TR201807636T4 - Kalp yetmezliğinde kan basıncının kontrol edilmesi ve dispnenin azaltılması için yöntemler. - Google Patents

Abstract

Akut kalp yetmezliğinden yakınan veya duyarlı olan bir hastada kan basıncını kontrol etmek, idame etmek veya azaltmak ve/veya dispne gibi semptomları tedavi etmek, önlemek veya hafifletmek için yöntemlerdir. Yöntemler, klevidipin gibi kısa etkili bir dihidropiridin bileşiğini içeren farmasötik bir bileşimin etkili bir miktarının uygulanmasını içerir. Farmasötik bileşim, başlangıç dozunda uygulanabilir ve eğer kan basıncı, hedef kan basıncı aralığı içerisinde kontrol edilemez veya idame edilemezse veya hedef kan basıncı aralığı içine azaltılamazsa, kan basıncının hedef kan basıncı aralığı içerisinde elde edilmesi için doz titre edilebilir. Hasta, yaklaşık 120 mmHg veya üzerinde sistolik kan basıncına sahip olabilir.

Description

TARIFNAME KALP YETMEZLIGINDE KAN BASINCININ KONTROL EDILMESI VE DISPNENIN AZALTILMASI içiN YÖNTEMLER BULU SAHASI Mevcut bulus, akut kalp yetmezliginden yakinan veya duyarli olan hastalar için tedaviler ile iliskilidir. Özellikle mevcut bulus, kan basincini kontrol etme, muhafaza etme veya azaltma yöntemlerinde ve akut kalp yetmezligi olan veya akut kalp yetmezligine karsi duyarli olan hastalarda semptomlari tedavi etme, önleme veya hafifletme yöntemlerinde kullanim için farmasötik bilesimlere iliskindir.

BULU UN ALT YAPISI Akut kalp yetmezligi (AHF) veya akut dekompanze kalp yetmezligi (ADHF), tipik olarak dispne (nefes darligi), ödem (sivi tutulumu) ve yorgunlugu içeren ve aninda müdahale gerektiren belirtilerde ve semptomlardaki kademeli veya hizli degisiklik ile tanimlanan bir heterojen bozukluk grubunu temsil eder (Gheorghiade et al., Circulati'on 2005, 112, 3958). Bu semptomlar, birincil olarak düsük kalp debisinin sonucu olabilen veya olmayabilen yükselmis sol ventrikül (LV) dolum basinçlarindan ötürü ciddi pulmoner konjesyonun sonucudur ve bu nedenle AHF tanisi, kolay anlasilabilir degildir. AHF, genel olarak kalp yetmezligi öyküsü olmayan hastalarda kalp yetmezligini nitelemek için kullanilir, siklikla AHF, konjestif kalp yetmezliginde oldugu gibi daha önce miyokardiyal disfonksiyonu (sistolik veya diyastolik) olan ve stabilite süresinden sonra aniden semptomlarin veya belirtilerin siddetlendigi gösteren hastalarda meydana gelir prevalansi ve bununla iliskili yüksek morbidite ve mortalite oranlari, yeni tedavi seçeneklerinin gelismesine yol açmaktadir. Tedaviyi çevreleyen zorluklar, hastaligin altinda yatan patofizyolojinin net bir taniminin olmamasi ve yetersiz sekilde anlasilmasi ile baslar. Klinik sonlanimlari iyilestirmek için AHF için mevcut olan çok az sayida etkin vazodilatörler, AHF hastalarini basarili bir sekilde stabilize etmek için uzun süredir kullanilmaktadir. Bununla birlikte, mevcut tedaviler, özellikle AHF hastalarinda mortaliteyi azaltmada, uzun vadeli faydalarin kanitlarindan yoksundur. Ayrica mevcut tedaviler, kan damarlarinin genislemesine neden olan etkilerinden ötürü aritmiler, böbrek yetmezligi ve hipotansiyon gibi ciddi advers etkiler ile iliskilidir.

Dispne ve diger kardiyopulmoner konjesyon semptomlari ve belirtileri, birincil AHF belirtileridir (Kirk et al., Clin. Courier 2006, 23, No 56) ve uzman doktor tarafindan acil müdahale edilmeyi gerektirir. Bu sekilde hedef organ perfüzyonu ve fonksiyonunun ötesinde terapötiklerin kullanimi agirlikli olmak üzere dispnenin hafifletilmesini hedefler (Majure et al. Curr. Treatment Options Cardiovasc. Med. 2011, 13, 570). Halen dispnenin hafifletilmesi, resmi kurumlartarafindan ruhsatlandirma onayi için faz III AHF çalismalarinda kabul edilebilir bir birincil etkinlik uç noktasidir. AHF'nin birincil semptomu olmasinin yani sira dispne ayni zamanda hastanin hastaneye yatisinin da birincil nedenidir. dispne genellikle pulmoner ve/veya periferik konjesyon dahil olmak üzere asiri sivi yüklenmesi belirtileri ile iliskilidir (Gheorghiade & Pang, J. Am. Coll. 297, 1332). Dispnenin azaltilmasi ve hastanin stabilizasyonu, AHF tedavisinin, bir saglik tesisine basvurduktan sonra ilk birkaç saat içerisindeki temel amaçlaridir. Bu hedefe ulasmanin, hastanin yasam kalitesi üzerinde dogrudan bir etkisi olduguna inanilmaktadir.

AHF, her biri kendine özgü terapötik önerileri olan, düsükten ciddiye kadar degisen derecelerde sistolik kan basinci (SBP) ile ortaya çikabilir (Kirk et al., Crit. Pathways in olarak tanimlanir), tedavi için hastaneye giden AHF hastalarinin %50'sinden fazlasinda bulunur. Esas semptom, siklikla ciddi dispne ile birlikte ortaya konulan ciddi solunum güçlügüdür. Ikinci AHF hasta grubu, ayni zamanda, hastanede orta ile siddetli dispne gösterebilirler ancak 110 mmHg ila 140 mmHg araliginda SBP'ye sahiplerdir.

SBP'lerinin görünür normalliklerine ragmen bu hastalar, ciddi olarak hastadirlar ve dispnelerini hafifletmek ve normal arteriyel kan oksijen seviyelerini yenilemek için pulmoner konjesyonunun acil tedavisini gerektirmektedirler.

AHF`nin, 65 yas üzerindeki popülasyonda hastaneye yatis için en geçerli neden olmasina ragmen, 25 yili askin süredir evrensel olarak yeni tedaviler onaylanmamis ve 684). Yakin zamanda yapilan AHF klinik çalismalarinda gösterildigi üzere orta ila belirgin dispne azalmasi, yatistan sonra birkaç gün içerisinde hastalarin yalniz %40- 'sinde, yatis yapildiktan sonra ilk birkaç gün içerisinde nükseden semptomlar ve kötülesen kalp yetmezligi veya ölüm gelisir (Weatherley et al., Fundam. Clin.

J. Card. Fail. 2009, 15, 639). AHF hastalari için hastanede tedavi, yogun bakim ünitesinde (ICU) harcanan süre de dahil olarak, saglik masraflari için artan bir genel yükü temsil etmektedir.

GB2459983, bir insan denekte dispne tedavisinde kullanim için farmasötik olarak aktif H2 relaksine iliskin olup burada dispne, akut kalp yetmezligi ile iliskilidir. Yüksek kan basinci ve düsük kalp debisi gibi belirli semptomlar veya kalp yetmezligi belirtileri gösteren hastalarda akut dekompanze kalp yetmezligini tedavi etme yöntemleri de H2 relaksinin uygulanmasi için dozaj rejimleri olarak açiklanmaktadir.

