者以上來診斷：靜止時或在最小量運動(minimal exertion)之情況下呼吸困難、胸部X射線所示之肺充血及利尿鈉肽含量升高[腦利尿鈉肽(BNP)或]。在一些實施例中，該心血管病狀為急性心臟衰竭且該兩者或兩者以上包含靜止時或在最小量運動下呼吸困難及胸部X射線所示之肺充血。在一些實施例中，該心血管病狀為急性心臟衰竭且該兩者或兩者以上包含靜止時或在最小量運動下呼吸困難及利尿鈉肽含量升高[腦利尿鈉肽(BNP)或NT-pro-]。在一些實施例中，該心血管病狀為急性心臟衰竭且該兩者或兩者以上包含胸部X射線所示之肺充血及利尿鈉肽含量升高[腦利尿鈉肽(BNP)或]。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。在一些較佳實施例中，該個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。

另外，本揭示案提供一種治療與急性心臟衰竭相關之呼吸困難的方法，其包含：向人類個體投與有效減輕個體呼吸困難之量的醫藥活性H2鬆弛素，其中該個體具有與急性心臟衰竭相關之呼吸困難且在投藥開始時處於高血壓或正常血壓狀態。在一些實施例中，該等方法另外包含在投藥步驟前選擇具有與急性心臟衰竭相關之呼吸困難且處於高血壓或正常血壓狀態之人類個體。在一些實施例中，投與H2鬆弛素歷時至少24或48小時，而在其他實施例中，H2鬆弛素係經48小時投與。在一些實施例中，以每天約10μg/kg至每天約250μg/kg範圍內，每天約30μg/kg至每天約100μg/kg範圍內或每天約30μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在一些實施例中，治療開始後6小時(與未用H2鬆弛素治療相比)、治療開始後12小時(與未用H2鬆弛素治療相比)或治療開始後6小時、12小時及24小時(與安慰劑相比)，呼吸困難之減輕在統計上顯著。在一些實施例中，呼吸困難減輕持續歷時至少約2倍之治療持續時間、至少約4倍之治療持續時間或至少約7倍之治療持續時間。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素治療相比，經14天之時段使個體體重減少至少約0.5kg，或與未用H2鬆弛素治療相比，經14天之時段使個體體重減少至少約1kg。在一些實施例中，個體腎受損。在此等實施例之子集中，該個體具有約35mL/min至約75mL/min範圍內之肌酸酐清除率。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之60天死亡或再住院治療之風險。在此等實施例之子集中，60天死亡或再住院治療之風險降低至少50%。在一些較佳實施例中，該個體具有需要住院治療之呼吸困難。在一些實施例中，該等方法另外包含使住院治療持續時間與未用H2鬆弛素治療急性失代償性心臟衰竭相比減少至少一天。在一些方法中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少2天。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低歸因於個體心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療之風險。在一些較佳實施例中，使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療之風險降低至少約50%。在一些方法中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約70%。在一些實施例中，該等方法包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天心血管死亡之風險。在一些較佳實施例中，180天心血管死亡風險降低至少約50%。在一些實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且180天心血管死亡風險降低至少約70%。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天所有誘因死亡之風險。在一些較佳實施例中，180天所有誘因死亡風險降低至少約25%。在一些實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且180天所有誘因死亡風險降低至少約50%。在一些較佳實施例中，個體為男性或無妊娠之女性。在一些較佳實施例中，個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。

本揭示案另外提供一種治療與急性失代償性心臟衰竭相關之呼吸困難的方法，其包含：向人類個體投與有效減輕個體呼吸困難之量之醫藥活性H2鬆弛素，其中該個體具有與急性失代償性心臟衰竭相關之呼吸困難及至少一種心臟局部缺血指標。在一些實施例中，該方法另外包含在投藥步驟前選擇具有與急性失代償性心臟衰竭相關之呼吸困難及至少一種心臟局部缺血指標之人類個體。在一些實施例中，該至少一種心臟局部缺血指標係選自由肌鈣蛋白測試陽性、心電圖異常、存在胸痛、存在心律不整、肌酸激酶-MB測試陽性及超音波心電圖異常組成之群。在該方法之一些實施例中，該個體亦具有20%-40%範圍內之左心室射出率。在另一實施例中，該個體具有至少40%之左心室射出率。在該方法之一些實施例中，該個體具有正常血壓或高血壓。在另一實施例中，該個體具有至少約125mmHg之收縮壓。在該方法之一些實施例中，該個體腎受損。在另一實施例中，該個體具有約35mL/min至約75mL/min範圍內之肌酸酐清除率。在治療心血管病狀之方法的一些實施例中，投與H2鬆弛素歷時至少24小時或48小時。在另一實施例中，H2鬆弛素係經48小時投與。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約960μg/kg範圍內之輸注速率投與H2鬆弛素。在該方法之另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約250μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg至每天約100μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在該方法之一些實施例中，該個體具有需要住院治療之呼吸困難。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。

本揭示案另外提供一種治療急性失代償性心臟衰竭之方法，其包含：a)識別具有急性失代償性心臟衰竭之個體；b)評定該個體之端坐呼吸狀態；c)基於患者之端坐呼吸狀態選擇醫藥活性H2鬆弛素之初始劑量；及d)向該個體投與該劑量。在該方法之一些實施例中，存在端坐呼吸下所選之初始劑量高於不存在端坐呼吸下所選之初始劑量。在一些實施例中，在存在端坐呼吸下，所選之初始劑量至少為每天約30μg/kg但低於每天約100μg/kg。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。在一些較佳實施例中，該個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。

本揭示案另外提供一種治療與急性失代償性心臟衰竭相關之呼吸困難的方法，其包含：向人類個體投與有效減輕該個體之呼吸困難之量的醫藥活性H2鬆弛素，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少20%之左心室射出率。在一些實施例中，該方法另外包含在投藥步驟前選擇具有急性失代償性心臟衰竭及至少20%之左心室射出率之人類個體。在一些實施例中，該個體具有至少約20%之左心室射出率。在該方法之一些實施例中，該個體具有至少約40%之左心室射出率。在一實施例中，該個體血壓正常，而在其他實施例中，該個體具有高血壓。在一些實施例中，該個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。在另一實施例中，該個體腎受損。在另一實施例中，該個體具有約35mL/min至約75mL/min範圍內之肌酸酐清除率。在該方法之另一實施例中，投與H2鬆弛素歷時至少24小時或48小時。在另一實施例中，H2鬆弛素係經48小時投與。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約960μg/kg範圍內之輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約250μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg至每天約100μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之60天死亡或再住院治療風險。在一些實施例中，60天死亡或再住院治療風險降低至少50%。在該方法之一些實施例中，該個體具有需要住院治療之呼吸困難。在一些實施例中，該等方法另外包含使住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少一天。在一些實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少2天。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低歸因於個體心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險。在另一實施例中，使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約50%。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約70%。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天心血管死亡風險。在一些實施例中，180天心血管死亡風險降低至少約50%。在該方法之一些實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且180天心血管死亡風險降低至少約70%。在一些實施例中，該等方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天所有誘因死亡之風險。在另一實施例中，使180天所有誘因死亡風險降低至少約25%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且180天所有誘因死亡風險降低至少約50%。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。

本揭示案另外提供一種治療急性失代償性心臟衰竭之方法，其包含：a)選擇具有急性失代償性心臟衰竭及至少125mm Hg之收縮壓的個體；及b)向該個體投與有效減輕個體住院期間心臟衰竭惡化之量的醫藥活性H2鬆弛素。在該方法之一些實施例中，該個體腎受損。在一些較佳實施例中，住院期間心臟衰竭惡化包含呼吸困難惡化、需要額外靜脈內治療以治療心臟衰竭、需要以機械方式維持呼吸及需要以機械方式維持血壓中之一或多者。在另一實施例中，該個體具有約35mL/min至約75mL/min範圍內之肌酸酐清除率。在一些實施例中，投與H2鬆弛素歷時至少24小時或48小時。在一些實施例中，H2鬆弛素係經48小時投與。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約960μg/kg範圍內之輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約250μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg至每天約100μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每日約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之60天死亡或再住院治療之風險。在一些實施例中，60天死亡或再住院治療之風險降低至少50%。在一些實施例中，個體具有如藉由胸部放射線照片顯示存在間質性水腫所定義之肺充血。在一些實施例中，該方法另外包含使住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少一天。在一些實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少2天。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低歸因於個體心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險。在一些實施例中，使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約50%。在一些實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天心血管死亡風險。在另一實施例中，使180天心血管死亡風險降低至少約50%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天心血管死亡風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天所有誘因死亡風險。在該方法之另一實施例中，使180天所有誘因死亡風險降低至少約25%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天所有誘因死亡風險降低至少約50%。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。

本揭示案另外提供一種治療急性失代償性心臟衰竭之方法，其包含：a)選擇具有急性失代償性心臟衰竭及至少約20%之左心室射出率之個體；及b)向該個體投與有效減輕個體之至少一種急性心臟衰竭徵兆或症狀之量的醫藥活性H2鬆弛素。在一些實施例中，該至少一種急性心臟衰竭徵兆或症狀包含由以下各者組成之群中之一或多者：靜止時呼吸困難、端坐呼吸、運動時呼吸困難、水腫、肺部水泡診音(rale)、肺充血、頸靜脈搏動或擴張、水腫相關性體重增加、高肺部毛細管楔壓、高左心室舒張末期壓力、高體循環血管阻力、低心臟輸出量、低左心室射出率、需要靜脈內利尿劑治療、需要額外之靜脈內血管擴張劑治療及發生住院期間心臟衰竭惡化。在另一實施例中，該個體具有至少40%之左心室射出率。在另一實施例中，該個體具有正常血壓或高血壓。在另一實施例中，該個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。在一些實施例中，該個體腎受損。在另一實施例中，該個體具有約35mL/min至約75mL/min範圍內之肌酸酐清除率。在該方法之一些實施例中，投與H2鬆弛素歷時至少24小時或48小時。在另一實施例中，H2鬆弛素係經48小時投與。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約960μg/kg範圍內之輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約250μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg至每天約100μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之60天死亡或再住院治療風險。在一些實施例中，使60天死亡或再住院治療風險降低至少50%。在一些實施例中，該個體具有需要住院治療之呼吸困難。在一些實施例中，該方法另外包含使住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少一天。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少2天。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低歸因於個體心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險。在另一實施例中，使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約50%。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素治療急性失代償性心臟衰竭相比，降低個體之180天心血管死亡風險。在一些實施例中，180天心血管死亡風險降低至少約50%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天心血管死亡風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天所有誘因死亡風險。在另一實施例中，使180天所有誘因死亡風險降低至少約25%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天所有誘因死亡風險降低至少約50%。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。

本揭示案另外提供一種治療急性失代償性心臟衰竭之方法，其包含向具有急性失代償性心臟衰竭之個體投與與未使用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，用量有效減少住院期間利尿劑使用的醫藥活性H2鬆弛素。在一些實施例中，以每天約10μg/kg至每天約100μg/kg範圍內之輸注速率投與H2鬆弛素。在一些實施例中，使住院期間亨氏環利尿劑使用與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少。在另一實施例中，與未用H2鬆弛素治療相比，使亨氏環利尿劑使用經14天之時段減少至少10%。在另一實施例中，與未用H2鬆弛素治療相比，使亨氏環利尿劑使用經14天之時段減少至少20%。在另一實施例中，與未用H2鬆弛素治療相比，使亨氏環利尿劑使用經14天之時段減少至少30%。在一些實施例中，該個體具有至少40%之左心室射出率。在一些實施例中，該個體具有正常血壓或高血壓。在另一實施例中，該個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。在另一實施例中，該個體腎受損。在另一實施例中，該個體具有約35mL/min至約75mL/min範圍內之肌酸酐清除率。在一些實施例中，投與H2鬆弛素歷時至少24小時或48小時。在另一實施例中，H2鬆弛素係經48小時投與。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約960μg/kg範圍內之輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約250μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg至每天約100μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之60天死亡或再住院治療之風險。在一些實施例中，使60天死亡或再住院治療風險降低至少50%。在一些實施例中，該個體具有需要住院治療之呼吸困難。在一些實施例中，該方法另外包含使住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少一天。在一些實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使住院治療持續時間與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比減少至少2天。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低歸因於個體心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療之風險。在一些實施例中，使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約50%。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天心血管死亡風險。在一些實施例中，使180天心血管死亡風險降低至少約50%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天心血管死亡風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天所有誘因死亡之風險。在一些實施例中，使180天所有誘因死亡之風險降低至少約25%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天所有誘因死亡之風險降低至少約50%。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。在一些較佳實施例中，該個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。此外，本揭示案提供一種治療急性失代償性心臟衰竭之方法，其包含向具有急性失代償性心臟衰竭之人類個體投與與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，有效降低該個體之60天死亡或再住院治療風險之量的醫藥活性H2鬆弛素。在一些實施例中，該個體具有至少一種選自由以下各者組成之群的急性心臟衰竭徵兆或症狀：靜止時呼吸困難、端坐呼吸、運動時呼吸困難、水腫、肺部水泡診音、肺充血、頸靜脈搏動或擴張、水腫相關體重增加、高肺部毛細管楔壓、高左心室舒張末期壓力、高體循環血管阻力、低心臟輸出量、低左心室射出率、需要靜脈內利尿劑治療、需要額外靜脈內血管擴張劑治療及發生住院期間心臟衰竭惡化。在另一實施例中，該個體具有至少20%或至少40%之左心室射出率。在另一實施例中，該個體具有正常血壓或高血壓。在另一實施例中，該個體具有至少約125mm Hg之收縮壓。在一些實施例中，該個體腎受損。在另一實施例中，該個體具有約35mL/min至約75mL/min範圍內之肌酸酐清除率。在該方法之一些實施例中，投與H2鬆弛素歷時至少24小時。在另一實施例中，H2鬆弛素係經48小時投與。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約960μg/kg範圍內之輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約10μg/kg至每天約250μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg至每天約100μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素。在一些實施例中，使60天死亡或再住院治療之風險降低至少50%。在一些實施例中，該個體具有需要住院治療之呼吸困難。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，使住院治療持續時間減少至少一天。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，使住院治療持續時間減少至少2天。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低歸因於個體心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療之風險。在另一實施例中，使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約50%。在另一實施例中，以每天約30μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使歸因於心臟衰竭或腎機能不全之60天再住院治療風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天心血管死亡風險。在一些實施例中，使180天心血管死亡風險降低至少約50%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天心血管死亡風險降低至少約70%。在一些實施例中，該方法另外包含與未用H2鬆弛素之急性失代償性心臟衰竭治療相比，降低個體之180天所有誘因死亡之風險。在另一實施例中，使180天所有誘因死亡之風險降低至少約25%。在另一實施例中，以小於每天約250μg/kg之靜脈內輸注速率投與H2鬆弛素且使180天所有誘因死亡之風險降低至少約50%。在一些較佳實施例中，該個體為男性或無妊娠之女性。

