CN110840890A - 用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在患有或易患急性心力衰竭的患者中控制、保持或降低血压和/或治疗、预防或减轻例如呼吸困难的症状的方法。所述方法涉及给药有效量的包含例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物的药物组合物。所述药物组合物可以初始剂量给药，并且如果血压未被控制或保持在目标血压范围内或者降低到目标血压范围内，则可滴定所述初始剂量以达到在所述目标血压范围内的血压。所述患者的收缩压可为约120mmHg或更高。

Description

用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法

本申请是申请日为2013年10月26日、申请号为201380068074.2、发明名称为“用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年10月26日提交的第61/719,127号美国临时申请的权益，所述申请的内容以其整体并且用于所有目的援引加入本文。

发明领域

本发明涉及对患有或易患急性心力衰竭的患者的疗法。特别地，本发明涉及在患有或易患急性心力衰竭的患者中控制、保持或降低血压的方法以及治疗、预防或减轻症状的方法。本发明还涉及用于这样的方法中的药物组合物。

发明背景

急性心力衰竭(AHF)或急性失代偿性心力衰竭(ADHF)代表由通常包括呼吸困难(短气)、水肿(液体潴留)和疲劳的体征和症状的逐渐或快速变化限定，并且需要快速干预的病症的异质组(Gheorghiade等人，Circulation 2005,112,3958)。这些症状主要是由于升高的左心室(LV)充盈压引起的严重肺充血的结果，所述升高的左心室(LV)充盈压可能是或可能不是低心排出量的结果，因此，AHF的诊断并不明确。尽管AHF通常用于描述没有心力衰竭病史的患者的心力衰竭，但AHF经常在先前发生心肌功能障碍(心脏收缩或心脏舒张)(例如充血性心力衰竭)的患者中发生，以及在一段相对稳定的时期后突然呈现症状或体征的恶化的患者中发生(Allen等人，Can.Med.Assoc.J.2007,176,797)。尽管如此，该病症的高患病率以及与其有关的高发病率和死亡率促使研发新的治疗选择。围绕治疗的困难首先是对疾病的基本病理生理学缺乏明确的定义以及认识不足。很少有可用于改善AHF的临床结果的有效的治疗(Mebazaa等人，Crit.Care Med.2008,36,S129)。长时间以来，一直使用利尿药和血管扩张药来成功地稳定AHF患者。然而，目前的疗法在AHF患者中缺乏长期益处的证据，特别是在降低其死亡率上。而且，目前的疗法伴随有严重的副作用，例如心律失常、肾损害和由其血管扩张作用引起的低血压。

呼吸困难以及心肺充血的其它症状和体征是主要的AHF表现(Kirk等人，Clin.Courier 2006,23，第56期)，并且需要主治医师的立即注意。因此，除终末器官灌注和功能以外，使用治疗的主要目标是减轻呼吸困难(Majure等人，Curr.Treatment OptionsCardiovasc.Med.2011,13,570)。目前，呼吸困难的减轻是在III期AHF研究中对于政府机构监管部门批准可接受的主要功效终点。除了是AHF的主要症状以外，呼吸困难也是患者住院的主要原因。呼吸困难经常伴随液体过剩的体征，其包括肺充血和/或外周充血(Gheorghiade&Pang,J.Am.Coll.Cardiol.2009,53,557；Publication Committee for theVMAC Investigators,JAMA 2002,287,1531；McMurray等人，JAMA 2007,298,2009；Gheorghiade等人，JAMA 2007,297,1332)。呼吸困难的减轻和患者的稳定是在进入医疗保健设施的前数小时内AHF疗法的主要目标。据认为，实现该目标对患者的生活质量具有直接影响。

AHF可以呈现从低到极大(severe)的不同程度的收缩压(SBP)，各自具有独特的治疗建议(Kirk等人，Crit.Pathways in Cardiol.2008,7,103)。在AHF背景下的高血压(定义为至少140mmHg的SBP)在大于50％的到医院接受治疗的AHF患者中发生。主要症状是表现为经常严重呼吸困难的严重呼吸窘迫。另一组AHF患者也可在中度到严重呼吸困难下住院，但SBP为110mmHg至140mmHg。尽管其SBP表面上正常，但这些患者病情严重，并且需要紧急治疗其肺充血，以减轻其呼吸困难并恢复其正常的动脉血氧水平。

尽管AHF是65岁以上群体住院的最普遍原因这一事实，但在过去多于25年中世界上没有新的疗法被批准和接受(Metra等人，Eur.J.Heart Fail.2010,12,1130；Dickstein等人，Eur.J.Heart Fail.2008；10,933；Gheorghiade&Pang,J.Am.Coll.Cardiol.2009,53,557；Hunt等人，J.Am.Coll.Cardiol.2009,53,e1；Metra等人，Eur.J.Heart Fail.2007,9,684)。如在最近的AHF临床研究中表明，在入院后的头些天在仅40-60％的患者中产生中度到显著的呼吸困难减轻(O’Connor等人，J.Card.Fail.2005；11,200；Yancy等人，J.Am.Coll.Cardiol.2006；47,76；Fonarow等人，J.Am.Coll.Cardiol.2007,49,1943；Cotter等人，J.Card.Fail.2008,14,631；Mebazaa等人，Eur.Heart J.2010,31,832；Hogg&McMurray,Eur.Heart J.2010,31,771)。此外，10-20％的AHF患者在入院后的前些天产生复发症状和恶化的心力衰竭或死亡(Weatherley等人，Fundam.Clin.Pharmacol.2009,23,633；Cotter等人，Cardiology 2009,115,29；Torre-Amione等人，J.Card.Fail.2009,15,639)。AHF患者的住院，包括在重症监护病房(ICU)中花费的时间代表卫生保健费用的增加的总体负担。

因此，就在患者中提供功效、精度(剂量滴定性(titratability))和安全性的最佳平衡的抗高血压药而言，仍然需要用于高血压AHF的新型疗法。事后亚组分析报告，氯维地平(来自二氢吡啶分子家族的钙通道阻滞药)在特定患者群体中可用于治疗患有严重高血压(>180mmHg)的AHF患者。Peacock等人，Congest.Heart Fail.2010,16,55-9。然而，在该亚组分析中观察的患者的相对较少的数量阻碍得到广泛的结论。同上，第55页。例如，所述分析没有论述使用氯维地平来治疗所述患者群体之外的患者的呼吸困难。此外，二氢吡啶钙通道阻滞药可产生负性肌力作用并加剧心力衰竭，这表明心力衰竭患者在用这样的药剂治疗时应进行仔细地监测(参见