Erickson et al, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug uygun olmadigi veya tercih edilmedigi durumlarda kari basincinin azaltilmasi için üçüncü jenerasyon parenteral dihidropiridin kalsiyum kanal blokeri oldugunu açiklamaktadir. Suda enjekte edilebilir yag emülsiyon olarak formüle edilmis olan ilaç, kisa etkili bir arteriyeI-selektif vazodilatördür. Klevidipinin klinik etkinligi ve güvenlik çalismalari, birincil olarak kalp cerrahisi sirasinda ve akut siddetli hipertansiyon hastalarinda (yogun bakim ünitelerinde ve acil servislerde) kan basinci yönetimine odaklanmistir. Faz III çalismalarinda klevidipin, nispeten düsük advers olay olusumu ile kan basincinin azalmasinda bir etkinlik gösterdi. Bu çalismalarda ve yararli ilave analizlerde, refleks tasikardi, artiyal fibrilasyon ve akut böbrek yetmezligi gözlendi.

Diger ajanlar, az sayida tedavi edilen hasta ve Iipid formülasyonu ile ilgili endiseler ile kiyaslandiginda morbidite ve mortalite oranlarini iyilestiren spesifik klinik sonlanimlarin olmamasi, klevidipinin terapötik rolünün tanimlanmasina yardimci olmak için daha fazla arastirma yapilmasini gerektirmektedir.

WO201213561?, ihtiyaci olan bir inme hastasindaki felç hasarlarini azaltmak ve/veya kan basincini düsürmek için prosedürlere iliskindir; bu, hastaya kisa etkili dihidropiridin bilesigi, tercihen klevidipin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bununla ilgili bir esteri içeren farmasötik bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.

W veya bununla ilgili semptomlar gibi pulmoner hipertansiyon hastalarini tedavi etmek için terapötik olarak etkili miktarda ranolazin veya bununla ilgili bir tuzu veya tuzlari ile hastalarin tedavi edilmesine iliskindir.

Bu nedenle, hastalarda hipertansif AHF için etkili bir tedavi; optimal bir etkinlik, kesinlik (titre edilebilirlik) ve güvenlik dengesi saglayan bir antihipertansif ilaç ile ilgili yeni tedavilere ihtiyaç duyulmaktadir. Bir post-hoc alt grup analizi, dihidropiridin ailesindeki bir kalsiyum kanal blokeri olan klevidipinin, AHF ile siddetli hipertansiyonu (> 180 mmHg) olan hastalarin tedavisi için belirli bir hasta popülasyonunda yararli olabilecegini bildirmektedir. Peacock et al., Congest. Heart Fail. 2010, 16, 55-9. Ancak, bu alt grup analizinde gözlemlenen nispeten az sayida hasta, genis tabanli sonuçlarin elde edilmesini önler. Id. 55'te. Örnegin analiz, hasta popülasyonu grubu disindaki hastalarda dispnenin tedavi edilmesi için klevidipin kullanimini ele almamaktadir.

Ayrica dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, negatif inotropik etkiler üretebilir ve kalp yetmezligini siddetlendirebilir; bu da, kalp yetmezligi hastalarinin, bu tür maddelerle tedavi edildiginde dikkatli bir sekilde izlendigini gösterir (bakiniz Cleviprex® Labeling (8 Aralik 2011) sayfa 5'te). Bu nedenle, hipertansif bir durum olusturmadan orta derecede hipertansif veya normotansif AHF hastalarinda dispnenin hafifletilmesi için yeni yaklasimlarin daha fazla arastirilmasi ve gelistirilmesine ihtiyaç vardir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, AHF'den yakinan veya buna duyarli olan hastalar için tedaviler saglar. Özellikle mevcut bulus, AHF'den yakinan bir hastada dispnenin azaltilmasinda kullanim için klevidipine iliskindir. Hasta yaklasik 160 mmHg veya üzerinde bir SBP'ye (örnegin siddetli hipertansiyon), yaklasik 140 mmHg ile yaklasik 160 mmHg (örnegin orta hipertansiyon) arasinda veya yaklasik 120 mmHg ila yaklasik 140 mmHg (örnegin normotansiyon) olabilir.

Bu nedenle, bir açidan mevcut bulus, akut kalp yetmezligi olan bir hastada dispnenin azaltilmasinda ve 120 mmHg ile 160 mmHg arasinda bir taban seviyesi sistolik kan basinci için kullanim amaciyla klevidipine içeren bir farmasötik bilesim sunmaktadir.

Farmasötik bilesim, hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araliginda kontrol etmek veya idame etmek ve/veya hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araligina düsürmek üzere klevidipine içeren farmasötik bir bilesimin etkili bir miktarinda hastaya uygulanir.

Burada açiklanan yöntemlerden her biri ayrica farmasötik bilesimin baslangiç dozunda uygulanmasini ve eger kan basinci, hedef kan basinci araligi içerisinde kontrol edilemez veya idame edilemezse, kan basincinin hedef kan basinci araligi içerisinde elde edilmesi için dozun titre edilmesini de içerebilir. Titrasyon islemi çoklu doz ayarlamalari gerekirebilir ve her bir doz ayarlamasi arasindaki zaman araligi, yaklasik 1 ila yaklasik 10 dakika olabilir. Her bir doz ayarlamasi önceki dozun iki kati veya iki katindan azi olabilir. Bazi durumlarda doz, hastanin kan basincini hedef kan basinci araliginda kontrol etmek veya idame etmek için azalan sekilde ayarlanabilir.

Belirli düzenlemelerde farmasötik bilesim, intravenöz olarak uygulanabilir. Örnegin farmasötik bilesim, bir bolus olarak, bir sürekli infüzyon olarak veya bir bolus ve bir sürekli infüzyonun kombinasyonu olarak uygulanabilir.

Mevcut bulus, AHF'si olan ve yaklasik 120 mmHg ve 160 mmHg'den az olan taban seviyesi SBP”si (farmasötik bilesimin uygulanmasindan önce) olan bir hastada dispnenin azaltilmasinda kullanilmak üzere klevidipin içeren bir farmasötik bilesime iliskindir. Hasta, kullanilarak en az yaklasik 50 mm'lik bir taban seviyesi dispne skoruna sahip olabilir ve dispnedeki azalma, VAS kullanilarak bir dispne skorundaki bir azalma ile belirlenebilir. Farmasötik bilesim, yaklasik 1 mg/saat ile yaklasik 32 mg/saat klevidipin arasinda bir hizda ve yaklasik 30 dakika ila yaklasik 72 saatlik süre için intravenöz infüzyon olarak uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde intravenöz infüzyon, yaklasik 2 mg/saat klevidipin baslangiç hizinda uygulanabilir ve bu baslangiç hizi, en az yaklasik 90 saniye boyunca idame ettirilir.

Yöntem ayrica hastanin SBP'sini yaklasik 110 mmHg'den az olmayacak sekilde idame eden bir hizda intravenöz infüzyonu titre etmeyi de içerebilir. Yöntem ek olarak hastanin SBP'sini kontrol edebilir, idame edebilir veya düsürebilir. Hastanin normotansif oldugu durumda hastanin taban seviyesi SBP'si, yaklasik 120 mmHg ile yaklasik 140 mmHg arasinda olabilir.

Mevcut bulusun ilave bir açisi, AHF'den yakinan bir hastada dispnenin azaltilmasinda kullanim için etkili miktarda klevidipin içeren bir farmasötik bilesime iliskindir.

Farmasötik bilesim, bir emülsiyon olabilir ve bazi düzenlemelerde, yaklasik %2 ila yaklasik %30 (w/v) bir siviyi ve yaklasik 0.2 mg/ml ila yaklasik 20 mg/ml emülgatörü içerebilir. Farmasötik bilesim ayrica bir antimikrobiyal ajan, bir tonisite degistirici, bir antioksidan ve bir yardimci emülgatörden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ajani içerebilir. Farmasötik bilesimdeki klevidipin miktari, yaklasik 0.001 mg/ml ila yaklasik 20 mg/ml olabilir.