當結合隨附之圖式閱讀時可最好地理解本揭示案，該等圖式用於說明較佳實施例。然而，應瞭解本揭示案不限於該等圖式中所揭示之特定實施例。

一般概述

本揭示案係關於減輕特別易患諸如呼吸困難及體液瀦留之急性失代償性心臟衰竭(AHF)症狀及事件的個體群體之失代償的方法。由於AHF為年齡超過65歲之患者入院之最常見原因，所以其與健康照護系統之巨大成本相關。迄今為止，確認具有AHF或其症狀之患者預後不容樂觀，因為其伴有入院6個月內之高再入院率及死亡率。如本文中所揭示，當用鬆弛素治療先前已經診斷具有AHF及/或急性血管障礙或展現AHF及/或急性血管障礙之典型症狀的患者時，其病狀顯著改善且短期內穩定。更特定而言，當向罹患與AHF相關之急性失代償之個體投與鬆弛素時，在此等個體中可見顯著心血管及腎臟改善。舉例而言，當向患者投與鬆弛素歷時僅僅48小時時，改善持續14天之時段。該等改善包括急性心臟失代償事件顯著減輕，包括呼吸困難(呼吸急促)顯著減輕、歸因於體液瀦留之過重體重之降低(例如，患者平均減輕約1kg體重)、住院時間縮短(例如減少多達2.5天)、再入院之可能性降低、對亨氏環利尿劑之需要減少、對靜脈內硝化甘油之需要減少及心臟衰竭惡化之發生率減少。此等變化顯著改善患者舒適程度(well-being)且對藥物經濟學而言具有包括降低護理成本之強有力之未來影響。

在不希望受理論限制之情況下，預期鬆弛素經由構成維管結構之平滑肌細胞(圖3)上所見之特異性受體來起作用。因而，鬆弛素為特異性、適度的體循環及腎臟血管擴張劑，其經由特異性及均衡之血管擴張來改善心臟及腎臟功能。因為AHF為心臟-腎臟疾病，所以鬆弛素有益於罹患AHF及/或急性血管障礙及/或其症狀之患者。

定義

術語「鬆弛素」係指此項技術中所熟知之肽激素(參見圖1)。如本文中所用之術語「鬆弛素」包括人鬆弛素，該人鬆弛素包括完整全長人鬆弛素或保持生物活性之鬆弛素分子之一部分。術語「鬆弛素」包括人H1鬆弛素原前體(preprorelaxin)、鬆弛素原(prorelaxin)及鬆弛素；H2鬆弛素原前體、鬆弛素原及鬆弛素；及H3鬆弛素原前體、鬆弛素原及鬆弛素。術語「鬆弛素」另外包括來自重組、合成或天然來源之生物活性(在本文中亦稱作「醫藥活性」)鬆弛素以及諸如胺基酸序列變異體之鬆弛素變異體。因而，該術語涵蓋合成人鬆弛素及重組人鬆弛素，包括合成H1、H2及H3人鬆弛素及重組H1、H2及H3人鬆弛素。該術語另外包括具有鬆弛素樣活性之活性劑，諸如鬆弛素促效劑及/或鬆弛素類似物及其保持生物活性之部分，包括自鬆弛素受體(例如LGR7受體、LGR8受體、GPCR135、GPCR142等)競爭性置換所結合之鬆弛素的所有藥劑。因此，醫藥學上有效之鬆弛素促效劑為能夠與鬆弛素受體結合而引起鬆弛素樣反應之具有鬆弛素樣活性之任何藥劑。另外，如本文中所用之人鬆弛素之核酸序列無須與人鬆弛素(例如，H1、H2及/或H3)之核酸序列100%一致，但可與人鬆弛素之核酸序列至少約40%、50%、60%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致。如本文中所用之鬆弛素可藉由熟習此項技術者已知之任何方法來製備。在(例如)美國專利第5,759,807號以及等人(1991)The Journal of Biological Chemistry 266(17):10754-10761中說明該等方法之實例。舉例而言，在美國專利第5,166,191號中說明鬆弛素分子及類似物之實例。天然產生之生物活性鬆弛素可源自人類、鼠類(亦即大鼠或小鼠)、豬或其他哺乳動物來源。亦包括經修飾以增加活體內半衰期之鬆弛素，例如聚乙二醇化鬆弛素(亦即與聚乙二醇共軛之鬆弛素)、鬆弛素中經受降解酶裂解之胺基酸修飾，及其類似者。該術語亦包括包含具有N末端及/或C末端截短之A鏈及B鏈的鬆弛素。一般而言，在H2鬆弛素中，A鏈可自A(1-24)至A(10-24)變化且B鏈可自B(1-33)至B(10-22)變化；且在H1鬆弛素中，A鏈可自A(1-24)至A(10-24)變化且B鏈可自B(1-32)至B(10-22)變化。在術語「鬆弛素」之範疇內亦包括鬆弛素、鬆弛素原前體及鬆弛素原之一或多個胺基酸殘基之其他插入、取代或缺失；糖基化變異體；未經糖基化之鬆弛素；有機及無機鹽；經共價修飾之衍生物。該術語中亦包括具有不同於野生型(例如天然產生)序列之胺基酸序列的鬆弛素類似物，包括(但不限於)美國專利第5,811,395號中所揭示之鬆弛素類似物。對鬆弛素胺基酸殘基之可能修飾包括對包括N末端之自由胺基進行乙醯化、甲醯化或類似保護；使C末端基團醯胺化；或形成羥基或羧基之酯，例如藉由添加甲醯基而在對處於B2處之色胺酸(Trp)殘基進行修飾。甲醯基為可易於移除之保護基的典型實例。其他可能修飾包括用不同胺基酸(包括D型天然胺基酸)來置換B及/或A鏈中之一或多種天然胺基酸，包括(但不限於)用正白胺酸(Nle)、纈胺酸(Val)、丙胺酸(Ala)、甘胺酸(Gly)、絲胺酸(Ser)或高絲胺酸(HomoSer)置換B24處之Met部分。其他可能修飾包括自鏈中刪除天然胺基酸或將一或多個額外胺基酸添加至鏈上。額外修飾包括於鬆弛素原B/C及C/A接合處胺基酸取代(該等修飾促進C鏈自鬆弛素原裂解)；及包含非天然產生之C肽之變異鬆弛素(例如，如美國專利第5,759,807號中所述)。術語「鬆弛素」亦包括包含鬆弛素及異源性多肽之融合多肽。異源性多肽(例如，非鬆弛素之多肽)融合搭配物可為融合蛋白之鬆弛素部分之C末端或N末端。異源性多肽包括可免疫偵測之多肽(例如，「抗原決定基標籤」)；能夠產生可偵測信號之多肽(例如，綠色螢光蛋白、諸如鹼性磷酸酶之酶及此項技術中已知之其他多肽)；治療性多肽(包括(但不限於)細胞激素、趨化因子及生長因子)。在本揭示案之範疇內包括產生變異體之鬆弛素分子結構中之所有該等變化或改變，只要維持鬆弛素之功能(生物)活性即可。較佳地，鬆弛素胺基酸序列或結構之任何修飾為不增加其在經鬆弛素變異體治療之個體體內之免疫原性的修飾。具有所述功能活性之彼等鬆弛素變異體可易於使用此項技術中已知之活體外及活體內檢定來識別。

術語「心臟衰竭」一般意謂心臟無法如常有效運作。當心肌不能滿足身體對血流量之需求時出現心臟衰竭。其為一種症候群，亦即可由多種誘因產生之結果之集合。心臟衰竭可由心肌衰弱(亦即，心肌症)而使其不能泵出充足血液所引起。心臟衰竭亦稱作充血性心臟衰竭(CHF)，因為體液通常於體內蓄積，而將其稱作充血。除由心臟衰弱引起之心臟衰竭以外，亦存在其他各種心臟衰竭。此等心臟衰竭為由於身體具有過高以致於甚至正常心臟亦不能滿足之需求所引起之CHF，例如產生過多甲狀腺激素之甲狀腺疾病、具有貧血症之患者或若干其他病狀之一些情況下；及由於神經激素失調所引起之CHF，其最終導致呼吸困難之急性發作或諸如高血壓、血壓高、心律不整、腎血流量減少、腎機能不全及在嚴重情況下死亡、患者由代償性CHF轉變為急性失代償性心臟衰竭(AHF)及/或急性血管障礙之其他急性事件。

術語「急性心臟失代償」與「急性失代償」在本文中可互換使用，且出於本說明書及申請專利範圍之目的意謂心肌不能代償歸因於體內神經激素失調之體循環及腎臟血管收縮。急性心臟失代償之特徵在於導致出現血液動力學不穩定及生理變化(尤其充血及水腫)及心臟衰竭症狀(最常見呼吸困難)之心臟功能及體液調節改變。此功能性失代償形式儘管通常與低血壓症無關，但亦可被錯誤診斷為由瓣膜或心肌缺陷(亦即結構缺陷)所引起。然而，如本文中所用之「急性心臟失代償」為常與某些失代償事件中之任一或多者相關之功能性失代償，該等失代償事件包括(但不限於)呼吸困難、高血壓、血壓高、心律不整、腎血流量減少、腎機能不全及死亡。出現如本文中所用之「急性心臟失代償」之患者通常具有(但可能先前未經診斷出)慢性心臟衰竭(CHF)。該等患者可能具有心臟病病史或完全不具有心臟病病史。

「投藥」係指經由包括(但不限於)靜脈內、皮下、肌肉內、舌下及經由吸入之特定途徑向個體給予或施與醫藥治療物或調配物。

術語「維管結構」係指器官或身體部分中之血管網路，包括動脈及毛細管。

出於本說明書及申請專利範圍之目的，術語「均衡之血管擴張」意謂由於鬆弛素或鬆弛素促效劑與特異性鬆弛素受體結合而於體循環(主要為動脈)及腎臟維管結構中出現之雙重血管擴張。

術語「神經激素失調」與「神經體液失調」在本文中可互換使用，且係指可導致心臟衰竭之體內激素紊亂。舉例而言，經由Gs偶合之腎上腺素或Gq偶合之血管緊張素路徑的過度信號轉導可引起神經激素失調。在該兩種情況下，過度神經激素信號轉導可引起以及加速功能性失代償(參見上文Schrier等人)。另外，過度神經激素信號轉導可引起以及加速急性血管障礙。

如本文中所用之術語「體液負荷超載」係指當血液含有過多水時出現之病狀。體液負荷超載(高血容量)在心臟衰竭之情況下常見，心臟衰竭可藉由使腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化而引起體液負荷超載。此體液(主要為鹽及水)蓄積於體內之各個位置且導致體重增加、腿及手臂腫脹(周邊性水腫)及/或腹部腫脹(腹水)。最終，體液進入肺中之空氣腔，減少可進入血液之氧氣量，且引起呼吸急促(呼吸困難)。當夜晚躺下時，體液亦可聚集於肺中且可造成夜間呼吸及入睡困難(陣發性夜間呼吸困難)。體液負荷超載為AHF及/或急性血管障礙之最突出特徵之一。

術語「心肌不整」意謂心臟之肌肉收縮變得不規則之病狀。異常快速之節律(超過100次/分鐘)稱作心跳過速。異常緩慢之節律(少於60次/分鐘)稱作心跳徐緩。

「心臟局部缺血」在流向心肌(heart muscle/myocardium)之血流由冠狀動脈之部分或完全堵塞所阻塞時發生。突然、嚴重之堵塞可導致心臟病發作(心肌梗塞)。心臟局部缺血亦可引起嚴重異常之心臟節律(心律不整)，其可引起昏厥且在嚴重情況下引起死亡。

術語「病理生理」係指由疾病所引起或由可能不適合稱作疾病之疾病或異常症候群或病狀所引起之任何正常機械、物理或生物化學功能紊亂。「病理生理」為對疾病之生物及物理表現之研究，因為其與潛在異常及生理紊亂有關。

術語「氧化氮」與「NO」在本文中可互換使用且係指在包括人類之哺乳動物體內之許多生理及病理過程中所涉及的一種重要信號轉導分子。NO可用作使血管中之平滑肌鬆馳，引起血管擴張之血管擴張劑。動脈血管(主要為小動脈)擴張引起血壓降低。咸信鬆弛素經由NO引起至少一些血管擴張。因而，鬆弛素與維管結構之平滑肌細胞上之諸如LGR7及LGR8受體之特異性鬆弛素受體結合，其繼而使內皮素級聯活化以使氧化氮合成酶(NOS)活化而產生NO(圖2)。

如本文中所用之術語「AHF」、「急性心臟衰竭」及「急性失代償性心臟衰竭」係由在篩檢時存在所有以下各者來定義：靜止時或在最小量運動情況下呼吸困難、胸部X射線所示之肺充血及利尿鈉肽含量升高[腦利尿鈉肽或]。

術語「呼吸困難」係指困難或費力呼吸。其為多種病症之徵兆且主要為換氣不足或循環血液中之氧氣量不足之病症。術語「端坐呼吸」係指當平躺時呼吸困難或費力，當處於垂直位置(與斜倚相對之坐姿或站立)時該呼吸困難或費力緩解。