标签(2011年12月8日)，第5页)。因此，仍然需要进一步研究和研发新的方法，以在不造成低血压病况下减轻中度高血压或正常血压的AHF患者的呼吸困难。

发明内容

本发明提供用于患有或易患AHF的患者的疗法。特别地，本发明涉及例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物在患有或易患AHF的患者中用于控制、保持或降低血压以及用于治疗、预防或减轻例如呼吸困难的症状的用途。所述患者的SBP可为约160mmHg或更高(例如严重高血压)，约140mmHg至约160mmHg(例如中度高血压)，或者为约120mmHg至约140mmHg(例如正常血压)。本发明还涉及包含例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物的药物组合物以及制备所述药物组合物的方法。

因此，在一个方面中，本发明提供控制、保持或降低患有或易患AHF的患者的血压的方法。该方法包括向所述患者给药有效量的包含例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物的药物组合物，以将患者的血压控制或保持在目标血压范围内和/或将患者的血压降低到目标血压范围内。

在另一方面中，本发明涉及治疗、预防或减轻患有或易患AHF的患者的症状的方法。该方法包括向所述患者给药有效量的包含例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物的药物组合物。患有或易患AHF的患者的症状可包括呼吸困难、水肿和疲劳。

本文中所述的各方法还可包括以初始剂量给药所述药物组合物，并且如果血压未被控制或保持在目标血压范围内或者降低到目标血压范围内，则滴定(titrate)所述剂量以达到在目标血压范围内的血压。滴定可需要多次剂量调整，并且各剂量调整之间的时间间隔可为约1分钟至约10分钟。各剂量调整可使之前的剂量加倍或小于加倍。在一些情况下，可下调剂量，以将患者的血压控制或保持在目标血压范围内。

在某些实施方案中，可将所述药物组合物静脉内给药。例如，可将所述药物组合物以推注，以连续输注，或者以推注和连续输注的组合的形式给药。

在特定实施方案中，本发明涉及减轻有需要的患者的呼吸困难的方法，所述患者患有AHF，并且所述患者或者基线(在给药所述药物组合物之前)SBP为约120mmHg至小于160mmHg，或者血压正常(如通过所述患者的基线SBP所测定)。所述方法可包括向所述患者给药包含氯维地平的药物组合物。使用100mm直观类比标度(VAS)，所述患者的基线呼吸困难评分可为至少约50mm，并且呼吸困难的减轻可通过使用VAS的呼吸困难评分的降低来测定。所述药物组合物可以静脉输注剂的形式以约1mg/h至约32mg/h氯维地平的速率持续给药约30分钟至约72小时。在一些实施方案中，所述静脉输注剂可以约2mg/h氯维地平的初始速率给药，并且该初始速率可保持至少约90秒。所述方法还可包括将静脉输注剂滴定到使患者的SBP保持不低于约110mmHg的速率。所述方法还可控制、保持或降低患者的SBP。在其中患者血压正常的情况下，患者的基线SBP可为约120mmHg至约140mmHg。

本发明的另一方面涉及用于本发明的方法的包含有效量的短效二氢吡啶化合物的药物组合物，所述方法包括在患有或易患AHF的患者中控制、保持或降低血压以及治疗、预防或减轻例如呼吸困难的症状。所述药物组合物可以是乳剂，并且在一些实施方案中，可以包含约2％至约30％(w/v)的脂质和约0.2mg/ml至约20mg/ml的乳化剂。所述药物组合物还可包含一种或多种选自抗微生物剂、张力调节剂、抗氧化剂和辅助乳化剂的物质。在其中短效二氢吡啶是氯维地平的实施方案中，氯维地平在所述药物组合物中的量可为约0.001mg/ml至约20mg/ml。

本发明的另一方面涉及制备本发明的药物组合物的方法。所述方法可包括将例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。所述方法还可包括将短效二氢吡啶化合物与脂质、乳化剂和水混合，并且还可包括加入抗微生物剂、张力调节剂、抗氧化剂和/或辅助乳化剂。所述方法可另外包括将混合物的pH调整到约6.0至约8.8，和/或将药物组合物置于无菌的载药注射器中。

附图说明

下文的详细描述以举例的方式给出，但不意图将本发明仅限制于所描述的具体实施方案，其最好结合附图来理解，其中：

图1比较对于给药氯维地平的患者和给药标准护理(SOC)疗法的患者达到目标血压范围的患者的百分比。

图2示出给药氯维地平的患者和给药SOC疗法的患者随时间的SBP的平均变化和平均VAS评分。图2A和2B分别比较在给药的头3小时期间氯维地平与SOC之间以及氯维地平与SOC亚类(硝酸甘油和尼卡地平)之间SBP的平均变化。图2C和2D分别比较在给药的头12小时期间氯维地平与SOC之间以及氯维地平与SOC亚类(硝酸甘油和尼卡地平)之间的平均VAS评分。

发明详述

本发明基于以下发现：氯维地平(短效二氢吡啶化合物)有效地控制、保持和降低患有或易患AHF的患者的血压。本发明还基于以下发现：氯维地平有效地治疗、预防和减轻患有或易患AHF的患者中的与AHF相关的症状，例如呼吸困难。因此，本发明涉及例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物在患有或易患AHF的患者中用于控制、保持或降低血压以及用于治疗、预防或减轻例如呼吸困难的症状的用途。本发明还涉及包含例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物的药物组合物以及制备所述药物组合物的方法。

短效二氢吡啶化合物

本发明的短效二氢吡啶化合物的血浆半衰期可短于约30分钟，优选短于约10分钟，更优选短于约5分钟，最优选短于约2分钟。短效二氢吡啶化合物可具有活性的快速开始以及活性的快速停止。短效化合物迅速达到稳态血浆药物浓度(例如，在开始给药后短于约1小时内)，并且被迅速清除(例如，在结束给药后约5小时内)。活性的完全停止可在约1小时内，优选在约5至约15分钟内达到。短效二氢吡啶化合物优选为氯维地平。

氯维地平

氯维地平是二氢吡啶L型钙通道阻滞药。氯维地平具有非常短的半衰期(约1分钟)，其表现活性的快速开始(2-4分钟)以及活性的快速停止(在5-15分钟内活性完全停止)。氯维地平的化学结构以式I示出。