Bulusun farmasötik bir bilesimini hazirlama yöntemi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile klevidipinin karistirilmasini içerebilir. Yöntem ayrica, klevidipinin bir Iipid, bir emülgatör ve su ile karistirilmasini içerebilir ve ayrica bir antimikrobiyal madde, bir tonisite degistirici, bir antioksidan ve/veya bir yardimci emülgatörün eklenmesini de içerebilir. Yöntem ek olarak, karisimin pH'inin yaklasik 6.0 ila yaklasik 8.8 arasinda ayarlanmasini ve/veya farmasötik bilesimin önceden doldurulmus steril bir siringaya yerlestirilmesini içerebilir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Örnek olarak verilen, ancak sadece bulusu açiklayan spesifik düzenlemelerle, sinirlama amaci tasimayan asagidaki Detayli Açiklama, en iyi sekilde ekteki çizimlerle baglantili olarak anlasilabilir; burada: Sekil 1, klevidipinin uygulandigi hastalar için ve standart bakim (SOC) tedavisi almis olan hastalar için hedef kan basinci araligina ulasmis olan hastalarin oranini kiyaslamaktadir.

Sekil 2, SOC tedavisi uygulanmis olan hastalarda ve klevidipin uygulanmis olan hastalarda zaman içerisinde SBP'deki ortalama degisikligi ve ortalama VAS skorlarini göstermektedir. Sekiller 2A ve 28, uygulamanin ilk üç saati boyunca sirasiyla klevidipin ve SOC arasindaki ve klevidipin ve SOC alt kümeleri (nitrogliserin ve nikardipin) arasindaki SBP'deki ortalama degisikligi kiyaslamaktadir. Sekiller 2C ve 2D, uygulamanin ilk 12 saat boyunca sirasiyla klevidipin ve SOC arasindaki ve klevidipin ve 800 alt kümeleri (nitrogliserin ve nikardipin) arasindaki ortalama VAS skorunu kiyaslamaktadir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, klevidipinin, kisa etkili bir dihidropiridin bilesigi, AHF'den yakinan veya buna duyarli olan bir hastada kan basincinin kontrol edilmesinde, idame edilmesinde ve azaltilmasinda etkili olmasinin kesfine dayanir. MeVCut bulus ayni zamanda klevidipinin, AHF'den yakinan veya buna duyarli olan bir hastada dispne gibi AHF ile iliskili semptomlarin tedavi edilmesi, önlenmesi ve hafifletilmesinde etkili oldugu kesfine de dayanir. Dolayisiyla mevcut bulus, AHF'den yakinan bir hastada dispnenin azaltilmasinda kullanim için klevidipini içeren farmasötik bilesimlere iliskindir.

Klevidigin Klevidipin, bir dihidropiridin L-tipi kalsiyum kanal blokeridir. Çok kisa yari ömür ile (yaklasik 1 dakika) klevidipin, hizli aktivite baslangici (2 ila 4 dakika) ve hizli aktivite ofseti (5 ila 15 dakikada tam aktivite ofseti) gösterir. Klevidipinin kimyasal yapisi, Formül I'de gösterilmistir.

Form ul I Burada kullanilan sekilde “klevidipin” terimi, Formül l'in bilesigini ve bununla ilgili totometik, enantiyomerik ve diastereomerik sekilleri, bunlarla ilgili rasemik karisimlari ve farmasötik olarak kabul edilen tuzlari, izomerleri, stereo izomerleri, bu bilesimlerin kristalize ve amorf sekillerini kapsar. Bu alternatif sekiller ve tuzlar, üretimleri için prosesler ve bunlari içeren farmasötik bilesimler, teknikte iyi bilinmektedir ve U.S.

Klevidipin, etkinlik (hizli bir sekilde kan basincini hedef seviyelere azaltma yetenegi), güvenlik (asiri hipotansiyonu önleme yetenegi ve toksisite ve yan etkilerin yoklugu) ve duyarlilik (asmayi önlerken kan basinci hedef seviyelerine ve titrasyonun saglanabildigi hiza ulasma ve idame etme yetenegi) açisindan optimal denge sagladigindan ötürü ideal bir parenteral antihipertansif ilaçtir. Ek olarak, önceden mevcut olan veya araya giren hepatik veya böbrek fonksiyon bozuklugu olan hastalarda, renal veya hepatik olarak metabolize olan maddeler uygun degildir.

Hizli baslangici ve ofseti nedeniyle klevidipin, klinik kosullar belirlendiginde dozda hizli bir artis ve azalma ayarlamalarina izin verecek sekilde titre edilebilir ve hemodinamik açidan stabil olmayan hastalarda özellikle önemli olan asiri salinimli hipotansiyon riskini önemli ölçüde azaltir. Klevidipin, kan ve doku esterazlari yoluyla hizli bir sekilde metabolize olur ve dokularda birikmez. Bu nedenle hepatik ve renal açidan riskli olan hastalara güvenli bir sekilde uygulanabilir.

Hastalar Burada kullanilan sekilde, mevcut bulusun yöntemlerinin uygulanabilecegi bir “hasta”, bir memeliyi, tercihen bir insani, ifade eder. Bu tür hastalar, AHF`den yakinirlar.

Hastanin taban seviyesi kan basinci, yaklasik 120 mmHg ve 160 mmHg'den düsüktür ve yaklasik 120 mmHg ile yaklasik 140 mmHg arasinda olabilir.

Akut Kalp Yetmezligi (AHF) AHF, acil tedavi gerektiren kademeli veya hizli bir sekilde kötülesen bir kalp yetmezliginden ötürü olabilir. AHF ayni zamanda miyokard enfarktüsü (Ml) gibi akur bir koroner olaydan kalp yetmezliginin yeni baslamasindan ötürü de meydana gelebilir.

Alternatif olarak AHF, nörohormonal dengesizlik, asiri sivi yüklemesi, kardiyak aritmi ve kardiyal iskemi dahil olmak ancak bunlarla sinirli olmamak üzere bir veya daha fazla nedenden ortaya çikan kardiyak dekompenzasyondan ötürü meydana gelebilir. AHF; ADHF, yüksek debili kalp yetmezligi, hipertansif kalp yetmezligi, vasküler kalp yetmezligi, de novo kalp yetmezligi, pulmoner ödem, kardiyojenik sok, kalp yetmezligi, akut dekompanze kronik kalp yetmezligi, kalp yetmezligi ile akut koroner sendrom ve sag kalp yetmezligini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Ilgili komorbiditeler, koroner arter hastaligi (CAD), hipertansiyon, atriyal fibrilasyon (AF) öyküsünü veya AF, diyabet, arteriyosklerotik kalp hastaligi, renal disfonksiyon veya böbrek yetmezligi, kronik obstrüktif akciger hastaligi, enfeksiyonlar veya anemi öyküsünü içerebilir.

Akut Kalp Yetmezligi Semptomlari AHF'ye eslik eden semptomlar, birincil olarak kalp debisinde kisitlamalar olsun veya olmasin artan LV dolum basinçlarindan ötürü siddetli pulmoner konjesyondan ortaya çikabilir. Bu tür semptomlar, dispne (nefes darligi), yorgunluk ve zayiflik, ekstremitelerin (ödem) veya abdomenin (assit) sismesi, hizli veya düzensiz kalp atisi (palpitasyon), sivi tutulumu ve gögüs agrini içerebilir ancak bunlarla sinirli degildir.

Dispne, AHF'nin birincil semptomudur ve hastanin hastanede tedavi edilmesinin temel nedenidir. Genellikle pulmoner ve/veya periferik konjesyon dahil olmak üzere asiri sivi yüklenmesi belirtileri ile iliskilidir. Dispne, bir 100 mm'lik VAS kullanilarak degerlendirilebilir. Mevcut bulusun yöntemlerinin uygulanabilecegi hastalar, 250 mm taban seviyesi skoru ile dispne yasayanlar olabilir.