臨床研究及實踐準則通常將高血壓定義為收縮壓(SBP)大於約140mm Hg，且視特定研究或準則而將正常血壓定義為SBP低於約140mm Hg、130mm Hg或120mm Hg。在急性心臟衰竭或其他心臟病之情況下，低血壓特徵可為SBP低於約110mm Hg、100mm Hg或90mm Hg。在一些較佳實施例中，短語「正常血壓或高血壓狀態」係指在研究篩檢或鬆弛素投藥時SBP大於125mm Hg。

如本文中所用，短語「腎功能受損」係定義為使用簡化腎臟病飲食改善(simplified Modification of Diet in Renal Disease，sMDRD)公式所計算之所估計腎小球過濾率(eGFR)在30mL/min/1.73m² 與75mL/min/1.73m² 之間。

術語「安慰劑」係指在臨床研究試驗中常與生理活性治療比較之生理惰性治療。此等試驗通常以雙盲研究形式進行且處方醫師及患者皆不知道該等患者服用活性藥物還是不具任何明顯醫藥作用之物質(安慰劑)。已觀察到若接受生理惰性治療之患者相信其接受生理活性治療，則其可表現出其病狀改善(安慰劑效應)。因此，在試驗中包括安慰劑確保統計上顯著之有益作用與生理活性治療相關而非僅為安慰劑效應之結果。

「再住院治療」之定義為在初始治療後的某一時段期間再入院。該時段一般視治療種類及患者情況而定。

如本文中所用，術語「心血管死亡」係指主要歸因於心血管誘因之死亡，諸如歸因於中風、急性心肌梗塞、難治性充血性心臟衰竭及任何意外之死亡。

「亨氏環利尿劑」意謂用於具有充血性心臟衰竭或腎機能不全之患者以減輕高血壓及水腫症狀之藥物。亨氏環利尿劑屬於減少腎臟對鈉及氯化物之重吸收而引起尿分泌增加之一類利尿劑。

當在所述值之情況下使用時，術語「約」包括高於或低於所述值至多10%之範圍(例如，所述值之90%-110%)。舉例而言，每天約30mcg/kg之靜脈內(IV)輸注速率包括每天27mcg/kg至每天33mcg/kg之IV輸注速率。

「治療有效」係指與患者基線狀態或與未經治療或經安慰劑治療(例如，未經鬆弛素治療)之個體狀態相比，對患者產生可量測之所需醫學或臨床益處之醫藥活性鬆弛素之量。

鬆弛素

鬆弛素為尺寸及形狀類似於胰島素之多肽激素(圖1)。更特定而言，鬆弛素為屬於胰島素基因總科之內分泌及自分泌/旁分泌激素。所編碼之蛋白質之活性形式由A鏈及B鏈組成，該A鏈及該B鏈係藉由兩個鏈間及一個鏈內之二硫鍵固持在一起。因此，該結構在二硫鍵之分布方面與胰

島素密切相似。在人類體內，存在三種已知之非對偶基因之鬆弛素基因，鬆弛素-1(RLN-1或H1)、鬆弛素-2(RLN-2或H2)及鬆弛素-3(RLN-3或H3)。H1與H2共有高序列同源性。存在編碼關於此基因所述之不同同功異型物的兩種選擇性剪接之轉錄變異體。H1與H2區別地表現於生殖器官中(美國專利第5,023,321號及Garibay-Tupas等人，Molecular and Cellular Endocrinology 219:115-125,2004)，而H3主要見於腦中。鬆弛素肽家族受體之進化一般為此項技術所熟知(Wilkinson等人，BMC Evolutionary Biology 5(14):1-17,2005；及Wilkinson及Bathgate，第1章，Relaxin and Related Peptides,Landes Bioscience and Springer Science +Business Media, 2007)。

鬆弛素使特異性鬆弛素受體(亦即LGR7(RXFP1)及LGR8(RXFP2)以及GPCR135及GPCR142)活化。LGR7及LGR8為含有富含白胺酸之重複序列之G蛋白偶合受體(LGR)，其代表G蛋白偶合受體之獨特亞群。其含有七螺旋跨膜域及較大之糖基化胞外域，與醣蛋白激素(glycoproteohormone)之受體(諸如LH受體或FSH受體)關係較遠。此等鬆弛素受體見於心臟、平滑肌、結締組織及中樞及自主神經系統中。諸如H1、H2、豬及鯨之鬆弛素的有效鬆弛素共同具有某種序列，亦即Arg-Glu-Leu-Val-Arg-X-X-Ile序列(SEQ ID NO:3)或結合盒(binding cassette)。此等鬆弛素使LGR7及LGR8受體活化。偏離此序列同源性之鬆弛素(諸如大鼠、鯊魚、狗及馬鬆弛素)展示經由LGR7及LGR8受體之生物活性降低(參見Bathgate等人(2005)Ann. N.Y. Acad. Sci . 1041:61-76;Receptors for Relaxin Family Peptides )。然而，類似於H2鬆弛素，H3鬆弛素使LGR7受體活化(參見Satoko等人(2003)The Journal of Biological Chemistry 278(10):7855-7862)。另外，已展示H3使GPCR135受體(參見Van der Westhuizen(2005)Ann. N.Y. Acad. Sci . 1041:332-337)及GPCR142受體活化。GPCR135及GPCR142為兩種結構上相關之G蛋白偶合受體。小鼠及大鼠GPCR135展現與人類GPCR135之高度同源性(亦即大於85%)且藥理學特性與人類GPCR135之藥理學特性極為相似。人類及小鼠以及大鼠鬆弛素-3以高親和力與小鼠、大鼠及人類GPCR135結合且使其活化。相對而言，小鼠GPCR142相對於人類GPCR142之保守度較低(亦即，74%同源性)。猴、母牛及豬之GPCR142基因經選殖且展示與人類GPCR142高度同源(亦即大於84%)。來自不同物種之GPCR142之藥理學特徵已展示鬆弛素3以高親和力與來自不同物種之GPCR142結合(參見Chen等人(2005)The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312(1):83-95)。

鬆弛素在女性及男性體內皆可見(參見Tregear等人；Relaxin 2000,Proceedings of the Third International Conference on Relaxin ＆ Related Peptides 2000年10月22-27日，Broome,Australia)。在女性體內，鬆弛素係由卵巢之黃體(corpus luteum )、乳房產生，且在妊娠期間，亦由胎盤、絨膜及蛻膜產生。在男性體內，鬆弛素係在睾丸中產生。由於鬆弛素係由黃體產生故其含量在排卵後上升，且其在懷孕之頭三個月期間而非懷孕即將結束時達到峰值。在無妊娠下，其含量下降。在人類體內，鬆弛素在妊娠、增強精子活動力、調節血壓、控制心率及釋放催產素及升壓素方面發揮作用。在動物體內，鬆弛素使恥骨加寬、促進分娩、使子宮頸軟化(子宮頸成熟)且使子宮肌肉組織鬆馳。在動物體內，鬆弛素亦影響膠原蛋白代謝、抑制膠原蛋白合成且藉由增加基質金屬蛋白酶而增強其分解。其亦增強血管生成且為腎血管擴張劑。

鬆弛素具有生長因子之一般特性且能夠改變結締組織之性質且影響平滑肌收縮。咸信H1及H2主要表現於生殖組織中，而已知H3主要表現於腦中(見上文)。如本文中所揭示，H2對心血管及心腎功能發揮主要作用且因此可用於治療相關疾病。H1及H3由於其與H2之同源性而預期適用於治療心血管疾病。另外，具有鬆弛素樣活性之醫藥學上有效之鬆弛素促效劑應能夠使鬆弛素受體活化且引發鬆弛素樣反應。

急性心臟衰竭(AHF)患者

AHF為年齡超過65歲之患者入院及充血性心臟衰竭相關之發病的最常見誘因(Cotter等人，American Heart Journal 155(1):9-18,2008)。儘管在降低慢性(收縮性)心臟衰竭之死亡率之藥物治療方面取得進展，包括血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、β-阻斷劑及醛固酮拮抗劑，但在此項技術中關於AHF未取得類似進展，其中在過去30年內關於AHF之治療及死亡率未顯著改變(Allen等人，CMAJ 176:797-805,2007)。諸如亨氏環利尿劑、硝化甘油/硝普鹽(nitroprusside)、多巴酚丁胺(dobutamine)或米力農(milrinone)之典型AHF藥物已不能改善AHF結果(上文之Allen等人)。以下治療策略亦是如此，該等治療策略包括用替唑生坦(TEZOSENTAN)阻斷內皮素-1受體、使用替伐普坦(TOLVAPTAN)對升壓素V2受體產生拮抗作用、利尿鈉肽奈西立肽(NESIRITIDE)及組合鈣增敏及血管擴張特性之左西孟旦(LEVOSIMENDAN)。尤其在年長之AHF患者中，慢性腎功能障礙常常為複雜AHF發病之一部分。腎功能惡化可誘發AHF或使AHF惡化(亦即心腎症候群)且與AHF群體之顯著發病率相關。根據ADHERE註冊資料(Heywood,Heart Fail. Rev. 9:195-201,2004)，腎功能損傷與AHF之較差預後相關。因此，用鬆弛素之治療提供一種具有有利腎臟作用之新穎AHF治療，其顯著改善作為AHF群體之部分的患者之預後。相應地，醫藥活性鬆弛素可用於治療此等AHF患者或罹患急性心臟失代償事件或症狀之個體或罹患與AHF相關之急性心臟失代償之個體。

可將具有AHF之患者基於其在出現臨床表現(presentation)時之收縮壓而分為三組(參見(例如)Gheorghiade等人，JAMA,296:2217-2226,2006；及Shin等人，Am J Cardiol,99[增刊]:4A-23A. 2007)。該三個組包括：1)低血壓組(血壓低)；2)正常血壓組(血壓正常)及3)高血壓組(血壓高)。

將具有極低左心室射出率(LVEF)之低血壓AHF患者描述為具有「低心臟輸出量」或「心原性休克」。該等低血壓AHF患者之心臟不能充分泵血，意謂在每次收縮之情況下心室中所泵出之血液百分比降低。

與低血壓AHF患者相比，正常血壓之AHF患者具有較高之血壓及通常較大之LVEF，且有時將其描述為具有「心臟衰竭」。此等患者中之AHF誘因為心臟功能受抑制及血管收縮之組合。

與正常血壓之AHF患者相比，高血壓AHF患者具有較高之血壓及通常較大之LVEF，且一般將其描述為具有「血管障礙」。儘管此等患者具有某種程度之心臟功能異常，但其AHF之主要誘因為血管收縮。

當前資料指示與低心臟輸出量相比，血管障礙及心臟衰竭可為最常見之AHF類型(ADHERE Scientific Advisory Committee,Acute Decompensated Heart Failure National Registry(ADHERE)Core Module Q1 2006 Final Cumulative National Benchmark Report,Scios,Inc.第1-19頁，2006)。許多表現包括X射線所示之肺充血、艱難地呼吸(呼吸困難)及血壓正常(正常血壓)或血壓高(高血壓)之急性心臟衰竭徵兆及症狀的患者保存左心室功能(一般>40%EF)。此等急性心臟衰竭患者展現過度血管收縮及血液填充心室而非心室泵血能力之問題。此等患者可與低血壓AHF患者明確區分。

對低心臟輸出量或心原性休克(低血壓AHF)之傳統治療包括使心臟更強有力(變力性)及/或更快(變時性)收縮以維持對重要器官之灌流的藥理劑(參見(例如)Nieminen等人，Eur Heart J, 26:384-416,2005；及Shin等人，Am J Cardiol ,99[增刊]：4A-23A. 2007)。然而，正常血壓(血管障礙)及高血壓(心臟衰竭)HF患者對心率變化極其敏感，因為心率增加會縮短血管收縮之間的填充時間且因此降低填充心室之血液容量(Satpathy等人，American Family Physician ,73:841-846,2006)。為此，增加心率來治療急性心臟衰竭即使不被禁止用於高血壓急性心臟衰竭患者，亦對其不利(上文Satpathy等人)。

一般而言，應以恆定速率投與醫藥學上有效之鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑以在患者中提供安全之緩解且達成穩定狀態。舉例而言，較佳靜脈內投與鬆弛素以維持約1ng/ml至500ng/ml之血清鬆弛素濃度。更特定而言，持續投與鬆弛素以維持約0.5ng/ml至約500ng/ml，更佳約0.5ng/ml至約300ng/ml且最佳約3ng/ml至約75ng/ml之血清鬆弛素濃度。可以每天每公斤個體體重約10μg至1000μg之鬆弛素而非經由諸如大丸劑(bolus)之速效劑量來治療個體。更佳地，可以每天每公斤個體體重約10μg至約250μg之鬆弛素來治療個體。在另一較佳實施例中，投與每天約30μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。亦涵蓋其他投與鬆弛素之形式，包括(但不限於)皮下、肌肉內、舌下及經由吸入。值得注意的是，通常用速效劑量(大丸劑)來治療急性情況，因為患者為「急性的」且需要立刻緩解症狀。然而，此操作可導致患者過度代償之情況，因此，導致心臟衰竭症狀惡化或甚至死亡。如本文中所述，在急性情況下以恆定速率投與鬆弛素為安全及有效之投藥形式。

鬆弛素治療引起均衡之血管擴張

不希望受理論限制，咸信鬆弛素之有益作用為鬆弛素藉由與維管結構之平滑肌組織上所見之特異性鬆弛素受體結合而用作腎臟及體循環維管結構中之受體特異性血管擴張劑的直接結果。此又在所治療之患者體內引起均衡之血管擴張，因為體循環及腎臟動脈以適度而有效之方式擴張而未引起低血壓。鬆弛素作為受體特異性及均衡之血管擴張劑之此特性在需要在血管收縮引起嚴重不良作用之身體特定區域中(諸如在向心臟及腎臟供應血液之動脈中)獲得增加之血管擴張的情形下尤其有利。值得注意的是，在治療過程期間，均衡之血管擴張在未引起任何有害副作用之情況下出現。用非特異性血管擴張劑治療之常見問題為此等藥物常常在所治療之患者體內引起嚴重副作用，其主要是因為一般促效劑作用過於強烈且為非特異性的。相比而言，適度鬆弛素作用在最需要其之身體區域中緩慢增加血管擴張。重要的是，應注意到鬆弛素治療不引起低血壓，而許多對血管收縮過度代償之藥物引起低血壓。特定而言，非特異性血管擴張劑可引起整個身體內之大及小動脈及靜脈過度擴張而引起低血壓。因此，當患者接受具有經由定位之特異性鬆弛素受體(例如，LRG7、LGR8、GPCR135、GPCR142受體)而靶向體循環及腎臟血管之醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑的醫藥組合物時，結果為均衡之血管擴張而無低血壓。

