KR20150104084A

KR20150104084A - 심부전에서 혈압을 조절하고 호흡곤란을 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20150104084A
Application number: KR1020157013890A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 씨. 주니어. 스핀들러; 로레타 엠. 이트리; 그레고리 찰스 윌리암스; 밍-이 후
Original assignee: 더 메디슨스 컴퍼니
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2013-10-26
Publication date: 2015-09-14
Also published as: EA030354B1; EP2925128B1; US10881645B2; BR112015009291B1; UA117571C2; AU2013334081A1; EP2925128A4; CA2889584C; JP2018065875A; BR112015009291A2; CN104968199A; KR102299073B1; EA201590825A1; ES2671639T3; CA2889584A1; AU2013334081B2; PL2925128T3; IL238462A0; MX2015005341A; NZ708511A

Abstract

본 발명은, 급성 심부전으로 고통받거나 또는 급성 심부전에 민감한 환자에 있어서, 혈압을 제어하고, 유지하며 또는 감소시키는 방법 및/또는 호흡 곤란과 같은 증상을 치료하고, 방지하며 또는 경감시키는 방법이다. 본 방법은 클레비디핀과 같은 짧은 작용 디히드로피리딘(dihydropyridine) 화합물을 함유하는 제약 조성물의 효과적인 양의 투약을 포함한다. 제약 조성물은 개시 투약으로 투여될 수 있고, 혈압이 타깃 혈압 범위 내에서 제어되지 않거나 유지되지 않거나 또는 타깃 혈압 범위 이내로 감소되지 않으면, 상기 개시 투약은 상기 타깃 혈압 범위 내의 혈압을 달성하기 위해 적정될 수 있다. 환자는 약 120 mmHg 또는 이상의 수축 혈압을 가질 수 있다.

Description

심부전에서 혈압을 조절하고 호흡곤란을 감소시키는 방법{METHODS FOR CONTROLLING BLOOD PRESSURE AND REDUCING DYSPNEA IN HEART FAILURE}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은, 이의 내용이 이의 전문에 있어서 및 모든 목적을 위해, 본원에 참조로 포함된, 2012년 10월 26일자로 출원된 미국 가 특허 출원 제 61/719,127호의 이익을 청구한다.

발명의 분야

본 발명은 급성 심부전으로 고생하거나 걸린 가능성이 있는 환자에 대한 치료요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 급성 심부전으로 고생하거나 걸린 가능성이 있는 환자에게서, 혈압을 조절하거나, 유지하거나, 감소시키고, 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

급성 심부전(AHF) 또는 급성 보상부전 심부전(ADHF)은 대표적으로 호흡곤란(호흡의 단축), 부종(체액 보유), 및 피로를 포함하는 신호 및 증상에 있어서 점진적이거나 급속한 변화에 의해 정의되며, 신속한 중재(intervention)를 필요로 하는 질환의 이종 그룹을 나타낸다(참조: Gheorghiade et al, Circulation 2005, 112, 3958). 이들 증상은 주로 낮은 심박출량의 결과이거나 결과가 아닐 수 있는 상승된 좌심실(LV) 충압으로 인한 심각한 폐 울혈의 결과이며, 따라서, AHF의 진단은 명확하지 않다. AHF는 심부전 병력이 없는 환자에서 심부전을 진단하는데 사용되는 반면, AHF는 울혈성 심부전에서과 같은 이미 확립된 심근 기능장애(심장수축 or 심장확장)를 지니고 상대적인 안전성의 기간 후에 증상 또는 신호의 악화를 갑자기 나타내는 환자에서 발생한다(참조: Allen et al, Can. Med. Assoc. J. 2007, 176, 797). 그럼에도 불구하고, 이러한 상태의 높은 유병률 및 이와 관련된 이환율 및 사망률의 높은 비율은 새로운 치료 선택의 발달을 추진한다. 치료를 둘러싼 난제는 질병의 직면한 병리생리학의 명확한 정의의 결여와 불충분한 이해로 출발한다. 임상 결과를 개선시키는 AHF에 대해 효과적인 치료는 극소수만이 이용가능하다(참조: Mebazaa et al. Crit. Care Med. 2008, 36, S129). 이뇨제 및 혈관확장제는 AHF를 지닌 환자를 성공적으로 안정화시키기 위해 오랜시간 동안 사용되어 왔다. 그러나, 현재의 치료요법은 특히 AHF 환자에서 사망률을 감소시키는데 있어서, 장기간의 이점의 증거를 결여하고 있다. 더욱이, 현재의 치료요법은 부정맥, 신장 손상, 및 이들의 혈관확장 효과로 인한 저혈압과 같은 심각한 부작용과 관련되어 있다.

호흡곤란 및 다른 증상 및 심폐 울혈의 신호는 주요한 AHF 표시이며(참조: Kirk et al, Clin. Courier 2006, 23, No 56) 주치의로부터의 즉각적인 주의를 필요로 한다. 자체로, 말초 기관 관류 및 기능을 넘어서서, 치료제의 사용은 주로 호흡곤란의 완화를 표적으로 한다(참조: Majure et al. Curr. Treatment Options Cardiovasc. Med. 2011, 13, 570). 현재, 호흡곤란 완화는 정부기관에 의해 승인된 조절을 위한 제III상 AHF 연구에서 허용되는 주요 효능의 최종점이다. AHF의 주요 증상 외에, 호흡곤란 또한 환자 입원의 주요 원인이다. 호흡곤란은 흔히 폐 및/또는 말초 울혈을 포함하는, 체액 과부하의 신호와 관련되어 있다(참조: Gheorghiade & Pang, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 53, 557; Publication Committee for the VMAC Investigators, JAMA 2002, 287, 1531; McMurray et al., JAMA 2007, 298, 2009; Gheorghiade et al., JAMA 2007, 297, 1332). 호흡곤란의 감소 및 환자의 안정화는 보건 의료 기관에 입원한지 처음 수시간 동안 AHF 치료요법의 주요 목표이다. 당해 목표의 달성은 환자의 삶의 질에 직접적인 영향을 갖는 것으로 여겨지고 있다.

AHF는 낮은 내지 심각한, 다양한 정도의 심장수축 혈압(SBP)을 나타낼 수 있으며, 이들 각각은 유일한 치료학적 권고사항을 갖는다(참조: Kirk et al, Crit. Pathways in Cardiol. 2008, 7, 103). AHF의 설정에 있어서 고혈압(적어도 140mmHg의 SBP로서 정의됨)은 치료를 위해 입원을 요하는 AHF 환자의 50% 이상에서 발견된다. 주요 증상은 흔히 심각한 호흡곤란에 의해 나타나는 심각한 호흡 장애이다. AHF를 지닌 환자의 제 2 그룹은 또한 중간 내지 심각한 호흡곤란으로 병원에 입원하지만, SBP는 110mmHg 내지 140mmHg의 범위이다. 이들의 SBP의 명백한 정상에도 불구하고, 이들 환자는 엄청 아파하며 이들의 호흡곤란을 완화시키고 이들의 정상적인 동맥 혈액의 산소 수준을 회복하기 위해 이들의 폐 울혈의 급속한 치료를 요구한다.

AHF가 65세 이상의 노인 집단에서 입원의 가장 주요한 원인임에도 불구하고, 과거 25년 이상 동안 전세계적으로 승인되고 허용된 새로운 치료요법은 없었다(참조: Metra et al, Eur. J. Heart Fail. 2010, 12, 1130; Dickstein et al, Eur. J. Heart Fail. 2008; 10, 933; Gheorghiade & Pang, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 53, 557; Hunt et al, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 53, el ; Metra et al, Eur. J. Heart Fail. 2007, 9, 684). 최근의 AHF 임상 연구에서 밝혀진 바와 같이, 호흡곤란의 중간 내지 현저한 완화는 입원 후 첫째날 동안 환자 중 단지 40 내지 60%에서만 일어난다(참조: O'Connor et al, J. Card. Fail. 2005; 11, 200; Yancy et al, J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47, 76; Fonarow et al, J. Am. Coll. Cardiol. 2007, 49, 1943; Cotter et al, J. Card. Fail. 2008, 14, 631; Mebazaa et al, Eur. Heart J. 2010, 31, 832; Hogg & McMurray, Eur. Heart J. 2010, 31, 771). 더욱이, AHF 환자의 10 내지 20%는 입원 후 처음 수일 동안 재발된 증상 및 악화된 심부전으로 발전하거나 사망한다(참조: Weatherley et al, Fundam. Clin. Pharmacol. 2009, 23, 633; Cotter et al, Cardiology 2009, 115, 29; Torre-Amione et al, J. Card. Fail. 2009, 15, 639). 집중적인 보호 시설(ICU)에서 소비된 시간을 포함하여, AHF 환자를 위한 입원은 증가하는 전체적인 의료 비용의 부담을 나타낸다.