本文中使用的术语“氯维地平”包括式I的化合物，以及其互变异构体、对映异构体和非对映异构体形式，以及其外消旋混合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐、异构体、立体异构体、晶体和无定形形式。这些其它供选择的形式和盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物是本领域已知的，并且在第5,856,346号、第5,739,152号和第6,350,877号美国专利以及第PCT/US09/004399号和第PCT/US09/52127号国际专利申请中描述，其全部通过援引加入本文。

氯维地平是理想的肠胃外抗高血压药物，因为它提供功效(将血压迅速降低到目标水平的能力)、安全性(避免超调到低血压的能力，以及不存在毒性和副作用)和精度(达到和保持血压目标水平同时避免超调的能力，以及可实现滴定的速度)的最佳平衡。此外，在预先存在或者间发肝或肾功能障碍的患者中，经肾或肝代谢的药剂是不合适的。

由于氯维地平的快速开始和停止，其可以允许根据临床情况需要快速上调和下调剂量的方式进行滴定，并且显著降低超调到低血压的风险，这在血流动力学不稳定的患者中尤其重要。氯维地平通过血液和组织酯酶快速代谢，并且不在组织中蓄积。因此，可将其安全地向肝和肾受损的患者给药。

其它短效二氢吡啶化合物

其它短效二氢吡啶化合物可包括对应于如第5,739,152号美国专利中所述的式I以及如第5,856,346号美国专利中所述的式I的化合物，以及其互变异构体、对映异构体和非对映异构体形式，其外消旋混合物，以及其药学上可接受的盐、酯、异构体、立体异构体、晶体和无定形形式。

患者

本文中使用的，可以实施本发明的方法的“患者”是指哺乳动物，优选人。这样的患者患有或易患AHF。

患者的基线血压可为约160mmHg或更高，或约140mmHg或更高，或约140mmHg至小于160mmHg，或约120mmHg或更高，或约120mmHg至小于160mmHg，或约120mmHg至约140mmHg。

急性心力衰竭(AHF)

AHF可能是由于逐渐或迅速恶化需要紧急治疗的心力衰竭。AHF也可能是由于因急性冠脉事件，例如心肌梗死(MI)而新发的心力衰竭。或者，AHF可能是由于由任意一个或多个原因导致的心脏代偿失调，所述一个或多个原因包括但不限于神经激素失衡、体液超负荷、心律失常和心肌缺血。AHF包括但不限于ADHF、高输出量衰竭、高血压性心力衰竭、血管性心力衰竭、新生心力衰竭、肺水肿、心源性休克、心力衰竭、急性代偿失调性慢性心力衰竭、具有心力衰竭的急性冠脉综合征和右心衰竭。相关的共病可包括冠状动脉疾病(CAD)史、高血压、心房颤动(AF)或AF史、糖尿病、动脉硬化性心脏病、肾功能障碍或功能不全、慢性阻塞性肺疾病、感染或贫血。

急性心力衰竭的症状

伴随AHF的症状可主要由严重肺充血造成，所述严重肺充血是在心输出量受限或不受限下升高的LV充盈压引起。这样的症状可包括但不限于呼吸困难(短气)、疲劳和乏力、骨端肿胀(水肿)或腹部肿胀(腹水)、快速或不规则心跳(心悸)、液体潴留和胸痛。

呼吸困难是AHF的主要症状和患者住院的主要原因。它通常伴随体液超负荷的体征，其包括肺充血和/或外周充血。呼吸困难可使用100mm VAS进行评估。可实施本发明的方法的患者可经历基线评分≥50mm的呼吸困难。

患者的医疗史

在过去，患者可能患有高血压性脑病、主动脉夹层、急性肾衰竭、急性肺水肿或急性MI。所述患者也可能之前患有或易患心力衰竭和/或呼吸困难。此外，所述患者可能患有心脏病、急性冠脉事件例如MI、动脉硬化性心脏病、心房颤动、糖尿病、肾功能障碍或功能不全、中风家族史、先前中风、先前短暂性脑缺血发作、慢性阻塞性肺疾病、感染、贫血、高胆固醇或镰状细胞贫血。此外，患者可能患有血栓形成。血栓形成可为大血管疾病或小血管疾病。大血管疾病可为动脉粥样硬化、血管收缩、主动脉、颈动脉或椎动脉夹层、血管壁的炎性疾病、非炎性血管病变、烟雾病或纤维肌性发育不良。所述血管壁的炎性疾病可选自大动脉炎、巨细胞性动脉炎和血管炎。所述小血管疾病可为脂透明变性、纤维蛋白样变性或微小粥样斑(microatheroma)。

患者可能之前已经接受另外的治疗，所述治疗包括但不限于利尿药、血管扩张药、正性肌力药(inotrope)/正性肌力血管扩张药、血管加压素受体拮抗剂、阿片剂、松弛素、伊司他肟、蛇毒肽(cenderitide)、硝酰基供体、抗高血压药或抗凝血药。利尿药可为非保钾利尿药(袢利尿药)、噻嗪利尿药或保钾利尿药。利尿药的实例包括但不限于呋塞米、布美他尼、苄氟噻嗪、阿米洛利和螺内酯。血管扩张药可包括硝酸酯，例如硝酸甘油和硝酸异山梨酯、奈西立肽、硝普钠或西那西呱。正性肌力药可包括多巴胺、多巴酚丁胺、米力农和左西孟旦。抗高血压药可以是例如噻嗪利尿药、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞药、β阻滞药或血管紧张素II受体拮抗剂。抗凝血药可以是华法林、阿司匹林或抗血小板药物。

治疗急性心力衰竭患者的方法

本发明提供控制、保持或降低患有或易患AHF的患者的血压的方法。该方法包括向所述患者给药有效量的包含例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物的药物组合物，以将患者的血压控制或保持在目标血压范围内和/或将患者的血压降低到目标血压范围内。所述药物组合物的有效量可以是将患者的血压控制或保持在目标血压范围内和/或将患者的血压降低到目标血压范围内的量。例如，所述药物组合物的有效量可以是将患者的血压控制或保持在目标血压范围的下限或接近所述下限，和/或将患者的血压降低到目标血压范围的下限或接近所述下限的量。