因此，鬆弛素可用於藉由選擇包括AHF患者及/或具有AHF症狀之個體及/或罹患急性血管障礙之表現急性心臟失代償之個體的人類個體，且向彼等個體投與具有醫藥活性鬆弛素之醫藥調配物來減輕心臟失代償事件。鬆弛素藉由與鬆弛素受體(例如，LRG7、LGR8、GPCR135、GPCR142受體)結合，引起均衡之血管擴張(亦即體循環及腎臟維管結構中之雙重血管擴張)來減輕急性心臟失代償事件。基於彼等相同原理，鬆弛素可用於治療包括AHF患者及/或與AHF症狀相關之個體及/或罹患急性血管障礙之個體的人類個體之心臟失代償。特定而言，該等個體接受每天每公斤個體體重約10μg至1000μg範圍內之量的醫藥活性人鬆弛素(例如合成人鬆弛素、重組人鬆弛素)或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑。在一實施例中，鬆弛素劑量為每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg。在另一實施例中，此等劑量分別產生約3ng/ml、10ng/ml、30ng/ml及75ng/ml之血清鬆弛素濃度。在一較佳實施例中，投與每天約30μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。在另一較佳實施例中，投與每天約10μg/kg至約250μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。在另一實施例中，持續投與鬆弛素以維持約0.5ng/ml至約500ng/ml，更佳約0.5ng/ml至約300ng/ml且最佳約3ng/ml至約75ng/ml之血清鬆弛素濃度。最佳，持續投與鬆弛素以維持約10ng/ml或10ng/ml以上之血清鬆弛素濃度。亦已展示鬆弛素在3ng/ml-6ng/ml之血清濃度下完全有效。因此，本揭示案之方法包括產生此等血清鬆弛素濃度之投藥。此等鬆弛素濃度可改善或減輕諸如呼吸困難、高血壓、心律不整、腎血流量減少及腎機能不全之失代償事件。此外，此等鬆弛素濃度可改善或減輕神經激素失調、體液負荷超載、心肌不整、心臟局部缺血、死亡風險、心臟負荷、血管阻力及其類似者。

鬆弛素治療之持續時間較佳視患者而保持在約4小時至約96小時之範圍內，且視需要具有一或多次可選重複治療。舉例而言，就投藥頻率而言，鬆弛素投與可為持續治療約8小時至72小時之連續輸液。可經由靜脈內或皮下投藥來持續給予鬆弛素。對於靜脈內投藥而言，可藉由注射器泵或經由IV袋來傳遞鬆弛素。IV袋可為100、250、500或1000ml IV袋中之標準生理食鹽水、半當量濃度生理食鹽水(half normal saline)、水中之5%右旋糖、乳酸林格氏溶液(Ringer's solution)或類似溶液。對於皮下輸注而言，可藉由連接至可佩帶之輸注泵之皮下輸注裝置來投與鬆弛素。視個體而定，維持鬆弛素投藥歷時特定時段或歷時在個體體內達成穩定所需之時長。

對一些個體無限期治療，而對其他個體治療歷時特定時段。視需要亦可能用鬆弛素斷斷續續地治療個體。因此，投藥可持續足以達成改善或減輕包括(但不限於)呼吸困難、高血壓、心律不整、腎血流量減少及腎機能不全之急性心臟失代償事件之時段。必要時，可投與較高劑量之鬆弛素以防止歸因於AHF及/或急性血管障礙相關之併發症(諸如心臟驟停)之死亡。

鬆弛素治療不產生腎臟毒性且節省利尿劑

腎臟功能障礙為急性及慢性心臟衰竭之常見及進行性併發症。臨床過程通常隨患者臨床狀態及治療波動。儘管對頻繁出現組合之心臟及腎臟功能障礙(亦稱作「心腎症候群」)之認識增多，但並未充分瞭解其潛在病理生理學。在此項技術中未就其適當處理達成共識。因為具有心臟衰竭之患者存活時間較長且較少死於心肌不整，所以心腎症候群越來越普遍且需要適當處理(Gary Francis(2006)Cleveland Clinic Journal of Medicine 73(2):1-13)。本揭示案解決此需求。其提供一種治療亦罹患腎機能不全之人類個體之急性失代償性心臟衰竭(AHF)及/或急性血管障礙的方法。此方法包括選擇具有急性心臟失代償及腎機能不全之症狀的人類個體，其中該個體具有包含鬆弛素受體之體循環及腎臟維管結構。向個體投與鬆弛素且其藉由與體循環及腎臟維管結構中之鬆弛素受體結合，引起均衡之血管擴張而表現雙重作用。如上文所提及，該等個體接受每天每公斤個體體重約10μg至1000μg範圍內之量的醫藥活性人鬆弛素(例如，合成人鬆弛素、重組人鬆弛素)或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑。在一實施例中，鬆弛素劑量為每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg。在另一實施例中，此等劑量分別產生約3ng/ml、10ng/ml、30ng/ml及75ng/ml之血清鬆弛素濃度。在一較佳實施例中，投與每天約30μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。在另一較佳實施例中，投與每天約10μg/kg至約250μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。持續投與鬆弛素以維持約0.5ng/ml至約500ng/ml，更佳約0.5ng/ml至約300ng/ml且最佳約3ng/ml至約75ng/ml之血清鬆弛素濃度。最佳地，持續投與鬆弛素以維持10ng/ml或10ng/ml以上之血清鬆弛素濃度。視個體而定，維持鬆弛素投藥歷時特定時段或歷時在個體體內達成穩定所需之時長。舉例而言，鬆弛素治療之持續時間視患者而定較佳保持在約4小時至約96小時、更佳約8小時至72小時之範圍內，且視需要具有一或多次可選重複治療。

罹患與AHF相關之腎機能不全之個體常常亦經受腦利尿鈉肽(BNP)含量升高。BNP係在心室中回應於心臟衰竭及左心室功能障礙而合成。其用作心臟衰竭之診斷指標。其作用包括體循環血管擴張及不均衡之腎臟血管擴張(亦即輸出小動脈收縮而輸入小動脈血管擴張)。如本文中所述，當向AHF患者及/或具有急性血管障礙之患者投與鬆弛素時，腦利尿鈉肽(BNP)含量降低。此使BNP成為合適之AHF指標，因為其隨AHF嚴重度降低而減少。因此監控經鬆弛素治療之患者體內BNP含量為評定與AHF及/或急性血管障礙相關之死亡風險之合適方式。因此，本揭示案提供一種降低具有急性心臟失代償症狀之人類個體之死亡風險的方法。投與藉由與個體之維管結構中之鬆弛素受體結合，從而使得BNP含量降低有效減輕個體之急性心臟失代償之量的鬆弛素。可以物理方式量測降低之BNP含量以預測AHF及/或急性血管障礙患者之死亡風險。一般而言，BNP含量降低係由於在血管阻力降低後心臟負荷降低。血管阻力降低又歸因於均衡之血管擴張，均衡之血管擴張為鬆弛素與維管結構之平滑肌細胞上所見之鬆弛素受體結合之結果。

與大部分可用之藥物相比，當向AHF及/或急性血管障礙患者給予鬆弛素時，其產生低腎臟毒性或不產生腎臟毒性。甚至在約75ng/ml之較高血清濃度之情況下，鬆弛素之毒性亦遠低於當前可用之藥物(例如，諸如呋喃苯胺酸之亨氏環利尿劑、諸如卡托普利(captopril)之血管緊張素轉化酶抑制劑、諸如坎地沙坦(candesartan)之血管緊張素受體阻斷劑及其類似物)之毒性。本揭示案之一重要特徵在於鬆弛素保護腎臟功能，同時在治療期間幾乎不產生或不產生腎臟毒性。儘管現存藥物可保護一些腎臟功能，但其亦增加患者之腎臟毒性。此腎臟毒性接著進一步使心臟病狀惡化。相比而言，鬆弛素由於無腎臟毒性故達成對大多數患者之穩定狀態維持。此使得不穩定AHF及/或急性血管障礙群體恢復成較穩定CHF群體或達成心臟衰竭惡化之可能性顯著降低之穩定狀態。

鬆弛素組合物及調配物

將鬆弛素、鬆弛素促效劑及/或鬆弛素類似物調配成用於本揭示案之方法中之藥物。任何可刺激與生物或醫藥活性鬆弛素(例如，合成鬆弛素、重組鬆弛素)或鬆弛素促效劑(例如，鬆弛素類似物或鬆弛素樣調節劑)與鬆弛素受體結合相關之生物反應之組合物或化合物可用作本揭示案中之藥物。關於調配及投藥技術之一般細節詳細地描述於科學文獻(參見Remington's Pharmaceutical Sciences ,Maack Publishing Co,Easton Pa.)中。含有醫藥活性鬆弛素之醫藥調配物可根據此項技術中已知之關於藥物製造之任何方法來製備。含有本揭示案之方法中所用之醫藥活性鬆弛素或鬆弛素促效劑的調配物可經調配以用於以任何習知可接受之方式來投與，該方式包括(但不限於)靜脈內、皮下、肌肉內、舌下、局部、口服及經由吸入。下文闡明說明性實例。在一較佳實施例中，鬆弛素係靜脈內投與。

當藉由靜脈內注射傳遞藥物時，含有醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑之調配物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。可根據已知技術使用上文已提及之彼等合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水及林格氏溶液、等張氯化鈉。另外，無菌不揮發性油習知可用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和之不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。

用於口服投與之醫藥調配物可使用此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑以適於口服投與之劑量調配。該等載劑使醫藥調配物能夠經調配成呈適於患者攝取之錠劑、藥丸、散劑、膠囊、液體、口含劑、凝膠劑、糖漿、漿料、懸浮液等形式之單位劑型。用於口服使用之醫藥製劑可經由將鬆弛素化合物與固體賦形劑組合，視情況研磨所得混合物且必要時，在添加合適額外化合物之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或藥丸來獲得。合適固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑，其包括(但不限於)糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠狀物，包括阿拉伯膠及黃芪膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原蛋白。必要時，可添加崩解劑或增溶劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。亦可口服使用之本揭示案之醫藥製劑為(例如)由明膠製成之配合插入式(push-fit)膠囊以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之包衣製成之軟密封膠囊。配合插入式膠囊可含有與諸如乳糖或澱粉之填充劑或黏合劑、諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況穩定劑混合之鬆弛素。在軟膠囊中，可使鬆弛素化合物在存在或不存在穩定劑之情況下溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之合適液體中。

本揭示案之水性懸浮液含有與適於製備水性懸浮液之賦形劑混雜之鬆弛素。該等賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃芪膠及阿拉伯膠；及分散劑或濕潤劑，諸如天然產生之磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基十六醇)、氧化乙烯與源自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或氧化乙烯與源自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯之防腐劑、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種諸如蔗糖、阿斯巴甜糖(aspartame)或糖精之甜味劑。可調整調配物之容積滲透濃度。

油性懸浮液可藉由使鬆弛素懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有諸如蜂蠟、硬石蠟或十六醇之增稠劑。可添加甜味劑以提供可口之口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存此等調配物。

適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之本揭示案之分散性散劑及顆粒可由使鬆弛素與分散劑、懸浮劑及/或濕潤劑及一或多種防腐劑混雜來調配。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑係例示為上文所揭示之彼等分散劑或濕潤劑及懸浮劑。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。

本揭示案之醫藥調配物亦可呈水包油乳液形式。油相可為諸如橄欖油或花生油之植物油、諸如液體石蠟之礦物油，或其混合物。合適乳化劑包括天然產生之膠狀物，諸如阿拉伯膠及黃芪膠；天然產生之磷脂，諸如大豆卵磷脂；源自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可用諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。

鬆弛素調配物之投藥及給藥方案

含有本揭示案之方法中所用之醫藥活性鬆弛素或醫藥學上有效之鬆弛素促效劑的調配物可依任何習知可接受之方式來投與，該方式包括(但不限於)靜脈內、皮下、肌肉內、舌下、局部、口服及經由吸入。投藥將隨藥物之藥物動力學及其他特性及患者健康情況而改變。下文提供一般準則。

本揭示案之方法減輕罹患與AHF及/或急性血管障礙相關之急性心臟失代償及/或相關病狀之個體的急性心臟失代償事件。另外，本揭示案之方法治療罹患與AHF相關之急性心臟失代償之個體(包括AHF患者及/或具有急性血管障礙之患者)之急性心臟失代償。足以達成此作用之單獨或與另一藥劑或藥物(例如利尿劑)組合之鬆弛素之量視作治療有效劑量。有效用於此用途之給藥時程及量(亦即「給藥方案」)視多種因素而定，包括疾病或病狀階段、疾病或病狀之嚴重度、不利副作用之嚴重度、患者一般健康狀況、患者身體狀態、年齡及其類似因素。在計劃對患者之給藥方案中，亦考慮投藥模式。給藥方案亦須考慮到藥物動力學，亦即吸收率、生物可用率、代謝、清除率及其類似者。基於彼等原理，可使用鬆弛素來治療包括AHF患者及/或與AHF症狀相關之個體及/或罹患急性血管障礙之個體的人類個體之心臟失代償。

本揭示案提供同時、單獨或連續投與之鬆弛素及利尿劑。本揭示案亦提供在治療中組合使用之鬆弛素及利尿劑。本揭示案亦提供治療用之鬆弛素與利尿劑之組合。本揭示案亦提供鬆弛素及利尿劑用於製造治療急性心臟失代償之藥劑的用途。本揭示案亦提供鬆弛素用於製造治療急性心臟失代償事件之藥劑的用途，其中製備該藥劑以與利尿劑一起投與。本揭示案亦提供利尿劑用於製造治療急性心臟失代償事件之藥劑的用途，其中製備該藥劑以與鬆弛素一起投與。本揭示案亦提供用於治療急性心臟失代償事件之方法中之鬆弛素及利尿劑。