Hastanin Tibbi Öyküsü Geçmiste hasta, hipertansif ensefalopati, aort diseksiyonu, akut böbrek yetmezligi, akut pulmoner ödem veya akut Ml'dan yakinmis olabilir. Hasta ayni zamanda önceden kalp yetmezliginden ve/veya dispneden yakinmis veya bunlara karsi duyarli olabilir. Ayrica hasta, bir kalp hastaligindan, bir MI gibi bir akut koroner olaydan, arteriyosklerotik kalp hastaligindan, atriyal fibrilasyondan, diyabetten, renal disfonksiyondan veya böbrek yetmezliginden, ailesinde inme öyküsü oldugundan, geçmisteki bir inmeden, geçmisteki bir geçici iskemik ataktan, kronik obstrüktif akciger hastaligindan, enfeksiyonlardan, anemiden, yüksek kolesterolden veya orak hücre anemisinden yakinmis olabilir. Ek olarak hasta, trombozdan yakinmis olabilir. Tromboz, büyük damar hastaligi veya küçük damar hastaligi olabilir. Büyük damar hastaligi ateroskleroz, vazokonstriksiyon, aortik, karotid veya vertebral arter diseksiyonu, bir kan damari duvarinin inflamatuvar hastaligi, inflamatuvar olmayan vaskülopati, moyamoya hastaligi veya fibromüsküler displazi olabilir. Bir kan damari duvarinin inflamatuvar hastaligi; Takayasi arteritii dev hücreli arterit ve vasküliti içeren gruptan seçilebilir. Küçük damar hastaligi Iipohiyalinoz, fibrinoid dejenerasyonu veya mikroaterom olabilir.

Hasta daha önceden diüretikleri, vazodilatörleri, inotroplar/inodilatörler, vazopressin reseptörü antagonistleri, opiatlar, relaksin, istaroksim, senderitid, nitroksil donörleri, antihipertansifler veya antikoagülanlari içeren ancak bunlarla sinirli olmayan ek tedaviler almis olabilir. Diüretikler, potasyum olmayan koruyucu diüretikler (kivrim diüretikler), tiyazid diüretikler veya potasyum koruyucu diüretikler olabilir. Diüretiklerin örnekleri, furosemid, bumetanid, bendroflumetiyazid, amilorid ve spironolaktonu içerebilir ancak bunlarla sinirli degildir. Vazodilatörler, nitrogliserin ve izosorbid dinitrat, nesiritid, nitroprussid veya sinasiguat gibi nitratlari içerebilir. Inotroplar; dopamin, dobutamin, milrinon ve Ievosimendani içerebilir. Antihipertansif ilaç, örnegin, tiyazid diüretikler, anjiyotensin dönüstürücü enzim (ACE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler veya anjiyotensin II reseptörü antagonistleri olabilir.

Antikoagülasyon ilaci, varfarin, aspirin veya antiplatelet ilaçlari olabilir.

Akut Kalp Yetmezligi olan Hastalarin Tedavi Yöntemleri Mevcut bulus, AHFiden yakinan veya buna duyarli olan bir hastada kari basincinin kontrol edilmesi, idame edilmesi veya azaltilmasi için bir yöntem saglar. Bu yöntem, hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araliginda kontrol etmek veya idame etmek ve/veya hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araligina düsürmek üzere klevidipine Içeren farmasötik bir bilesimin etkili bir miktarinda hastaya uygulanmasini içerir. Farmasötik bilesimin etkin miktari, hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araliginda kontrol eden veya idame eden ve/veya hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araligina düsüren etkili bir miktar olabilir. Örnegin farmasötik bilesimin etkin miktari, hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araliginda veya yakininda kontrol eden veya idame eden ve/veya hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araligina veya yakinina düsüren etkili bir miktar olabilir.

Mevcut bulus ayni zamanda AHFtden yakinan veya buna duyarli olan bir hastada semptomlarin tedavi edilmesi, önlenmesi veya hafifletilmesi yöntemine de iliskindir. Bu yöntem, klevidipin içeren bir farmasötik bilesimin etkin miktarinin hastaya uygulanmasini içerir. Semptomlar dispne, ödem ve yorgunlugu içerebilir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimin etkin miktari, hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araliginda kontrol eden veya idame eden ve/veya hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araligina düsüren etkili bir miktar olabilir. Bazi durumlarda farmasötik bilesimin etkin miktari, hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araliginda veya yakininda kontrol eden veya idame eden ve/veya hastanin kan basincini bir hedef kan basinci araligina veya yakinina düsüren etkili bir miktar olabilir. Belirli düzenlemelerde farmasötik bilesimin etkin miktari, hipertansiyon tedavisi için subterapötik olan bir miktar olabilir. Belirli düzenlemelerde eger hasta normotansif ise ve AHF'nin bir semptomu olarak dispne yasiyorsa, farmasötik bilesimin etkin miktari, tipik olarak hiptertansiyonun tedavi edilmesi için hastaya uygulanandan daha düsük bir doz olabilir. baslamasindan önce veya yaklasik 5 saat içinde semptomlarin hafifledigini deneyimleyebilir. Bazi durumlarda dispne gibi semptomlar, yaklasik 5 saat içinde veya yaklasik 3 saat içinde veya kledivipini içeren farmasötik bilesimin uygulanmaya baslamasiyla azalabilir (örnegin, VAS skorunda iyilesme).

Genel olarak klevidipin içeren farmasötik bilesimin etkin miktari; belirtilen hedeflere, hastanin fiziksel özelliklerine, AHF ve/veya belirtilerinin ve semptomlarinin dogasina ve siddetine, ilgili veya ilgili olmayan tibbi durumlarin varligina, klevidipin içeren bilesime, ilaci denege uygulama araçlarina ve uygulama yoluna dayanarak degiskenlik gösterebilir.

Bir doktor, hasta için SBPlnin hedef kan basinci araligini belirleyebilir. Hedef kan basinci araliginin üst ve alt limitleri arasindaki fark, yaklasik 20 mmHg'den az olmayabilir ve yaklasik 40 mmHg'den fazla olmayabilir. Belirli düzenlemelerde hedef kan basinci araliginin alt limiti, yaklasik 110 mmHg'nin altinda olmayabilir. Hastanin taban seviyesi kan basinci, yaklasik 120 mmHg ve 160 mmHg'den düsüktür veya yaklasik 120 mmHg ile yaklasik 140 mmHg arasinda olabilir. Bazi düzenlemelerde hastanin taban seviyesi kan basinci, yaklasik 140 mmHg veya üzerindedir, hedef kan nbasinci araligi, hastanin taban seviyesi kan basincindan en az %15 daha az olabilir.

Burada açiklanan yöntemlerden her biri ayrica farmasötik bilesimin baslangiç dozunda uygulanmasini ve eger kan basinci, hedef kan basinci araligi içerisinde kontrol edilemez veya idame edilemezse, kan basincinin hedef kan basinci araligi içerisinde elde edilmesi için dozun titre edilmesini de içerebilir. Titrasyon islemi çoklu doz ayarlamalari gerekirebilir ve her bir doz ayarlamasi arasindaki zaman araligi, yaklasik 1 ila yaklasik 10 dakika olabilir. Her bir doz ayarlamasi önceki dozun iki kati veya iki katindan azi olabilir. Bazi durumlarda doz, hastanin kan basincini hedef kan basinci araliginda kontrol etmek veya idame etmek için azalan sekilde ayarlanabilir.

Mevcut bulusa göre farmasötik bilesimler, tercihen parenteral doz seklinde, daha tercihen intravenöz doz seklinde, denege uygulanir. Örnegin farmasötik bilesim, bir bolus olarak, bir sürekli infüzyon olarak veya bir bolus ve bir sürekli infüzyonun kombinasyonu olarak uygulanabilir. Belirli düzenlemelerde farmasötik bilesim, en az yaklasik 30 dakika ila 96 saatlik bir süre için sürekli olarak uygulanabilir.