本发明还涉及治疗、预防或减轻患有或易患AHF的患者的症状的方法。该方法包括向所述患者给药有效量的包含例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物的药物组合物。所述症状可包括呼吸困难、水肿和疲劳。在一些实施方案中，所述药物组合物的有效量可以是将患者的血压控制或保持在目标血压范围内和/或将患者的血压降低到目标血压范围内的量。在一些情况下，所述药物组合物的有效量可以是将患者的血压控制或保持在目标血压范围的下限或接近所述下限，和/或将患者的血压降低到目标血压范围的下限或接近所述下限的量。在某些实施方案中，所述药物组合物的有效量可以是对于治疗高血压亚治疗(subtherapeutic)的量。在特定实施方案中，如果患者血压正常并且经历作为AHF的症状的呼吸困难，则所述药物组合物的有效量可以是比通常向患者给药以治疗高血压的剂量更低的剂量。

在某些实施方案中，患者可能会在开始给药包含短效二氢吡啶化合物的药物组合物后约5小时或更短时间内经历症状的减轻。在一些情况下，例如呼吸困难的症状可在开始给药包含短效二氢吡啶化合物的药物组合物的约5小时或约3小时内减轻(例如VAS评分的改善)。

通常，包含短效二氢吡啶化合物(例如氯维地平)的药物组合物的有效量可以根据以下变化：既定目标、患者的身体特征、AHF和/或其体征和症状的性质和严重性、相关或不相关的医学病症的存在、短效二氢吡啶化合物的性质、包含短效二氢吡啶化合物(例如氯维地平)的组合物、向个体给药药物的方式以及给药途径。

医师可以确定患者的SBP的目标血压范围。所述目标血压范围的上限与下限之间的差可不小于约20mmHg，并且可不大于约40mmHg。在某些实施方案中，所述目标血压范围的下限可不低于约110mmHg。患者的基线血压可为约160mmHg或更高，或约140mmHg或更高，或约140mmHg至小于160mmHg，或约120mmHg或更高，或约120mmHg至小于160mmHg，或约120mmHg至约140mmHg。在一些实施方案中，如果患者的基线血压为约140mmHg或更高，则目标血压范围可比患者的基线血压低至少15％。

本文中所述的各方法还可包括以初始剂量给药所述药物组合物，并且如果血压未被控制或保持在目标血压范围内或者降低到目标血压范围内，则滴定所述剂量以达到在目标血压范围内的血压。滴定可需要多次剂量调整，并且各剂量调整之间的时间间隔可为约1分钟至约10分钟。各剂量调整可将之前的剂量加倍或小于加倍。在一些情况下，可下调剂量，以将患者的血压控制或保持在目标血压范围内。

根据本发明，所述药物组合物优选以肠胃外剂型，更优选以静脉内剂型向个体给药。例如，可将所述药物组合物以推注，以连续输注，或者以推注和连续输注的组合的形式给药。在某些实施方案中，可将所述药物组合物连续给药至少约30分钟至96小时的时间。

在其中所述短效二氢吡啶化合物是氯维地平的实施方案中，可将所述药物组合物以连续静脉输注剂的形式给药。在一些实施方案中，所述静脉输注剂以约1mg/h至约32mg/h氯维地平的速率给药。在某些实施方案中，所述初始剂量可为约0.1mg/h至约20mg/h氯维地平，优选约1mg/h至约2mg/h氯维地平。滴定剂量可为约0.1mg/h至约50mg/h，或约1mg/h至约32mg/h，或约1mg/h至约16mg/h，或约4mg/h至约6mg/h氯维地平。剂量调整之间的时间间隔为约1分钟至约30分钟，或约2分钟至约20分钟，或约5分钟至约10分钟。在特定实施方案中，可将剂量在最初以短(例如60秒)的时间间隔加倍，并且随着患者的SBP接近目标血压范围，剂量的增加应低于加倍，并且剂量调整之间的时间可延长到约每5分钟至约每10分钟。

目标血压范围可以在开始给药包含短效二氢吡啶化合物的药物组合物的约30分钟内达到。在该最初的30分钟内，可将包含短效二氢吡啶化合物的药物组合物作为除利尿药和吗啡以外的单一疗法给药。在一些实施方案中，如果在约30分钟内未达到目标血压范围或者此后未保持，则可在停止或不停止给药包含短效二氢吡啶化合物的药物组合物下使用其它供选择的抗高血压药。

在特定实施方案中，本发明涉及减轻有需要的患者的呼吸困难的方法，所述患者患有AHF并且其基线SBP为约120mmHg至小于160mmHg，或者血压正常(如通过所述患者的基线SBP所测定)。所述方法可包括向所述患者给药包含氯维地平的药物组合物。使用100mmVAS，所述患者的基线呼吸困难评分可为至少约50mm，并且呼吸困难的减轻可通过使用VAS的呼吸困难评分的降低来测定。所述药物组合物可以静脉输注剂的形式以约1mg/h至约32mg/h氯维地平的速率持续给药约30分钟至约72小时。在一些实施方案中，所述静脉输注剂可以约2mg/h氯维地平的初始速率给药，并且该初始速率可保持至少约90秒。所述方法还可包括将静脉输注剂滴定到使患者的SBP保持不低于约110mmHg的速率。所述方法还可控制、保持或降低患者的SBP。在其中患者血压正常的情况下，患者的基线SBP可为约120mmHg至约140mmHg。

停止给药短效二氢吡啶化合物可使患者的血压例如在约30分钟或更短时间内恢复到治疗前水平。氯维地平的短半衰期导致作用快速停止，并且血压在停止给药氯维地平的约5至约15分钟内恢复到治疗前水平。

氯维地平的给药还可实现急性心脏代偿失调事件的改善，其包括但不限于治疗在有或没有由LV舒张压引起的低心输出量下的肺充血和全身充血、控制/降低血压、预防心肌损伤、改善肾损害和治疗心律失常。急性心脏代偿失调的逆转可实现脑利钠肽(BNP)的循环水平的降低，并缩短AHF患者的住院时间。

可用于治疗急性心力衰竭患者的药物组合物

药物组合物

根据本发明的方法，本发明的药物组合物可用于控制、保持或降低患有或易患AHF的患者的血压，或者可用于治疗、预防或减轻患有或易患AHF的患者的症状。

所述药物组合物可包含约0.001mg/ml至约20mg/ml，或约0.005mg/ml至约1mg/ml，或约0.01mg/ml至约1mg/ml，或约0.05mg/ml至约0.5mg/ml的量的例如氯维地平的短效二氢吡啶。在其中所述短效二氢吡啶是氯维地平的特定实施方案中，所述量可为约0.5mg/ml。