本揭示案另外提供用於治療急性心臟失代償事件之方法中之鬆弛素，其中製備鬆弛素，以與利尿劑一起投與。本揭示案亦提供用於治療急性心臟失代償事件之方法中之利尿劑，其中製備鬆弛素，以與鬆弛素一起投與。本揭示案亦提供用於治療急性心臟失代償事件之方法中之鬆弛素，其中鬆弛素與利尿劑一起投與。本揭示案亦提供用於治療急性心臟失代償事件之方法中之利尿劑，其中鬆弛素與鬆弛素一起投與。

另外涵蓋鬆弛素用於製造治療急性心臟失代償事件之藥劑的用途，其中患者先前(例如，數小時之前、一或多日之前等)已用利尿劑治療。在一實施例中，利尿劑在患者體內仍具活體內活性。本揭示案亦提供利尿劑用於製造治療急性心臟失代償事件之藥劑的用途，其中患者先前已用鬆弛素治療。

當前技術水平允許臨床醫師確定對各個患者之鬆弛素給藥方案。作為一說明性實例，當實踐本揭示案之方法時，下文關於鬆弛素所提供之準則可用作確定含有所投與之醫藥活性鬆弛素的調配物之給藥方案(亦即，給藥時程及劑量水準)之指導。作為一般準則，預期醫藥活性H1、H2及/或H3人鬆弛素(例如，合成人鬆弛素、重組人鬆弛素、類似物、促效劑等)之每日劑量通常為每天每公斤個體體重約10μg至1000μg範圍內之量。在一實施例中，鬆弛素劑量為每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg。在另一實施例中，此等劑量分別產生約3ng/ml、10ng/ml、30ng/ml及75ng/ml之血清鬆弛素濃度。在一較佳實施例中，投與每天約30μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。在另一較佳實施例中，投與每天約10μg/kg至約250μg/kg之醫藥學上有效之鬆弛素或其促效劑。在另一實施例中，持續投與鬆弛素以維持約0.5ng/ml至約500ng/ml、更佳約0.5ng/ml至約300ng/ml且最佳約3ng/ml至約75ng/ml之血清鬆弛素濃度。最佳地，持續投與鬆弛素以維持10ng/ml或10ng/ml以上之血清鬆弛素濃度。亦展示鬆弛素在3-6ng/ml之血清濃度下充分有效(參見下文圖6)。因此，本揭示案之方法包括產生此等血清鬆弛素濃度之投藥。此等鬆弛素濃度可改善或減輕諸如呼吸困難、高血壓、血壓高、心律不整、腎血流量減少、腎機能不全及死亡之失代償事件。此外，此等鬆弛素濃度可改善或減輕神經激素失調、體液負荷超載、心肌不整、心臟局部缺血、死亡風險、心臟負荷、血管阻力及其類似者。視個體而定，維持鬆弛素投藥歷時特定時段或或歷時在個體體內達成穩定所需時長。舉例而言，鬆弛素治療之持續時間較佳視患者而定保持在約4小時至約96小時，更佳8小時至約72小時之範圍內，且視需要具有一或多次可選重複治療。

鬆弛素調配物之單次或多次投藥可視如罹患急性心臟失代償、AHF及/或與AHF相關之病狀的患者及/或罹患急性血管障礙之個體所需且所耐受之劑量及頻率來投與。調配物應提供足量之鬆弛素以有效改善病狀。用於靜脈內投與鬆弛素之典型醫藥調配物應視特定療法而定。舉例而言，鬆弛素可經由單藥治療(亦即，無其他伴隨藥物)或以與諸如利尿劑或其他藥物之另一藥物之組合治療形式向患者投與。在一實施例中，每天以單藥治療形式向患者投與鬆弛素。在另一實施例中，每天以與另一藥物之組合治療形式向患者投與鬆弛素。值得注意的是，向患者投與鬆弛素之劑量及頻率可視年齡、疾病程度、藥物耐受性及伴隨藥物及病狀而改變。

在一些實施例中，提供呈1mg/mL溶液(3.5mL，在5mL玻璃瓶中)形式之鬆弛素。於相同小瓶中提供與用於鬆弛素之稀釋劑相同之安慰劑。以借道式組態(piggyback configuration)使用注射器泵向患者靜脈內投與與生理食鹽水組合之小體積鬆弛素或安慰劑。使用經測試且適於與鬆弛素一起使用之相容性管及三通閥(3-way stopcock)來投與鬆弛素調配物。劑量係基於重量來投與且係藉由以輸注泵調整所傳遞之鬆弛素藥物速率而針對各患者調整。在一些實施例中，對各個體給予研究藥物歷時達至48小時。

治療正常血壓及高血壓AHF患者之輔佐治療

存在多種經批准之抗高血壓藥，包括血管擴張劑、腎上腺素阻斷劑、中樞作用α促效劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑及多種類型之利尿劑(例如，亨氏環利尿劑、留鉀利尿劑、噻嗪類利尿劑及類噻嗪類利尿劑)。在一些實施例中，本揭示案提供治療正常血壓及高血壓患者之與急性心臟衰竭相關之呼吸困難的方法，其包含與諸如抗高血壓藥物之輔助治療組合投與鬆弛素。在一些方法中，抗高血壓藥物係選自(但不限於)以下ACE抑制劑、β阻斷劑及利尿劑。

血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑多年來一直用於治療高血壓。ACE抑制劑阻斷血管緊張素II(一種對CHF患者之心臟及循環具有不利作用之激素)形成。此等藥物之副作用包括乾咳、血壓低、腎功能惡化及電解質不平衡且有時包括過敏性反應。ACE抑制劑之實例包括卡托普利(CAPOTEN)、依那普利(enalapril)(VASOTEC)、賴諾普利(lisinopril)(ZESTRIL，PRINIVIL)、貝那普利(benazepril)(LOTENSIN)及雷米普利(ramipril)(ALTACE)。對於彼等不能耐受ACE抑制劑之患者而言，可使用稱作血管緊張素受體阻斷劑(ARB)之替代藥物組。此等藥物與ACE抑制劑作用於相同激素路徑，但替代地在血管緊張素II受體位點處直接阻斷其作用。此等藥物之副作用類似於與ACE抑制劑相關之副作用，但乾咳較不常見。此類藥物之實例包括氯沙坦(losartan)(COZAAR)、坎地沙坦(ATACAND)、替米沙坦(telmisartan)(MICARDIS)、纈沙坦(valsartan)(DIOVAN)及厄貝沙坦(irbesartan)(AVAPRO)。

β阻斷劑為阻斷作用於各種身體組織之β受體之某些刺激激素(諸如腎上腺素(epinephrine/adrenaline)、去甲腎上腺素及其他類似激素)作用的藥物。此等激素對心臟之β受體之天然作用為使心肌較有力地收縮。β阻斷劑為阻斷此等刺激激素對β受體之作用的藥劑。此等激素之刺激作用雖然最初適用於維持心臟功能，但隨時間推移似乎對心肌具有不利影響。一般而言，若CHF患者接受β阻斷劑，則最初給予其極低劑量之β阻斷劑，隨後逐漸增加。副作用包括體液瀦留、血壓低、脈搏慢及全身疲勞(general fatigue)及頭暈目眩。β阻斷劑亦不應用於具有氣管疾病(例如，哮喘、肺氣腫)或極低靜息心率之人。卡維地洛(Carvedilol)(COREG)為在充血性心臟衰竭背景中經最充分研究之藥物且仍然為FDA批准用於治療充血性心臟衰竭之唯一β阻斷劑。然而，在充血性心臟衰竭之治療中，將卡維地洛直接與其他β阻斷劑比較之研究正在進行中。長效美托普醇(metopropol)(TOPROL XL)對具有充血性心臟衰竭之患者亦有效。地高辛(Digoxin)(LANOXIN)係由毛地黃(Foxglove)開花植物天然產生且已用於治療CHF患者歷時十年。地高辛刺激心肌更強有力地收縮。副作用包括噁心、嘔吐、心律紊亂、腎功能障礙及電解質異常。在具有顯著腎損傷之患者中，需要仔細調整及監控地高辛劑量。

利尿劑常常用於治療CHF患者以防止或減輕體液瀦留症狀。此等藥物有助於藉由促進體液流經腎臟來防止體液蓄積於肺及其他組織中。儘管其有效減輕諸如呼吸急促及腿腫脹之症狀，但未表明其積極地影響長期存活。當需要住院治療時，常常靜脈內投與利尿劑，因為吸收口服利尿劑之能力可能受損。利尿劑之副作用包括脫水、電解質異常(尤其低鉀含量)、聽覺障礙及血壓低。重要的是在適當時藉由向患者提供補充劑來防止低鉀含量。任何電解質不平衡可造成患者易患嚴重心律紊亂。各種類別之利尿劑之實例包括呋喃苯胺酸(LASIX)、雙氫氯噻嗪、布美他尼(bumetanide)(BUMEX)、托西邁(torsemide)(DEMADEX)及美托拉宗(metolazone)(ZAROXOLYN)。多年來螺內酯(ALDACTONE)已作為相對較弱之利尿劑用於各種疾病之治療中。此藥物阻斷激素醛固酮之作用。醛固酮在充血性心臟衰竭中對心臟及循環具有理論上之不利影響。其釋放在某種程度上受血管緊張素II(上述)所刺激。此藥物之副作用包括鉀含量升高及男性之乳房組織生長(母樣公乳房(gynecomastia))。另一醛固酮抑制劑為依普利酮(eplerenone)(INSPRA)。

鬆弛素促效劑

在一些實施例中，本揭示案提供治療正常血壓或高血壓患者之與急性心臟衰竭相關之呼吸困難的方法，其包含投與鬆弛素促效劑。在一些方法中，鬆弛素促效劑使一或多種選自(但不限於)RXFP1、RXFP2、RXFP3、RXFP4、FSHR(LGR1)、LHCGR(LGR2)、TSHR(LGR3)、LGR4、LGR5、LGR6、LGR7(RXFP1)及LGR8(RXFP2)之鬆弛素相關G蛋白偶合受體(GPCR)活化。在一些實施例中，鬆弛素促效劑包含Compugen之WO 2009/007848之式I胺基酸序列(鬆弛素促效劑序列之教示以引用的方式併入本文中)。

式I肽較佳具有7至100個胺基酸之長度且包含下列胺基酸序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33，其中X1不存在或為G或天然產生或非天然產生之小胺基酸；X2不存在或為Q或天然產生或非天然產生之極性胺基酸；X3不存在或為K或天然產生或非天然產生之鹼性胺基酸；X4不存在或為G或天然產生或非天然產生之小胺基酸；X5不存在或為Q或S，天然產生或非天然產生之極性胺基酸；X6不存在或為V或A或P或M或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸；X7不存在或為G或天然產生或非天然產生之小胺基酸；X8不存在或為P或L或A，天然產生或非天然產生之胺基酸；X9不存在或為P或Q，天然產生或非天然產生之胺基酸；X10不存在或為G或天然產生或非天然產生之小胺基酸；X11不存在或為A或H或E或D或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸或小胺基酸或酸性胺基酸；X12不存在或為A或P或Q或S或R或H或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸或小胺基酸；X13不存在或為C或V或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸；X14不存在或為R或K或Q或P或天然產生或非天然產生之鹼性胺基酸或極性胺基酸；X15不存在或為R或Q或S或天然產生或非天然產生之鹼性胺基酸或極性胺基酸；X16不存在或為A或L或H或Q或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸或小胺基酸；X17不存在或為Y或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸或芳族胺基酸；X18不存在或為A或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸或小胺基酸；X19不存在或為A或天然產生或非天然產生之疏水性小胺基酸；X20不存在或為F或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸或芳族胺基酸；X21不存在或為S或T或天然產生或非天然產生之極性胺基酸；X22不存在或為V或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸；X23不存在或為G或非天然產生之疏水性或小胺基酸或經醯胺取代；X24不存在或為R或天然產生或非天然產生之鹼性胺基酸；X25不存在或為R或天然產生或非天然產生之鹼性胺基酸；X26為A或天然產生或非天然產生之疏水性或小胺基酸；X27為Y或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸或芳族肽基酸；X28為A或天然產生或非天然產生之疏水性或小胺基酸；X29為A或天然產生或非天然產生之疏水性或小胺基酸；X30為F或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸；X31為S或T或天然產生或非天然產生之極性胺基酸；X32為V或天然產生或非天然產生之疏水性胺基酸；X33不存在或為G或天然產生或非天然產生之疏水性或小胺基酸或經醯胺取代；或其醫藥學上可接受之鹽(SEQ ID NO:4)。在一些較佳實施例中，鬆弛素促效劑包含肽P59C13V(游離酸)之序列GQKGQVGPPGAA VRRA Y AAFSV(SEQ ID NO:5)。在另一較佳實施例中，鬆弛素促效劑包含肽P74C13V(游離酸)之序列GQKGQVGPPGAA VRRA Y AAFS VGRRA Y AAFS V(SEQ ID NO:6)。預期人類補體C1Q腫瘤壞死因子相關蛋白8(CTRP8或C1QT8)之其他衍生物，諸如肽P59-G(游離酸Gly)GQKGQVGPPGAACRRA Y AAFSVG(SEQ ID NO:7)亦適用於本揭示案之方法中。C1QT8之胺基酸序列係如SEQ ID NO:8所闡明：MAAPALLLLALLLPVGAWPGLPRRPCVHCCRPAWPPGPYARVSDRDLWRGDLWRGLPRVRPTIDIEILKGEKGEAGVRGRAGRSGKEGPPGARGLQGRRGQKGQVGPPGAACRRAYAAFSVGRRAYAAFSVGRREGLHSSDHFQAVPFDTELVNLDGAFDLAAGRFLCTVPGVYFLSLNVHTWNYKETYLHIMLNRRPAAVLYAQPSERSVMQAQSLMLLLAAGDAVWVRMF QRDRDNAIYGEHGDLYITFSGHLVKP AAEL。

