EA030354B1 - Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью - Google Patents

Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью Download PDF

Info

Publication number
EA030354B1
EA030354B1 EA201590825A EA201590825A EA030354B1 EA 030354 B1 EA030354 B1 EA 030354B1 EA 201590825 A EA201590825 A EA 201590825A EA 201590825 A EA201590825 A EA 201590825A EA 030354 B1 EA030354 B1 EA 030354B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
patient
clevidipine
patients
blood pressure
dyspnea
Prior art date
Application number
EA201590825A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590825A1 (ru
Inventor
Эдвард С. Джр. Спиндлер
Лоретта М. Итри
Грегори Чарльз Уиллиамс
Мин-и Ху
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201590825A1 publication Critical patent/EA201590825A1/ru
Publication of EA030354B1 publication Critical patent/EA030354B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу уменьшения диспноэ у нуждающегося в этом пациента с острой сердечной недостаточностью и базисным уровнем систолического кровяного давления от 120 до менее чем 160 мм рт.ст., который включает внутривенное введение пациенту фармацевтической композиции, включающей клевидипин, со скоростью от 1 до 32 мг/ч клевидипина в течение от 30 мин до 72 ч с начальной скоростью 2 мг/ч клевидипина.

Description

Изобретение относится к способу уменьшения диспноэ у нуждающегося в этом пациента с острой сердечной недостаточностью и базисным уровнем систолического кровяного давления от 120 до менее чем 160 мм рт.ст., который включает внутривенное введение пациенту фармацевтической композиции, включающей клевидипин, со скоростью от 1 до 32 мг/ч клевидипина в течение от 30 мин до 72 ч с начальной скоростью 2 мг/ч клевидипина.
030354
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США 61/719127, поданной 26 октября 2012 г., полное содержание которой приведено здесь для ссылки для любых целей.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов, страдающих или подверженных острой сердечной недостаточности. В частности, настоящее изобретение относится к способам контролирования, поддерживания или снижения кровяного давления, а также к способам лечения, предотвращения или облегчения симптомов у пациентов, страдающих или подверженных острой сердечной недостаточности. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для применения в рамках данных способов.
Уровень техники
Острая сердечная недостаточность (ОСН) или острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН) относится к разнородной группе заболеваний, которые характеризуются постепенным или резким изменением признаков и симптомов, которые обычно включают диспноэ (одышку), отек (задержку жидкости) и утомление и которые требуют быстрого вмешательства (ОкеогдЫабе е! а1., С1гси1аΐίοη 2005, 112, 3958). Данные симптомы главным образом являются результатом острой легочной гиперемии вследствие повышенного давления наполнения левого желудочка (ЬУ), которое в некоторых случаях может быть вызвано сниженной величиной минутного сердечного выброса, поэтому диагностирование ОСН может быть затруднено. В то время как ОСН в целом применяется для определения сердечной недостаточности у пациентов без истории сердечной недостаточности, зачастую ОСН возникает у пациентов с диагностированным ранее нарушением работы сердечной мышцы (систолическим или диастолическим), таким как при застойной сердечной недостаточности, или у пациентов с неожиданным обострением симптомов или признаков после периода относительной стабильности (А11еп е! а1., Сап. Меб. Аккос. 1. 2007, 176, 797). Тем не менее, высокая распространенность данного состояния и высокие уровни заболеваемости и смертности, связанных с ним, обуславливают развитие новых способов лечения. Сложности, связанные с лечением, начинаются с недостатка четкого определения и недостаточного понимания патофизиологии, лежащей в основе заболевания. Для лечения ОСН доступны очень немногие способы лечения, которые улучшают клинические последствия (МеЬа/аа е! а1. Сгб. Саге Меб. 2008, 36, 8129). Для успешной стабилизации состояния пациентов с ОСН долго время применялись диуретики и сосудорасширяющие средства. Однако современные способы лечения не обеспечивают подтверждение долговременного положительного эффекта, особенно в плане снижения смертности среди пациентов с ОСН. Более того, современные способы лечения связаны с серьезными побочными эффектами, такими как аритмия, почечные расстройства и гипотензия вследствие их сосудорасширяющего действия.
Диспноэ и другие симптомы и признаки кардиопульмонального застоя представляют собой первичные проявления ОСН (Кик е! а1., С1ш. Соштег 2006, 23, Νο 56) и требуют незамедлительного внимания со стороны лечащего врача. Таким образом, вне рамок перфузии и функционирования конечного органа, применение терапии преимущественно нацелено на облегчение диспноэ (Ма_)иге е! а1. Сигг. Тгеа1теп! Орбопк Сагбюуакс. Меб. 2011, 13, 570). В настоящее время облегчение диспноэ представляет собой приемлемую первичную конечную точку эффективности в рамках III фазы исследований ОСН для регуляторного одобрения правительственными агентствами. Помимо первичного симптома ОСН диспноэ также представляет собой первичную причину госпитализации пациентов. Диспноэ зачастую связано с признаками избытка жидкости, включая легочный и/или периферический застой (ОкеогдЫабе & Рапд, 1. Ат. Со11. Сагбю1. 2009, 53, 557; РиЬбсабоп СоттШее Юг !ке УМАС 1пуекбда!огк, 1АМА 2002, 287, 1531; МсМиггау е! а1., 1АМА 2007, 298, 2009; ОкеогдЫабе е! а1., 1АМА 2007, 297, 1332). Снижение диспноэ и стабилизация состояния пациента представляют собой основные цели лечения ОСН в течение первых нескольких часов пребывания в медицинском учреждении. Считается, что достижение данной цели обладает непосредственным влиянием на качество жизни пациента.
ОСН может сопровождаться различными уровнями систолического кровяного давления (СКД), от низкого до повышенного, каждый из которых связан с отдельными терапевтическими рекомендациями (Кик е! а1., Сп!. Рабтаук ш Сагбю1. 2008, 7, 103). Гипертензию (определяемую как СКД, составляющее по меньшей мере 140 мм рт.ст.) при ОСН диагностируют у более чем 50% пациентов с ОСН, находящихся в больницах для лечения. Основной симптом представляет собой острую дыхательную недостаточность, проявляющуюся в виде диспноэ, зачастую являющегося острым. Вторая группа пациентов с ОСН также может присутствовать в больницах с диспноэ от умеренного до острого, однако их СКД находится в диапазоне от 110 до 140 мм рт.ст. Несмотря на очевидную нормальность их уровней СКД, данные пациенты являются глубоко больными и требуют срочного лечения их легочной гиперемии для облегчения диспноэ и восстановления нормальных уровней кислорода в их артериальной крови.
Несмотря на то, что ОСН представляет собой наиболее распространенную причину госпитализации среди населения в возрасте старше 65 лет, за более чем 25 последних лет не было одобрено и глобально принято ни одного нового способа лечения (Ме1га е! а1., Еиг. 1. Неаб Раб. 2010, 12, 1130; Пюкк!еш е! а1., Еиг. 1. Неаб Раб. 2008; 10, 933; ОкеогдЫабе & Рапд, 1. Ат. Со11. Сагбю1. 2009, 53, 557; Нип! е! а1., 1. Ат. Со11. Сагбю1. 2009, 53, е1; Ме!га е! а1., Еиг. 1. Неаг! Раб. 2007, 9, 684). Как показано в недавних клиниче- 1 030354
ских исследования ОСН, облегчение диспноэ на уровне от уверенного до значительного происходит лишь у 40-60% пациентов в течение первых дней после поступления (О'Соппог е! а1., б. Сагб. Раб. 2005; 11, 200; Уапсу е! а1., б. Ат. Со11. Сагбю1. 2006; 47, 76; Ропаго\у е! а1., б. Ат. Со11. Сагбю1. 2007, 49, 1943; Со!!ег е! а1., б. Сагб. Раб. 2008, 14, 631; МеЬа/аа е! а1., Еиг. Неаг! б. 2010, 31, 832; Нодд & МсМиггау, Еиг. Неаг! б. 2010, 31, 771). Более того, у 10-20% пациентов с ОСН развиваются рецидивирующие симптомы и ухудшение в плане сердечной недостаточности или наступает смерть в течение первых нескольких дней после поступления (\УеаЙ1ег1еу е! а1., Рипбат. С1ш. Рбаттасок 2009, 23, 633; Со!!ег е! а1., Сатбю1оду 2009, 115, 29; Тотте-Атюпе е! а1., б. Сагб. Рай. 2009, 15, 639). Госпитализация пациентов с ОСН, включающая время, потраченное в отделении интенсивной терапии (ОИТ), представляет собой растущую нагрузку в плане стоимости медицинского обслуживания.