所述药物组合物还可包含药学上可接受的载体或稀释剂。在药物组合物中合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域已知的。合适的药物组合物包括在第5,856,346号、第5,739,152号和第6,350,877号美国专利以及第PCT/US09/004399号和第PCT/US09/52127号国际专利申请中描述的制剂(例如，溶液剂和乳剂)，所述专利/专利申请全部通过援引加入本文。

所述药物组合物的pH可为约5.6至约10.0，或约6.0至约8.8，或约6.0至约8.0。例如，所述pH可为约6.2、6.5、6.75、7.0或7.5。

所述药物组合物可为乳剂、来自乳剂的冷冻干燥材料或用于重构的浓缩物(自乳化体系)。在某些实施方案中，所述药物组合物是乳剂。乳剂可包含短效二氢吡啶化合物、脂质、乳化剂和/或水或缓冲液。所述脂质可以约2％至约30％(w/v)的量存在，并且可选自大豆油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯、三醋汀、丙二醇二酯、甘油单酯，以及其两种或更多种的混合物。所述乳化剂可以约0.2mg/ml至约20mg/ml存在，并且选自蛋黄磷脂、大豆磷脂、合成的磷脂酰胆碱、纯化的磷脂酰胆碱和氢化的磷脂酰胆碱，以及其两种或更多种的混合物。

所述药物组合物还可包含抗微生物剂、张力调节剂、抗氧化剂和/或辅助乳化剂。所述抗微生物剂可以约0.01mg/ml至约1mg/ml的量存在，并且可选自苯甲醇、乙二胺四乙酸(EDTA)、抗坏血酸钠、柠檬酸以及其混合物、衍生物和盐。所述张力调节剂可以约2mg/ml至约30mg/ml的量存在。所述抗氧化剂可以约0.01mg/ml至约1mg/ml的量存在，并且可选自抗坏血酸钠、柠檬酸钠、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、维生素E和其药学上可接受的盐。所述辅助乳化剂可以约0.01mg/ml至约2mg/ml的量存在，并且可选自甘油(glycerol或glycerin)、泊洛沙姆、Kolliphor

(之前称为

其为聚乙氧基化蓖麻油)、泊洛沙胺、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚山梨酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、胆酸、去氧胆酸、油酸和其药学上可接受的盐。

可配制本发明的药物组合物用于例如口服、舌下、鼻内、眼内、直肠、经皮、粘膜、局部或肠胃外给药。肠胃外给药可包括真皮内、皮下(s.c.、s.q.、sub-Q、Hypo)、肌内(i.m.)、静脉内(i.v.或IV)、腹膜内(i.p.)、动脉内、髓内(intramedulary)、心内、关节内(关节)、滑膜内(关节液区)、颅内、脊柱内和鞘内(脊髓液)给药。适合于药物制剂的肠胃外注射或输注的任何装置都可用于这样的给药。例如，可将药物组合物容纳在无菌的载药注射器中。

在特定实施方案中，包含氯维地平的药物组合物是

它是包含大豆油(200mg/ml)、甘油(22.5mg/ml)、纯化的蛋黄磷脂(12mg/ml)、油酸(0.3mg/ml)、乙二胺四乙酸二钠(0.05mg/ml)和用以调整pH的氢氧化钠的水包油乳剂。

的pH为6.0-8.0，并且是即用型乳剂。

制备药物组合物

本发明还涉及用于制备所述药物组合物的方法。所述制备方法可包括将例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。所述方法还可包括将短效二氢吡啶化合物与脂质、乳化剂和/或水合并。所述方法还可包括加入一种或多种选自抗微生物剂、张力调节剂、抗氧化剂和辅助乳化剂的物质；将混合物的pH调整到约6.0至约8.8，或约6.0至约8.0；和/或将药物置于无菌的载药注射器中。

现在会通过以下非限制性实施例进一步描述本发明，所述实施例对本发明进行进一步说明，并且不意图，也不应被解释为限制本发明的范围。

实施例

实施例1.氯维地平改善与急性心力衰竭有关的血压管理

随机开放标记13中心试验招募如下AHF患者：SBP≥160mmHg，按照100mm VAS的坐位呼吸困难评分≥50，并且医师通过胸部听诊临床诊断为具有肺充血的AHF。如果患者发生以下情况，则其被排除在外：需要气管内插管，有对于氯维地平(即

)的禁忌证，之前2小时内接受任意抗高血压药(短效非IV价硝酸盐除外)，胸痛或心电图(ECG)变化，怀疑有主动脉夹层，在14天内有心肌梗死，妊娠，已知肝衰竭或肾衰竭，或者胰腺炎。符合条件的患者在急诊科就医1小时内1:1随机接受氯维地平或SOC。

随机分配时，治疗医师记录30分钟目标血压范围以达到血压从基线降低约15％的最小值，其中所述目标血压范围的上限与下限之间的差为约20mmHg至约40mmHg。

氯维地平以2.0mg/h开始，持续3分钟，然后每3分钟进行加倍，最高为32.0mg/h，直到达到目标血压范围。SOC疗法按照机构标准进行。在治疗的最初30分钟期间，除医疗需要或患者安全性的情况以外，将氯维地平或SOC(统称为“研究药物”)作为单一疗法给药。如果目标血压范围在30分钟内未达到或者在此后未保持，则由医师酌情决定在继续或不继续研究药物下使用其它供选择的抗高血压药。如果服用氯维地平的患者未能达到目标血压范围，则允许服用另外的非钙通道阻滞药的抗高血压药物。

对两个群体进行分析。“安全性”群体包括所有接受任何研究药物的患者，并且用于所有安全性分析。用于所有功效分析的“被证实的AHF”群体或“AHF”群体由以下情况的所有安全性患者组成：(a)肌酸清除率>30ml/h(通过Cockcroft-Gault公式估算)并且BNP≥400(或者脑利钠肽的N-末端激素原(NTpro-BNP)>900pg/ml)，如果体重指数(BMI)超过35kg/m²，则针对肥胖通过对BNP加倍进行校正；或者(b)有肺充血的胸部X射线证据。

总共招募104名患者(51名患者接受氯维地平并且53名患者接受SOC)并进行治疗，其构成安全性群组。在该安全性群组中，19名患者(7名接受氯维地平，12名接受SOC)未达到证实AHF的预定标准，15名患者(7名接受氯维地平，8名接受SOC)缺乏肺充血证据，并且4名患者(0名接受氯维地平，4名接受SOC)背离方案，例如之前使用抗高血压药或症状不足。这得到85名患者(44名接受氯维地平，41名接受SOC)的AHF群体。表1描述研究群体，其显示对于安全性群组和AHF群组，人口统计学、医疗史和基线特征是相似的，并且基于治疗分配组间无差异(表1)。总体而言，平均基线VAS评分为65mm。