Farmasötik bilesim, sürekli bir intravenöz infüzyon olarak uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde intravenöz infüzyon, yaklasik 1 ila yaklasik 32 mg/saat klevidipin oraninda uygulanir. Belirli düzenlemelerde baslangiç dozu, yaklasik 0.1 ila yaklasik 20 mg/saat klevidipin, tercihen yaklasik 1 ila yaklasik 2 mg/saat klevidipin olabilir. Titre edici doz, yaklasik 0.1 ila yaklasik 50 mg/saat veya yaklasik 1 ila yaklasik 32 mg/saat veya yaklasik 1 ile yaklasik 16 mg/saat veya yaklasik 4 ile yaklasik 6 mg/saat klevidipin olabilir. Doz ayarlamalari arasindaki zaman araligi, yaklasik 1 ila yaklasik 30 dakika veya yaklasik 2 ila yaklasik 20 dakika veya yaklasik 5 ila yaklasik 10 dakika olabilir.

Belirli düzenlemelerde doz, baslangiçta kisa araliklarla (örnegin 60 saniye) ikiye katlanabilir ve hastanin SBP'si, hedef kan basinci araligina ulastikça dozlardaki artis, yaklasik her 5 ila yaklasik her 10 dakikaya olacak sekilde uzatilabilen doz ayarlamalari arasindaki süreden ve ikiye katlamadan daha düsük olmalidir.

Hedef kan basinci araligina, klevidipinin uygulanmaya baslamasindan sonra yaklasik farmasötik bilesim, diüretiklerin ve morfinin hariç tutulmasi ile bir monoterapi olarak uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde deger hedef kan basinci araligina, yaklasik 30 dakika içinde ulasilamadiysa veya sonrasinda idame edilemediyse, klevidipini içeren farasötifarmasötik bilesimin uygulanmasini durdurarak veya durdurmadan alternatif bir antihipertansif bir ajan kullanilabilir.

Mevcut bulus, AHF'si olan ve yaklasik 120 mmHg ve 160 mmHg'den az olan taban seviyesi SBP'si olan bir hastada dispnenin azaltilmasinda kullanilmak üzere klevidipin içeren bir farmasötik bilesime iliskindir. Yöntem, hastaya klevidipin içeren bir farmasötik bilesimin uygulanmasini kapsayabilir. Hasta, 100 mm'lik bir VAS kullanilarak en az yaklasik 50 mm'lik bir taban seviyesi dispne skoruna sahip olabilir ve dispnedeki azalma, VAS kullanilarak bir dispne skorundaki bir azalma ile belirlenebilir. Farmasötik bilesim, yaklasik 1 mg/saat ile yaklasik 32 mg/saat klevidipin arasinda bir hizda ve yaklasik 30 dakika ila yaklasik 72 saatlik süre için intravenöz infüzyon olarak uygulanabilir. Bazi düzenlemelerde intravenöz infüzyon, yaklasik 2 mg/saat klevidipin baslangiç hizinda uygulanabilir ve bu baslangiç hizi, en az yaklasik 90 saniye boyunca idame ettirilir. Yöntem ayrica hastanin SBP'sini yaklasik 110 mmHg'den az olmayacak sekilde idame eden bir hizda intravenöz infüzyonu titre etmeyi de içerebilir. Yöntem ek olarak hastanin SBP'sini kontrol edebilir, idame edebilir veya düsürebilir. Hastanin normotansif oldugu durumda hastanin taban seviyesi SBP”si, yaklasik 120 mmHg ile yaklasik 140 mmHg arasinda olabilir.

Klevidipin uygulamasinin sonlandirilmasi, hastadaki kan basincinin ön tedavi seviyesine, örnegin, yaklasik 30 dakika içerisinde veya daha kisa sürede, dönmesini saglayabilir. Klevidipinin kisa yari ömrü, kan basincinin ön tedavi seviyelerine geri döndürülmesiyle, klevidipinin sonlandirilmasindan yaklasik 5 ila yaklasik 15 dakika sonra, hizli bir etki birakmasiyla sonuçlanir.

Klevidipin uygulamasi ayni zamanda LV diyastolik basinçtan ortaya çikan düsük kalp debisi olarak veya olmadan pulmoner ve sistemik konjesyonun tedavi edilmesini, kari basincinin kontrol edilmesi/azaltilmasini, miyokard yaralanmalarinin önlenmesini, böbrek yetmezliginin iyilestirilmesini ve aritminin tedavi edilmesini içeren ancak bunlarla sinirli olmayan akut kardiyak dekompenzasyon olaylarinda da bir iyilesme saglayabilir.

Akut kardiyal dekompenzasyonun tersinmesi, beynin natriüretik peptitinin (BNP) sirkülasyon seviyelerinde bir azalmaya ve AHF hastalarinin hastanede kalis sürelerinin azalmasina yol açabilir.

Akut Kalp Yetmezigi olan Hastalarin Tedavi edilmesi icin faydali olan Farmasötik Bilesimler Farmasötik Bilesim/er Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, mevcut bulusun yöntemlerine göre AHF'den yakinan veya buna duyarli olan bir hastada kari basincinin kontrol edilmesi, idame edilmesi veya azaltilmasi için kullanilabilir veya AHF'den yakinan veya buna duyarli olan bir hastada semptomlarin tedavi edilmesi, önlenmesi veya hafifletilmesi için kullanilabilir. yaklasik 1 mg/ml veya yaklasik 0.01 ila yaklasik 1 mg/ml veya yaklasik 0.05 ila yaklasik 0.5 mg/ml miktarda klevidipin içerebilir. Belirli düzenlemelerde miktar, yaklasik 0.5 mg/ml olabilir.

Farmasötik bilesim, ayrica farmasötik olarak kabul edilen bir tasiyiciyi veya bir seyrelticiyi de içerebilir. Farmasötik bilesimde uygun olan tasiyicilar, seyrelticiler ve yardimci maddeler, teknikte iyi bilinmektedir. Uygun farmasötik bilesimler, U.S. Patent içinde açiklanan formülasyonlari içerir (örnegin çözeltiler ve emülsiyonlar).

Farmasötik bilesim, yaklasik 5.6 ila yaklasik 10.0 veya yaklasik 6.0 ila yaklasik 8.8 7.0 veya 7.5 olabilir.

Farmasötik bilesim, bir emülsiyon, emülsiyondan dondurularak kurutulmus bir malzeme veya sulandirma için bir konsantre (kendi kendini emülsifiye eden sistem) olabilir. Belirli düzenlemede farmasötik bilesim, bir emülsiyondur. Emülsiyon; klevidipini, bir Iipidi, bir emülgatörü ve/veya suyu veya bir tamponu içerebilir. Lipid, yaklasik %2 ila yaklasik yagi, çigit yagi, ayçiçegi yagi, susam yagi, yer fistigi yagi, misir yagi, orta zincirli trigliseritler, triasetin, propilen glikol diesterler, monogliseritler ve bunlarin iki veya daha fazlasinin bir karisimini içeren gruptan seçilebilir. Emülgatör, yaklasik 0.2 ila yaklasik mg/ml miktarinda mevcut olabilir ve yumurta sarisindaki fosfolipidler, soya fasulyesi fosfolipidleri, sentetik fosfatidil kolinler, saf hale getirilmis fosfatidil kolinler ve hidrojene fosfatidil kolin ve bunlarin iki veya daha fazlasinin karisimlarini içeren gruptan seçilebilir.