Таким образом, сохраняется потребность в новых способах лечения гипертонической ОСН в виде гипотензивного лекарства, которое обеспечивает оптимальный баланс эффективности, точности (титруемости) и безопасности у пациентов. Ретроспективный анализ подгруппы показал, что клевидипин, блокатор кальциевых каналов из семейства молекул дигидропиридинов, может применяться у определенной группы пациентов для лечения пациентов с острой гипертензией (>180 мм рт.ст.) с ОСН. Реасоск е! а1., Сопдек!. Неаг! Раб. 2010, 16, 55-9. Относительно малое количество пациентов, наблюдаемое в рамках данного анализа подгруппы, однако затрудняет осуществление всеохватывающего заключения. 1б. а! 55. Например, данный анализ не рассматривает применение клевидипина для лечения диспноэ у пациентов вне рамок данной группы пациентов. Более того, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов могут продуцировать отрицательные инотропные эффекты и усугубление сердечной недостаточности, что свидетельствует о необходимости тщательного наблюдения пациентов с сердечной недостаточностью при лечении данными агентами (см. инструкцию С1еу1ртех® (8 декабря 2011 г.) на стр. 5). Таким образом, сохраняется потребность в дальнейшем анализе и разработке новых подходов для облегчения диспноэ у пациентов с умеренной гипертензией или нормальным давлением с ОСН без продуцирования гипотензивного состояния.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов, страдающих или подверженных ОСН. В частности, настоящее изобретение относится к применению дигидропиридинового соединения с кратким периодом действия, такого как клевидипин, для контролирования, поддерживания или снижения кровяного давления для лечения, предотвращения или облегчения симптомов, таких как диспноэ, у пациента, страдающего или подверженного ОСН. Пациент может иметь уровень СКД около 160 мм рт.ст. или более (например, страдать острой гипертензией), от около 140 до около 160 мм рт.ст. (например, страдать умеренной гипертензией) или от около 120 до около 140 мм рт.ст. (например, иметь нормальный уровень кровяного давления). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия, такое как клевидипин, и способам получения фармацевтических композиций.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу уменьшения диспноэ у нуждающегося в этом пациента, который страдает ОСН и имеет базисный уровень СКД (до введения фармацевтической композиции) от 120 до менее чем 160 мм рт.ст. или нормальный уровень кровяного давления, определенный на основе базисного уровня СКД пациента, который включает внутривенное введение пациенту фармацевтической композиции, включающей клевидипин, со скоростью от 1 до 32 мг/ч клевидипина в течение от 30 мин до 72 ч с начальной скоростью 2 мг/ч клевидипина. Пациент может иметь базисный уровень диспноэ по меньшей мере 50 мм с применением 100 мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), при этом уменьшение диспноэ может быть определено на основе снижения уровня диспноэ с применением ВАШ. В некоторых вариантах осуществления внутривенная инфузия, вводимая с исходной скоростью около 2 мг/ч клевидипина, может поддерживаться в течение по меньшей мере около 90 с. Способ может также включать титрование внутривенной инфузии до скорости, которая обеспечивает поддерживание СКД пациента на уровне не менее чем около 110 мм рт.ст. Способ может дополнительно обеспечивать контролирование, поддерживание или снижение СКД пациента. В случае, если пациент имеет нормальное кровяное давление, базисный уровень СКД пациента может составлять от около 120 до около 140 мм рт.ст.
Краткое описание чертежей
Нижеследующее подробное описание изобретения, приведенное в качестве примера, но не ограничивающее изобретение исключительно описанными конкретными вариантами осуществления, может быть пояснено в комбинации с сопровождающими фигурами.
На фиг. 1 приведено сравнение доли пациентов, у которых был достигнут целевой диапазон кровяного давления, с пациентами, которым вводили клевидипин, и с пациентами, которые получали стандартную терапию.
На фиг. 2 приведено среднее изменение уровня СКД и средние уровни ВАШ с течением времени у пациентов, которым вводили клевидипин, и у пациентов, которые получали стандартную терапию. На фиг. 2А и 2В приведено сравнение среднего изменения уровня СДК при применении клевидипина и стандартной терапии, а также сравнение подгрупп, получавших клевидипин и стандартную терапию
- 2 030354
(нитроглицерин и никардипин) соответственно, в течение первых 3 ч введения. На фиг. 2С и 2Ό приведено сравнение среднего уровня ВАШ между клевидипином и стандартной терапией и между подгруппами, получавшими клевидипин и стандартную терапию (нитроглицерин и никардипин) соответственно, в течение первых 12 ч введения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что клевидипин, дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия, является эффективным в плане контролирования, поддерживания и снижения кровяного давления у пациента, страдающего и подверженного ОСН. Настоящее изобретение также основано на открытии того, что клевидипин является эффективным в плане лечения, предотвращения и облегчения симптомов, связанных с ОСН, таких как диспноэ, у пациента, страдающего или подверженного ОСН. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению дигидропир идинового соединения с кратким периодом действия, такого как клевидипин, для контролирования, поддерживания или снижения кровяного давления, а также для лечения, предотвращения или облегчения симптомов, таких как диспноэ, у пациента, страдающего или подверженного ОСН. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия, такое как клевидипин, и способам получения фармацевтических композиций.
Дигидропиридиновые соединения с кратким периодом действия.
Дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия по изобретению может иметь период полураспада в плазме менее чем около 30 мин, предпочтительно менее чем около 10 мин, более предпочтительно менее чем около 5 мин, наиболее предпочтительно менее чем около 2 мин. Дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия может быстро развивать активность, а также быстро прекращать активность. Соединение с кратким периодом действия быстро достигает устойчивой концентрации лекарства в плазме (например, в течение менее чем 1 ч после начала введения лекарства) и быстро выводится (например, в течение около 5 ч после прекращения введения лекарства). Полное прекращение активности может быть достигнуто в течение около 1 ч, предпочтительно в течение от около 5 до около 15 мин. Дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия предпочтительно представляет собой клевидипин.
Клевидипин.
Клевидипин представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов Ь-типа. Обладая очень коротким периодом полураспада (около 1 мин), клевидипин обеспечивает быстрое развитие активности (от 2 до 4 мин) и быстрое прекращение активности (полное прекращение активности в течение от 5 до 15 мин). Химическая структура клевидипина показана на формуле I
Термин "клевидипин" в соответствии с используемым здесь значением охватывает соединение по формуле I, а также его таутомерные, энантиомерные и диастереомерные формы, а также его рацемические смеси и фармацевтически приемлемые соли, изомеры, стереоизомеры, кристаллические и аморфные формы данных соединений. Данные альтернативные формы и соли, процессы их производства и включающие их фармацевтические композиции хорошо известны из уровня техники и описаны в патентах США 5856346, 5739152 и 6350877, а также в международных заявках РСТ/ϋδ 09/004399 и РСТ/ϋδ 09/52127, все из которых приведены здесь для ссылки.
Клевидипин представляет собой идеальное парентеральное гипотензивное лекарство, поскольку он обеспечивает оптимальный баланс эффективности (способность быстро снижать кровяное давление до целевых уровней), безопасность (способность обеспечивать отсутствие избыточной гипотензии и отсутствие токсичности и побочных эффектов) и точность (способность воздействовать и поддерживать целевые уровни кровяного давления без отклонений и скорость, с которой может быть достигнуто титрование). Кроме того, у пациентов с существующей или возникшей печеночной или почечной недостаточностью агенты, которые метаболизируются почками или печенью, являются неподходящими.
Вследствие быстрой скорости начала и прекращения действия клевидипин может быть подвергнут титрованию способом, обеспечивающим быстрое корректирование дозировки в виде увеличения или уменьшения в зависимости от клинических обстоятельств, а также существенное снижение риска избыточной гипотензии, что является особенно важным у пациентов с нестабильной гемодинамикой. Клевидипин быстро метаболизируется через кровь и эстеразы тканей и не накапливается в тканях. Таким образом, он может быть безопасно введен пациентам с ограничениями, обусловленными состоянием печени или почек.
- 3 030354
Другие дигидропиридиновые соединения с кратким периодом действия.
Другие дигидропиридиновые соединения с кратким периодом действия могут включать соединения, соответствующие формуле I, такие как описанные в патенте США 5739152, а также соответствующие формуле I, такие как описанные в патенте США 5856346, а также их таутомерные, энантиомерные и диастереомерные формы, а также их рацемические смеси и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры, стереоизомеры, кристаллические и аморфные формы данных соединений.
Пациенты.
В соответствии с используемым здесь значением термин "пациент", в отношении которого могут осуществляться на практике способы по настоящему изобретению, означает млекопитающее, предпочтительно человека. Данные пациенты страдают или подвержены ОСН.
Базисный уровень кровяного давления пациента может составлять около 160 мм рт.ст. или выше, или около 140 мм рт.ст. и выше, или от около 140 мм рт.ст. и до менее чем 160 мм рт.ст., или около 120 мм рт.ст. или выше, или от около 120 мм рт.ст. и до менее чем 160 мм рт.ст., или от около 120 мм рт.ст. и до около 140 мм рт.ст.
Острая сердечная недостаточность (ОСН).
ОСН может быть вызвана постепенным или резким ухудшением в плане сердечной недостаточности, требующим срочного лечения. ОСН также может возникнуть вследствие вновь развившейся сердечной недостаточности в связи с острым коронарным заболеванием, таким как инфаркт миокарда (ИМ). Альтернативно, ОСН может быть связана с сердечной недостаточностью вследствие любой одной или нескольких причин, включая, без ограничения, нейрогормональный дисбаланс, избыток жидкости, сердечная аритмия и сердечная ишемия. ОСН включает, без ограничения, ОДСН, повышенный сердечный выброс, сердечную гипертензию, сердечно-сосудистую недостаточность, вновь возникшую сердечную недостаточность, отек легких, кардиогенный шок, сердечную недостаточность, острую декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность, острый коронарный синдром с сердечной недостаточностью и недостаточность правого желудочка. Связанные заболевания могут включать историю ишемической болезни сердца (ИБС), гипертензию, фибрилляцию предсердий (ФП) или историю ФП, диабета, атеросклеротического заболевания сердца, нарушение работы или недостаточность почек, хроническую обструктивную болезнь легких, инфекции или анемию.
Симптомы острой сердечной недостаточности.
Симптомы, сопровождающие ОСН, могут в основном возникать вследствие острой легочной гиперемии в связи с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ЬУ) с наличием или отсутствием ограничения величины минутного сердечного выброса. Данные симптомы могут включать, без ограничения, диспноэ (одышку), утомление и слабость, отекание конечностей (отек) или живота (асцит), быстрое или неравномерное сердцебиение (пальпитацию), задержку жидкости и боль в груди.
Диспноэ представляет собой первичный симптом ОСН и главную причину госпитализации пациентов. Оно зачастую связано с признаками избытка жидкости, включая легочный и/или периферический отек. Диспноэ может быть количественно оценено с помощью 100 мм ВАШ. Пациенты, в отношении которых могут осуществляться на практике способы по настоящему изобретению, могут страдать диспноэ с базисным уровнем >50 мм.
Медицинская история пациента.