따라서, 환자에서 효능, 정확성(적정능(titratability)), 및 안전성을 제공하는 항고혈압 약물과 관련하여 고혈압 AHF를 위한 신규 치료요법에 대한 요구가 남아있다. 사후(post-hoc) 소그룹 분석은, 디하이드로피리딘 계열의 분자로부터의 칼슘 채널 차단제인, 클레비디핀이 AHF를 지닌 심각한 고혈압(>180 mmHg) 환자의 치료를 위한 특정의 환자 집단 그룹에서 유용할 수 있음을 보고하고 있다(참조: Peacock et al, Congest. Heart Fail. 2010, 16, 55-9). 그러나, 당해 소그룹 분석에서 관찰된 비교적 작은 수의 환자는 동일한 문헌의 55면에서 유도된 광의적-기반의 결론을 저지한다. 예를 들어, 당해 분석은 환자 집단 그룹 밖의 환자에서 호흡곤란을 치료하기 위한 클레비디핀의 사용에 촛점을 맞추고 있지 않다. 더욱이, 디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제는 부정적인 수축 효과를 생산하고 심부전을 악화시킬 수 있으며, 이는, 심부전 환자가 이러한 제제로 치료되는 경우 조심스럽게 모니터링되어야 함을 나타낸다(참조: Cleviprex^® Labeling(8 December 2011) at p.5). 따라서, 저혈압 상태를 생성하지 않으면서 중간의 고혈압 또는 정상혈압의 AHF 환자에서 호흡곤란을 환화시키기 위한 새로운 시도의 추가 연구 및 개발에 대한 필요성이 남아 있다.

본 발명은 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에 대한 치료요법을 제공한다. 특히, 본 발명은 AHF로 고생하거나 걸릴 가능성이 있는 환자에서, 혈압을 조절하거나, 유지하거나, 저하시키거나, 호흡곤란과 같은 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키기 위한 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물의 용도에 관한 것이다. 환자는, SBP가 약 160mmHg 이상(예를 들면, 심각한 고혈압), 약 140mmHg 내지 약 160mmHg(예를 들면, 중간 고혈압), 또는 약 120mmHg 내지 약 140mmHg(예를 들면, 정상혈압)일 수 있다. 본 발명은 또한 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 하나의 국면에서, 본 발명은 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 혈압을 조절하거나, 유지하거나, 저하시키기 위한 방법을 제공한다. 당해 방법은 환자에게 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함으로써 환자의 혈압을 표적 혈압 범위로 조절하거나 유지하고/하거나 완자의 혈압을 표적 혈압 범위 내로 저하시킴을 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 환자에게 클레비디핀과 같은 단지간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다. AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 증상은 호흡곤란, 부종, 및 피로를 포함할 수 있다.

본원에 기술된 방법들 각각은 또한 약제학적 조성물을 초기 투여량으로 투여함을 추가로 포함할 수 있으며, 혈압이 조절되지 않거나 표적 혈압 범위 내에서 유지되지 않거나 표적 혈압 범위 내로 저하되지 않는 경우, 투여량을 적정하여 혈압을 표적 혈압 범위이내로 달성시킨다. 적정은 다수의 용량 조절을 필요로 할 수 있으며, 각각의 투여량 조절 사이의 시간 간격은 약 1 내지 약 10 분일 수 있다. 각각의 투여량 조절은 앞서의 투여량의 2배 이거나, 2배 미만일 수 있다. 일부 에에서, 당해 투여량은 하방으로 조절하여 환자의 혈압을 표적 혈압 범위 내로 조절하거나 유지할 수 있다.

특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 거환으로서, 연속 주입으로서, 또는 거환과 연속 주입의 조합으로서 투여될 수 있다.

특수한 실시예에서, 본 발명은 AHF를 지니고 기본선(약제학적 조성물의 투여 전에)의 SBP가 약 120mmHg 내지 160mmHg 미만이거나, 환자의 기본선 SBP에 의해 측정된 것으로서 정상혈압인 이를 필요로 하는 환자에서 호흡곤란을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 클레비디핀을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함할 수 있다. 당해 환자는, 기본선 호흡곤란 점수가 100mm 가시적인 유사체 규모(visual analog scale: VAS)를 사용하여 적어도 약 50mm일 수 있으며 호흡곤란에 있어서의 감소는 VAS를 사용한 호흡곤란 점수에 있어서의 감소로 측정할 수 있다. 약제학적 조성물은 클레비디핀을 약 1mg/h 내지 약 32mg/h의 속도에서 정맥내 주입으로, 및 약 30분 내지 약 72시간의 기간 동안 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 정맥내 주입은 약 2mg/h의 클레비디핀의 초기 속도로 투여할 수 있으며 당해 초기 속도는 적어도 약 90초 동안 유지될 수 있다. 당해 방법은 환자의 SBP를 약 110mmHg 미만에서 유지하는 속도로 정맥내 주입을 적정함을 추가로 포함할 수 있다. 당해 방법은 환자의 SBP를 추가로 조절하거나, 유지하거나, 감소시킬 수 있다. 환자가 정상혈압인 경우, 환자의 기본선 SBP는 약 120mmHg 내지 약 140mmHg일 수 있다.

본 발명의 추가의 국면은 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 혈압을 조절하거나, 유지하거나, 감소시키고, 호흡곤란과 같은 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키기 위함을 포함하는, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 유제일 수 있으며, 일부 실시예에서, 약 2% 내지 약 30%(w/v)의 지질 및 약 0.2mg/ml 내지 약 20mg/ml의 유화제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 항미생물제, 강직 조절제, 항산화제, 및 공-유화제(co-emulsifier)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 추가로 포함할 수 있다. 단기간 작용하는 디하이드로피리딘이 클레비디핀인 구현예에서, 약제학적 조성물 중 클레비디핀의 양은 약 0.001mg/ml 내지 약 20mg/ml일 수 있다.

본 발명의 추가의 국면은 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함을 포함할 수 있다. 당해 방법은 또한 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 지질, 유화제, 및 물과 혼합함을 포함할 수 있으며, 항미생물제, 강직 조절제, 항산화제, 및/또는 공-유화제를 가함을 추가로 포함할 수 있다. 당해 방법은 또한 혼합물의 pH를 약 6.0 내지 약 8.8로 조절하고/하거나 약제학적 조성물을 멸균 예비-충전된 주사기 속에 두는 것을 추가로 포함할 수 있다.

예로 제공되나, 본 발명을 단지 기술된 특수 실시예로 한정하는 것을 의도하지 않는, 다음의 상세한 설명은 첨부되는 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있으며, 여기서,
도 1은 크레비디핀을 투여받은 환자 및 표준 보호(SOC) 치료요법을 투여받은 환자에 대한 표적 혈압 범위를 달성하는 환자의 퍼센트를 비교한 도이다.
도 2는 크레비디핀을 투여받은 환자 및 SOC 치료요법을 투여받은 환자에서 시간에 걸친 SBP에 있어서의 평균 변화 및 평균 VAS 점수를 나타낸다. 도 2a 및 도 2b는 투여 처음 3시간 동안 클레비디핀과 SOC사이 및 클레비디핀과 SOC 소세트(니트로글리세린 및 니카르디핀) 사이 각각에서 SBP에 있어서의 평균 변화를 비교한다. 도 2c 및 2d는 투여 처음 12시간 동안 클레비디핀과 SOC사이에 및 클레비디핀과 SOC 소세트(니트로글리세린 및 니카르디핀) 사이의 평균 VAS 점수를 비교한다.

본 발명은, 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물인, 클레비디핀이 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 혈압을 조절하고, 유지하며, 감소시키는데 효과적이라는 발견에 기초한다. 본 발명은, 또한 클레비디핀이 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 호흡곤란과 같은, AHF와 관련된 증상을 치료하고, 예방하며 완화시키는데 효과적이라는 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명은 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서, 혈압을 조절하거나, 유지하거나, 감소시키고, 호흡곤란과 같은 증상을 치료하거나, 예방하거나, 완화시키기 위한, 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 당해 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물

본 발명의 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물은, 혈장내 반감기가 약 30분 미만, 바람직하게는 약 10분 미만, 보다 바람직하게는 약 5분 미만, 가장 바람직하게는 약 2분 미만일 수 있다. 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물은, 급속한 활성의 발생 및 급속한 활성의 상쇄(offset)를 가질 수 있다. 단기간 작용하는 화합물은 지속적인 혈장 약물 농도에 빠르게(예를 들면 약물 투여 개시 후 약 1시간 미만내에) 도달하며, 빠르게(예를 들면, 약물 투여가 중단된 후 약 5시간내) 청소된다. 활성의 완전한 상쇄는 약 1시간내, 바람직하게는 약 5 내지 약 15분내에 달성될 수 있다. 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물은 바람직하게는 클레비디핀이다.

클레비디핀

클레비디핀은 디하이드로피리딘 L-형 칼슘 채널 차단제이다. 매우 짧은 반감기(약 1분)을 가지므로, 클레비디핀은 급속한 활성의 효능발생(onset)(2 내지 4분) 및 급속한 활성의 상쇄(5 내지 15분내 활성의 완전한 상쇄)를 나타낸다. 클레비디핀의 화학 구조는 화학식 I로 나타낸다.