Farmasötik bilesim ayni zamanda bir antimikrobiyal ajani, bir tonisite degistiriciyi, bir antioksidani ve/veya bir yardimci emülgatörü de içerebilir. Antimikrobiyal ajan, yaklasik 0.01 ila yaklasik 1 mg/ml miktarinda mevcut olabilir ve benzil alkol, etilendiyamintetraasetik asit (EDTA), sodyum askorbat, sitrik asit ve bunlarin karisimlari, türevleri ve tuzlarini içeren gruptan seçilebilir. Tonisite degistirici, yaklasik 2 ila yaklasik 30 mg/ml miktarinda mevcut olabilir. Antioksidan, yaklasik 0.01 ile yaklasik 1 mg/ml miktarinda mevcut olabilir ve sodyum askorbat, sodyum sitrat, sistein hidroklorür, sodyum bisülfat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit askorbil palmitat, bütillenmis hidroksianizol (BHA), bütillenmis hidroksitoluen (BHT), propil gallat, tokoferol ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunu içeren gruptan seçilebilir.

Yardimci emülgatör, yaklasik 0.01 ila yaklasik 2 mg/ml miktarinda mevcut olabilir ve gliserol (veya gliserin), poloksamerler, Kolliphor EL® (daha önce polietoksillenmis hint yagi olan Cremophor® olarak bilinmekteydi), poloksaminler, polioksietilen stearatlar, polioksietilen sorbitan yag asidi esterleri, sorbitan yag asidi esterleri, polisorbatlar, tokoferol polietilen glikol süksinat, kolik asit, deoksikolik asit, oleik asit ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilen tuzlarini içeren gruptan seçilebilir.

Bulusun farmasötik bilesimleri, örnegin, oral, sublingual, intranazal, intraoküler, rektal, transdermal, mukozal, topikal veya parenteral uygulama için formüle edilebilir.

Parenteral uygulama, intradermal, subkutanöz (5.0., s.q., sub-Q, Hypo), intramüsküler (i.m.), intravenöz (i.v. veya IV), intraperitoneal (i.p.), intra-arteriyel, intramedüller, intrakardiyak, intra-artiküler (eklem), intrasinoviyal (eklem sivisi alani), intrakraniyal, intraspinal ve intratekali (spinal sivilar) içerebilir. Ilaç formülasyonlarinin parenteral enjeksiyonu veya infüzyonu için uygun olan herhangi bir cihaz, bu tür bir uygulama için kullanilabilir. Örnegin farmasötik bilesim, önceden doldurulmus steril siringa içerisinde bulunabilir.

Belirli düzenlemelerde klevidipini içeren farmasötik bilesim; pH'i ayarlamak için soya fasulyesi yagi (200 mg/ml), gliserin (22.5 mg/ml), saf yumurta sarisi fosfolipidleri (12 mg/ml), oleik asit (0.3 mg/ml), disodyum edetat (0.05 mg/ml) ve sodyum hidroksit içeren su içinde yag emülsiyonu olan Cleviprex®'dir. Cleviprex®, 6.0 ile 8.0 pH'a sahiptir ve kullanima hazir bir emülsiyondur.

Farmasötik Bilesim/erin Hazirlanmasi Mevcut bulus ayni zamanda farmasötik bilesimlerin hazirlanmasi yöntemlerine de iliskindir. Hazirlama yöntemleri, farmasötik olarak kabul edilen bir tasiyici veya seyreltici ile klevidipinin karistirilmasini içerebilir. Yöntemler ayni zamanda klevidipinin bir Iipid, bir emülgatör ve/veya su ile birlestirilmesini de içerebilir. Yöntemler ayrica bir antimikrobiyal ajan, bir tonisite degistirici, bir antioksidan ve bir yardimci emülgatörü içeren gruptan seçilen bir veya daha fazla ajanin ilave edilmesini, karisimin pH'inin yaklasik 6.0 ila yaklasik 8.8 veya yaklasik 6.0 ila yaklasik 8.0`a ayarlanmasini ve/veya ilacin, önceden doldurulmus steril bir siringaya konulmasini da içerebilir.

Bulus, simdi, bulusu daha fazla açiklayan ve amaçlanmamis olan veya bulusun kapsamini sinirlandirmayacak sekilde yorumlanabilecek asagidaki sinirlayici olmayan örneklerle daha ayrintili olarak açiklanacaktir. ÖRNEKLER Örnek 1. Klevidipin, Akut Kalp Yetmezligi ile iliskili olan Kan Basinci Yönetimini Iyilestirir Randomize açik etiketli 13-merkezli bir çalisma, 2160 mmHg SBP'si olan, bir 100 mm VAS'ta oturarak dispne skoru 250 olan ve gögüs oskültasyonu ile pulmoner konjesyonun oldugu AHF'nin bir doktor tarafindan klinik teshisinin konuldugu AHF hastalarini kayit etti. Endotrakeal entübasyona ihtiyaci olan, klevidipine karsi kontrendikasyonu olan (yani, Cleviprex®), son 2 saat içerisinde herhangi bir antihipertansif ajan alan (kisa etkili IV olmayan nitratlar hariç), gögüs agrisi veya elektrokardiyogram (ECG) degisiklikleri olan, 14 gün içerisinde süpheli aort diseksiyonu, miyokard enfarktüsü olan, gebeligi, bilinen karaciger yetmezligi veya böbrek yetmezligi veya pankreatiti olan hastalar dislandi. Uygun hastalar, bir saatlik acil departmani prezentasyonu dahilinde ya klevidipin veya 800 almak üzere 1:1 randomize edildi.

Randomizasyonda tedavi eden doktor, hedef kan basinci araliginin üst ve alt limitleri arasindaki farkin yaklasik 20 mmHg ila yaklasik 40 mmHg oldugu sekilde taban seviyesinden minimum olarak yaklasik %15”lik kan basinci azalmasina ulasmak için 30 dakikalik hedef kan basinci araligini kayit etti.

Klevidipin, 3 dakika boyunca 2.0 mg/saatte baslandi ve daha sonra hedef kan basinci araligina ulasilincaya kadar maksimum 32.0 mg/saate kadar her 3 dakikada bir ikiye katlandi. SOC tedavisi, kurum standardina göre gerçeklestirildi. Tedavinin ilk 30 dakikasi boyunca klevidipin veya SOC (birlikte “çalisma ilaci”), tibbi gereklilik veya hasta güvenligi durumlari haricinde monoterapi olarak uygulandi. Eger 30 dakika içerisinde hedef kan basinci araligina ulasilamadiysa veya sonrasinda idame edilemediyse, çalisma ilacina devam ederek veya devam etmeden doktorun inisiyatifine göre alternatif antihipertansif ajanlarin kullanimina izin verildi. Klevidipin alan bir hasta, hedef kan basinci araligina ulasamadiysa, ilave kalsiyum disi kanal blokeri antihipertansif ilaç kullanimina izin verildi.

Iki popülasyon analiz edildi. “Güvenlik" popülasyonu, çalisma ilacini alan tüm hastalari içerdi ve tüm güvenlik analizleri için kullanildi. Tüm etkinlik analizleri için kullanilan ml/saat olan (Cockcroft-Gault formülü ile tahmin edilir) ve 35 kg/mz'yi asan vücut kitle indeksi (BMI) olmasi durumunda BNP'yi ikiye katlayarak obezite için düzeltilen sekilde BNP N-terminal pro-hormonu >900 pg/ml); veya (b) pulmoner konjesyonun gögüs X-isini kanitina sahip olan tüm güvenlik hastalarini içerdi. edildi ve güvenlik kohortunu olusturdu. Bu güvenlik kohortundan 19 hasta (klevidipin alan 7, SOC alan 12), AHF'yi dogrulamak için ön tanimli kriterleri karsilamadii 15 hasta (klevidipin alan 7, SOC alan 8), pulmoner konjesyon kanitina sahip degildi ve 4 hasta (klevidipin alan 0, 800 alan 4), geçmiste antihipertansif antihipertansif ajanlarin kullanimi veya yetersiz semptomlar gibi protokol sapmalarina sahipti. Bu, 85 hastalik bir AHF popülasyonu ile sonuçlandi (klevidipin alan 44, 800 alan 41). Tablo 1, demografiklerin, tibbi öykülerin ve taban seviyesi özelliklerinin güvenlik ve AHF kohortlari için benzer oldugunu ve tedavi tahsisine dayanarak gruplar arasinda bir fark olmadigini gösteren çalisma popülasyonunu açiklar (Tablo 1). Genel olarak ortalama taban seviyesi VAS skoru, 65 mm'ydi.