В прошлом пациент мог страдать от гипертензивной энцефалопатии, расслоения аорты, острой почечной недостаточности, острого отека легких или острого ИМ. Пациент также мог ранее страдать или быть подверженным сердечной недостаточности и/или диспноэ. Также пациент мог страдать заболеванием сердца, перенести острое коронарное заболевание, такое как ИМ, артериосклеротической болезнью сердца, фибрилляцией предсердий, диабетом, иметь нарушение работы почек или почечную недостаточность, иметь семейную историю инсульта, раннего инсульта, раннего преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической обструктивной болезни легких, инфекции, анемию, высокий уровень холестерина или серповидно-клеточную анемию. Кроме того, пациент мог страдать тромбозом. Тромбоз может представлять собой заболевание крупных сосудов или мелких сосудов. Заболевание крупных сосудов может представлять собой атеросклероз, вазоконстрикцию, расслоение сонной или позвоночной артерии, воспалительное заболевание стенки кровеносного сосуда, невоспалительную васкулопатию, болезнь Моямоя или фиброзно-мышечную дисплазию. Воспалительное заболевание стенки кровеносного сосуда может быть выбрано из группы, состоящей из артериита Такаясу, гигантоклеточного артериита и васкулита. Заболевание мелких сосудов может представлять собой липогиалиноз, фибриноидный некроз или микроатерому.
Пациент мог ранее получать дополнительные виды лечения, включая, без ограничения, диуретики, сосудорасширяющие средства, инотропы/кардиотонические средства, антагонисты рецепторов вазопрессина, опиаты, релаксин, истароксим, цендеритид, нитроксильные доноры, гипотензивные средства или антикоагулянты. Диуретики могут представлять собой не выводящие калий диуретики (петлевые диуретики), тиазидные диуретики, выводящие калий диуретики. Примеры диуретиков включают, без ограничения, фуросемид, буметанид, бендрофлуметиазид, амилорид и спиронолактон. Сосудорасширяющие средства могут включать нитраты, такие как нитроглицерин и динитрат изосорбида, несиритид, нитро- 4 030354
пруссид или цинацигуат. Инотропы могут включать допамин, добутамин, милринон и левосимендан. Гипотензивное средство может представлять собой, например, тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, β-блокаторы или антагонисты рецепторов ангиотензина II. Антикоагулянт может представлять собой варфарин, аспирин или антиагреганты.
Способы лечения пациентов с острой сердечной недостаточностью.
Настоящее изобретение относится к способу контролирования, поддерживания или снижения кровяного давления у пациента, страдающего или подверженного ОСН. Данный способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, включающей дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия, такое как клевидипин, для контролирования или поддерживания кровяного давления пациента в рамках целевого диапазона кровяного давления и/или для снижения кровяного давления пациента до целевого диапазона кровяного давления. Эффективное количество фармацевтической композиции может представлять собой количество, которое позволяет контролировать или поддерживать кровяное давление пациента в рамках целевого диапазона кровяного давления и/или снижает кровяное давление пациента до целевого диапазона кровяного давления. Например, эффективное количество фармацевтической композиции может представлять собой количество, которое позволяет контролировать или поддерживать кровяное давление пациента равным или близким к нижнему пределу целевого диапазона кровяного давления и/или снижает кровяное давление пациента до уровня, равного или близкого к нижнему пределу целевого диапазона кровяного давления.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, предотвращения или облегчения симптомов у пациента, страдающего или подверженного ОСН. Данный способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, включающей дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия, такое как клевидипин. Симптомы могут включать диспноэ, отек и утомление. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество фармацевтической композиции может представлять собой количество, которое позволяет контролировать или поддерживать кровяное давление пациента в рамках целевого диапазона кровяного давления и/или снижает кровяное давление пациента до целевого диапазона кровяного давления. В некоторых случаях эффективное количество фармацевтической композиции может представлять собой количество, которое позволяет контролировать или поддерживать кровяное давление пациента равным или близким к нижнему пределу целевого диапазона кровяного давления и/или снижает кровяное давление пациента до уровня, равного или близкого к нижнему пределу целевого диапазона кровяного давления. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество фармацевтической композиции может представлять собой количество, которое является субтерапевтическим, для лечения гипертензии. В определенных вариантах осуществления, если пациент имеет нормальное кровяное давление и страдает диспноэ в качестве симптома ОСН, эффективное количество фармацевтической композиции может представлять собой более низкую дозировку, чем дозировка, обычно вводимая пациенту для лечения гипертензии.
В определенных вариантах осуществления пациент может испытывать облегчение симптомов в течение 5 ч или менее при начале введения фармацевтической композиции, включающей дигидропиридиновое соединения с кратким периодом действия. В некоторых случаях симптомы, такие как диспноэ, могут быть снижены (например, может наблюдаться улучшение в плане уровня ВАШ) в течение около 5 ч или в течение около 3 ч после начала введения фармацевтической композиции, включающей дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия.
В целом, эффективное количество фармацевтической композиции, включающей дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия (например, клевидипин), может варьироваться в зависимости от заявленных целей, физических характеристик пациента, природы и тяжести ОСН и/или его проявлений и симптомов, наличия связанных или несвязанных медицинских состояний, природы дигидропиридинового соединения с кратким периодом действия, композиции, включающей дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия (например, клевидипин), средств введения лекарства субъекту и способа введения.
Лечащий врач может определить целевой диапазон СКД для пациента. Разница между верхним и нижним пределом целевого диапазона кровяного давления не может составлять менее чем около 20 мм рт.ст. и не может составлять более чем около 40 мм рт.ст. В определенных вариантах осуществления нижний предел диапазона кровяного давления не может быть ниже около 110 мм рт.ст. Базовый уровень кровяного давления пациента может составлять около 160 мм рт.ст. или выше, или около 140 мм рт.ст. и выше, или от около 140 мм рт.ст. и до менее чем 160 мм рт.ст., или около 120 мм рт.ст. или выше, или от около 120 мм рт.ст. и до менее чем 160 мм рт.ст., или от около 120 мм рт.ст. и до около 140 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления, если базисный уровень кровяного давления пациента составляет около 140 мм рт.ст. или более, целевой диапазон кровяного давления может быть по меньшей мере на 15% ниже, чем базисный уровень кровяного давления пациента.
Каждый из описанных здесь способов может также включать введение начальной дозы фармацевтической композиции и, если кровяное давление не контролируется или не поддерживается в рамках целевого диапазона кровяного давления или не снижается до целевого диапазона кровяного давления, тит- 5 030354
рование дозировки для достижения кровяного давления в рамках целевого диапазона кровяного давления. Титрование может требовать множественных корректировок дозировки, при этом временной интервал между каждой корректировкой дозировки может составлять от около 1 до около 10 мин. Каждая корректировка дозировки может включать увеличение предыдущей дозировки вдвое или менее чем вдвое. В некоторых случаях дозировка может быть снижена в целях контролирования или поддерживания кровяного давления пациента в рамках целевого диапазона кровяного давления.
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции предпочтительно вводят субъекту в парентеральной лекарственной форме, более предпочтительно во внутривенной лекарственной форме. Например, фармацевтическая композиция может быть введена в виде болюса, непрерывной инфузии или в виде комбинации болюса и непрерывной инфузии. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может вводиться непрерывно в течение по меньшей мере от около 30 мин до 96 ч.
В вариантах осуществления, в которых дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия представляет собой клевидипин, фармацевтическая композиция может вводиться в виде непрерывной внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления внутривенная инфузия вводится со скоростью от около 1 до около 32 мг/ч клевидипина. В определенных вариантах осуществления первоначальная доза может составлять от около 0,1 до около 20 мг/ч клевидипина, предпочтительно от около 1 до около 2 мг/ч клевидипина. Титруемая доза может составлять от около 0,1 до около 50 мг/ч, или от около 1 до около 32 мг/ч, или от около 1 до около 16 мг/ч, или от около 4 до около 6 мг/ч клевидипина. Временной интервал между изменениями дозировки составляет от около 1 до около 30 мин, или от около 2 до около 20 мин, или от около 5 до около 10 мин. В определенных вариантах осуществления дозировка может быть первоначально удвоена в течение коротких интервалов (например, 60 с), и поскольку СКД пациента достигает целевого диапазона кровяного давления, увеличение дозировок должно составлять менее двойного увеличения, при этом время между изменениями дозировки может быть увеличено до величины от около каждых 5 до около каждых 10 мин.
Целевой диапазон кровяного давления может быть достигнут в течение около 30 мин после начала введения фармацевтической композиции, включающей дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия. В течение первоначального 30-минутного периода фармацевтическая композиция, включающая дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия, может вводиться в качестве монотерапии с исключением диуретиков и морфина. В некоторых вариантах осуществления, если целевой диапазон кровяного давления не достигнут в течение около 30 мин или не поддерживается после этого, может применяться альтернативный гипотензивный агент с прекращением или без прекращения введения фармацевтической композиции, включающей дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения диспноэ у нуждающегося в этом пациента, который страдает ОСН и имеет базисный уровень СКД от около 120 мм рт.ст. до менее чем 160 мм рт.ст. или нормальный уровень кровяного давления, определенный на основе базисного уровня СКД пациента. Способ может включать введение пациенту фармацевтической композиции, включающей клевидипин. Пациент может иметь базисный уровень диспноэ по меньшей мере 50 мм с применением 100 мм ВАШ, при этом уменьшение диспноэ может быть определено на основе снижения уровня диспноэ с применением ВАШ. Фармацевтическая композиция может вводиться в виде внутривенной инфузии со скоростью от около 1 до около 32 мг/ч клевидипина в течение от около 30 мин до около 72 ч. В некоторых вариантах осуществления внутривенная инфузия может вводиться с исходной скоростью около 2 мг/ч клевидипина, при этом данная исходная скорость может поддерживаться в течение по меньшей мере, около 90 с. Способ может также включать титрование внутривенной инфузии до скорости, которая обеспечивает поддерживание СКД пациента на уровне не менее чем около 110 мм рт.ст. Способ может дополнительно обеспечивать контролирование, поддерживание или снижение СКД пациента. В случае, если пациент имеет нормальное кровяное давление, базовый уровень СКД пациента может составлять от около 120 до около 140 мм рт.ст.