表1.患者群体特征和收缩压目标。

a＝报告为平均值[标准差]

b＝对于安全性群体：接受氯维地平的患者，n＝26；接受SOC的患者，n＝26

对于AHF群体：接受氯维地平的患者，n＝23；接受SOC的患者，n＝22

COPD＝慢性阻塞性肺疾病；BUN＝血尿素氮；cTnT＝心肌肌钙蛋白T AHF的初步临床诊断在给药所研究药物后通过胸部X射线和/或利钠肽评估来证实。记录历史射血分数数据(当可得到时)。此外，与静脉内SOC相比，延长的氯维地平输注(每个方案长达96小时)的安全性通过实验室参数、随机分派后7天期间或到出院时(以先发生的那一个计)的不良事件以及随机分配后30天期间的严重不良事件进行评估。

表2示出了在前30分钟期间以及此后的所研究药物的给药。向大多数(86.8％)接受SOC的安全性患者给药硝酸甘油(56.6％)或尼卡地平(30.2％)(表2)。对于接受氯维地平和SOC的患者，入院到研究药物时间的平均值[标准差(SD)]分别为3.2h[1.9h]和2.7h[1.8h](p＝0.243)。

与用SOC治疗的患者(15/41,36.6％)相比，用氯维地平治疗的患者(31/44,70.5％)更可靠地达到目标血压范围(p＝0.002)。对于其中达到目标血压范围的患者，用氯维地平治疗的那些患者达到这个目标的中值时间为15min(四分位距(IQR)为12-18min)，相比之下，用SOC治疗的那些患者的中值时间为18min(IQR为9-27min)(p＝0.0006)(参见图1)。

表2.静脉内抗高血压研究药物给药(安全性群体)

ISDN＝硝酸异山梨酯

另外，用氯维地平治疗的患者更少需要额外的抗高血压药(15.9％相对于51.2％，p＝0.0005)。两组中的大多数接受利尿药(75％的患者接受氯维地平，83％的患者接受SOC)，但在给药呋塞米的患者(75％的患者接受氯维地平，76％的患者接受SOC)中，接受氯维地平的患者给药较低剂量(58.2mg相对于78.1mg，p＝0.006)。

接受氯维地平的患者和接受SOC的患者在目标血压范围内但不低于目标血压范围的比率类似(分别为45.5％相对于51.2％；p＝0.059)。在研究的前30分钟中，没有患者的SBP低于102mmHg。总体而言，16名患者超过其目标血压范围的下限；15名接受氯维地平的患者和1名接受SOC的患者(p<0.001)分别平均超过所述下限8.7mmHg和13mmHg。然而，没有患者在服用研究药物时发生灌注不足的体征或症状。

对于这项研究的其余部分，在以下患者中发生SBP<90mmHg：3名接受氯维地平的患者(5.9％)，持续中值(IQR)时间为3.3分钟(1.3，6.6)，以及1名接受SOC的患者(1.9％)，持续13分钟。对于接受氯维地平的患者和接受SOC的患者，服用研究药物时SBP<90mmHg的时间的比例分别为2.5％和1.1％(p＝0.510)。在氯维地平的给药终止后3.5小时，在1名接受氯维地平的患者中发生症状性低血压。与射血分数有关的血压反应无差异。

最后，接受氯维地平的患者(2.6bpm[10.6bpm])与接受SOC的患者(1.1bpm[8.4bpm])的从基线到30分钟的平均[SD]心率变化类似(p＝0.424)。

与用SOC治疗的患者相比，用氯维地平治疗的患者的目标血压以外的曲线下面积(AUC)更小(中值为379mmHg×min/h并且IQR为192-608mmHg×min/h相对于中值为755mmHg×min/h并且IQR为374-1172mmHg×min/h)(p＝0.002)。与接受SOC的患者相比，接受氯维地平的患者的高于目标血压的AUC也更小，对于给药氯维地平的患者，中值为327mmHg×min/h并且IQR为169-608mmHg×min/h，相比之下，对于给药SOC的患者，中值为755mmHg×min/h并且IQR为368-1172mmHg×min/h(p＝0.0007)。另一方面，用氯维地平治疗的患者与用SOC治疗的患者相比，低于目标血压的AUC更大，对于二者，中值均为0mmHg×min/h，并且IQR分别为0-42mmHg×min/h和0-0mmHg×min/h(p＝0.003)。

仅1名接受SOC的患者需要气管内插管。5名患者在治疗30天内断气(3名患者接受氯维地平，2名患者接受SOC；p＝0.615)，并且在所研究药物的给药期间没有患者断气。这些事件中没有一个事件被研究者或数据和安全性监测委员会(Data and Safety MonitoringBoard)(其独立地监测整个研究过程中患者的安全性)认为是与所研究药物相关的。接受氯维地平的患者和接受SOC的患者具有类似的严重不良事件的发生率(分别为23.5％相对于18.9％；p＝0.561)和与药物相关的治疗突发不良事件(TEAE)的发生率(分别为9.8％相对于13.2％；p＝0.587)(参见表3)。轻度到中度的头痛是最常见的TEAE，其主要在接受SOC的患者中发生。治疗组之间TEAE的频率没有临床显著性差异。

表3.与研究药物相关的治疗突发不良事件(安全性群体)

尽管接受氯维地平的患者和接受SOC的患者具有类似的诊断程序率(分别为14名患者(27.5％)和12名患者(22.6％)(p＝0.571)，但接受氯维地平的患者具有更少的诊断程序(0名患者(0％)相对于9名患者(17％))(p＝0.003)，所述诊断程序定义为动脉管路、插管术、心脏除颤、起搏器放置、透析、冠状动脉重建术和/或外科手术。接受氯维地平的患者在以下方面也具有非显著的趋势：更少的住院(90.2％相对于98.1％)(p＝0.083)，更少的ICU住院(22.9％相对于26.9％)(p＝0.644)，更短的中值住院期(4.0天相对于5.0天)(p＝0.235)，更少的30天所有原因的急诊科/再住院(14.9％相对于16.7％)(p＝0.813)以及更长的再住院之前的医院外时期(11.0天相对于5.0天)(p＝0.092)。