如可用使用系統內定參數之國家生物技術資訊中心(NCBI)之BlastP軟體所測定(該等系統內定參數視情況且較佳包括以下各者：過濾(此選項使用Seg(蛋白質)程序自查詢序列過濾重複性或低複雜度序列)、對於蛋白質而言計分矩陣為BLOSUM62，字長(word size)為3，E值為10，空隙罰分(gap cost)為11、1(初始化及(初始化及擴展))，本揭示案亦包括此等多肽之同系物，該等同系物可與例示性鬆弛素促效劑之胺基酸序列(例如，SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6)至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少85%、至少90%、至少95%或95%以上，比如100%一致。視情況且較佳，核酸序列一致性/同源性係用使用系統內定參數之國家生物技術資訊中心(NCBI)之BlastN軟體來測定，該等系統內定參數較佳包括使用DUST過濾程式且較佳亦包括具有10之E值、過濾低複雜度序列及11之字長。最後，本揭示案亦包括上述多肽及具有諸如以隨機或標靶方式天然產生或人工誘發之一或多個胺基酸缺失、插入或取代之突變的多肽之片段。

醫學用途

本揭示案提供如上文所定義之鬆弛素之醫學用途。因此，舉例而言，本揭示案提供用於治療人類個體之呼吸困難之鬆弛素。在另一實施例中，本揭示案提供用於治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之鬆弛素，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少125mm Hg之收縮壓，且其中該方法包含向該個體投與有效減輕其住院期間惡化之心臟衰竭之量的H2鬆弛素。在另一實施例中，本揭示案提供用於治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之鬆弛素，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少約20%之左心室射出率，且其中該方法包含向該個體投與有效減輕該個體之至少一種急性心臟衰竭徵兆或症狀之量的H2鬆弛素。本揭示案亦提供用於治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之鬆弛素，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭，且其中該方法包含向該個體投與有效減少住院期間利尿劑使用之量的H2鬆弛素。

本揭示案亦提供鬆弛素用於製造治療人類個體之呼吸困難之藥劑的用途。本揭示案亦提供鬆弛素用於製造治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之藥劑的用途，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少125mm Hg之收縮壓。本揭示案亦提供鬆弛素用於製造治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之藥劑的用途，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少約20%之左心室射出率。

上文揭示與此等用途相關之鬆弛素及治療的其他特徵。

本揭示案亦提供鬆弛素及抗高血壓藥物之用途，其係用於製造治療上文所述之病狀之藥劑。該抗高血壓藥物可如上文所述選自(例如)由血管擴張劑、腎上腺素阻斷劑、中樞作用α促效劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑及利尿劑組成之群。

本揭示案亦提供同時、單獨或連續使用之組合製劑形式之鬆弛素及抗高血壓藥物來治療上文所述之病狀。同樣，本揭示案提供組合使用之鬆弛素及抗高血壓藥物以治療上文所述之病狀。

本揭示案提供與抗高血壓藥物組合用於治療上文所述之病狀之鬆弛素。同樣，本揭示案提供與鬆弛素組合用於治療上文所述之病狀之抗高血壓藥物。

本揭示案亦提供用於治療上文所述之病狀的方法中之鬆弛素，其中該鬆弛素與抗高血壓藥物一起投與或經製備以與抗高血壓藥物一起投與。同樣，本揭示案亦提供用於治療上文所述之病狀的方法中之抗高血壓藥物，其中該抗高血壓藥物與鬆弛素一起投與或經製備以與鬆弛素一起投與。鬆弛素及/或抗高血壓藥物亦可以此方式用於製造藥劑。

本揭示案亦提供用於治療上文所述之病狀之方法中之鬆弛素，其中該個體預先在之前48小時內接受抗高血壓藥物。同樣，本揭示案提供用於治療上文所述之病狀之方法中之抗高血壓藥物，其中該個體預先在之前48小時內接受鬆弛素藥物。鬆弛素及/或抗高血壓藥物亦可以此方式用於製造藥劑。對於此等實施例而言，個體可能已在先前少於48小時(例如之前24小時、之前12小時或之前6小時)接受另一藥物。通常，先前所投與之藥物仍存在於個體體內且為可偵測的。殘存此先前所投與之藥物將此等個體與一般人類群體區分開。

實驗

下列特定實例意欲說明本揭示案而不應視作限制申請專利範圍之範疇。

縮寫：AHF(急性心臟衰竭或失代償性充血性心臟衰竭)；AUC(曲線下面積)；BNP(腦利尿鈉肽)；(BP)血壓；BUN(血尿素氮)；CHF(充血性心臟衰竭)；CI(心臟指數)；CO(心輸出量)；CrCl(肌酸清除率)；DBP(舒張壓)；dL(分升)；eGFR(所估計之腎小球過濾率)；hr(小時)；HR(心率)；ICU(重病監護室)；IV(靜脈內)；IVCD(心室內傳導阻滯)；kg(公斤)；L(公升)；LAHB(左前分支傳導阻滯)；LBBB(左束支傳導阻滯)；LVEDP(左心室舒張末期壓)；LVEF(左心室射出率)；mcg或μg(微克)；mEq(毫當量)；MI(心肌梗塞)；mIU(毫-國際單位)；mL(毫升)；NYHA(紐約心臟協會)；PAH(對胺基馬尿酸鹽)；PAP(肺動脈壓)；PCWP(肺毛細管楔壓)；PD(藥效學)；RAP(右心房壓力)；RBBB(右束支傳導阻滯)；RBF(腎血流量)；rhRlx或rhRLX(重組人鬆弛素)；Rlx或RLX(鬆弛素)；RR(呼吸率)；SBP(收縮壓)；SI(心搏出指數，stroke index)；sMDRD(簡化腎臟病飲食改善)；SQ(皮下SQ)；SVR(體循環血管阻力)；T(溫度)；VAS(視覺模擬評分)；VF(心室纖維性顫動)；VT(心室性心跳過速)；及WHF(心臟衰竭惡化)。

實例1 於具有系統性硬化症之患者中之重組人鬆弛素之研究

概述：亦對系統性硬化症患者進行鬆弛素臨床試驗。已藉由連續及皮下(SQ)輸注鬆弛素歷時6個月來治療257名罹患系統性硬化症(一種嚴重纖維變性疾病)之人類個體。包括大範圍及長期安全性資訊之結果已展示此等患者未經受任何由鬆弛素產生之嚴重低血壓事件(圖4)，證實稍後之CHF研究結果。系統性硬化症試驗展示鬆弛素投藥與在無嚴重低血壓事件之情況下，血壓穩定下降及預測肌酸酐清除率統計上顯著增加相關(參見圖5)。此等研究結果支持鬆弛素投藥與均衡之體循環及腎臟血管擴張相關之假設。

另外，在19個所完成之試驗中，570名人類個體經鬆弛素治療。此等個體包括具有肌肉纖維疼痛之患者、經歷卵子捐獻之女性、臨產孕婦、健康女性及男性志願者、經歷畸齒矯正治療之健康成人及系統性硬化症患者。

研究結果及結論： 如本文中所述，可安全地向具有多種潛在病狀之個體投與鬆弛素。在許多此等試驗中，資料表明鬆弛素引起均衡之體循環及腎臟血管擴張。

實例2 在具有急性心臟衰竭之患者中重組人鬆弛素之研究

概述：進行多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照之臨床試驗以測定重組人鬆弛素(rhRLX)對具有失代償性充血性心臟衰竭(CHF)之患者之安全性及功效。術語失代償性CHF與急性心臟衰竭(AHF)在本文中可互換使用。由於AHF(定義為包括以下所有：靜止時或在最小量運動之情況下呼吸困難、由胸部放射線照片所示間質性水腫所證實之肺充血及BNP或NTproBNP升高)而住院治療且在篩檢時具有30ml/min/1.73m² -75ml/min/1.73m² 之經估計腎小球過濾率及SBP>125mm Hg之患者符合條件在自出現臨床表現16小時內隨機選出以接受標準AHF護理加48小時安慰劑或鬆弛素(RLX；10、30、100或250mcg/kg/d)IV輸注且對其隨訪直至第180天。總共234名患者參與該研究。

入選標準：由於AHF而住院治療，血壓維持或升高且腎功能受損之年齡為18歲或18歲以上之男性及女性符合入選該研究之條件。AHF係藉由在篩檢時存在下列所有各者來定義：靜止時或在最小量運動之情況下呼吸困難、胸部X射線所示之肺充血及利尿鈉肽含量升高[腦利尿鈉肽或]。在篩檢時，收縮壓(SBP)須大於125mm Hg。腎功能受損係定義為使用簡化腎臟病飲食改善(sMDRD)公式所計算之估計腎小球過濾率(eGFR)在30mL/min/1.73m² 至75mL/min/1.73m² 之間(Levey等人，Ann Intern Med,130:461-470,1999)。在出現初始臨床表現16小時內進行隨機選擇。在接受至少40mg靜脈內(IV)呋喃苯胺酸(或當量劑量之替代亨氏環利尿劑)後患者症狀須減輕。

排除標準：發熱(溫度大於38℃)；急性造影劑誘發之腎病或新近投與造影劑；正在進行或計劃用正性心肌收縮劑、血管加壓劑、血管擴張劑(若SBP>150mm Hg則除以0.1mg/kg/h之劑量輸注IV硝酸鹽以外)IV治療或機械支持(主動脈內球囊泵、氣管內插管、機械通氣或任何心室輔助裝置)；嚴重肺病；顯著狹窄性心臟瓣膜疾病；先前器官移植或由於心臟移植而入院；在篩檢前45天內臨床診斷具有急性冠狀動脈症候群；在篩檢30天內大手術；血球比容小於25%；在篩檢前45天內主要神經事件；篩檢時肌鈣蛋白含量比正常值上限大3倍；由顯著心律不整引起之AHF；非心源性肺水腫；或已知顯著肝臟疾病。

研究藥物：重組人鬆弛素(rhRlx)係在重組大腸桿菌(E. coli )菌株中使用專利方法以稱作小C-鬆弛素原之單鏈前驅物形式產生。含有前驅物之包涵體係藉由均質化作用自細胞釋放且藉由離心回收。自包涵體提取小C-鬆弛素原，將其用氧化還原緩衝液重摺疊(以構建雙硫橋)且藉由矽石吸附及離子交換層析部分純化。接著以酶促方式移除前導序列及將B鏈與A鏈連接之肽。接著藉由3個連續層析步驟(離子交換及逆相)將所得鬆弛素純化。藉由超濾及透濾作用達成產物之調配。將rhRlx調配成無菌乙酸鹽緩衝之非經腸溶液。

研究程序：研究係經相關倫理委員會、機構審查委員會(institutional review board)及監管機構批准，且在國際協調優良臨床試驗會議準則(International Conference on Harmonization Good Clinical Practice guidelines)下進行。所有患者在參與之前提供書面知情同意(informed written consent)。使符合所有研究入選標準且無任何研究排除標準之同意患者隨機化以在研究者決定下以雙盲方式接受除標準AHF治療外IV安慰劑或10、30、100或250mcg/kg/d之鬆弛素歷時48小時。用於研究之安慰劑為與用於製備每天100μg/kg劑量之稀釋劑相同之溶液。隨機化比率分別為3:2:2:2:2。鬆弛素(Corthera,San Mateo,CA)係使用重組技術製備且與天然產生之肽激素相同。根據方案，若在兩次連續量測(間隔15分鐘)中患者SBP降低至小於100mm Hg或與基線相比降低超過40mm Hg，則終止研究藥物輸注。不禁止研究者使用任何認為治療參與該研究之患者所需之標準藥物(包括額外血管擴張劑)。在停止IV血管擴張劑、IV純收縮影響劑及進餐之4小時洗脫期(washout period)後，評定48小時研究藥物輸注之血液動力學、腎臟及臨床反應。

使用標準7分制李克特量表(7-point Likert Scale)及標準100mm視覺模擬評分(VAS)來評定患者報導之呼吸因難。在基線時(僅VAS)、藥物治療開始後6h、12h、24h、48h及第3天、第4天、第5天及第14天進行評定。以當地語言給予問卷且研究者接受關於此等評估之標準化施與之訓練。每天進行一系列由醫師報導之包括頸靜脈擴張、肺部水泡診音、水腫、端坐呼吸及運動時呼吸困難之心臟衰竭徵兆及症狀評定。住院期間惡化之心臟衰竭係定義為醫師基於惡化之心臟衰竭症狀或徵兆及對添加或開始IV藥物治療或機械支持以治療AHF之需求所確定之評定。第30天、第60天及第180天(僅收集生命狀態)通過電話收集生命狀態及再住院治療資訊。當最後參與之患者達到第60天時，與所有處於隨訪第60天與第180天之間的患者進行電話聯繫以完成研究。

研究終點：作為探察性、劑量探索(dose-finding)研究，RELAX-AHF前體不具有單一的預先指定之主要終點(primary endpoint)。而是在7個主要治療功效目標方面評估IV鬆弛素之總體作用。1.)緩解呼吸困難，使用兩種互補手段來評定：(a)藉由李克特量表來評定呼吸困難變化，及(b)藉由視覺模擬評分來評定自基線之變化。2.)至第5天之住院期間心臟衰竭惡化(WHF)。3.)腎臟損傷，藉由多種量測來評定，包括：(a)如至第5天血清肌酸酐自基線增加所定義之腎損傷及(b)如在自隨機化第5天及第14天肌酸酐增加0.3mg/dL或0.3mg/dL以上所定義之持續腎損傷。4.)初始住院時間。5.)至第60天之存活及出院天數。6.)至第60天歸因於心血管誘因死亡或由於心臟衰竭或腎衰竭再住院治療。7.)至第180天歸因於心血管誘因之死亡率。另外，進行一系列安全性評定，包括生命徵兆、身體檢查、不利事件及臨床實驗室評估。