Прекращение введения дигидропиридинового соединения с кратким периодом действия может обеспечивать возврат кровяного давления к уровню до начала лечения у пациента, например, в течение около 30 мин или менее. Короткий период полураспада клевидипина приводит к быстрому прекращению действия с возвратом кровяного давления к уровням до лечения в течение от около 5 до около 15 мин после прекращения введения клевидипина.
Введение клевидипина может также обеспечивать облегчение острых сердечных декомпенсированных осложнений, включая, без ограничения, лечение легочного или системного отека с наличием или отсутствием снижения минутного сердечного выброса вследствие диастолического давления в левом желудочке, контролирование/снижение кровяного давления, предотвращение миокардиального заболевания, улучшение почечного расстройства и лечение аритмии. Обращение острой сердечной декомпенсации может вести к снижению уровней циркулирующего мозгового натрийуретического пептида (МНП) и сокращению периода госпитализации пациентов с ОСН.
- 6 030354
Фармацевтические композиции, которые могут применяться для лечения пациентов с острой сердечной недостаточностью
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для контролирования, поддерживания или снижения кровяного давления у пациента, страдающего или подверженного ОСН, или могут быть предназначены для лечения, предотвращения или облегчения симптомов у пациента, страдающего или подверженного ОСН, в соответствии со способами по настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция может включать дигидропиридин с кратким периодом действия, такой как клевидипин, в количестве от около 0,001 до около 20 мг/мл, или от около 0,005 до около 1 мг/мл, или от около 0,01 до около 1 мг/мл, или от около 0,05 до около 0,5 мг/мл. В определенных вариантах осуществления, в которых дигидропиридин с кратким периодом действия представляет собой клевидипин, количество может составлять около 0,5 мг/мл.
Фармацевтическая композиция может также включать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Носители, разбавители и индифферентные вещества, подходящие для применения в фармацевтической композиции, хорошо известны из уровня техники. Подходящие фармацевтические композиции включают составы (например, растворы и эмульсии), описанные в патентах США 5856346, 5739152 и 6350877, а также в международных заявках РСТ/υδ 09/004399 и РСТ/υδ 09/52127, которые полностью приведены здесь для ссылки.
Фармацевтическая композиция может иметь значение рН от около 5,6 до около 10,0, или от около 6,0 до около 8,8, или от около 6,0 до около 8,0. Например, рН может иметь значение около 6,2, 6,5, 6,75, 7,0 или 7,5.
Фармацевтическая композиция может представлять собой эмульсию, лиофилизированный материал на основе эмульсии или концентрат для восстановления (самоэмульгирующуюся систему). В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой эмульсию. Эмульсия может включать дигидропиридиновое соединение с кратким периодом действия, липид, эмульгатор и/или воду или буфер. Липид может присутствовать в количестве от около 2 до около 30% (вес/объем) и может быть выбран из группы, состоящей из соевого масла, масла семян сафлора, оливкового масла, масла семян хлопка, подсолнечного масла, кунжутного масла, арахисового масла, кукурузного масла, среднецепочечных триглицеридов, триацетина, диэфиров пропиленгликоля, моноглицеридов и смеси двух или более из них. Эмульгатор может присутствовать в количестве от около 0,2 до около 20 мг/мл и быть выбран из группы, состоящей из фосфолипидов яичного желтка, фосфолипидов сои, синтетических фосфатидилхолинов, очищенных фосфатидилхолинов и гидрогенизированного фосфатидилхолина и смесей двух или более из них.
Фармацевтическая композиция может также включать противомикробный агент, модифицирующий тоничность агент, антиоксидант и/или соэмульгатор. Противомикробный агент может присутстовать в количестве от около 0,01 до около 1 мг/мл и может быть выбран из группы, состоящей из бензилового спирта, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), аскорбата натрия, лимонной кислоты и их смесей, производных и солей. Модифицирующий тоничность агент может присутствовать в количестве от около 2 до около 30 мг/мл. Антиоксидант может присутствовать в количестве от около 0,01 до около 1 мг/мл и может быть выбран из группы, состоящей из аскорбата натрия, цитрата натрия, гидрохлорида цистеина, бисульфата натрия, метабисульфита натрия, сульфита натрия, аскорбилпальмитата, бутилгидроксианизола (БГ А), бутилгидрокситолуола (БГТ), пропилгаллата, токоферола и их фармацевтически приемлемых солей. Соэмульгатор может присутствовать в количестве от около 0,01 до около 2 мг/мл и может выбран из группы, состоящей из глицерина, полоксамеров, КоШрЬог ЕЬ® (ранее известного как СгешорЬог®, который представляет собой полиоксиэтилированное касторовое масло), полоксаминов, стеаратов полиоксиэтилена, эфиров жирных кислот на основе сорбитана полиоксиэтилена, эфиров жирных кислот на основе сорбитана, полисорбатов, токоферол полиэтиленгликоль сукцината, холевой кислоты, деоксихолевой кислоты, олеиновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены, например, для орального, подъязычного, интраназального, интраокулярного, ректального, чрескожного, мукозального, местного или парентерального введения. Парентеральное введение может включать внутрикожное, подкожное (п/к, 8.с, 5.с|.. 5иЬ-0. Нуро), внутримышечное (в/м), внутривенное (в/в или IV), внутрибрюшинное (в/б), внутриартериальное, интрамедуллярное, интракардиальное, интракардиальное (в сустав), внутрисуставное (в область внутрисуставной жидкости), внутричерепное, интраспинальное и интратекальное (в область спиномозговой жидкости). Для такого введения может применяться любое устройство, подходящее для парентеральной инъекции или инфузии лекарственных составов. Например, фармацевтическая композиции может содержаться в стерильном предварительно наполненном шприце.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, включающая клевидипин, представляет С1еу1ргех®, который представляет собой эмульсию масло-в-воде, содержащую соевое масло (200 мг/мл), глицерин (22,5 мг/мл, очищенные фосфолипиды яичного желтка (12 мг/мл), олеино- 7 030354
вую кислоту (0,3 мг/мл), эдетат динатрия (0,05 мг/мл) и гидроксид натрия для регулирования рН. С1еу1ргех обладает значением рН от 6,0 до 8,0 и представляет собой готовую к применению эмульсию.
Получение фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение также относится к способам получения фармацевтических композиций. Способы производства могут включать смешивание дигидропиридинового соединения с кратким периодом действия, такого как клевидипин, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Способы могут также включать комбинирование дигидропиридинового соединения с кратким периодом действия с липидом, эмульгатором и/или водой. Способы могут также включать добавление одного или нескольких агентов, выбранных из группы, состоящей из противомикробного агента, модифицирующего тоничность агента, антиоксиданта и соэмульгатора; регулирование рН смеси от около 6,0 до около 8,8, или от около 6,0 до около 8,0; и/или помещение лекарственного средства в стерильный предварительно наполненный шприц.
Изобретение будет далее описано с помощью нижеследующих неограничивающих примеров, которые также иллюстрируют изобретение и которые не предназначены и не должны рассматриваться в качестве ограничивающих область, охватываемую изобретением.
Примеры
Пример 1. Клевидипин улучшает управляемость кровяного давления, связанного с острой сердечной недостаточностью.
В рандомизированном открытом исследовании, проводимом несколькими исследователями в 13 исследовательских центрах в соответствии с единым протоколом, принимали участие пациенты с ОСН с СКД >160 мм рт.ст., уровнем диспноэ в положении сидя >50 по 100 мм УА8 при осуществляемом лечащим врачом клиническим диагностировании ОСН с легочной гиперемией на основе аускультации груди. Пациентов исключали, если они требовали эндотрахеальной интубации, имели противопоказания в отношении клевидипина (т.е. С1еу1ргех®), получали какой-либо гипотензивный агент в течение предыдущих 2 ч (за исключением не вводимых в/в нитратов с кратким периодом действия), имели боль в груди или изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), имели подозрения на расслоение аорты, инфаркт миокарда в течение предыдущих 14 дней, были беременны, имели известные нарушения работы печени или почек или панкреатит. Подходящих пациентов разделяли произвольным образом 1: 1 для получения клевидипина или стандартной терапии в течение 1 ч после поступления в отделение интенсивной терапии.
При рандомизации осуществляющий лечение врач записывал 30-минутный целевой диапазон кровяного давления для достижения минимального около 15% снижения кровяного давления относительно базисного уровня, при котором разница между верхним и нижним пределом целевого диапазона кровяного давления составляла от 20 до около 40 мм рт.ст.
Клевидипин начинали вводить при дозировке 2,0 мг/ч в течение 3 мин и затем увеличивали дозировку вдвое каждые 3 мин до максимальной дозировки 32,0 мг/ч до достижения целевого диапазона кровяного давления. Стандартную терапию проводили в соответствии с отраслевым стандартом. В течение первых 30 мин лечения клевидипин или стандартную терапию (вместе называемые "исследуемые лекарства") вводили в качестве монотерапии за исключением случаев медицинской необходимости или необходимости обеспечения безопасности пациента. Если целевой диапазон кровяного давления не был достигнут в течение 30 мин или не поддерживался после этого, допускали применение альтернативных гипотензивных агентов с разрешения лечащего врача с продолжением или прекращением введения исследуемого лекарства. Если получавший клевидипин пациент не достигал целевого диапазона кровяного давления, допускали применение дополнительного гипотензивного лекарства, не относящегося к блокаторам кальциевых каналов.
Анализировали две группы. "Группа безопасности" включала всех пациентов, получавших любое исследуемое лекарство, и применялась для всех анализов безопасности. "Группа с подтвержденной ОСН" или "группа с ОСН", применявшаяся для всех анализов эффективности, состояла из всех пациентов "группы безопасности" с (а) клиренсом креатинина >30 мл/ч (оценка с применением формулы Кокрофта-Гаулта) и МНП >400 (или Ν-терминального прогормона мозгового натрийуретического пептида (ЫТпро-МНП) >900 пг/мл), скорректированного с учетом ожирения путем удвоения МНП, если индекс массы тела (ИМТ) превышал 35 кг/м2; или (Ь) рентгенограмма груди свидетельствовала о наличии легочной гиперемии.