Tablo 1. Hasta popülasyonu özellikleri ve sistolik kari basinci hedefleri.

Güvenlik Popülasyonu AHF Popülasyonu (n=85) özellikler Klevidipin Klevidipin Demografi Yas (yil)3 62 [15.3] Afrikali Amerikan n=32 (%727) Geçmis tibbi öykü Hipertansiyon n=42 (%955) Koroner Arter Hastalik n=18 (%409) Diyabet n=23 (%523) Geçen yil hastanede HF . _ 20/29 (%690) tedavisi Ejeksiyon fraksiyonu (%)a~b 45,4 [14.9] 60 [13.9] (%537) (%829) 34,8 [12.0] (%97.6) (%390) (%512) n=9 (%220) 19/31 (%613) 44.3 [140] 62 [14.9] n=25 (%490) n=39 (%765) 34,5 [9.2] n=48 (%941) n=18 (%353) n=27 (%529) n=12 (%235) 23/34 (%67.6) 45.0 [15,1 ] Taban seviyesi VAS, Lab Sonuçlari ve X-isini sonuçlari Taban seviyesi dispne VAS (mm)a BUN (mg/ali)a 6/36 8/30 8/43 cTnT>0.1 ng/ml (%167) (%267) (%186) 894,5 924,5 a 60 [14.9] (%547) (%830) 33,5 [11.3] (%943) (%358) (%491) (%189) 23/37 (%622) 45.1 [14,0] 64,8 [21.2] 26,4 [40.3] 2,1 [4.3] 141,8 [4.6] 12/41 (%293) 10229 Taban seviyesi VAS, Lab Sonuçlari ve X-isini sonuçlari Dogrulanmis AHF Gogus rontgeni n=12 (%23) (%34) (%24) (%29) n=14 n=14 (%32) (%28) n=15 n=22 n=15 Her ikisi n=22 (%42) (%34) (%54) (%29) n=44 n=41 n=44 Toplam n=45 (%85) (%100) (%100) (%86) Taban seviyesi SBPa 184,8 [21.9] Yuksek SBP Hedefi (mmHg)a 153,8 [15.4] Baslangiç SBP ve hedef arasindaki Düsük SBP Hedefi (mmHg)a 127,8 [14.6] Baslangiç SBP ve düsük hedef arasindaki fark %3 a = ortalama olarak raporlandi [standart sapma] b = Güvenlik Popülasyonu için: AHF popülasyonu için klevidipin alan hastalar için n=26, SOC alan hastalar için n=26: klevidipin alan hastalar için n=23, SOC alan hastalar için n=22 COPD = kronik obstrüksif akciger hastaligi; BUN = kan üre azotu; CTnT = kardiyak troponin T AHFinin baslangiç klinik tanisi, gögüs X-isini ve/veya natriüretik peptit degerlendirmesi ile çalisma ilacinin uygulanmasindan sonra dogrulandi. Tarihsel ejeksiyon fraksiyonu verileri, mevcut oldugunda kaydedildi. Ayni zamanda intravenöz SOC'a kiyasla uzatilmis klevidipin infüzyonunun güvenligi (protokol basina 96 saate kadar), advers olaylar 7 güne kadar veya taburcu oluncaya kadar (hangisi önce gerçeklesirse) ve ciddi advers olaylar randomizasyondan sonra 30 gün boyunca laboratuvar parametreleri ile degerlendirildi.

Tablo 2, ilk 30 dakika boyunca ve sonrasinda çalisma ilacinin uygulanmasini göstermektedir. SOC alan çogu (%868) güvenlik hastasi, ya nitrogliserin (%566) veya nikardipin (%302) aldi (Tablo 2). Ortalama [standart sapma (SD)] giris-çalisma ilaci saati, klevidipin ve SOC alan hastalar için sirasiyla 3.2 saat [1.9 saat] ve 2.7 saat [1.8 saat] (p=0.243) idi.

Hedef kan basinci araligi, SOC ile tedavi edilen hastalara kiyasla (15/41, %366) klevidipin ile tedavi edilen hastalarda (31/44, %705) daha güvenli bir sekilde elde edildi (p=0.002). Hedef kan basinci araliginin erisildigi hastalar için, klevidipin ile tedavi edilenler, bu hedefe yerine 15 dakikalik (çeyrekler arasi aralik (IQR) 12-18 dakika) ortalama sürede ulasmistir (p = 0.0006) (bakiniz Sekil 1).

Tablo 2. intravenöz Antihipertansif Çalisma Ilaci Dozlamasi (güvenlik popülasyonu) . Bireysel Hasta . _- llaç adi (n), . _. lnfuzyon Uygulanan Zaman Medyan lnfuzyon . dozlama Hizlari (min, toplam toz çerçevesi __ Hizlarinin unitesi maks) ortalamasi [SD] Ortalamasi [SD] Klevidipin (51 ), SOC ilaçlari Çalisma Nitrogliserin (30), mg/saat baslangici ila (16), mg/saat çerçevesi dakikadan infüzyon duruncaya Ilaç adi (n), dozlama ünitesi Hidralazin (1), Diltiazem Nitroprussid mcg/dakika Klevidipin (51), SOC ilaçlari Nitrogliserin (30), mg/saat Nikardipin (16), mg/saat Hidralazin Diltiazem Nitroprussid mcg/dakika Ek olarak klevidipin ile tedavi edilen hastalar, daha az ilave antihipertansife gerek Bireysel Medyan Hizlarinin Ortalamasi [SD] 7,6 [5.4] 55 [60] 8,2 [4,0] 51 [103,31 infüzyon Uygulanan Hizlari (min, toplam 13,3, 13,3 1.0,24,0 3.3,233 1,0, 15,0 1,0, 180 ,10 13,3, 13,3 ortalamasi [SD] (tekli bolus) (tekli bolus) 24,6 [36.9] 55,3 [97,5] ,4 [13,0] 12,01 [4,8] (klevidipin alan hastalarin %75'i, SOC alan hastalarin %83'ü), bununla birlikte furosemid uygulanan hastalardan (klevidipin alan hastalarin %75'i, SOC alan hastalarin Klevidipin alan hastalar ve SOC alan hastalar, hedef kan basinci araligi içinde, ama Çalismanin ilk 30 dakikasinda hiçbir hasta, 102 mmHg'nin altinda bir SBP'ye sahip degildi. Genel olarak 16 hasta, kendi düsük kan basinci araligi Iimitlerini asti; klevidipin mmHg ortalama ile alt limiti asti. Simdiye dek hiçbir hastada, bir çalisma ilacinda hipoperfüzyon belirtileri veya semptomlari gelismedi. Çalismanin hatirlaticisi olarak ile sonuçlanan sekilde klevidipin alan 3 hastada (%59) ve 13 dakika ile sonuçlanan sekilde SOC alan 1 hastada (%19) SBP <90 mmHg meydana geldi. Bir çalisma ilaci sirasinda SBP'nin <90 mmHg oldugu sürenin orani, klevidipin alan hastalar ve SOC alan hastalar için sirasiyla %25 ve %1.1 idi (p = 0.510). Semptomatik hipotansiyon, klevidipin verilen bir hastada klevidipin uygulamasindan 3.5 saat sonra ortaya çikti. Ejeksiyon fraksiyonuna iliskin olarak kan basinci yanitinda fark yoktu.

Son olarak, ortalama [SD] kalp hizi, baslangiçtan 30 dakikaya degistikçe, klevidipin ( alan hastalar arasinda benzerdi (p = 0.424).