統計方法：除非另外說明，否則資料以平均值與標準差之形式呈現。缺失資料一般係藉由末次觀測值結轉法(last-observation-carried-forward approach)輸入。所觀測之最差呼吸困難李克特或VAS得分係由死亡或惡化之心臟衰竭之時結轉(carry forward)。表示至第5天VAS得分自基線之變化的曲線下面積係藉由梯形法則來計算。對於在初始住院治療期間死亡之患者，將住院時間以所觀測之最大值加上1天(33天)輸入。除非另外說明，否則在未針對多次比較進行調整之情況下，使用用於二元結果之邏輯回歸及用於連續量測之威爾卡遜秩和檢驗(Wilcoxon rank sum test)(在第60天用van Elteren擴展(extension)來分析住院時間及出院存活天數)來將各鬆弛素組與安慰劑比較。為控制此相對較小之研究中之區域變化，在治療作用分析中預期地預先指定作為共變量(covariate)或分層變量之區域。直至第180天之再住院治療率及死亡率係使用卡本-麥爾(Kaplan-Meier)(乘積極限)法來估計，且使用來自Cox回歸模型之治療作用的沃爾德檢驗(Wald test)來比較各組，其中對於無所關注之事件的患者而言，在最後患者聯繫時審查時間-事件(time-to-event)。

根據經驗選擇此2期研究中之樣本大小且並未預期地對該研究供以任何特定結果量測之統計顯著性。將p<0.05視作統計上顯著，而將視作表明藥物作用之趨勢。主要研究目標在於確定與上文所提及之主要治療目標中之多個趨勢相關且與安全性問題無關之鬆弛素劑量以確定哪個終點表明治療敏感性且記錄用於進一步統計功效計算(statistical power calculation)之作用大小。在進行研究期間，非盲性、獨立資料安全及監控委員會之主席每月檢查安全性資料。

研究群體：在2007年12月至2008年8月，8個國家(美國、比利時、意大利、波蘭、以色列、匈牙利、羅馬尼亞及俄國)中之54個地方的234名患者參與該研究，最後研究聯繫在2008年10月。安全性分析群體由230名患者組成，其接受任何量之研究藥物。功效分析群體由接受研究藥物之229名患者組成，排除一名違背多個主要合格標準之患者。患者年齡為70.3±10.5歲且56%為男性，其具有147±19mm Hg之篩檢血壓及廣泛同病(表3-1)。在5個治療組之間，不存在臨床上有意義或統計上顯著之特徵差異。自出現臨床表現平均8.4±5.4小時[中值為6.6小時(Q1-Q3：4.0-13.4)]使患者隨機化且在自隨機化1.0±1.8小時內用研究藥物治療。安慰劑組中之患者接受平均44小時持續時間之輸液，而鬆弛素10、30、100及250mcg/kg/d組中之彼等患者接受分別平均39小時、41小時、41小時及42小時之研究藥物治療。患者除研究藥物外接受標準治療，在頭24小時期間18%之安慰劑組接受靜脈內硝化甘油，相比而言，鬆弛素10mcg/kg/d、30mcg/kg/d、100mcg/kg/d及250mcg/kg/d組分別有10.0%、9.5%、13.5%及4.1%接受靜脈內硝化甘油。

呼吸困難反應：結果經由視覺模擬得分(VAS)及李克特得分呈現。VAS得分量測範圍跨越值之連續區間的特徵或狀態。例如，AHF患者所感覺之不適之量範圍跨越自無不適至包括呼吸困難、高血壓、血壓高、心律不整及腎血流量減少之極端不適及/或疼痛之量的連續區間。由患者之觀點來自，由VAS獲得之此範圍似乎為連續的。在操作中，VAS通常為水平線，長度為100mm，在每一末端由詞語描述限定(例如，在一末端上為無不適且在另一末端上為嚴重不適)。患者在線上標示出其覺得代表其對當前狀態之感覺之點。VAS得分係藉由量測線之左端至患者標示之點的毫米數來測定(Wewers等人，Research in Nursing and Health 13:227-236,1990)。

李克特得分為此項技術中已知之單向評分法，其中評定數字(在本文中7分制)不同意-同意反應量表上量表項目組。要求每一患者評定反應量表上之每一項目。回答者在量表上之最後得分為其所有項目之評分總和。

與安慰劑組中之彼等患者相比，經鬆弛素治療之患者具有快速、有意義且持續之呼吸困難改善。早在開始治療後第6小時，組合鬆弛素治療組即具有與安慰劑相比較大之呼吸困難嚴重度改善，持續所評定之所有時間點之始終。在接受30mcg/kg/d劑量之鬆弛素的患者中觀察到最佳治療反應。在全部6h、12h及24h評定時，安慰劑組中23.0%患者在李克特量表上出現呼吸困難中度或顯著好轉，相比而言，鬆弛素30mcg/kg/d組中40.5%患者在李克特量表上出現呼吸困難中度或顯著好轉(p=0.044；表3-2)。VAS同樣表明對緩解呼吸困難之持續、正性之藥物作用趨勢。至第5天安慰劑組之呼吸困難VAS自基線之變化的曲線下面積(AUC)為1679±2556mm*hr，相比而言鬆弛素30mcg/kg/d組為2567±2898mm*hr(p=0.11；表3-2)，且此等所觀察之變化分別對應於安慰劑及鬆弛素10mcg/kg/d、30mcg/kg/d、100mcg/kg/d及250mcg/kg/d組經5天之14mm、21mm、22mm、21mm及18mm改善之平均值。直至第14天VAS AUC之類似結果為明顯的(表3-2)，其中安慰劑平均值為4622±9003mm*hr，相比而言鬆弛素30mcg/kg/d組為8214±8712mm*hr(p=0.053)。對於各別組而言，此等變化對應於經14天14mm、10mm、25mm、25mm及21mm之平均值。

短期結果：在多次住院期間評定中，存在與安慰劑相比支持鬆弛素治療之一致趨勢(p<0.20)。特定言之，30mcg/kg/d之鬆弛素劑量似乎最有效，在接受10mcg/kg/d及100mcg/kg/d之組中存在支持性趨勢。在第5天(表3-3)及第14天，與安慰劑相比，在鬆弛素30mcg/kg/d組中醫師評定之頸靜脈擴張、肺部水泡診音及水腫之減輕全部得以改善，與經鬆弛素治療之患者之體重較大程度減少及利尿劑使用減少之趨勢相關。到第5天，與安慰劑相比，鬆弛素組中心臟衰竭惡化之累積發生率較低(表3-2)，且鬆弛素組中後續住院治療(index hospitalization)之平均住院時間趨於比安慰劑短0.9-1.8天(表3-2；鬆弛素30mcg/kg/d與安慰劑組相比，p=0.18)。

出院後結果：對患者進行隨訪歷時平均122±53天。到第60天，總共15名患者死亡，且到第180天20名患者死亡，12名患者死於心血管誘因。到第60天，43名患者再住院治療；15名患者由於心臟衰竭而無人由於腎衰竭而再住院治療。經鬆弛素治療之患者在較長期臨床結果中表現出趨於改善之趨勢(表3-2)。在第60天，安慰劑組之平均存活及出院天數為44.2±14.2，而經鬆弛素治療之患者的平均存活及出院天數約為4天(30mcg/kg/d與安慰劑組相比，p=0.16)。接受安慰劑之組第60天歸因於心血管誘因之死亡或歸因於心臟衰竭或腎衰竭再住院治療之組合發生率的卡本-麥爾估計值(Kaplan-Meier estimate)為17.2%，但經鬆弛素治療之患者則小得多，在鬆弛素30mcg/kg/d組中據估計危險降低87%(與安慰劑相比，p=0.053)。當包括所有誘因死亡時，類似研究結果為明顯的(表3-2)。安慰劑組第180天心血管死亡率之卡本-麥爾估計值為14.3%，但在鬆弛素治療組該值顯著較低(藉由發病密度(incidence density)之費雪精確檢驗(Fisher's exact test)將鬆弛素30mcg/kg/d與安慰劑比較，p=0.046)。所有誘因死亡率之相應卡本-麥爾估計值表現類似趨勢。

安全性終點：不利事件及嚴重不利事件在各研究組之間均勻分布且代表具有AHF之經住院治療之患者的自然病史(表3-4)。不存在表明有害研究藥物作用之個體或不利事件類型。

鬆弛素具有已知之血管擴張活性且因此，仔細監控血壓變化。在48小時輸液時段期間，安慰劑組之收縮壓(SBP)自基線降低12mm Hg-20mm Hg且經鬆弛素治療之患者具有類似降低(圖21)。藉由重複量測法ANOVA，所有時間點中血壓之平均降低量在治療組中之任一者與安慰劑組之間無差別(10mcg/kg/d、30mcg/kg/d、100 mcg/kg/d及250mcg/kg/d之平均SBP變化與安慰劑之平均SBP變化比較，p值分別為0.41、0.16、0.13及0.32)，儘管30 mcg/kg/d及100mcg/kg/d組與安慰劑相比存在平均降低3-4mm Hg之趨勢。存在36個滿足方案指定之研究藥物停用法則的低血壓及/或SBP降低之不利事件，其中兩者為嚴重不利事件(兩者皆出現於鬆弛素250mcg/kg/d組中)。在所有各組中10.9%之患者出現歸因於血壓降低之方案指定之研究藥物中止，且與安慰劑(3.3%)相比，在鬆弛素治療組中更為頻繁(鬆弛素10mcg/kg/d、30mcg/kg/d、100mcg/kg/d及250mcg/kg/d分別為20.0%、9.5%、7.9%及16.3%)，而無顯著劑量反應。在治療之頭6-12小時期間，大部分出現血壓降低。無一例最低SBP(trough SBP)降至80mm Hg以下。中止研究藥物後，此等患者中之大部分在無治療之情況下SBP穩定或上升(2名SBP降低之安慰劑患者中有1名；23名經鬆弛素治療之患者中有18名)。在安慰劑組中，1名患者(1.6%)由於低血壓而接受靜脈內注射液，而4個鬆弛素治療組中有5名患者(3.0%)接受靜脈內注射液且鬆弛素250mcg/kg/d組中之1名無症狀患者亦接受多巴酚丁胺。10mcg/kg/d或30mcg/kg/d組中無一名患者需要治療血壓降低。

在各研究組之間，作為嚴重不利事件報導之腎衰竭發生率不存在差異(表3-4)。第14天，肌酸酐自基線之平均變化為0.08±0.46、0.07±0.24、0.13±0.49、0.08±0.39及0.10±0.39mg/dL(每一組與安慰劑比較之p值)。第14天增加0.3mg/dL或0.3mg/dL以上之患者比例為16.7%、19.4%、26.3%、24.2%及37.2%(250mcg/kg/d與安慰劑比較，p=0.03)。接受鬆弛素250mcg/kg/d之患者的持續腎損傷(在第5天及第14天，肌酸酐增加0.3mg/dL或0.3mg/dL以上)程度亦趨於更大。

如許多血管擴張劑一樣，在所有活性治療組中存在短暫且臨床上無意義之血球比容降低，其出現於研究藥物投藥期間(第48小時平均血球比容自基線之變化分別為：安慰劑組+0.42%及鬆弛素10、30、100及250mcg/kg/d組0.57%、1.45%、0.25%、0.64%；鬆弛素30mcg/kg/d組與安慰劑比較，p=0.019)，到第5天減輕。在研究期間，不存在其他值得注意之臨床實驗室變化。

除非另外說明，否則結果以平均值(SD)表示。當於穩定狀態持續時，NYHA(紐約心臟協會)分級；藉由sMDRD計算之eGFR，ml/min/1.73m² ；ULN，正常值上限。

結果表示為平均值±SD；*直至第5天HF惡化之時間的威爾卡遜秩和檢驗；賦予無HF惡化之個體以6天之值；**，藉由費雪精確檢驗來比較發病密度；對安全性群體進行分析，其包括一名100mcg/kg/d組中之額外患者(n=38)。再住院治療包括因心臟衰竭或腎衰竭之住院治療；KM，在指定時段事件發生率(event rate)之卡本-麥爾估計值；HR，危險比率。

對於得分自基線之變化的威爾卡遜秩和檢驗(對於徵兆而言)，威爾卡遜檢驗之van Elteren擴展(對於利尿劑劑量而言)或ANOVA(對於體重而言)而言，，p<0.001；*，；+，。JVP，頸靜脈壓。

*，P<0.05；+，p<0.20。

研究結果：如期中分析之圖6-11及最終分析之圖12及13中所示，鬆弛素治療引起可測呼吸困難改善。儘管所有患者自鬆弛素治療獲益，但具有大於2000之NT-pro-BNP的患者、具有大於中值之收縮壓的患者，及具有小於中值之肌酸酐清除率的患者獲得最大益處(圖7-11)。令人驚訝地，如使用7分制李克特得分所量測，每天30μg/kg之低劑量鬆弛素提供最快速及顯著之呼吸困難緩解(圖12)。在所有鬆弛素治療組中，呼吸困難之VAS量測之趨勢(圖13)亦出乎意料地指示鬆弛素治療之有益作用為持續的(例如，直至第14天)。兩種手段(VAS及李克特)為可接受的心臟衰竭患者之呼吸困難的量測措施，儘管分類量表(李克特)對早期變化似乎更靈敏，而順序量表(VAS)對晚期變化似乎更靈敏。

鬆弛素之有益作用包括減輕急性心臟失代償事件，該等急性心臟失代償事件不僅包括呼吸困難，亦包括歸因於體液瀦留之體重過重、住院時間長、再入院可能性、需要亨氏環利尿劑、需要靜脈內(IV)硝化甘油及發生心臟衰竭惡化(圖14-19)。特定而言，發現與安慰劑相比心臟衰竭惡化之發生率降低為臨床上相關的，而較短之住院時間及降低之再住院治療發生率預期對藥物經濟學產生積極影響。另外，對腎臟功能不存在明顯不利作用，且不存在安全性或耐受性問題。值得注意的是，其在經鬆弛素治療之患者中不存在熟習此項技術者預期心臟變時效應劑劑(chronotropic agent)或無選擇性血管擴張劑所具有之不良心率升高及症狀性低血壓(參見，圖20及21)。

結論：此為第一前瞻性研究以探討IV鬆弛素對具有急性心臟衰竭(AHF)之患者的作用，該等患者出現大於125mmHg之收縮壓及輕度至中度腎損傷。使用鬆弛素治療與顯著呼吸困難改善相關，該改善之幅度相當大，起始快速(在6小時內)且持續至14天。使用鬆弛素治療與其他重要臨床終點之改善趨勢相關，包括心臟衰竭徵兆、住院期間惡化之心臟衰竭、住院時間、第60天心血管死亡或再住院治療及180天心血管死亡率。此等作用在30mcg/kg/d鬆弛素組中最顯著，儘管在10mcg/kg/d及100mcg/kg/d劑量之鬆弛素情況下可見類似但較小之趨勢。在此研究中所識別之AHF患者中不存在鬆弛素相關安全性信號。