Всего принимали участие и подвергались лечению 104 пациента (51 пациент, получавших клевидипин, и 53 пациента, получавших стандартную терапию), составлявшие группу безопасности. Из данной группы безопасности 19 пациентов (7 получавших клевидипин, 12 получавших стандартную терапию) не соответствовали предварительно определенным критериям для подтверждения ОСН, 15 пациентов (7 получавших клевидипин, 8 получавших стандартную терапию) не имели признаков легочной гиперемии и 4 пациента (0 получавших клевидипин, 4 получавших стандартную терапию) имели отклонения от протокола, такие как раннее применение гипотензивных агентов или недостаточные симптомы. Это привело к получению группы с ОСН из 85 пациентов (44 получавших клевидипин, 41 получавших стандартную терапию). В табл. 1 описана исследуемая группа, при этом показано, что демографические характе- 8 030354
ристики, медицинские истории и базисные характеристики были аналогичными в группе безопасности и группе с ОСН и что различия в плане распределения лечения между группами отсутствовали. В целом средний базисный уровень ВАШ составлял 65 мм.
Таблица 1
Характеристики групп пациентов и целевые показатели систолического кровяного давления
Демографические пиками ели
Ви зрас ι (С [15,3] 00 [13,9] 62 ί!4,9] он [14,9]
(лет)3
Женщины п=21 п=22 п=25 п=29
(47,7%) (53,7%) (49,0%) (54,7%)
Афроамерик п=32 п=34 п=39 п=44
анцы (72,7%) (82,9%) (76,5%) (83,0%)
ИМТ3 34,6 [9,6] 34,8 [12,0] 34,5 [9,2] 33,5 [11,3]
11|)с.1шсс1 βυιοιικηι ме.ιιιιιιιнекая нсюрня
Гипертензия п=42 п=40 п=48 п=50
(95,5%) (97,6%) (94,1%) (94,3)%
Заболевание п=18 п=16 п=18 п=19
коронарных артерий (40,9%) (39,0%) (35,3%) (35,8%)
Диабет п=23 п=21 п=27 п=26
(52,3%) (51,2%) (52,9%) (49,1%)
ХОБЛ п=10 п=9 (22,0%) п=12 п=10
(22,7%) (23,5%) (18,9%)
Госпитализа
ция вследствие сердечной недостаточности 20/29 (69,0%) 19/31 (61,3%) 23/34 (67,6%) 23/37 (62,2%)
за прошлый год Фракция выброса (%)зЬ 45,4 [14,9] 44,3 [14,0] 45,0 [15,1] 45,1 [14,0]
Базисная ΒΛ111.. ибера ιорные резулыщы н ре;улма1м ренп еног Μίφιιιι
Базисный
уровень диспноэ 65,0 [18,8] 67,7 [20,6] 64,8 [18,0] 64,8 [21,2]
ВАШ (мм)3 АМК (мг/дл)3 19,6 [13,5] 19,8 [13,4] 21,3 [15,4] 26,4 [40,3]
Креатинин (мг/дл)3 1,4 [1,0] 1,4 [1,1] 1,6 [1,4] 2,1 [4,3]
Натрий (ммоль/л)3 139,5 [6,4] 141,5 [4,7] 139,8 [6,1] 141,8 [4,6]
кТнН >0,1 нг/мл 6/36 (16,7%) 8/30 (26,7%) 8/43 (18,6%) 12/41 (29,3%)
мнп 894,5 924,5 948,2 1022,9
(пг/мл)3 [755,4] [952,3] [954,3] [1122,9]
Подтвержде
иная ОСН
рентг. п=15 (34%) п=10 (24%) п=15 (29%) п=12 (23%)
груди п=14 (32%) п=9 (22%) п=14 (28%) п=11 (21%)
п=15 (34%) п=22 (54%) п=15 (29%) п=22 (42%)
лабораторно п=44 п=41 п=44 (86%) п=45 (85%)
оба (100%) (100%)
всего
Базисное 189,5 [26,4] 187,5 [20,5] 188,2 [25,0] 184,8 [21,9]
СКД3
1 (елевые пока мп ели сне! одическою кровяного давления
Высокое
целевое СКД (мм рт. ст.)3 156,7 [14,5] 155,6 [13,9] 155,6 [14,1] 153,8 [15,4]
Разница
между исходным СКД и высоким целевым СКД, %3 -16,5 [8,7] -16,5 [7,4] -16,6 [8,4] -16,2 [8,4]
Низкое
целевое СКД (мм рт. ст.)3 130,0 [13,1] 129,0 [14,5] 129,1 [12,9] 127,8 [14,6]
Разница
между исходным СКД и низким целевым СКД, %3 -30,6 [8,8] -30,9 [7,0] -30,7 [8,4] -30,4 [7,7]
а = указано как средняя величина [стандартное отклонение],
Ь = для группы безопасности: п=26 для получавших клевидипин пациентов, п=26 для получавших стандартную терапию пациентов,
для группы с ОСН: п=23 для получавших клевидипин пациентов, п=22 для получавших стандартную терапию пациентов,
ХОБЛ = хроническая обструктивная болезнь легких; АМК = азот в составе мочевины крови; кТнТ = кардиальный тропонин-Т
Первоначальную клиническую диагностику ОСН осуществляли после введения исследуемого лекарства с помощью рентгенографии груди и/или анализа на основе натрийуретического пептида. Исторические данные по фракции выброса записывали при их доступности. Также безопасность пролонгиро- 9 030354
ванной инфузии клевидипина (до 96 ч на протокол) по сравнению с внутривенной стандартной терапией анализировали на основе лабораторных параметров, неблагоприятных последствий в течение 7 дней или отмены (в зависимости от того, что произошло первым) и серьезных неблагоприятных последствий в течение 30 дней после рандомизации.
В табл. 2 показано введение исследуемого лекарства в течение первых 30 мин и далее. Большинству (86,8%) пациентов в группе безопасности, получавших стандартную терапию, вводили нитроглицерин (56,6%) или никардипин (30,2%) (табл. 2). Среднее время [стандартное отклонение (СО)] между поступлением и исследованием составляло 3,2 ч [1,9 ч] и 2,7 ч [1,8 ч] (р=0,243) у пациентов, получавших клевидипин и стандартную терапию соответственно.
Целевой диапазон кровяного давления достигали с большей вероятностью у пациентов, подвергаемых лечению клевидипином (31/44, 70,5%), чем у пациентов, подвергаемых лечению с применением стандартной терапии (15/41, 36,6%) (р=0,002). Среди пациентов, у которых был достигнут целевой диапазон кровяного давления, получавшие клевидипин достигали данного целевого уровня в среднем через 15 мин (межквартильный размах (МКР) 12-18 мин) по сравнению с 18 мин (МКР 9-27 мин) среди подвергаемых лечению с применением стандартной терапии (р=0,0006) (см. фиг. 1).
Таблица 2
Внутривенная дозировка гипотензивного исследуемого лекарства (группа безопасности)
11:ι (»» пне Период лекаре ша (и), времени единицы дозировки Средняя ве.П1чнпа медианы скорое κι Ηΐιφνιιιιι у ннднвндуа. 1ьпы\ панпен ιοί! |СО| Скорое! ь ιιιιψνιιΐΗ (мин., маке.) Средняя величина ПО. ΙΙΙΟΗ введенной до;ы |СО|
От начала введения исследуемого лекарства до 30 минут Клевидипп н (51), мг/ч 0.4 13.41 1.11. Ю.п 4.0 |3.1 |
. 1екарствав Нитроглице рин (30), мг/ч Никардипи и (16), мг/ч ДНИС (4), мг/ч Г идралазин (1), мг рамках станлар| п< 40,8 [40,9] 6,2 [2,6] 180,5 [254,1] ϋ терапии 3,3, 200 1Д, ю,о 1,0, 540 1,3 [1,4] 3,2 [1,4] 4,75 [4,9] 20 (один болюс)
Дилтиазем (1), мг 5 (один болюс)
Нитропрусс ид (1), мкг/мин 13,3 13,3, 13,3 0,4
От 30 минут до остановки инфузии Клевидипп и (51), мг/ч 7,6 [5,4] 1,0, 24,0 24,6 [36,9]
Лекарства к рамках стандартной терапии
Нитроглице рин (30), мг/ч 65 [60] 3,3,233 55,3 [97,5]
Никардипи и (16), мг/ч 8,2 [4,0] 1,0, 15,0 15,4 [13,0]
ДНИС (4), мг/ч 61 [103,3] 1,0, 180 12,01 [4,8]
Г идралазин (1), мг
Дилтиазем (1), мг 10 10, 10 38,7
Нитропрусс ид (1), мкг/мин 13,3 13,3, 13,3 з,о
ДНИС = динитрат изосорбида
Кроме того, подвергаемые лечению клевидипином пациенты требовали меньшего количества дополнительных гипотензивных средств (15,9% против 51,2%, р=0,0005). Большинство в обеих группах получало диуретики (75% получавших клевидипин пациентов, 83% получавших стандартную терапию пациентов), хотя среди пациентов, которым вводили фуросемид (75% получавших клевидипин пациентов, 76% получавших стандартную терапию пациентов), получавшим клевидипин пациентам вводили меньшие дозы (58,2 мг против 78,1 мг, р=0,006).
Получавшие клевидипин пациенты и получавшие стандартную терапию пациенты имели аналогичные значения в рамках целевого диапазона кровяного давления (45,5% против 51,2% соответственно; р=0,059), но не ниже. В течение первых 30 мин исследования ни у одного пациента не было уровня СКД ниже 102 мм рт.ст. В целом, у 16 пациентов был достигнут уровень ниже нижнего предела их целевого диапазона кровяного давления; у 15 получавших клевидипин и у 1 получавшего стандартную терапию пациента (р<0,001) был достигнут уровень ниже нижнего предела в среднем на 8,7 мм рт.ст. и 13 мм рт.ст. соответственно. В то же время ни у одного пациента не появились признаки или симптомы гипоперфузии вследствие исследуемого лекарства.