(식 I)

본원에 사용된 것으로서 용어 "클레비디핀"은 화학식 I의 화합물, 및 이의 토우토머, 거울상이성체 및 부분입체이성체, 및 이의 라세미 혼합물, 및 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 입체 이성체, 결정성 및 무정형 형태를 포함한다. 이들 대체 형태 및 염, 이들의 생산 방법, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 미국 특허 제 5,856,346호, 제 5,739,152호, 및 제 6,350,877호, 및 국제 특허원 제PCT/US09/004399호 및 제PCT/US09/52127호에 설정되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.

클레비디핀은 효능(혈압을 표적 수준으로 급속하게 저하시키는 능력)의 최적의 균형, 안전성(과도한(overshoot) 저혈압을 피하는 능력, 및 독성 및 부작용의 부재), 및 정확성(과도함을 피하면서 혈압을 목적한 수준으로 저하시켜 유지하는 능력, 및 적정이 달성될 수 있는 속도)을 제공하므로 이상적인 항고혈압 의약이다. 또한, 기존의 또는 현재 간 또는 신장 기능부전인 환자에서, 신장에서 또는 간에서 대사되는 제제는 부적합하다.

클레비디핀의 신속한 효능발생 및 상쇄로 인하여, 클레비디핀은 임상 상황이 해석되면서 투여량에 있어서 신속한 상향 및 하향 조절을 허용하고 혈역학적으로 불안정한 환자에서 특히 중요한, 과도한 저혈압의 위험성을 실질적으로 감소시킬 수 있다. 클레비디핀은 혈액 및 조직 에스테라제를 통해 신속하게 대사되며, 조직에 축적되지 않는다. 따라서, 이는 간적으로 및 신장적으로 면역약화된 환자에게 안전하게 투여될 수 있다.

다른 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물

다른 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물은 미국 특허 제 5,739,152호에 설정된 것으로서 화학식 I의 화합물, 및 미국 특허 제 5,856,346호에 설정된 것과 같은 화학식 I의 화합물에 상응하는 화합물, 및 이의 토우토머, 거울상이성체 및 부분입체이성체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체, 입체 이성체, 결정성 및 무정형 형태를 포함할 수 있다.

환자

본원에 사용된 것으로서, 본 발명의 방법이 실시될 수 있는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 사람을 말한다. 이러한 환자는 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있다.

환자의 기본선 혈압은 약 160mmHg 이상이거나, 약 140mmHg 이상, 또는 약 140mmHg 내지 160mmHg 미만, 또는 약 120mmHg 이상, 또는 약 120mmHg 내지 160mmHg 미만, 또는 약 120mmHg 내지 약 140mmHg일 수 있다.

급성 심부전 ( AHF )

AHF는 응급 치료요법을 필요로 하는 점진적으로 또는 급속하게 악화된 심부전에 기인할 수 있다. AHF는 또한 심근 경색(MI)과 같은 급성 관상동맥 사건으로부터 심부전의 새로운 발병에 기일할 수 있다. 달리는 AHF는 신경호르몬 불균형, 체액 과부하, 심부정맥, 및 심장 허혈을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 하나 이상의 원인으로부터 초래되는 심장 상쇄에 기인할 수 있다. AHF는 ADHF, 고 심박출량성심부전, 고혈압성 심부전, 혈관 심부전, 드 노보 심부전(de novo heart failure), 폐 부종, 심장성 쇼크, 심부전, 급성 보상부전 만성 심부전, 심부전을 지닌 급성 관상 증후군, 및 우측 심부전을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 하나 이상의 원인으로부터 초래되는 심장 상쇄에 기인할 수 있다. 관련된 공-이환률은 관상 동맥병(CAD), 고혈압, 심방세동(AF) 또는 AF의 병력, 당뇨병, 동맥경화성 심장병, 신장 기능이상 또는 부전, 만성 폐쇄성 폐병, 감염 또는 빈혈의 병력을 포함할 수 있다.

급성 심부전의 증상

AHF를 동반한 증상은 심박출량에서의 제한 또는 무제한과 함께 상승된 LV 충압으로 인한 심각한 폐 울혈로부터 주로 초래될 수 있다. 이러한 증상은 호흡곤란(호흡의 단축), 피로 및 약화, 극한의 팽윤(부종) 또는 복부의 팽윤(복수), 신속한 또는 비규칙적인 심박동(심계항진), 체액 보유, 및 심장 통증을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

호흡곤란은 AHF의 주요 증상이며 환자 입원의 주요 원인이다. 이는 흔히 폐 및/또는 말초 울혈을 포함하는 체액 부하의 신호와 관련되어 있다. 호흡곤란은 100mm VAS를 사용하여 평가할 수 있다. 본 발명의 방법이 실시될 수 있는 환자는, 기본선 점수가 ≥50mm인 호흡곤란을 경험할 수 있다.

환자의 의학적 병력

과거에, 환자는 고혈압성 뇌병, 대동맥박리, 급성 신부전, 급성 폐 부종, 또는 급성 MI로 고생하였을 수 있다. 환자는 또한 이미 심부전및/또는 호흡곤란으로 고생하거나 이에 걸려있을 수 있다. 또한, 환자는 심장병, MI와 같은 급성 관상 사건, 동맥경화성 심장병, 심방 세동, 당뇨병, 신장 기능장애 또는 부전, 뇌졸중의 가족력, 뇌졸중의 경험, 기존의 일시적인 허혈성 발작, 만성 페쇄성 폐병, 감염, 빈혈, 고 콜레스테롤, 또는 겸상 적혈구 빈혈로 고생할 수 있다. 또한, 환자는 혈전증으로 고생할 수 있다. 혈전증은 대혈관질병 또는 소 혈관 질병일 수 있다. 대 혈관 질병은 죽상경화증, 혈관 수축, 대동맥, 경동맥 또는 척추 동맥 절개, 혈관벽의 염증병, 비염증성 맥관병, 모야모야병(moyamoya disease), 또는 섬유근성 이형성증일 수 있다. 혈관벽의 염증병은 다카야수 동맥염(Takayasu arteritis), 거대세포 동맥염, 및 맥관염으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 소 혈관병은 지질유리질증, 유섬유소 변경, 또는 미세아테롬(microatheroma)일 수 있다.

환자는 이뇨제, 혈관확장제, 수축제/혈관확장제(inodilator), 바소프레신 수용체 길항제(vasopressin receptor antagonist), 아편제, 릴랙신, 이스타록심, 센데리타이트, 니트록실 공여체, 항고혈압제, 또는 항응고제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 추가의 치료를 이미 제공받았을 수 있다. 이뇨제는 비칼륨이 거의 없는 이뇨제(nonpotassium sparing diuretic)(루프 이뇨제(loop diuretic), 티아지드 이뇨제, 또는 칼륨이 거의 없는 이뇨제(potassium sparing diuretic)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 추가의 치료를 이미 제공받았을 수 있다. 이뇨제의 예는 푸로세미드, 부메타니드, 벤드로플루메티아지드, 아밀로라이드, 및 스피로놀락톤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 혈관확장제는 니트로글리세린 및 이소소르바이드 디니트레이트와 같은 질화물, 네시리티드, 니트로프루씨드, 또는 신나시구아트를 포함할 수 있다. 근육수축제는 도파민, 도부타민, 밀리논, 및 레보시멘단을 포함할 수 있다. 항고혈압성 약물은 예를 들면, 티아지드 이뇨제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제일 수 있다. 항응고 약물은 와르파린, 아스피린, 또는 항혈소판 약물일 수 있다.

급성 심부전 환자의 치료 방법

본 발명은 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 혈압을 조절하거나, 유지하거나, 저하시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 환자에게 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하여 환자의 혈압을 표적 혈압 범위 내로 조절하거나 유지하고/하거나 환자의 혈압을 표적 혈압 범위 내로 저하시킴을 포함한다. 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 혈압을 표적 혈압 범위로 조절하거나 유지하고/하거나 환자의 혈압을 표적 혈압 범위로 저하시키는 양일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 혈압을 표적 혈압 범위의 하한치 또는 근처로 조절하거나 유지하고/하거나 환자의 혈압을 표적 혈압 범위의 하한치로 또는 근처로 저하시키는 양일 수 있다.

본 발명은 또한 AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 증상을 치료하거나, 에방하거나, 완화시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 환자에게 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함한다. 증상은 호흡곤란, 부종, 및 피로를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 혈압을 표적 혈압 범위 내로 조절하거나 유지하고/하거나 환자의 혈압을 표적 혈압 범위로 저하시키는 양일 수 있다. 일부 예에서 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 혈액을 표적 혈압 범위의 하한치에서 또는 근처에서 조절하거나 유지하고/하거나 환자의 혈압을 표적 혈압 범위의 하한치로 또는 근처로 저하시키는 양일 수 있다. 특정의 실시예에서, 약제학적 조성물의 유효량은 고혈압의 치료용의 소치료학적인 양일 수 있다. 특수한 실시예에서, 환자가 정상혈압이거나 AHF의 증상과 같은 호흡곤란을 경험하는 경우, 약제학적 조성물의 유효량은, 고혈압을 치료하기 위해 환자에게 전형적으로 투여될 수 있는 것보다 더 적은 투여량일 수 있다.