在不背離本揭示案之範疇及精神之情況下，本揭示案之各種修改及變化對於熟習此項技術者而言係顯而易見的。儘管已關於特定較佳實施例描述本揭示案，但應瞭解申請專利範圍不應不當地限於該等特定實施例。實際上，熟習此項技術者應瞭解，對所描述之執行本揭示案之模式的各種修改意欲屬於申請專利範圍之範疇內。

圖1A描述尺寸及形狀與胰島素相類似之肽激素H2鬆弛素。圖1B提供人鬆弛素2(H2)之B鏈(SEQ ID NO:1)及A鏈(SEQ ID NO:2，其中X表示麩胺酸[E]或麩醯胺[Q])之胺基酸序列；

圖2為對鬆弛素之可能作用機制之說明。鬆弛素受體LGR7及LGR8與鬆弛素結合，使基質金屬蛋白酶MMP-2及MMP-9活化以使內皮素-1轉化為截短型內皮素-1(1-32)，該截短型內皮素-1又與內皮素B受體(ET_B 受體)結合。此觸發氧化氮合成酶(NOS)產生氧化氮(NO)，從而增加血管擴張；

圖3為對血管內腔之說明。箭頭展示平滑肌細胞(SM)及內皮(E)。鬆弛素受體位於血管(體循環及腎臟維管結構)之平滑肌細胞上；

圖4描述在對具有系統性硬化症之患者的鬆弛素臨床試驗中高血壓及正常血壓個體之收縮壓(SBP)穩定降低。進入研究時具有高血壓之患者之血壓降低量大於進入研究時具有正常血壓之患者之血壓降低量。在6個月之連續給藥期間，血壓穩定降低。無一名患者在給藥期間發生低血壓；

圖5描述在6個月之連續給予鬆弛素而非安慰劑期間，具有系統性硬化症之患者腎功能(如以預測肌酸酐清除率(CrCl)形式量測)穩定改善；

圖6描繪經各種劑量之鬆弛素(亦即，每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg)治療之AHF患者呼吸困難中度或顯著改善之百分比(以所有時間點之平均值表示)的李克特圖(Likert graph)；

圖7描述當用各種劑量之鬆弛素(亦即，每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg)治療收縮壓(SBP)大於中值之罹患AHF之患者時，呼吸困難中度或顯著改善之百分比的李克特圖。有益作用首先見於治療第6小時且以每天30μg/kg投與之鬆弛素展示改善約90%持續14天之時段的持續作用。相比而言，經安慰劑治療之患者在安慰劑效應消失後繼續衰弱；

圖8描述當經48小時之時段用各種劑量之鬆弛素(亦即，每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg)治療肌酸酐清除率(CrCl)小於中值之罹患AHF之患者時，呼吸困難中度或顯著改善之百分比的李克特圖。有益作用首先見於治療第6小時且鬆弛素在各種劑量下展示持續14天之時段的持續作用。相比而言，經安慰劑治療之患者在安慰劑效應消失後繼續衰弱；

圖9展示當經48小時之時段用各種劑量之鬆弛素(亦即，每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg)治療NT-pro-BNP含量大於2000之AHF患者時，呼吸困難改善之VAS圖。與經安慰劑治療之患者相比，在經每天30μg/kg及更高劑量之鬆弛素治療之患者中可見顯著改善；

圖10展示當經48小時之時段用各種劑量之鬆弛素(亦即，每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg)治療收縮壓(SBP)水準大於中值之AHF患者時，呼吸困難改善之VAS圖。與經安慰劑治療之患者相比，在經每天30μg/kg之鬆弛素治療之患者中可見尤其顯著之改善；

圖11展示當經48小時之時段用各種劑量之鬆弛素(亦即，每天10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg及250μg/kg)治療肌酸酐清除率(CrCl)小於中值之AHF患者時，呼吸困難改善之VAS圖。在經各種劑量之鬆弛素治療之患者中可見顯著改善。與經安慰劑治療之患者相比，在每天30μg/kg鬆弛素下，患者承受持續有益作用；

圖12描述展示鬆弛素治療在投藥6小時、12小時及24小時內引起AHF患者呼吸困難快速緩解之圖。特定而言，投與每天30μg/kg之rhRlx會引起統計上顯著之呼吸困難改善；

圖13描述展示鬆弛素治療引起持續達至14天(亦即，所量測之最大時段)之AHF患者之呼吸困難持續緩解之圖；

圖14描述展示與鬆弛素治療組相比經安慰劑治療之患者組經受急性心臟衰竭惡化之圖；

圖15展示到研究第5天，安慰劑組中接受IV硝化甘油之AHF患者比鬆弛素治療組中接受硝化甘油之AHF患者多。硝化甘油投與為本文中所述之臨床研究中之醫院措施；

圖16A及16B分別展示儘管接受較少利尿劑(例如，醫院措施及目的)但若干鬆弛素治療組中AHF患者具有反映多尿之體重較大程度降低。此結果指示鬆弛素治療引起腎臟血管擴張；

圖17A及17B分別展示鬆弛素治療與住院時間減少及出院壽命增加相關；

圖18描述與經安慰劑治療之AHF患者相比，經鬆弛素治療之AHF患者第60天心血管死亡(CV)或再住院治療百分比之圖。較低比例之經鬆弛素治療之患者因惡化之心血管疾病死亡。同樣，較低比例之經鬆弛素治療之患者需要再住院治療；

圖19A及19B分別展示在治療後180天之時段內與經安慰劑治療之AHF患者相比，經鬆弛素治療之AHF患者的心血管(CV)死亡及所有誘因死亡之百分比。如圖中所說明，與接受安慰劑之患者相比，經鬆弛素治療之患者進展顯著較佳，心血管相關死亡及所有誘因死亡之數目顯著降低；

圖20展示直至第14天經鬆弛素及安慰劑治療之AHF患者的脈搏自基線之平均變化。各組之間的差異不顯著，在入院後所有組均可見脈搏小幅降低，指示鬆弛素治療不為變時性的；

圖21展示在輸注期間經鬆弛素及安慰劑治療之AHF患者之收縮壓(mm Hg)自基線之平均變化。在所有時間點血壓之平均降低值在治療組中之任一者與安慰劑組之間無差異；

圖22A及22B展示鬆弛素治療在研究中降低基線收縮壓(SBP)大於組之中值的AHF患者之血壓，而不降低基線SBP低於組之中值的AHF患者之血壓。此指示鬆弛素治療優先擴張收縮之動脈且在向血壓正常之患者投與時不引起有害之低血壓；及

圖23展示鬆弛素介導之呼吸困難改善與正常或升高之基線收縮壓(SBP)有關。

(無元件符號說明)

Claims (55)

1. 一種包括H2鬆弛素之醫藥組合物，其係用於治療人類個體中與急性心臟衰竭相關之呼吸困難。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該呼吸困難為與急性心臟衰竭相關之呼吸困難且在該方法開始時，該個體處於高血壓或正常血壓狀態。
3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該個體具有與急性失代償性心臟衰竭相關之呼吸困難及至少一種心臟局部缺血指標。
4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該至少一種心臟局部缺血指標係選自由肌鈣蛋白測試陽性、心電圖異常、存在胸痛、存在心律不整、肌酸激酶-MB測試陽性及超音波心電圖異常組成之群。
5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該個體具有20%至40%範圍內或至少40%之左心室射出率。
6. 如請求項5之醫藥活性H2鬆弛素，其中該個體具有正常血壓或高血壓。
7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少約20%之左心室射出率。
8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該個體具有約20%至約40%範圍內之左心室射出率。
9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該個體具有至少約40%之左心室射出率。
10. 如請求項7至9中任一項之醫藥組合物，其中該個體具有 正常血壓。
11. 如請求項7至9中任一項之醫藥組合物，其中該個體具有高血壓。
12. 一種包括H2鬆弛素之醫藥組合物，其係用於治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之方法中，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少125 mm Hg之收縮壓，且其中該方法包含向該個體投與該H2鬆弛素，其用量可有效減輕其在住院期間心臟衰竭惡化。
13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該住院期間心臟衰竭惡化包含呼吸困難惡化、需要額外靜脈內治療以治療該心臟衰竭、需要以機械方式維持呼吸及需要以機械方式維持血壓中之一或多者。
14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該個體具有需要住院治療之呼吸困難及如藉由胸部放射線照相顯示存在間質性水腫所定義之肺充血。
15. 一種包括H2鬆弛素之醫藥組合物，其係用於治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之方法中，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少約20%之左心室射出率，且其中該方法包含向該個體投與該H2鬆弛素，其用量可有效減輕該個體之至少一種急性心臟衰竭徵兆或症狀。
16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該個體具有至少40%之左心室射出率。
17. 如請求項15或請求項16之醫藥組合物，其中該至少一種急性心臟衰竭徵兆或症狀包含由以下各者組成之群中之 一或多者：靜止時呼吸困難、端坐呼吸、運動時呼吸困難、水腫、肺部水泡診音、肺充血、頸靜脈搏動或擴張、水腫相關性體重增加、高肺部毛細血管楔壓、高左心室舒張末期壓力、高體循環血管阻力、低心臟輸出量、低左心室射出率、需要靜脈內利尿劑治療、需要額外之靜脈內血管擴張劑治療及發生住院期間心臟衰竭惡化。
18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該個體具有正常血壓或高血壓。
19. 一種包括H2鬆弛素之醫藥組合物，其係用於治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之方法中，其中該個體患有急性失代償性心臟衰竭，且其中該方法包含向該個體投與該H2鬆弛素，其用量可有效減少住院期間之利尿劑使用量。
20. 如請求項19之醫藥組合物，其中在該住院期間減少亨氏環利尿劑(loop diuretic)之使用量。
21. 如請求項20之醫藥組合物，其中經14天之時段使亨氏環利尿劑使用量減少至少10%。
22. 如請求項21之醫藥組合物，其中經14天之時段使亨氏環利尿劑使用量減少至少20%。
23. 如請求項22之醫藥組合物，其中經14天之時段使亨氏環利尿劑使用量減少至少30%。
24. 如請求項19至23中任一項之醫藥組合物，其中該個體具有至少40%之左心室射出率。
25. 如請求項19之醫藥組合物，其中該個體具有正常血壓或高血壓。
26. 請求項15、請求項16或請求項25之醫藥組合物，其中該個體具有至少約125 mm Hg之收縮壓。
27. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該個體腎受損。
28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該個體具有約35 mL/min至約75 mL/min範圍內之肌酸酐清除率。
29. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該個體具有需要住院治療之呼吸困難。
30. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中向該個體投與該H2鬆弛素歷時至少24小時。
31. 如請求項30之醫藥組合物，其中向該個體投與該H2鬆弛素歷時至少48小時。
32. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該H2鬆弛素係以每天約10 μg/kg至每天約960 μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率向該個體投與。
33. 如請求項32之醫藥組合物，其中該H2鬆弛素係以每天約10 μg/kg至每天約250 μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率向該個體投與。
34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該H2鬆弛素係以每天約30 μg/kg至每天約100 μg/kg範圍內之靜脈內輸注速率投與。
35. 如請求項33之醫藥組合物，其中該H2鬆弛素係以每天約 10 μg/kg、每天約30 μg/kg、每天約100 μg/kg或每天約250 μg/kg之靜脈內輸注速率投與。
36. 如請求項35之醫藥組合物，其中該H2鬆弛素係以每天約30 μg/kg之靜脈內輸注速率投與。
37. 如請求項29之醫藥組合物，其中在治療開始後6小時，呼吸困難之減輕程度具統計上顯著性。
38. 如請求項29之醫藥組合物，其中在治療開始後12小時，呼吸困難之減輕程度具統計上顯著性。
39. 如請求項29之醫藥組合物，其中在治療開始後6、12及24小時，呼吸困難之減輕程度具統計上顯著性。
40. 如請求項29之醫藥組合物，其中呼吸困難減輕至少維持約2倍治療持續時間。
41. 如請求項40之醫藥組合物，其中呼吸困難減輕至少維持約4倍該治療持續時間。
42. 如請求項41之醫藥組合物，其中呼吸困難減輕至少維持約7倍該治療持續時間。
43. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該方法亦經14天之時段使該個體之體重降低至少約0.5 kg。
44. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該方法使該個體之60天死亡或再住院治療風險降低至少50%。
45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該方法降低歸因於心臟衰竭或腎機能不全之該60天再住院治療風險。
46. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該方法使該個體之180天心血管死亡風險降低至少約50%。
47. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該方法使該個體之180天所有誘因死亡風險降低至少約25%。
48. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該方法使該個體之住院治療持續時間減少至少一天。
49. 請求項12、請求項15或請求項19之醫藥組合物，其中該方法亦包含向該個體投與抗高血壓藥物。
50. 如請求項49之醫藥組合物，其中該抗高血壓藥物係選自由血管擴張劑、腎上腺素阻斷劑、中樞作用α促效劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑及利尿劑組成之群。
51. 如請求項50之醫藥組合物，其中該利尿劑為呋喃苯胺酸(furosemide)。
52. 一種醫藥活性H2鬆弛素之用途，其係用於製造治療人類個體中與急性心臟衰竭相關之呼吸困難之藥劑。
53. 一種醫藥活性H2鬆弛素之用途，其係用於製造治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之藥劑，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少125 mm Hg之收縮壓。
54. 一種醫藥活性H2鬆弛素之用途，其係用於製造治療人類個體之急性失代償性心臟衰竭之藥劑，其中該個體具有 急性失代償性心臟衰竭及至少約20%之左心室射出率。
55. 一種醫藥活性H2鬆弛素與抗高血壓藥物之用途，其係用於製造治療以下各者之藥劑：(a)人類個體之呼吸困難；(b)人類個體之急性失代償性心臟衰竭，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少125 mm Hg之收縮壓；或(c)人類個體之急性失代償性心臟衰竭，其中該個體具有急性失代償性心臟衰竭及至少約20%之左心室射出率。