В рамках остальной части исследования уровень СКД <90 мм рт.ст. был достигнут у 3 получавших
- 10 030354
клевидипин пациентов (5,9%), который поддерживался в среднем (МКР) в течение 3,3 мин (1,3, 6,6), и у 1 получавшего стандартную терапию пациента (1,9%), который поддерживался в течение 13 мин. Соотношение времени, в течение которого СКД составляло < 90 мм рт.ст. при действии исследуемого лекарства, составляло 2,5% и 1,1% у получавших клевидипин пациентов и получавших стандартную терапию пациентов соответственно (р=0,510). Симптоматическая гипотензия наблюдалась у одного пациента, который получал клевидипин, спустя 3,5 ч после прекращения введения клевидипина. Различия в плане изменения кровяного давления вследствие величины фракции выброса отсутствовали.
Наконец, средние [СО] изменения частоты сердечных сокращений от базисного уровня до 30 мин были аналогичными у получавших клевидипин пациентов (2,6 биений в минуту [10,6 биений в минуту]) и получавших стандартную терапию пациентов (1,1 биений в минуту [8,4 биений в минуту ]).
Площадь под кривой (ППК) вне целевого уровня кровяного давления была меньше у подвергаемых лечению клевидипином пациентов по сравнению с подвергаемыми лечению стандартной терапии пациентами (средняя величина 379 мм рт.ст. х мин/ч и МКР 192-608 мм рт.ст. х мин/ч против средней величины 755 мм рт.ст. х мин/ч и МКР 374-1172 мм рт.ст. х мин/ч) (р=0,002). ППК выше целевого уровня кровяного давления также была меньше у получавших клевидипин пациентов, чем у получавших стандартную терапию пациентов, при этом средняя величина составляла 327 мм рт.ст. х мин/ч и МКР 169608 мм рт.ст. х мин/ч у пациентов, которым вводили клевидипин, по сравнению со средней величиной 755 мм рт.ст. х мин/ч и МКР 368-1172 мм рт.ст. х мин/ч у пациентов, которым вводили стандартную терапию (р=0,0007). С другой стороны, ППК ниже целевого уровня кровяного давления была больше у подвергаемых лечению клевидипином пациентов, чем у подвергаемых лечению стандартной терапией пациентов, при этом средние величины составляли 0 мм рт.ст. х мин/ч в обеих группах и МКР 0-42 мм рт.ст. х мин/ч и 0-0 мм рт.ст. х мин/ч соответственно (р=0,003).
Эндотрахеальная интубация требовалась только для одного пациента, получавшего стандартную терапию. Пять пациентов умерли в течение 30-дневного периода лечения (3 получавших клевидипин пациента, 2 получавших стандартную терапию пациента; р=0,615), при этом ни один пациент не умер в течение периода введения исследуемого лекарства. Ни одно из этих событий не рассматривалось в качестве связанного с исследуемым лекарством ни исследователями, ни Комиссией по отслеживанию данных и безопасности (1)а1а апб 8а1е1у Μοηΐΐοπη§ Воагб), которые независимо отслеживали безопасность пациентов в рамках исследования. Получавшие клевидипин пациенты и получавшие стандартную терапию пациенты имели аналогичную степень возникновения серьезных неблагоприятных последствий (23,5% против 18,9% соответственно; р=0,561), а также связанных с лекарством возникших после начала лечения неблагоприятных явлений (9,8% против 13,2% соответственно; р=0,587) (см. табл. 3). Наиболее частое возникшее после начала лечения неблагоприятное явление, которое возникало преимущественно у получавших стандартную терапию пациентов, представляло собой головную боль от легкой до умеренной. Клинически значимые различия частотности возникших после начала лечения неблагоприятных явлений между подвергаемыми лечению группами отсутствовали.
Таблица 3
Неблагоприятные явления, возникшие после начала лечения исследуемым лекарством (группа безопасности)
Категория К. 1СКН.1НННН (11=51) (Ίηιι/υιρι пая терапия(н=53) Всею (11=104)
Пациенты с, по меньшей мере, одним связанным явлением п=5 (9,8%) п=7 (13,2%) п=12 (11,5%)
11|)С/1ИОЧ ГИ 1С.1Ы1 МИ 1срмпи
Головная боль п=1 (2,0%) п=7 (13,2%) п=8 (7,7%)
Желудочнокишечный дискомфорт п=1 (2,0%) п=0 (0%) п=1 (1,0%)
Боль в животе п=1 (2,0%) п=0 (0%) п=1 (1,0%)
Покраснение кожи п=1 (2,0%) п=0 (0%) п=1 (1,0%)
Миалгия п=1 (2,0%) п=0 (0%) п=1 (1,0%)
Тошнота п=1 (2,0%) п=0 (0%) п=1 (1,0%)
Желудочковая тахикардия п=1 (2,0%) п=0 (0%) п=1 (1,0%)
Неясное зрение п=1 (2,0%) п=0 (0%) п=1 (1,0%)
В то время как получавшие клевидипин пациенты и получавшие стандартную терапию пациенты имели аналогичные уровни диагностических процедур (14 пациентов (27,5%) и 12 пациентов (22,6%) соответственно) (р=0,571), получавшие клевидипин пациенты обладали меньшим количеством терапевтических процедур (0 пациентов (0%) против 9 пациентов (17%)) (р=0,003), которые были определены как постановка артериального катетера, интубация, дефибрилляция, установка кардиостимулятора, диализ, коронарная реваскулизация и/или хирургия.
- 11 030354
Получавшие клевидипин пациенты также обладали незначительной склонностью к меньшему количеству пребываний в больнице (90,2% против 98,1%), меньшему количеству пребывания в отделении интенсивной терапии (22,9% против 26,9%) (р=0,644), более короткому среднему периоду нахождения в больнице (4,0 дня против 5,0 дней) (р=0,235), меньшему количеству повторных госпитализаций по любым причинам в течение 30 дней (14,9% против 16,7%) (р=0,813) и более продолжительными периодами нахождения вне больницы перед повторной госпитализацией (11,0 дней против 5,0 дней) (р=0,092).
Данные результаты свидетельствуют о том, что применение клевидипина может быть безопасным и эффективным у пациентов с гипертензией и ОСН. Кроме того, НИК результаты демонстрируют, что контролирование кровяного давления было лучшим у получавших клевидипин пациентов по сравнению с получавшими стандартную терапию пациентами.
Пример 2. Клевидипин облегчает диспноэ, связанное с острой сердечной недостаточностью.
Влияние клевидипина на диспноэ анализировали у пациентов, описанных в примере 1. Диспноэ анализировали с помощью 100 мм ВАШ, на которой уровень 0 означал "отсутствие диспноэ", а уровень 100 означал "самое худшее возможное диспноэ". Диспноэ оценивали немедленно перед введением исследуемого лекарства и спустя 15, 30, 45, 60, 120, 360 и 720 мин. Кроме того, проводили анализ с применением шкалы вазолидации при управлении острой сердечной недостаточностью (ВУОСН) в виде относительной шкалы Лайкерта с 7 вариантами ответа и анализа провокативного диспноэ (АПД) (Раид с1 а1., Еиг Нсаг1 1. 2008, 29) в положении сидя и лежа на спине с записью результатов.
В течение первых 30 мин после введения исследуемого лекарства наблюдали заметное облегчение диспноэ параллельно со снижением кровяного давления в обеих группах (см. фиг. 2А и 2С). Спустя 45 мин средняя величина [СО] снижения ВАШ относительно базисного уровня была большей у подвергаемых лечению клевидипином пациентов по сравнению с получавшими стандартную терапию пациентами (37,1 мм [20,9 мм] против 27,9 мм [7,1 мм]) (р=0,02). Наибольший эффект в плане диспноэ у получавших клевидипин пациентов поддерживался до отметки 3 ч. Например, ВАШ уровни диспноэ у получавших клевидипин и стандартную терапию пациентов составляли 21,7 [18,79] мм и 33,4 [24,93] мм соответственно, (р=0,0203) спустя 1 ч после введения исследуемых лекарств и 17,8 [16,0] мм и 31,8 [25,5] мм соответственно, (р=0,0152) спустя 2 ч после введения исследуемых лекарств.
При введении клевидипина с течением времени ВАШ уровни диспноэ снижались относительно базисного уровня больше, чем при введении стандартной терапии (эффективность лечения в х раз выше, р=0,037), при этом ВУОСН и АПД уровни имели незначительные изменения, свидетельствующее о большем улучшении при применении клевидипина по сравнению со стандартной терапией.
Также анализировали снижение ВАШ уровней и СКД с течением времени в получавших нитроглицерин и никардипин подмножествах (фиг. 2В и 2Ό). Никардипин снижал СКД аналогично клевидипину, однако ни нитроглицерин, ни никардипин не улучшали ВАШ уровни так быстро, как клевидипин.
Подобно клевидипину никардипин представляет собой блокатор кальциевых каналов Ь-типа и относится к тому же фармакологическому классу агентов, что и клевидипин, однако эффект клевидипина на диспноэ был значительно большим, чем эффект никардипина на диспноэ. Без связи с теорией это свидетельствует о том, что клевидипин может обладать уникальным эффектом в плане облегчения диспноэ.
Данные результаты демонстрируют, что клевидипин обеспечивает более быстрое и более значительное улучшение в плане диспноэ у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, чем стандартная терапия. Также данные результаты свидетельствуют о том, что клевидипин может действовать, в частности, в качестве агента для снижения диспноэ.
Пример 3. Клевидипин может облегчать диспноэ у пациентов с острой сердечной недостаточностью с СКД ниже 160 мм рт.ст.
Проводили контролируемое исследование эффектов клевидипина по сравнению с плацебо или стандартной терапией с участием пациентов с ОСН, СКД >120 мм рт.ст. и диспноэ от умеренного до тяжелого (определяется как >50 мм на 100 мм самоотчетной ВАШ).