这些结果表明，氯维地平的使用在高血压AHF患者中是安全和有效的。另外，AUC结果表明，与接受SOC的患者相比，接受氯维地平的患者中的血压控制更好。

实施例2.氯维地平改善与急性心力衰竭有关的呼吸困难

氯维地平对呼吸困难的效果在实施例1中所述的患者中进行评估。呼吸困难通过100mm VAS进行评估，其中0分是“无呼吸困难”并且100分表示“最坏可能的呼吸困难”。呼吸困难在即将给药所研究药物之前以及在此后15、30、45、60、120、360和720分钟进行评估。另外，在坐位和仰卧位置进行急性充血性心力衰竭的管理中的血管舒张(VMAC)量表(相对7分Likert评分)和诱发性呼吸困难评估(PDA)(Pang等人，Eur Heart J 2008,29)，并记录。

在给药所研究药物后的前30分钟中，两组中伴随血压降低均有明显的呼吸困难改善(比较图2A和2C)。在45分钟，与接受SOC的患者相比，用氯维地平治疗的患者的从基线的平均[SD]VAS下降更大(37.1mm[20.9mm]相对于27.9mm[7.1mm])(p＝0.02)。给药氯维地平的患者中的对呼吸困难的更大的效果保持到3小时。例如，对于氯维地平和SOC患者，在给药所研究药物后1小时，VAS呼吸困难评分分别为21.7[18.79]mm和33.4[24.93]mm(p＝0.0203)，并且在给药所研究药物后2小时，VAS呼吸困难评分分别为17.8[16.0]mm和31.8[25.5]mm(p＝0.0152)。

随着时间的推移，与SOC相比，用氯维地平时，VAS呼吸困难评分从基线下降更大(治疗×时间效果，p＝0.037)，并且VMAC和PDA评分具有用氯维地平比用SOC改善更大的非显著性趋势。

还对SOC的硝酸甘油和尼卡地平亚类的VAS和SBP随时间的降低进行评估(图2B和2D)。尼卡地平以与氯维地平类似的方式降低SBP，但硝酸甘油和尼卡地平均不如氯维地平那样快速地改善VAS。

与氯维地平类似，尼卡地平是L型钙通道阻滞药，并且在与氯维地平相同的药剂的药理学分类中，但氯维地平对呼吸困难的效果显著大于尼卡地平对呼吸困难的效果。不希望受限于理论，这表明氯维地平可能对减轻呼吸困难具有独特的效果。

这些结果表明，与SOC疗法相比，氯维地平实现对患有心力衰竭的患者的呼吸困难的更快速和更明显的改善。此外，结果表明，氯维地平可以特别作为呼吸困难减轻药起作用。

实施例3.氯维地平可改善SBP低于160mmHg的急性心力衰竭患者的呼吸困难。

在患有AHF、SBP≥120mmHg并且具有中度到严重的呼吸困难(定义为根据100mm自报告VAS，≥50mm)的患者中，进行与安慰剂或SOC相比氯维地平的效果的对照研究。

研究分为两个阶段：第1阶段，其为比较氯维地平和安慰剂的效果的双盲研究，以及第2阶段，其为比较氯维地平与SOC的效果的开放标记研究。

招募

在第1阶段中，招募患者，并基于主治医师的AHF临床诊断以双盲方式以1:1的比率随机分配接受氯维地平或匹配的静脉内安慰剂。所有患者会在进入急诊科3小时内被随机分配并进行治疗。允许患者按照治疗医师的指导接受所有支持疗法，包含硝酸盐的静脉内抗高血压药物除外。在100名患者被证实患有AHF(事后进行并且定义为BNP>400pg/ml，或者NTproBNP>900pg/ml，或者根据胸部X射线存在充血)后，对于第1阶段的随机分配停止。根据患者的基线SBP为120mmHg至小于140mmHg(120-<140mmHg)或140mmHg至160mmHg(≥140-160mmHg)来限定血压治疗目标。在较高的SBP层中，血压目标会由记录目标血压范围的治疗医师确定，以达到血压从基线降低最少15％。在出现在较低的SBP层的患者中，目标血压范围应不低于110mmHg。

第2阶段与第1阶段相同，但会招募300名患者，并以开放标记方式以1:1的比率随机分配接受氯维地平或SOC治疗。在300名患者被证实患有AHF后，随机分配停止。值得注意的是，如果基线SBP为120mmHg至<140mmHg的患者在入院时较不呼吸短促并从而表现出较小的效果大小，则在第2阶段中可不招募基线SBP为120mmHg至<140mmHg的患者。否则，第2阶段会招募基线SBP≥120mmHg的患者。

对于两个研究的总体入选和排除标准示于表2中：

表2.入选和排除标准。

用于给药所研究药物的第1阶段方案

在第1阶段中，在随机分配之前，必须预先确定对于期望的血压降低的患者特异性SBP目标范围。目标血压范围的上限与下限之间的差应不小于20mmHg并且不大于40mmHg，并且在任何情况下，目标SBP范围的下限不应小于110mmHg。SBP低于90mmHg会被视为低血压。对于随机接受氯维地平或安慰剂的患者，给药会按照批准的标记进行，并且输注必须以2mg/h的初始速率静脉内给药；该速率会在前1.5分钟(90秒)保持。如果使用2mg/h的剂量在1.5分钟内未实现SBP的目标降低，则可如患者所耐受的，以每1.5分钟加倍增量来滴定氯维地平输注，以达到在预先指定的目标范围内的SBP。也可降低氯维地平的输注速率，以达到在目标血压范围内的SBP。最小输注速率是1mg/h，并且最大输注速率不超过32mg/h。如果在任何滴定剂量下达到目标血压范围，则只要有必要即可保持该速率，以使目标血压范围保持长达24小时。如果用所研究药物在30分钟内未实现期望的血压降低效果或者此后未保持期望的血压降低效果，则可在停止或不停止所研究药物输注下使用任何其它供选择的抗高血压药。

所述其它供选择的药剂应按照机构治疗实践使用。然而，在治疗时期的最初30分钟期间，所研究药物应作为除利尿药和吗啡以外的单一疗法给药。所研究药物的输注可出于安全性原因在任意时间终止。