특정의 실시예에서, 환자는, 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물의 투여가 개시되고 약 5시간 이하내에 증상의 완화를 경험할 수 있다. 일부 예에서, 호흡곤란과 같은 증상은, 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 개시 후 약 5시간 , 또는 약 3시간내에 약 5시간내에 저하(예를 들면, VAS 점수에 있어서의 개선)될 수 있다.

일반적으로, 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물(예를 들면, 클레비디핀)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량은 시작된 목표, 환자의 물리학적 특성, AHF의 특성 및 중증도 및/또는 이의 신호 및 증상, 관련되거나 관련되지 않는 의학적 상태의 경험, 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물의 특성, 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물(예를 들면, 클레비디핀)을 포함하는 조성물, 약물을 피검자에게 투여하는 수단, 및 투여 경로에 따라 변할 수 있다.

주치의는 환자에 대해 SBP의 표적 혈압 범위를 결정할 수 있다. 표적 혈압 범위의 상한치와 하한치사이의 차이는 약 20mmHg 이하일 수 있으며 약 40mmHg 이상일 수 있다. 특정의 실시예에서, 표적 혈압 범위의 하한치는 약 110mmHg 이상일 수 있다. 환자의 기본선혈압은 약 160mmHg 이상, 또는 약 140mmHg 이상, 또는 약 140mmHg 내지 160mmHg 미만, 또는 약 120mmHg 이상, 또는 약 120mmHg 내지 160mmHg 미만, 또는 약 120mmHg 내지 약 140mmHg일 수 있다. 일부 실시예에서, 환자의 기본선 혈압이 약 140mmHg 이상인 경우, 표적 혈압 범위는 환자의 기본선 혈압의 적어도 15% 미만일 수 있다.

본원에 기술된 방법들 각각은 약제학적 조성물을 초기 투여량에서 투여함을 추가로 포함할 수 있으며, 혈압이 표적 혈압 범위 내에서 조절되지 않거나 유지되지 않거나 표적 혈압 범위로 저하되지 않는 경우, 열압을 표적 혈압 범위 내로 달성하기 위한 투여량을 적정함을 추가로 포함할 수 있다. 적정은 다수의 용량 조절을 필요로 할 수 있으며, 각각의 투여량 조절 사이의 시간 간격은 약 1 내지 약 10분일 수 있다. 각각의 투여량 조절은 앞서의 투여량의 2배일 수 있거나 2배 미만일 수 있다. 일부 예에서, 투여량은 표적 혈압 범위 내에서 환자의 혈압을 조절하거나 유지하기 위하여 하향으로 조절될 수 있다.

본 발명에 따라서, 약제학적 조성물은 환자에게 비경구 제형으로, 보다 바람직하게는 정맥내 제형으로 바람직하게 투여된다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 거환으로서, 연속 주입으로서, 또는 거환과 연속 주입의 조합으로서 투여될 수 있다. 특정의 실시예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 3분 내지 96시간의 기간 동안 연속적으로 투여될 수 있다.

단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물이 클리비디핀인 실시예에서, 약제학적 조성물은 연속적인 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 정맥내 주입은 약 1 내지 약 32mg/h의 클레비디핀의 속도로 투여된다. 특정의 실시예에서, 초기 투여량은 약 0.1 내지 약 20mg/h의 클레비디핀, 바람직하게는 약 1 내지 약 2mg/h의 클레비디핀일 수 있다. 적정 투여량은 약 0.1 내지 약 50mg/h, 또는 약 1 내지 약 32mg/h, 또는 약 1 내지 약 16mg/h, 또는 약 4 내지 약 6mg/h의 의 클레비디핀일 수 있다. 용량 조절 사이의 시간 간격은 약 1 내지 약 30분, 또는 약 2 내지 약 20분, 또는 약 5 내지 약 10분이다. 특수 실시예에서, 당해 투여량은 초기에는 단기간(예를 들면, 60 초)에서 2ㅐ일 수 있고, 환자의 SBP가 표적 혈압 범위에 도달하면, 투여량에 있어서의 증가는 2배 미만일 수 있으며, 투여량 조절 사이의 시간은 약 매 5 내지 약 매 10분씩 증가될 수 있다.

표적 혈압 범위는 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 초기 투여의 약 30분 이내에 달성될 수 있다. 당해 초기 30부의 기간 동안, 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 이뇨제 및 모르핀을 제외한 단독치료요법으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 표적 혈압 범위가 약 30분 내에 도달하지 않거나 이후 유지되지 않는 경우, 대체 항고혈압제제를 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 중지하거나 중지하지 않고 사용할 수 있다.

특수 실시예에서, 본 발명은 AHF를 지니거나 약 120mmHg 내지 160mmHg 미만의 기본선 SBP를 가지거나, 환자의 기본선 SBP에 의해 측정된 것으로서 정상혈압인 이를 필요로 하는 환자에서 호흡곤란을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 클레비디핀을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함할 수 있다. 환자는 100mm VAS를 사용하여 적어도 약 50mm의 기본선 호흡곤란 점수를 가질 수 있으며, 호흡곤란에 있어서의 감소는 VAS를 사용한 호흡곤란 점수에 있어서의 감소로 측정될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 1mg/h 내지 약 32 mg/h 속도에서 및 약 30분 내지 약 72시간의 기간 동안 클리비디핀의 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 정맥내 주입은 약 2mg/h의 클레비디핀의 초기 속도에서 투여될 수 있으며, 당해 초기 속도는 적어도 약 90초 동안 유지될 수 있다. 당해 방법은 또한 정맥내 주입을 환자의 SBP를 약 110mmHg 이상으로 유지시키는 속도로 적정함을 포함할 수 있다. 당해 방법은 또한 환자의 SBP를 조절하거나, 유지하거나 감소시킬 수 있다. 환자가 정상혈압인 경우, 환자의 기본선 SBP는 약 120mmHg 내지 약 140mmHg일 수 있다.

단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물의 투여를 중지하면 약 30분 이하 내에 환자에서 혈압이 치료 전 수준으로 환원하도록 할 수 있다. 클레비디핀의 짧은 반감기는 클리비디핀을 중지한 지 약 5 내지 약 15분내에 처리-전 수준으로 혈압의 환원과 함께 작용의 급속한 상쇄를 초래한다.

클레비디핀의 투여는 또한 LV 확장기 혈압으로부터 초래되는 저 심박출률의 존재 또는 부재하에 폐 및 전신 울혈을 치료하고, 혈압을 조절/저하시키고, 심근 손상을 예방하며, 신장 손상을 개선시키고, 부정맥을 치료함을 포함하나, 이에 한정되지 않는 급성 심장 대상부전에 있어서의 완화를 달성할 수 있다. 급성 심장 상쇄의 회복은 뇌 나트륨배설증가 펩타이드(BNP)의 순환하는 수준에 있어서의 감소를 초래할 수 있고 AHF 환자의 입원 기간을 감소시킬 수 있다.

급성 심부전 환자를 치료하는데 유용한 약제학적 조성물

약제학적 조성물

본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에 따라서, AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 혈압을 조절하거나, 유지하거나, 감소시킬 수 있거나, AHF로 고생하거나 이에 걸릴 가능성이 있는 환자에서 증상을 치료하거나, 예방하거나 완화시킬 수 있다.

약제학적 조성물은 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘을 약 0.001 내지 약 20mg/ml, 또는 약 0.005 내지 약 1mg/ml, 또는 약 0.01 내지 약 1mg/ml, 또는 약 0.05 내지 약 0.5mg/ml의 양으로 포함할 수 있다. 단기간 작용하는 디하이드로피리딘이 클레비디핀인 특수한 실시예에서, 당해 양은 약 0.5mg/ml일 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에 적합한 담체, 희석제, 및 부형제는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 적합한 약제학적 조성물은 미국 특허 제 5,856,346호, 제 5,739,152호, 및 제 6,350,877호, 및 국제 특허원 제PCT/US09/004399호 및 제PCT/US09/52127호에 기술된 제형(예를 들면, 액제 및 유제)를 포함하며, 이들 문헌은 모두 본원에 참조로 포함된다.

약제학적 조성물은, pH가 약 5.6 내지 약 10.0, 또는 약 6.0 내지 약 8.8, 또는 약 6.0 내지 약 8.0일 수 있다. 예를 들어, pH는 약 6.2, 6.5, 6.75, 7.0, 또는 7.5일 수 있다.