Исследование разделено на две стадии: стадия 1, которая представляет собой двойное слепое исследование, в рамках которого сравнивали эффекты клевидипина и плацебо, и стадия 2, которая представляет собой открытое исследование, в рамках которого сравнивали эффекты клевидипина и стандартной терапии.
Включение в исследование.
На стадии 1 пациенты включались в исследование и подвергались рандомизации двойным слепым методом на основе клинической диагностики ОСН, выполненной лечащим врачом, для получения клевидипина или соответствующего ему внутривенного плацебо в соотношении 1:1. Все пациенты подвергались рандомизации и лечению в течение 3 ч после поступления в отделение интенсивной терапии. Пациенты получали всю поддерживающую терапию по назначению лечащего врача за исключением внутривенных гипотензивных средств, включая нитраты. Рандомизацию в рамках проведения 1 стадии прекращали после подтверждения наличия ОСН у 100 пациентов, осуществляемого позже и определяемого как МНП >400 пг/мл или ЫТпро-МНП >900 пг/мл или на основе присутствия отека на рентгенограмме груди. Цели лечения высоких уровней кровяного давления определены в зависимости от нахождения базис- 12 030354
ного уровня СКД пациента в диапазоне от 120 мм рт.ст. до менее чем 140 мм рт.ст. или от 140 мм рт.ст. до 160 мм рт.ст. (>140-160 мм рт.ст.). В подгруппе с более высоким СКД целевые уровни кровяного давления определены на основе достижения по меньшей мере 15% снижения кровяного давления относительно базисного уровня при определении целевого диапазона кровяного давления лечащим врачом. У пациентов в подгруппе с более низким СКД целевой диапазон кровяного давления должен быть не ниже 110 мм рт.ст.
Стадия 2 является идентичной стадии 1, однако в ней принимали участие 300 пациентов с рандомизацией, проведенной открытым образом, для получения лечения в виде клевидипина или стандартной терапии в соотношении 1:1. Рандомизацию прекращали после диагностирования ОСН у 300 пациентов. Следует отметить, что если у пациентов с базисным уровнем СКД от 120 мм рт.ст. до <140 мм рт.ст. наблюдалось менее прерывистое дыхание при включении и, таким образом, отмечался меньший объем эффекта, то пациентов с базисным уровнем СКД от 120 мм рт.ст. до <140 мм рт.ст. могли не включать для прохождении стадии 2. В ином случае на стадии 2 принимали участие пациенты с базисным уровнем СКД >120 мм рт.ст.
Общие критерии включения и исключения для обоих исследований приведены в табл. 4.
Таблица 4
Критерии включения и исключения
Критерии включения_
• Возраст 18 лет или старше и
наличие письменного
информированного согласия
• Включение соответствовало
наличию ОСН, определенной на основе отека легких и присутствия хрипов или анормальной
радиограммы груди
• Уровень диспноэ (в положении сидя) >50 мм на 100 мм визуальной аналоговой шкале
• Базисный уровень СКД >120
мм рт. ст. (измерен немедленно перед началом введения
исследуемого лекарства (то есть клевидипина, плацебо или стандартной терапии)
Критерии исключения_
• Введение внутривенного или орального гипотензивного агента в течение предыдущих 2 часов перед рандомизацией (допустимы невнутривенные нитраты с кратким периодом действия)
• Боль в груди и/или
электрокардиограмма (ЭКГ) с изменениями сегмента 8Т, соответствующими острому коронарному синдрому
• Известно или подозревается расслоение аорты
• Острый инфаркт миокарды (ОИМ) в течение предыдущих 14 дней
• Отказ почек с необходимостью в проведении диализа
• Потребность в немедленной
эндотрахеальной интубации
• Подозрение на беременность или кормящая женщина
• Непереносимость или аллергия на блокаторы кальциевых каналов
• Аллергия на соевое масло или лецитин
• Известное заболевание печени, цирроз или панкреатит
• Предшествующие указания об отказе от неотложного жизнеобеспечения
• Участие в другие клинических исследованиях, включающих оценку других исследуемых лекарств или устройств в течение 30 дней включения в исследование
Протокол введения исследуемого лекарства на 1 стадии.
На стадии 1 до проведения рандомизации должен быть предварительно определен специфичный для пациента целевой диапазон СКД для требуемого уровня снижения кровяного давления. Разница между верхним и нижним пределом целевого диапазона кровяного давления должна составлять не менее чем 20 мм рт.ст. и не более чем 40 мм рт.ст., при этом нижний предел целевого диапазона СКД не должен быть меньше 110 мм рт.ст. в любом случае. СКД ниже 90 мм рт.ст. рассматривается в качестве гипотензии. Для рандомизации пациентов на получающие клевидипин или плацебо группы дозировка должна соответствовать одобренным указаниям, при этом инфузия должна вводиться внутривенно при начальной скорости 2 мг/ч; данная скорость должна поддерживаться в течение первых 1,5 мин (90 с). Если целевое снижение СКД не достигнуто в течение 1,5 мин с применением дозировки 2 мг/ч, инфузия клевидипина может быть подвергнута титрованию с удвоением каждые 1,5 мин при переносимости пациентом для достижения уровня СКД в рамках предварительно указанного целевого диапазона. Скорость инфузии клевидипина может быть также увеличена в целях достижения уровня СКД в рамках целевого диапазона кровяного давления. Минимальная скорость инфузии составляет 1 мг/ч, при этом максимальная
- 13 030354
скорость инфузии не превышает 32 мг/ч. Если целевой диапазон кровяного давления достигнут при любой и подвергнутых титрованию дозах, данная скорость может быть сохранена в целях поддержания целевого диапазона кровяного давления в течение до 24 ч. Если требуемый эффект понижения кровяного давления не достигнут с применением исследуемого лекарства в течение 30 мин или не поддерживается после этого, может применяться любой альтернативный гипотензивный агент с остановкой или без остановки инфузии исследуемого лекарства.
Альтернативный агент должен применяться в соответствии со стандартной практикой лечения. Однако в течение первых 30 мин периода лечения исследуемое лекарство должно вводится в качестве монотерапии за исключением диуретиков и морфина. Инфузия исследуемого лекарства может быть прекращена в любое время для соблюдения безопасности.
Клевидипин вводят в виде С1еу1ргех®, который представляет собой готовую к применению, стерильную белую непрозрачную эмульсию масло-в-воде для внутривенного введения. Он поставляется в 50 мл прозрачных стеклянных пробирках типа I, закрытых серой резиновой крышкой и запечатанных с помощью алюминиевой пломбы.
Плацебо поставляется в прозрачных стеклянных пробирках типа I, идентичных пробиркам с клевидипином и наполненных идентичной готовой к применению стерильной белой непрозрачной 20% эмульсией масло-в-воде (ΙηΟπΗρίά®) для внутривенного введения.
Клевидипин или плацебо вводят в течение по меньшей мере 30 мин и по большей мере 24 ч, как определено исследователями. Состояние пациентов отслеживают в течение 3 ч после прекращения введения лекарства.
Протокол введения исследуемого лекарства на 2 стадии.
На стадии 2 до проведения рандомизации должен быть предварительно определен специфичный для пациента целевой диапазон кровяного давления для требуемого уровня снижения кровяного давления. Разница между верхним и нижним пределом целевого диапазона кровяного давления должна составлять не менее чем 20 мм рт.ст. и не более чем 40 мм рт.ст., при этом нижний предел целевого диапазона кровяного давления не должен быть меньше 110 мм рт.ст. в любом случае. СКД ниже 90 мм рт.ст. рассматривается в качестве гипотензии. Инфузия клевидипина должна вводиться внутривенно при начальной скорости 2 мг/ч; данная скорость должна поддерживаться в течение первых 1,5 мин (90 с). Если целевое снижение СКД не достигнуто в течение 1,5 мин с применением дозировки 2 мг/ч, инфузия клевидипина может быть подвергнута титрованию с удвоением каждые 1,5 мин при переносимости пациентом для достижения уровня СКД в рамках целевого диапазона кровяного давления. Скорость инфузии клевидипина может быть также увеличена в целях достижения уровня СКД в рамках целевого диапазона кровяного давления. Минимальная скорость инфузии составляет 1 мг/ч, при этом максимальная скорость инфузии не превышает 32 мг/ч.
Если требуемый эффект понижения кровяного давления не достигнут с применением исследуемого лекарства в течение 30 мин или не поддерживается после этого, может применяться любой альтернативный гипотензивный агент с остановкой или без остановки инфузии исследуемого лекарства. Альтернативный агент должен применяться в соответствии со стандартной практикой лечения. Однако в течение первых 30 мин периода лечения исследуемое лекарство должно вводится в качестве монотерапии. Применение альтернативного гипотензивного агента(ов) (неотложной терапии) или изменение целевого диапазона кровяного давления не поддерживается и ограничивается случаями медицинской необходимости для обеспечения безопасности пациента.
Для рандомизированных получающих стандартную терапию пациентов инфузия должна быть непрерывной и вводится в соответствии со стандартной медицинской практикой, при этом может быть осуществлено титрование дозировки до максимально допустимой или максимально переносимой дозировки для достижения целевого уровня СКД.
Клевидипин вводят в виде С1еу1ргех®, который представляет собой готовую к применению стерильную белую непрозрачную эмульсию масло-в-воде для внутривенного введения. Он поставляется в 50 мл прозрачных стеклянных пробирках типа I, закрытых серой резиновой крышкой и запечатанных с помощью алюминиевой пломбы.
Клевидипин вводят в течение по меньшей мере 30 мин и по большей мере 24 ч, как определено исследователями. Состояние пациентов отслеживают в течение 3 ч после прекращения введения лекарства.
Оценка пациентов.