氯维地平会以的形式给药，其为用于静脉内给药的即用型无菌的白色不透明的水包油乳剂。它会在50ml I型透明玻璃小瓶中提供，所述小瓶配有灰色橡胶塞并用铝顶封密封。

安慰剂会在与氯维地平小瓶相同的50ml I型透明玻璃小瓶中提供，并且填充相同的用于静脉内给药的即用型无菌的白色不透明的20％水包油乳剂

由研究者决定，会将氯维地平或安慰剂给药最短30分钟和最长24小时的时间。在所研究药物终止后3小时内密切观察患者。

用于给药所研究药物的第2阶段方案

在第2阶段中，在随机分配之前，必须预先确定对于期望的血压降低的患者特异性目标血压范围。目标血压范围的上限与下限之间的差应不小于20mmHg并且不大于40mmHg，并且在任何情况下，目标血压范围的下限不应小于110mmHg。SBP低于90mmHg会被视为低血压。氯维地平的输注必须以2mg/h的初始速率静脉内给药；该速率会在前1.5分钟(90秒)保持。如果使用2mg/h的剂量在1.5分钟内未实现SBP的目标降低，则可如患者所耐受的，以每1.5分钟加倍增量来滴定氯维地平输注，以达到在目标血压范围内的SBP。也可降低氯维地平的输注速率，以达到在目标血压范围内的SBP。最小输注速率是1mg/h，并且最大输注速率不超过32mg/h。

如果用所研究药物在30分钟内未实现期望的血压降低效果或者此后未保持期望的血压降低效果，则可在停止或不停止所研究药物输注下使用任何其它供选择的抗高血压药。所述其它供选择的药剂应按照机构治疗实践使用。然而，在治疗时期的最初30分钟期间，所研究药物应作为单一疗法给药。使用其它供选择的抗高血压药(救援疗法)或改变目标血压范围是不鼓励的，并且限于保持患者安全性医学上必需的情况。

对于随机接受SOC的患者，输注必须是连续的并且按照机构治疗实践给药，并且必须进行剂量滴定，以达到对于实现目标SBP最大允许或最大耐受的剂量。

氯维地平会以

的形式给药，其为用于静脉内给药的即用型无菌的白色不透明的水包油乳剂。它会在50ml I型透明玻璃小瓶中提供，所述小瓶配有灰色橡胶塞并用铝顶封密封。

由研究者决定，会将氯维地平给药最短30分钟和最长24小时的时间。在研究药物终止后3小时内密切观察患者。

患者的评估

两个阶段均评估在所研究药物开始后3小时时发生的患者的呼吸困难基线VAS评分的百分比变化。另外，所述研究会测定是否有患者的呼吸困难基线VAS评分随时间的变化，在前30分钟内达到目标血压范围的中值时间，以及在开始所研究药物的30分钟内需要救援疗法(即接受任何其它供选择的IV抗高血压药)的患者的百分比。如使用VAS测量的，在开始所研究药物后0、15min、30min、45min、1h、2h和3h，以及在开始所研究药物后12h或在中断所研究药物后1h，针对呼吸困难对患者进行评估。另外，在基线、开始所研究药物后3±1h以及24±6小时，针对肌钙蛋白I、B型利钠肽、半乳凝素-3和ST-2对患者的EDTA血浆进行评估。

此外，所述研究会探索与安慰剂或SOC相比，延长的氯维地平输注(长达24小时)的安全性，并会监测招募的患者随机分配后直到7天期间或直到出院时(以首先发生的那一个计)的不良事件以及30天期间的严重不良事件。所述研究也会测定与使用氯维地平有关的改善的健康经济参数的存在，包括治疗和诊断程序、住院和ICU住院、住院和ICU住院时间、ICU住院时间以及30天再访频率。另外，也对患者对于多种药物疗法的需求进行评估。

*****

已经在本发明的详细实施方案中如此描述，但是应当理解的是，由上述段落定义的本发明不应限于上文描述中所述的具体细节，因为其许多明显的变化在不背离本发明的精神或范围下是可能的。

Claims (21)

1.减轻有需要的患者的呼吸困难的方法，所述患者患有急性心力衰竭并且其基线收缩压为约120mmHg至小于160mmHg，所述方法包括向所述患者给药包含氯维地平的药物组合物。

2.权利要求1的方法，其中使用100mm直观类比标度，所述患者的基线呼吸困难评分为至少约50mm。

3.权利要求1的方法，其中所述呼吸困难的减轻通过使用直观类比标度的呼吸困难评分的降低来测定。

4.权利要求1的方法，其中所述药物组合物以静脉输注剂的形式给药。

5.权利要求4的方法，其中所述静脉输注剂以约1mg/h至约32mg/h氯维地平的速率给药。

6.权利要求4的方法，其中所述静脉输注剂持续给药约30分钟至约72小时的时间。

7.权利要求4的方法，其中所述静脉输注剂以约2mg/h氯维地平的初始速率给药。

8.权利要求7的方法，其中以约2mg/h的所述初始速率给药的所述静脉输注剂在所述初始速率下保持至少约90秒。

9.权利要求8的方法，其还包括将所述静脉输注剂滴定到使所述患者的收缩压保持不低于约110mmHg的速率。

10.权利要求1的方法，其中所述方法还控制、保持或降低所述患者的收缩压。

11.减轻有需要的患者的呼吸困难的方法，其中所述患者患有急性心力衰竭并且如通过所述患者的基线收缩压所测定为正常血压，所述方法包括向所述患者给药包含氯维地平的药物组合物。

12.权利要求11的方法，其中使用100mm直观类比标度，所述患者的基线呼吸困难评分为至少约50mm。

13.权利要求11的方法，其中所述呼吸困难的减轻通过使用直观类比标度的呼吸困难评分的降低来测定。

14.权利要求11的方法，其中所述患者的基线收缩压为约120mmHg至约140mmHg。

15.权利要求11的方法，其中所述药物组合物以静脉输注剂的形式给药。

16.权利要求15的方法，其中所述静脉输注剂以约1mg/h至约32mg/h氯维地平的速率给药。

17.权利要求15的方法，其中所述静脉输注剂持续给药约30分钟至约72小时的时间。

18.权利要求15的方法，其中所述静脉输注剂以约2mg/h氯维地平的初始速率给药。

19.权利要求18的方法，其中以约2mg/h的所述初始速率给药的所述静脉输注剂在所述初始速率下保持至少约90秒。

20.权利要求19的方法，其还包括将所述静脉输注剂滴定到使所述患者的收缩压保持不低于约110mmHg的速率。

21.权利要求11的方法，其中所述方法还控制、保持或降低所述患者的收缩压。

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