약제학적 조성물은 유제, 유제로부터 동결 건조된 물질, 또는 재구성용 농축물(자가-유화 시스템)일 수 있다. 특정의 실시예에서, 약제학적 조성물은 유제이다. 당해 유제는 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물, 지질, 유화제, 및/또는 물 또는 완충제를 포함할 수 있다. 지질은 약 2% 내지 약 30%(w/v)의 양으로 존재할 수 있으며, 대두 오일, 잇꽃 종자 오일, 올리브 오일, 면화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 중쇄 트리글리세라이드, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 모노글리세라이드, 및 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 유하제는 약 0.2 내지 약 20 mg/ml으로 존재할 수 있으며, 난황 인지질, 대두 인지질, 합성 포스파티딜 콜린, 정제된 포스파티딜 콜린 및 수소화된 포스파티딜 콜린, 및 이의 2개 이상의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 항미생물제, 강직 조절제, 항산화제, 및/또는 공-유화제를 포함할 수 있다. 항미생물제는 약 0.01 내지 약 1mg/ml의 양으로 존재할 수 있으며, 벤질 알코올, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 나트륨 아스코르베이트, 시트르산, 및 이의 혼합물, 유도체, 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 강직 조절제는 약 2 내지 약 30mg/ml의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 약 0.01 내지 약 1mg/ml의 양으로 존재할 수 있으며, 아스코르브산나트륨, 시트르산나트륨, 시스테인 하이드로클로라이드, 황산수소나트륨, 메타황산수소나트륨, 아황산나트륨 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 토코페롤, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 공-유화제는 약 0.01 내지 약 2mg/ml의 양으로 존재할 수 있으며, 글리세롤(또는 글리세린), 폴록사머, Kolliphor EL^®(앞서 Cremophor^®로 공지되어 있으며, 이는 폴리에톡실화된 피마지 오일이다), 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 콜산, 데옥시콜산, 올레산, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 경구, 설하, 비강, 안구내, 직장, 경피, 점막, 국소 또는 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여는 피내, 피하(s.c, s.q., sub-Q, Hypo), 근육내(i.m.), 정맥내(i.v. 또는 IV), 복강내(i.p.), 동맥내, 골수내, 심장내, 동맥내(관절), 활막내(관절액 영역), 두개내, 척수내, 및 척수강내(척수액)을 포함할 수 있다. 약물 제형의 비경구 주사 또는 주입에 적합한 어떠한 장치도 이러한 투여를 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 멸균 예비-충전된 주사기 속에 함유도힐 수 있다.

특수한 실시예에서, 클레비디핀을 포함하는 약제학적 조성물은 Cleviprex^®이며, 이는 대두 오일(200 mg/ml), 글리세린(22.5 mg/ml), 정제된 난황 인지질(12 mg/ml), 올레산(0.3 mg/ml), 이나트륨 오데테이트(0.05 mg/ml), 및 pH를 조절하기 위한 수산화나트륨를 함유하는 수중유(oil-in-water)이다. Cleviprex^®는, pH가 6.0 내지 8.0이며 즉석(ready-to-use) 유제이다.

약제학적 조성물의 제조

본 발명은 또한 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 제조 방법은 클레비디핀과 같은 단기간 작용하는 디하이드로피리딘 화합물을 지질, 유화제, 및/또는 물과 합함을 포함할 수 있다. 당해 방법은 또한 항미생물제, 강직 조절제, 항산화제, 및 공-유제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 첨가하고; 혼합물의 pH를 약 6.0 내지 약 8.8, 또는 약 6.0 내지 약 8.0로 조절하고/하거나 의약을 멸균 예비-충전된 주사기 속에 둠을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 이제 본 발명을 다음의 비제한적인 예의 방법에 의해 추가로 기술될 것이며, 이들 예는 본 발명을 추가로 나열하며, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되거나 해석되지 않아야 한다.

예

예 1. 클레비디핀 ( Clevidipine ), 급성 심부전증 관련한 혈압의 관리 개선

무작위의 오픈 라벨 13-중심 실험(randomized open label 13-center trial)이 160 mmHg 이상의 SBP, 100 mm VAS에서 50 이상의 좌위 호흡곤란 지수 및 흉부청진에 의한 폐울혈로 의사의 AHF 임상진단을 받은 AHF 환자들을 등록하였다. 기관내삽관이 요구되거나, 클레비디핀(즉, Cleviprex®)에 대한 사용금지사유를 가졌거나, 2 시간 전에(단기간 작용하는 비-IV 질산염을 제외) 혈압 강화제를 공급받았거나, 흉통 또는 심전도 (ECG) 변화를 가졌거나, 대동맥박리, 14일 내에 심근경색, 임신, 공지된 간부전 또는 신장부전증, 또는 췌장염이 의심되는 환자의 경우, 제외되었다. 적격인 환자들은 1시간의 응급실 프리젠테이션 내에 클레비디핀 (Clevidipine) 또는 SOC를 공급받도록 1:1로 무작위 순서를 정하였다.

무작위로 순서를 정하는데 있어서, 치료의사는 기준점으로부터 최소 약 15%의 혈압감소에 이르도록 30분 타깃 혈압 범위를 기록했으며, 상기 타깃 혈압 범위 상한치와 하한치 간의 차이는 약 20 mmHg 내지 약 40 mm Hg였다.

클레비디핀은 2.0 mg/h로 3분간 착수되었으며, 상기 타깃 혈압 범위에 도달할 때까지 최대 32.0 mg/h까지 매 3분마다 2배로 증가하였다. SOC 치료는 기관의 기준에 따랐다. 치료의 초기 30분 동안에, 클레비디핀 또는 SOC (집합적으로, "연구 약품")은 의료 필요성 또는 환자 안전성의 경우를 제외하고 단일요법으로 투여되었다. 상기 타깃 혈압 범위가 30분 내에 이르지 않거나, 그 이후에 유지되지 않는 경우, 상기 연구 약품을 지속하거나 하지 않으며, 대안적인 항고혈압제가 의사 재량에 따라 허용되었다. 클레비디핀을 받은 환자가 타깃 혈압 범위에 이르지 못하는 경우, 추가적인 비-칼슘 통로차단기 항고혈압 치료(non-calcium channel blocker antihypertension medication)가 허용되었다.

두 개의 집단이 분석되었다. 상기 "안전성" 집단은 연구 약품을 공급받는 모든 환자들을 포함하며, 모든 안정성 분석을 위해 사용되었다. 모든 효능 분석을 위해 사용된, 상기 "확인된 AHF" 집단 또는 "AHF" 집단은, (a) 30 ml/h를 초과한 크레아틴 간격 (콕크로프트 골트 식에 의해 추정) 및 신체용적지수 (BMI)가 35 kg/m²를 초과하는 경우, 상기 BNP를 배로 증가시킴에 의해 비만을 정정하는 BNP≥400 (또는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드의 N-단자 프로호르몬 (NTpro-BNP)＞900)을 가지거나,(b) 폐울혈의 흉부 엑스레이 증거를 가진 모든 안전 환자로 구성되었다.

총 104명의 환자들 (51명의 환자들은 클레비디핀을 공급받고, 53명의 환자들은 SOC를 공급받음)이 등록되어 치료되었으며, 상기 안전성 집단을 구성하였다. 상기 안전성 집단 중에서, 19명의 환자들은 (7명이 클레비디핀을 공급받고 12명이 SOC를 공급받음) AHF를 확인하기 위한 사전정의된 기준에 부응하지 않았으며, 15명의 환자들은(7명이 클레비디핀을 공급받고 8명이 SOC를 공급받음) 폐울혈의 증거가 없었으며, 4명의 환자들은(클레비디핀을 공급받은 환자는 없었으며, 4명의 환자가 SOC를 공급받음) 황과민제(antihypersensitive agents)의 선-사용과 같은 프로토콜 편차 또는 불충분한 증상을 가졌다. 이는 85명 환자의 AHF 집단을 결과하였다 (44명이 클레비디핀을 공급받고, 41명이 SOC를 공급받음).

표 1은 상기 안전성 AHF 집단에 대하여 인구통계학적, 병력 및 베이스라인 특성이 유사했으며, 치료 배정을 기준으로 집단들 간의 차이가 없다는 것을 도시하는 연구 집단을 기재하고 있다 (표 1). 전체적으로, 평균 기준점 VAS 지수는 65 mm이였다.

[표 1] 환자 모집단 특징 및 심장수축혈압 타깃

a = 평균{표준 편차]으로 기록

b = 안전 모집단에 대해: n = 클레비디핀을 받은 환자에 대해 26, n = SOC를 받은 환자에 대해 26

AHF 모집단에 대해: n = 클레비디핀을 받은 환자에 대해 23, n = SOC를 받은 환자에 대해 22

COPD = 만성 폐쇄성 폐질환; BUN = 혈액 요소 질소; cTnT = 심장 트로포닌 T

AHF의 초기 임상진단은 흉부 엑스레이 및/또는 나트륨 이뇨 펩티드 평가에 의한 연구 약품 투여 이후에 확인되었다. 사적 박출률 데이터(Historical ejection fraction data)는 가능한 경우 기록되었다. 또한, 정맥 내 SOC에 비해 장기적인 클레비디핀 투입(프로토콜당 96시간까지)의 안전성이 실험실 매개변수, 7일에 거친 부작용 보고 또는 방류(먼저 발생된 어느 쪽이든), 및 무작위 배치에 따른 30일에 거친 심각한 부작용에 의해 평가되었다.