На обеих стадиях оценивают долевое изменение базисного ВАШ уровня диспноэ пациентов спустя 3 ч после начала введения исследуемого лекарства. Кроме того, в рамках исследования определяют изменение базисного ВАШ уровня пациентов с течением времени, среднее время достижения целевого диапазона кровяного давления в течение первых 30 мин, а также долю пациентов, которым необходима неотложная терапия (например, получение любого альтернативного внутривенного гипотензивного лекарства) в течение 30 мин после начала введения исследуемого лекарства. Пациентов анализируют на предмет диспноэ, определенного с помощью ВАШ, спустя 0, 15, 30, 45 мин, 1, 2 и 3 ч после начала введения исследуемого лекарства, а также 12 ч после начала введения исследуемого лекарства или через 1 ч
- 14 030354
после прекращения введения исследуемого лекарства. Кроме того, ЭДТА-плазму пациентов анализируют на уровень тропонина-1, натрийуретического пептида В-типа, галектина-3 и §Т-2 при начале, спустя 3±1 ч и 24±6 ч после начала введения исследуемого лекарства.
Также в рамках исследований анализируют безопасность пролонгированной инфузии клевидипина по сравнению с плацебо или стандартной терапией (до 24 ч), а также отслеживают неблагоприятные последствия в течение периода до 7 дней или прекращения (в зависимости от того, что произойдет первым), а также серьезных неблагоприятных последствий в течение 30 дней после рандомизации пациентов при включении. В рамках исследований также определяют наличие улучшения связанных лечением экономических параметров вследствие применения клевидипина, включая терапевтические и диагностические процедуры, поступление в больницу или отделение интенсивной терапии, продолжительность пребывания в больнице или отделении интенсивной терапии, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и частоты повторных визитов в течение 30 дней. Кроме того, анализируют потребность пациентов в одновременном назначении нескольких лекарственных средств.
С учетом подробного описания вариантов осуществления настоящего изобретения следует отметить, что описанное выше изобретение не ограничивается конкретными подробностями, раскрытыми в вышеизложенном описании, поскольку возможными являются его многие варианты без выхода за рамки области, охватываемой настоящим изобретением.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ уменьшения диспноэ у нуждающегося в этом пациента с острой сердечной недостаточностью и базисным уровнем систолического кровяного давления от 120 мм рт.ст. до менее чем 160 мм рт.ст., включающий внутривенное введение пациенту фармацевтической композиции, включающей клевидипин, со скоростью от 1 до 32 мг/ч клевидипина в течение от 30 мин до 72 ч с начальной скоростью 2 мг/ч клевидипина.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент имеет базисный уровень диспноэ по меньшей мере 50 мм, определенный с применением 100 мм визуальной аналоговой шкалы.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что уменьшение диспноэ определяется на основе снижения уровня диспноэ, определенного с применением визуальной аналоговой шкалы.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция вводится в виде внутривенной инфузии.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что внутривенная инфузия, вводимая с начальной скоростью 2 мг/ч, поддерживается на начальной скорости в течение по меньшей мере 90 с.
  6. 6. Способ по п.5, дополнительно включающий титрование внутривенной инфузии до скорости, которая обеспечивает поддерживание систолического кровяного давления пациента на уровне не менее чем 110 мм рт.ст.
  7. 7. Способ уменьшения диспноэ у нуждающегося в этом пациента, при этом пациент имеет острую сердечную недостаточность и нормальное кровяное давление, определенное на основе базисного уровня систолического кровяного давления пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей клевидипин, со скоростью от 1 до 32 мг/ч клевидипина в течение от 30 мин до 72 ч с начальной скоростью 2 мг/ч клевидипина.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что пациент имеет базисный уровень диспноэ по меньшей мере 50 мм, определенный с применением 100 мм визуальной аналоговой шкалы.
  9. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что уменьшение диспноэ определяется на основе снижения уровня диспноэ, определенного с применением визуальной аналоговой шкалы.
  10. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что базисный уровень систолического кровяного давления пациента составляет от 120 до 140 мм рт.ст.
  11. 11. Способ по п.7, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция вводится в виде внутривенной инфузии.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что внутривенная инфузия, вводимая с начальной скоростью 2 мг/ч, поддерживается на начальной скорости в течение по меньшей мере 90 с.
  13. 13. Способ по п.12, дополнительно включающий титрование внутривенной инфузии до скорости, которая обеспечивает поддерживание систолического кровяного давления пациента на уровне не менее чем 110 мм рт.ст.
    - 15 030354
EA201590825A 2012-10-26 2013-10-26 Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью EA030354B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261719127P 2012-10-26 2012-10-26
PCT/US2013/066990 WO2014066870A1 (en) 2012-10-26 2013-10-26 Methods for controlling blood pressure and reducing dyspnea in heart failure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590825A1 EA201590825A1 (ru) 2015-09-30
EA030354B1 true EA030354B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=50545374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590825A EA030354B1 (ru) 2012-10-26 2013-10-26 Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10881645B2 (ru)
EP (1) EP2925128B1 (ru)
JP (2) JP6329957B2 (ru)
KR (1) KR102299073B1 (ru)
CN (2) CN110840890A (ru)
AU (1) AU2013334081B2 (ru)
BR (1) BR112015009291B1 (ru)
CA (1) CA2889584C (ru)
EA (1) EA030354B1 (ru)
ES (1) ES2671639T3 (ru)
IL (1) IL238462A0 (ru)
MX (1) MX359768B (ru)
NZ (1) NZ708511A (ru)
PL (1) PL2925128T3 (ru)
TR (1) TR201807636T4 (ru)
UA (1) UA117571C2 (ru)
WO (1) WO2014066870A1 (ru)
ZA (1) ZA201503741B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2947486C (en) 2014-05-19 2023-09-26 The Medicines Company Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof
CN112118846B (zh) * 2019-03-05 2024-04-16 风树疗法公司 治疗急性心力衰竭(ahf)用的含伊司他肟的静脉内制剂
CN114966056B (zh) * 2022-06-08 2024-07-02 四川大学华西医院 筛查急性主动脉夹层的试剂盒和系统

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110112030A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 The Medicines Company Methods of treating or preventing stent thrombosis
US20120088804A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-12 Rajeshwar Motheram Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9303657D0 (sv) 1993-11-05 1993-11-05 Astra Ab Short-acting dihydropyridines
SE9303744D0 (sv) 1993-11-12 1993-11-12 Astra Ab Pharmaceutical emulsion
SE9804002D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New manufacturing process
EA022948B1 (ru) 2008-05-16 2016-03-31 Кортера, Инк. Лечение релаксином одышки, ассоциированной с острой сердечной недостаточностью
PL2320740T3 (pl) 2008-08-01 2014-09-30 The Medicines Co Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń
WO2010014234A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 The Medicines Company Pharmaceutical compositions and methods for stabilizing the same
TW201215392A (en) 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
CN103781479A (zh) 2011-04-01 2014-05-07 医药公司 用于减轻中风损害的短效二氢吡啶（氯维地平）

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110112030A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 The Medicines Company Methods of treating or preventing stent thrombosis
US20120088804A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-12 Rajeshwar Motheram Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The Medicines Company, 'Clevidipine in the Treatment of Blood Pressure in Patients With Acute Heart Failure (PRONTO)'. U.S. NIH Clinical Trial Proposal, Last Verified on June 2012, Pgs. 1-8. entire document *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104968199A (zh) 2015-10-07
CN110840890A (zh) 2020-02-28
UA117571C2 (uk) 2018-08-27
CA2889584A1 (en) 2014-05-01
MX2015005341A (es) 2016-05-24
EA201590825A1 (ru) 2015-09-30
ES2671639T3 (es) 2018-06-07
EP2925128A4 (en) 2016-06-08
MX359768B (es) 2018-10-10
IL238462A0 (en) 2015-06-30
US20140121247A1 (en) 2014-05-01
JP2015535258A (ja) 2015-12-10
WO2014066870A1 (en) 2014-05-01
JP6329957B2 (ja) 2018-05-23
AU2013334081A1 (en) 2015-06-11
JP2018065875A (ja) 2018-04-26
US10881645B2 (en) 2021-01-05
KR20150104084A (ko) 2015-09-14
AU2013334081B2 (en) 2017-05-18
ZA201503741B (en) 2022-09-28
BR112015009291B1 (pt) 2021-03-16
NZ708511A (en) 2018-11-30
CA2889584C (en) 2018-08-14
EP2925128B1 (en) 2018-04-11
EP2925128A1 (en) 2015-10-07
PL2925128T3 (pl) 2018-10-31
TR201807636T4 (tr) 2018-06-21
KR102299073B1 (ko) 2021-09-09
BR112015009291A2 (pt) 2017-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1744739B1 (en) Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
EA030354B1 (ru) Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью
CZ344498A3 (cs) Farmaceutická kompozice a způsob pro léčení velkých ztrát krve a pro inhibici nebo léčení hemorrhagického šoku
US20130123298A1 (en) Pharmaceutical composition for the prevention of perioperative arterial hypotension in humans
BR112013020377A2 (pt) métodos para o tratamento da hipertensão pulmonar
KR20120138229A (ko) 정맥내 투여용 이부프로펜을 이용한 중증 환자의 치료
KR20120089623A (ko) 정맥내 투여용 이부프로펜을 이용한 환자의 치료
Simoons et al. Haemodynamic effects of alinidine, a specific sinus node inhibitor, in patients with unstable angina or myocardial infarction
AU2022205937A1 (en) Combination therapies
EP0227356B1 (en) The use of depogen in the treatment of restricted blood circulation
KR101296479B1 (ko) 심혈관 질환 치료를 위한 ｌ-카르니틴 및 글루코오스의용도
CA3060985A1 (en) Vasodilators for treatment of heart failure
JP2010248263A (ja) 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
Kavanagh Antihypertensive drugs
JP4784037B2 (ja) 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
Watanabe et al. Effects of a bolus injection of adenosine triphosphate on atrioventricular conduction and hemodynamics in patients undergoing coronary artery bypass grafting
Barnardo et al. " Idiopathic" lactic and betahydroxybutyric acidosis.
Cohen Vasopressors, inotropes, and antiarrhythmic agents
EP0695185A1 (en) New method of treatment
Kanmura Pharmacological and clinical use of vasodilators
CN109846898A (zh) 恩格列净在制备治疗和/或预防心肌梗死的药物中的应用
KR20080109044A (ko) 락테이트 및 칼슘 함유 약학 조성물 및 그의 용도