표 2는 초기 30분 동안 및 그 이후의 연구 약품의 투약을 도시한다. SOC를 공급받은 대부분의 안전 환자들(86.8%)은 니트로글리세린(56.6%)이나 니카르디핀(30.2%)을 투여받았다 (표 2). 연구 약품에 이르는 평균 [표준 편차 (SD)] 시간 (mean [standard deviation (SD)] door-to-study drug time)은 클레비디핀와 SOC를 각각 공급받는 환자들에 대하여 3.2 h [1.9 h] 및 2.7 h [1.8 h] (p=0.243)이었다.

상기 타깃 혈압 범위는 SOC로 치료된 환자들(15/41, 36.6%)에 비해 클레비디핀로 치료된 환자들(31/44, 70.5%)에 있어서, 더욱 확실하게 달성되었다. 상기 타깃 혈압 범위가 달성된 환자들에 있어서, SOC로 치료된 이들이 평균 시간(median time) 18분 (9 내지 27분의 사분위간 범위 (interquartile range: IQR))에 상기 목표에 이렀던 반면, 클레비디핀로 치료된 환자들은 평균 시간 15분 (12 내지 18분의 사분위간 범위(IQR))에 상기 목표에 도달하였다(p=0.0006)(도 1 참조).

[표 2] 정맥내 항고혈압성 연구 약품 주입 (안정성 모집단)

ISDN = 이소소르비드 이질산염

또한, 클레비디핀로 치료된 환자들은 더 적은 양의 추가 혈압강하제 (15.9% 대 51.2%, p=0.0005)를 필요로 하였다. 양쪽 집단의 대부분은 이뇨제를 공급받았으며 (환자의 75%는 클레비디핀을 공급받았으며, 환자의 83%는 SOC를 공급받음), 푸로세미드를 투약받았던 환자들에도 불구하고(환자의 75%는 클레비디핀을 공급받았으며, 환자의 76%는 SOC를 공급받음), 상기 클레비디핀을 공급받은 환자들은 더 낮은 복용량을 투여받았다(58.2 mg 대 78.1 mg, p=0.006).

클레비디핀을 공급받은 환자들과 SOC를 공급받은 환자들은 상기 타깃 혈압 범위 미만은 아니지만, 상기 타깃 혈압 범위 내에서 유사한 비율을 가졌다(각각 45.5% 대 51.2%; p=0.059). 상기 연구의 초기 30분 내에서는, 102 mmHg 미만의 SBP를 가지는 환자가 없었다. 전체적으로, 16명의 환자가 그들의 하한 타깃 혈압 범위를 초과했으며; 클레비디핀을 공급받은 15명의 환자들과 SOC를 공급받은 1명의 환자 ( p＜O.001)가 각각 평균 8.7 mmHg 및 13 mmHg 만큼 상기 하한치를 초과하였다. 아직까지, 연구 약품에 대한 관류저하의 징후나 증상으로 진행된 환자는 없었다.

나머지 연구에 있어서, 클레비디핀을 공급받은 3 명의 환자들(5.9%)에 있어서 90 mmHg 미만의 SBP가 야기되었으며, 중앙치의 (IQR) 3.3분 (1.3, 6.6)이 지속되었고, SOC를 공급받은 1명의 환자(1.9%)에 있어서, 13분 지속되었다. 연구 약품에 있어서 SBP가 90 mmHg 미만인 시간의 비율은 클레비디핀을 공급받은 환자들과 SOC를 공급받은 환자들에 대하여 각각 2.5% 및 1.1%였다 (p=0.510). 클레비디핀 투약이 종료된 후 3.5시간에 클레비디핀을 공급받은 한 환자에게서 징후적 저혈압증이 발생되었다. 박출률에 관련한 혈압 반응에는 차이가 없었다.

마지막으로, 기준점으로부터 30분까지의 평균 [SD] 심박동수 변화는 클레비디핀을 공급받은 환자들(2.6 bpm [ 10.6 bpm])과 SOC를 공급받은 환자들(1.1 bpm [8.4 bpm]) (p=0.424) 간에 유사했다.

상기 타깃 혈압을 벗어난 곡선 아래 면적(area under the curve (AUC))은 SOC를 공급받은 환자들에 비해 클레비디핀을 공급받은 환자들에 있어서 더 낮았다 (379 mmHg x min/h의 중간치 및 192-608 mmHg x min/h의 IQR 대 755 mmHg x min/h의 중간치 및 374-1172 mmHg x min/h의 IQR) (p=0.002). 상기 타깃 혈압을 초과한 AUC도 SOC를 공급받은 환자들의 경우 755 mmHg x min/h의 중간치 및 368-1172 mmHg x min/h의 IQR에 반해 클레비디핀을 공급받은 환자들의 경우 327 mmHg x min/h의 중간치 및 169-608 mmHg x min/h의 IQR로, SOC를 공급받은 환자들에 비해 클레비디핀을 공급받은 환자들에 있어서 더 낮았다 (p=0.0007). 반면에, 상기 타깃 혈압 미만의 AUC는 양쪽 집단들에 있어서 0 mmHg x min/h의 중간치와 각각 0-42 mmHg x min/h and 0-0 mmHg x min/h의 IQR(p=0.003)로, SOC를 공급받은 환자들에 비해 클레비디핀을 공급받은 환자들에 있어서 더 컸다.

기관내삽관은 SOC를 공급받은 한 명의 환자에게만 필요하였다. 5명의 환자가 치료 30일 내에 숨을 거두었으며 (3명의 환자가 클레비디핀 받았으며, 2명의 환자가 SOC를 받았고 p=0.615임), 상기 연구 약품의 투약 동안에는 존재하지 않았다. 이들 사고들에 있어서, 상기 연구에 걸쳐 환자 안전성을 독립적으로 검토했던 안전성검토위원회(DSMB: The Data and Safety Monitoring Board) 또는 수사관에 의해 연구 약품과 관련되었다고 간주될 것은 없다.

클레비디핀을 공급받은 환자들과 SOC를 공급받은 환자들은 유사한 수준의 심각한 부작용 (각각 23.5% 대 18.9%, p=0.561) 발생률과 약품 관련 치료-응급 부작용(TEAEs) (각각 9.8% 대 13.2%, p=0.587) (표 3 참조)을 가졌다. SOC를 공급받은 환자들에게 두드러지게 발생되었던 경도와 중증도 사이의 두통은 가장 일반적인 치료-유발 부작용(TEAE)이었다. 상기 치료군들 간의 치료-유발 부작용의 빈도에는 임상적으로 현저한 차이가 존재하지 않았다.

[표 3] 연구 약품 관련 치료-응급 부작용 (안전성 집단)

클레비디핀을 공급받은 환자들과 SOC를 공급받은 환자들이 유사한 비율 (각각 14명의 환자(27.5%) 및 12명의 환자(22.6%), (p=0.571))의 진단상 절차를 가졌던 반면, 클레비디핀을 공급받은 환자들은 동맥 라인, 삽관법, 제세동, 심장 박동 조절 장치 배치, 투석, 관동맥 혈관 재생 및/또는 수술로서 정의되는 치료 절차를 더 적게 가졌다 (0명의 환자 (0%) 대 9명의 환자 (17%), (p=0.003)). 클레비디핀을 공급받은 환자들이 더 적은 병원 입원 (90.2% 대 98.1%) (p=0.083), 더 적은 중환자실 (ICU) 입원 (22.9% 대 26.9%) (p=0.644), 더 짧은 중앙병원 체류 (4.0일 대 5.0일) (p=0.235), 더 적은 30일 전-원인 응급부서/병원 재입원 (14.9% 대 16.7%) (p=0.813), 및 재입원 전에 더 긴 병원 외 기간 (11.0일 대 5.0 일) (p=0.092)의 경향을 가진다는 것도 불분명했다.

이러한 결과는 클레비디핀의 사용이 고혈압 AHF 환자들에게 안전하고 효과적일 수 있다는 것을 제시한다. 또한, 상기 AUC 결과는 혈압제어가 SOC를 공급받은 환자들에 비해 클레비디핀을 공급받은 환자들에 있어서 더 낫다는 것을 증명한다.

예 2. 클레비디핀은 급성 심부전과 관련된 호흡곤란을 개선한다.

호흡곤란(dyspnea)에 대한 클레비디핀의 효과는 예 1에 기술된 환자에게서 평가되었다. 호흡곤란은 100 mm VAS에 의해 평가되는데, 이 평가에서, 스코어 0은 "호흡곤란 없음"이고 스코어 100은 "가능한 최악의 호흡곤란"을 나타내었다. 호흡곤란은 연구 약물 투여 직전에 평가되고, 그 후에 15분, 30분, 45분, 60분, 120분, 360분, 및 720분에 평가되었다. 또한, 급성 울혈성 심부전(Acute Congestive Heart Failure)의 관리에서 혈관확장(Vasodilation)(VMAC) 스케일, 상대적인 7개 지점 리커트(Likert) 스코어와, 도발성 호흡곤란 평가(Provocative Dyspnea Assessment)(PDA)(Pang 등, Eur Heart J 2008, 29)는 모두 앉은 위치와 누운 위치에서 수행되고 기록되었다.

연구 약물 투여 후 처음 30분에, 양쪽 그룹에서 혈압 감소에 필적하는 두드러진 호흡곤란 개선이 있었다 (도 2a와 2c 비교). 45분에, 기준선으로부터 평균 [SD] VAS 감소는, SOC를 받은 환자와 비교해서, 클레비디핀으로 처리된 환자에게서 더욱 컸다 (37.1mm [20.9mm] vs. 27.9mm [7.1mm])(p=0.02). 클레비디핀 투여 환자에게서 호흡곤란에 대한 더 큰 효과는 3시간 표시(mark)까지 유지되었다. 예를 들어, 클레비디핀과 SOC 환자에 대한 VAS 호흡곤란 스코어는, 연구 약물 투여 후 1시간에, 각각 21.7[18.79]mm 및 33.4[24.93]mm였고(p=0.0203), 연구 약물 투여 후 2시간에는, 각각 17.8[16.0]mm 및 31.8[25.5]mm였다(p=0.0152).

시간이 지나서, VAS 호흡곤란 스코어는 SOC보다 클레비디핀을 이용하여 기준선으로부터 더 감소하고 (처리 × 시간 효과), VMAC와 PDA 스코어는 SOC보다 클레비디핀을 이용한 더 큰 개선에 대하여 크지 않은 경향을 가졌다.

SOC의 니트로글리세린과 니카디핀 서브셋(nicardipine subset)에 대하여 시간에 따른 VAS와 SBP의 감소가 또한 평가되었다 (도 2b와 2d). 니카디핀은 클레비디핀과 유사하게 SBP를 감소시켰지만, 니트로글리세린과 니카디핀은 클레비디핀처럼 빠르게 VAS를 향상시키지 못했다.

클레비디핀과 유사하게, 니카디핀은 L형 칼슘 채널 차단제이고 클레비디핀과 동일한 약리학적 종류의 약품이지만, 호흡곤란에 대한 클레비디핀의 효과는 호흡곤란에 대한 니카디핀의 효과보다 훨씬 더 컸다. 이론에 얽매이기 원하지 않으면서, 이것은 클레비디핀이 호흡곤란을 완화하는 독특한 효과를 가질 수 있음을 암시한다.

이러한 결과는, 클레비디핀이 SOC 요법보다 심부전으로 고통받는 환자에게서 호흡곤란의 더 빠르고 더 강력한 개선을 가져옴을 입증한다. 또한, 이 결과는, 클레비디핀이 특히 호흡곤란 감소제로 작용할 수 있음을 암시한다.

예 3: 클레비디핀은 160 mmHg 미만의 SBP 를 갖는 급성 심부전 환자의 호흡곤란을 개선할 수 있다.

위약(placebo) 또는 SOC와 비교해서, AHF, SBP≥120 mmHg를 갖는 환자와, 중간 내지 심각한 호흡곤란(moderate-to-severe dyspnea)(100 mm 자체 보고 VAS에서 ≥50 mm로 정의)을 갖는 환자에게서, 클레비디핀의 효과에 대해서 제어된 조사가 수행되었다.

조사는 다음 두 개의 단계로 나누어진다: 클레비디핀과 위약의 효과를 비교하는 이중 블라인드 연구인 단계 1과, 클레비디핀의 효과를 SOC와 비교하는 개방 라벨 연구인 단계 2.

등록( enrollment )

단계 1에서, 1:1 비의 클레비디핀 또는 대응하는(matching) 정맥 위약을 받기 위해, 주치의에 의한 AHF의 임상 진단을 기초로 하여, 환자가 등록되고 이중 블라인드 방식으로 무작위 추출될 것이다. 모든 환자는, 응급 부서에 대한 3시간의 프리젠테이션 내에 무작위 추출되고 처리될 것이다. 환자는, 질산염을 포함하는 정맥내 혈압강하제(intravenous antihypertensive medication)을 제외하고, 치료 의사의 지시에 따라 모든 지지 요법을 수용하도록 허용될 것이다. 단계 1에 대한 무작위화는 100명의 환자가 AHF를 갖는 것으로 확인된 후 중단될 것이고, 이는 다음에 수행되고, BNP > 400 pg/ml, 또는 NTproBNP > 900 pg/ml, 또는 흉부 X-선 상의 울혈(congestion)의 존재로 정의된다. 혈압 치료 목표는, 환자의 기준선 SBP가 120 mmHg 내지 140 mmHg 미만(120 - <140 mmHg)의 범위 내에 있는지, 또는 140 mmHg 내지 160 mmHg(≥140 - 160 mmHg)의 범위 내에 있는지에 따라 정의될 것이다. 더 높은 SBP 층(stratum)에서, 혈압 목표는, 기준선으로부터 최소 15% 혈압 감소에 도달하도록 타깃(target) 혈압 범위를 기록하는 치료 의사에 의해 결정될 것이다. 더 낮은 SBP 층에서 제공하는 환자에게서, 타깃 혈압 범위는 110 mmHg 이상이어야 한다.

단계 2는 단계 1과 동일할 것이지만, 300명 환자의 등록을 가질 것이고 1:1 비로 클레비디핀 또는 SOC 치료를 받기 위해 개방 라벨 방식으로 무작위 추출될 것이다. 무작위 추출(randomization)은 300명의 환자가 AHF를 갖는 것으로 확인된 후 중단될 것이다. 특히, 120 mmHg 내지 <140 mmHg 기준선 SBP를 갖는 환자가 프리젠테이션 상에서 덜 숨이 차서, 더 작은 효과 크기를 나타내면, 120 mmHg 내지 <140 mmHg 기준선 SBP를 갖는 환자는 단계 2에 등록되지 않을 수 있다. 그렇지 않으면, 단계 2는 ≥120 mmHg의 기준선 SBP를 갖는 환자를 필요로 할 것이다.

양쪽 연구에 대한 전체 포함 및 배제 기준은 표 4에 나타나 있다.

[표 4]

포함 및 배제 기준

단계 1 : 연구 약물을 투여하기 위한 프로토콜

단계 1에서, 무작위 추출 전, 원하는 혈압 감소를 위한 환자 특정 SBP 타깃 범위는 미리 결정되어야 한다. 타깃 혈압 범위의 상한과 하한의 차이는 20 mmHg 이상이어야 하고 40 mmHg 이하이어야 하며, 어떠한 경우에도 타깃 SBP 범위의 하한이 110 mmHg 미만이어야 한다. 90 mmHg 미만의 SBP는 저혈압(hypotension)으로 간주될 것이다. 클레비디핀 또는 위약으로 무작위 추출된 환자에 대해서, 약물 주입(dosing)은 승인된 라벨을 따를 것이고 주입(infusion)은 2 mg/h의 초기 속도로 정맥 투여될 것이며; 이 속도는 1.5분(90초) 동안 유지될 것이다. 만일 SBP의 타깃 감소가 2 mg/h의 투여량을 사용하여 1.5분 내에 이루어지지 않으면, 클레비디핀 주입은 환자에 의해 허용될 때 1.5분마다 증가분을 두 배로 하여 적정(titrate)되어, 미리 특정된 타깃 범위 내에서 SBP를 이룰 수 있다. 클레비디핀 주입 속도는 또한 타깃 혈압 범위 내의 SBP를 이루기 위해 감소될 수 있다. 최소 주입 속도는 1 mg/h이고 최대 주입 속도는 32 mg/h를 초과하지 않을 것이다. 타깃 혈압 범위가 어떠한 적정 투여량에서도 이루어지면, 이 속도는 24시간까지 타깃 혈압 범위를 유지하기 위해 필요한 만큼 오래 유지될 수 있다. 원하는 혈압 저하 효과가 30분 내에 연구 약물로 얻어지지 않거나 이후 유지되지 않으면, 임의의 대안적인 혈압 강하제(antihypertensive agent)가 연구 약물 주입을 중단하거나 중단하지 않고 사용될 수 있다.

대안적인 약제는 제도적 치료법(institutional treatment practice)을 따라 사용되어야 한다. 치료 기간의 초기 30분 동안, 그러나, 연구 약물은 이뇨제 (diuretics)와 모르핀을 제외하고 단일요법(monotherapy)으로 투여되어야 한다. 연구 약물 주입은 안전의 이유로 어느 시점에나 종료될 수 있다.

클레비디핀은, 정맥 투여를 위해, 사용할 준비가 되고 살균한 백색의 불투명 수중유(oil-in-water) 에멀션인 Cleviprex^®로 투여될 것이다. 클레비디핀은 회색의 고무 마개가 끼워지고 밀봉부 위가 알루미늄으로 밀봉되어 있는 50 ml 타입 I 투명 유리 바이얼로 공급될 것이다.

위약은 클레비디핀 바이얼과 동일한 50 ml 타입 I 투명 유리 바이얼로 공급되고, 정맥 투여를 위해, 동일한 사용할 준비가 되고 살균한 백색의 불투명한 20% 수중유 에멀션(Intralipid^®)으로 충전될 것이다.

클레비디핀 또는 위약은 조사자에 의해 결정된 바와 같이 최소 30분 및 최대 24시간의 기간 동안 투여될 것이다. 환자는 연구 약물 종료 후 3시간 동안 추적될 것이다.

단계 2 : 연구 약물을 투여하기 위한 프로토콜

단계 2에서, 무작위 추출 전, 원하는 혈압 감소를 위한 환자 특정 타깃 혈압 범위는 미리 결정되어야 한다. 타깃 혈압 범위의 상한과 하한의 차이는 20 mmHg 이상이어야 하고 40 mmHg 이하이어야 하며, 어떠한 경우에도 타깃 혈압 범위의 하한은 110 mmHg 미만이어야 한다. 90 mmHg 미만의 SBP는 저혈압으로 간주될 것이다. 클레비디핀의 주입은 2 mg/h의 초기 속도로 정맥 투여되어야 하고; 이 속도는 처음 1.5분(90초) 동안 유지될 것이다. 만일 SBP의 타깃 감소가 2 mg/h의 투여량을 사용하여 1.5분 내에 이루어지지 않으면, 클레비디핀 주입은 환자에 의해 허용될 때 1.5분마다 증가분을 두 배로 하여 적정되어, 타깃 혈압 범위 내에서 SBP를 이룰 수 있다. 클레비디핀 주입 속도는 또한 타깃 혈압 범위 내에서 SBP를 이루기 위해 감소될 수 있다. 최소 주입 속도는 1 mg/h이고 최대 주입 속도는 32 mg/h를 초과하지 않을 것이다.

원하는 혈압 저하 효과가 30분 내에 연구 약물로 얻어지지 않거나 이후 유지되지 않으면, 임의의 대안적인 혈압 강하제가 연구 약물 주입을 중단하거나 중단하지 않고 사용될 수 있다. 대안적인 약제는 제도적 치료법을 따라 사용되어야 한다. 치료 기간의 초기 30분 동안, 그러나, 연구 약물은 단일요법으로 투여되어야 한다. 대안적인 혈압 강하제(들)(구조 요법)의 사용 또는 타깃 혈압 범위의 변화는 차단되고 환자 안전을 유지하기 위해 의학적으로 필요한 지점으로 제한된다.

SOC로 무작위 추출된 환자에 대해서, 주입은 연속적이고 기관의 치료법을 따라 투여되어야 하며, 투여량 적정은 타깃 SBP를 이루기 위해 허용된 최대치 또는 최대 허용 투여량으로 수행되어야 한다.

클레비디핀은, 정맥 투여를 위해, 사용할 준비가 되고 살균한 백색의 불투명 수중유 에멀션인 Cleviprex^®로 투여될 것이다. 클레비디핀은 회색의 고무 마개가 끼워지고 밀봉부 위가 알루미늄으로 밀봉되어 있는 50 ml 타입 I 투명 유리 바이얼로 공급될 것이다.

클레비디핀은 조사자에 의해 결정된 바와 같이 최소 30분 및 최대 24시간의 기간 동안 투여될 것이다. 환자는 연구 약물 종료 후 3시간 동안 추적될 것이다.

환자의 평가

양쪽 단계는 연구 약물의 개시 후 3시간째 발생하는 환자의 호흡곤란 기준선 VAS 스코어에서 백분율 변화를 평가할 것이다. 또한, 이 연구는 시간에 따라 환자의 호흡곤란 기준선 VAS 스코어에 변화가 있는지 결정하고, 처음 30분 내에 타깃 혈압 범위에 도달하기 위한 중위 시간(median time), 및 연구 약물의 개시 30분 내에 구조 요법을 필요로 하는(즉, 임의의 대안적인 IV 혈압 강하 약물을 받는) 환자의 백분율을 결정할 것이다. 환자는, VAS를 사용하여 측정된 바와 같이, 연구 약물의 개시 후 0.15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 및 3시간, 및 연구 약물의 개시 후 12시간 또는 연구 약물의 중단 후 1시간에 호흡 곤란을 위해 평가될 것이다. 또한, 환자의 EDTA 플라즈마는, 연구 약물의 개시 후 기준선 3±1 시간, 및 24±6 시간에, 트로포닌 I(troponin I), B-형 나트륨이뇨 펩티드(natriuretic peptide), 갈렉틴-3(galectin-3), 및 ST-2에 대해 평가될 것이다.

또한, 이 연구는 위약 또는 SOC와 비교해서 클레비디핀의 장기간 주입의 안정성(24시간까지)을 연구하고, 등록에서 환자의 무작위 추출 후 최대 7일의 역 이벤트(adverse event) 또는 방출(어느 것이 먼저 일어나던지)을 모니터하고 30일 동안 심각한 역 이벤트를 모니터할 것이다. 연구는, 치료 및 진단 절차, 병원 및 ICU 허가, 병원 및 ICU 체류 기간, ICU 체류 기간, 및 30일 재방문의 빈도를 포함해서, 클레비디핀의 사용과 관련된 개선된 건강 경제 파라미터의 존재를 또한 결정할 것이다. 또한, 다중투약(polypharmacy)에 대한 환자의 필요성이 평가될 것이다.

본 발명의 상세한 실시예에 기술된 바와 같이, 상기 내용에 한정된 발명은 상기 설명에 개시된 구체적인 상세에 제한되지 않고, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 그 분명한 많은 변형예가 가능한 것으로 이해해야 한다.

Claims

급성 심부전, 및 120 mmHg 와 160 mmHg 사이의 기준 수축 혈압을 가지는 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법에 있어서,
클레비디핀을 함유하는 제약 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 환자는 100 mm 시각 아날로그 척도를 사용하여 적어도 50 mm의 기준 호흡 곤란 스코어를 가지는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 호흡 곤란의 감소는 시각 아날로그 척도를 사용하는 호흡 곤란 스코어의 감소에 의해 결정되는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 제약 조성물은 정맥 내 주입으로 투약되는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 4 항에 있어서,
상기 정맥 내 주입은 클레비디핀의 1 mg/h 와 32 mg/h 사이의 비율로 투약되는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 4 항에 있어서,
상기 정맥 내 주입은 30분 내지 72시간의 기간 동안에 투약되는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 4 항에 있어서,
상기 정맥 내 주입은 클레비디핀의 2 mg/h 의 개시 비율로 투약되는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 7 항에 있어서,
2 mg/h 의 개시 비율로 투약된 상기 정맥 내 주입은 적어도 90초 동안 상기 개시 비율로 유지되는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 8 항에 있어서,
110 mmHg 이상으로 환자의 수축 혈압을 유지하는 비율로 상기 정맥 내 주입을 적정(titrating)하는 단계를 더 포함하는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법은 상기 환자의 수축 혈압을 추가로 제어하고, 유지하며 또는 감소시키는, 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법에 있어서,
상기 환자는 급성 심부전이고, 상기 환자의 기준 수축 혈압에 의해 결정되는 바와 같이 정상 혈압이며, 상기 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법은 클레비디핀을 함유하는 제약 조성물을 상기 환자에게 투약하는 단계를 더 포함하는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 환자는 100 mm 시각 아날로그 척도를 사용하여 적어도 50 mm의 기준 호흡 곤란 스코어를 가지는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 호흡 곤란의 감소는 시각 아날로그 척도를 사용하는 호흡 곤란 스코어에서의 감소에 의해 결정되는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 환자의 기준 수축 혈압은 120 mmHg 와 140 mmHg 사이 인, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 제약 조성물은 정맥 내 주입으로 투약되는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 15 항에 있어서,
상기 정맥 내 주입은 클레비디핀의 1 mg/h 와 32 mg/h 사이의 비율로 투약되는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 15 항에 있어서,
상기 정맥 내 주입은 30분 내지 72시간의 기간 동안에 투약되는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 15 항에 있어서,
상기 정맥 내 주입은 클레비디핀의 2 mg/h 의 개시 비율로 투약되는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 18 항에 있어서,
2 mg/h 의 개시 비율로 투약된 상기 정맥 내 주입은 적어도 90초 동안 상기 개시 비율로 유지되는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 19 항에 있어서,
110 mmHg 이상으로 환자의 수축 혈압을 유지하는 비율로 상기 정맥 내 주입을 적정(titrating)하는 단계를 더 포함하는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.
제 11 항에 있어서,
상기 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법은 상기 환자의 수축 혈압을 추가로 제어하고, 유지하며 또는 감소시키는, 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위한 방법.