Hedef kan basincinin disindaki egri altindaki alan (AUC), SOC ile tedavi edilen hastalara kiyasla klevidipin ile tedavi edilen hastalarda daha düsüktü (medyan 379 mmHg x dakika/saat ve bir IQR 192-608 mmHg >< dakika/saate karsi medyan 755 basincinin üzerindeki AUC de ayni zamanda, SOC uygulanan hastalar için 755 mmHg X dakika/saat medyan ve 368-1172 mmHg x dakika/saat IQRiya kiyasla klevidipin uygulanan hastalar için 327 mmHg x dakika/saat medyan ve 169-608 mmHg x dakika/saat IQR ile, SOC alan hastalara kiyasla klevidipin alan hastalarda daha düsüktü (p=0.0007). Diger tarafta hedef kan basinci altindaki AUC, sirasiyla her iki grup için 0 mmHg x dakika/saat medyanlar ve 0-42 mmHg x dakika/saat ve 0-0 mmHg x dakika/saat IQR ile SOC ile tedavi edilen hastalara kiyasla klevidipin ile tedavi edilen hastalar için daha yüksekti (p=0.003).

Endotrakeal entübasyon, SOC alan yanliz bir hastada gerekli oldu. Bes hasta, tedaviden sonra 30 gün içerisinde ayrildi (klevidipin alan 3 hasta, SOC alan 2 hasta; p=0.615) ve çalisma ilacinin uygulanmasi esnasinda hiç hasta ayrilmadi. Bu olaylarin hiçbiri, arastirma sirasinda hasta güvenligini bagimsiz olarak izleyen arastirmaci veya Veri ve Güvenlik Izleme Kurulu tarafindan çalisma ilacina bagli olarak göz önüne alinmadi. Klevidipin alan hastalar ve SOC alan hastalar, ciddi advers olaylarin olaylar (TEAE'Ier) (sirasiyla %9.8'e karsi %132; p=0.587) açisindan benzer insidansa sahipti (bakiniz Tablo 3). SOC alan hastalarda predominant olarak ortaya çikan hafif ila orta siddette bas agrisi, en sik görülen TEAE idi. Tedavi gruplari arasinda TEAE sikliginda klinik olarak anlamli farklar yoktu.

Tablo 3. Çalisma ilacina iliskin tedavi ile ortaya çikan advers olaylar (güvenlik popülasyonu) Klevidipin Toplam Kategori SOC (n=53) En az bir ilgili TEAE'ye sahip n=7 n=5 (%9,8) n=12 (%11,5) hastalar (%132) Tercih edilen terim B “ 1 ([7 2 0) n=7 8 (°/ 7 7) Abdominal rahatsizlik hissi n=1 (%2,0) n=0 (%0) n=1 (%1,0) Abdominal agri n=1 (%2,0) n=0 (%0) n=1 (%1,0) Cilt kizarmasi n=1 (%2,0) n=0 (%0) n=1 (%1,0) Ventriküler Tasikardi n=1 (%2.0) n=0 (%0) n=1 (%1,0) Bulanik görme n=1 (%2,0) n=0 (%0) n=1 (%1,0) Klevidipin alan hastalar ve SOC alan hastalar, benzer teshis prosedürü oranlarina alan hastalarda, arteryel hat, entübasyon, defibrilasyon, kalp pili takilmasi, diyaliz, koroner revaskülarizasyon ve/veya cerrahi olarak tanimlanan sekilde daha az terapötik prosedürler vardi (0 hastaya (%0) karsi 9 hasta (%17)) (p=0.003). Klevidipin alan daha az acil departmanina/hastaneye yeniden basvuru (%14.9'a karsi %167) (p=0.813) ve tekrar hasnateye yatis öncesinde daha uzun hastane disinda geçirilen süreye (11.0 güne karsi 5.0 gün) karsi önemli olmayan egilimler de gösterdi (p=0.092).

Bu sonuçlar, hipertansif AHF hastalarinda klevidipin kullaniminin güvenli ve etkili olabilecegini düsündürmektedir. Ek olarak, AUC sonuçlari, SOC alan hastalara kiyasla, klevidipin alan hastalarda kan basinci kontrolünün daha iyi oldugunu göstermektedir. Örnek 2. Klevidipin, Akut Kalp Yetmezligi ile iliskili Dispneyi Düzeltir Dispne üzerinde klevidipinin etkisi, Örnek 1'de açiklanan hastalarda degerlendirildi.

Dispne, 100 mm'lik bir VAS ile degerlendirildi, burada 0 skoru, "dispne yok" anlamindaydi ve 100 skoru, "olasi en kötü dispne" anlamindaydi. Dispne, çalisma degerlendirildi. Ek olarak Akut Konjestif Kalp Yetmezligi yönetiminde vazodilasyon (VMAC) skalasi, 7 noktali Likert skoru ve Provokatif Dispne Degerlendirmesi (PDA) de (Pang et al, Eur Heart J 2008, 29), hem oturma hem de supin pozisyonlarinda gerçeklestirildi ve kaydedildi. Çalisma ilaci uygulamasindan sonraki ilk 30 dakika içerisinde, her iki grupta da kan basincinin azalmasina paralel olarak belirgin bir dispne gelisti (Sekil 2A ve 2C'yi kiyaslayarak). 45 dakika sonra, SOC alan hastalara kiyasla, taban seviyesinden ortalama [SD] VAS azalmasi, klevidipin ile tedavi edilen hastalarda daha yüksekti (37.1 dispne üzerinde daha büyük etki, 3 saate kadar idame edildi. Örnegin klevidipin ve SOC hastalari için VAS dispne skorlari, çalisma ilaçlarinin uygulanmasindan 1 saat Zaman içerisinde, VAS dispne skorlari SOC'a kiyasla klevidipin ile baslangiçtan daha fazla azaldi (tedavi x zaman etkisi, p = 0.037) ve VMAC ve PDA skorlari, SOC'a göre klevidipin ile daha fazla iyilesme yönünde önemli olmayan egilimlere sahipti.

SOC'nin nitrogliserin ve nikardipin alt kümeleri için zaman içerisindeki VAS ve SBP'deki azalma da degerlendirildi (Sekiller 28 ve 2D). Nikardipin, SBP'yi klevidipine benzer sekilde düsürdü, fakat ne nitrogliserin ne de nikardipin. VAS'i, klevidipin kadar hizli iyilestirmedi.

Klevidipin gibi, nikardipin de bir L-tipi kalsiyum kanal blokeridir ve klevidipin ile ayni farmakolojik ajan sinifinda yer alir, fakat klevidipinin dispne üzerindeki etkisi, nikardipinin dispne üzerindeki etkisinden büyük ölçüde daha fazlaydi. Teoriye bagli kalmak istememekle birlikte, bu, klevidipinin, dispneyi azaltma üzerinde benzersiz bir etkiye sahip olabilecegini öne sürmektedir.

Bu sonuçlar, klevidipinin SOC tedavisine kiyasla kalp yetmezligi olan hastalarda dispne tedavisinde daha hizli ve daha belirgin bir iyilesmeye yol açtigini göstermektedir.

Ayrica, sonuçlar, klevidipinin özellikle bir dispne azaltici ajan olarak da etki edebilecegini göstermektedir. Örnek 3: Klevidipin, 160 mmHg'nin altinda SBP'ye sahip Akut Kalp Yetmezligi Hastalarinda Dispneyi Iyilestirebilir.

SBP 2120 mmHg ve orta-siddetli dispneye sahip olan AHF hastalarinda, plasebo veya SOC ile kiyaslandiginda, klevidipinin etkileri üzerinde kontrollü bir arastirma yürütülmektedir (100 mm hasta tarafindan beyan edilen VAS üzerinde 250 mm olarak tanimlanir).

Arastirma iki asamaya ayrilmistir: klevidipin ve plasebo etkilerini kiyaslayarak olan çift kör bir çalisma olan asama 1 ve SOC ile klevidipinin etkilerini kiyaslayacak olan açik etiketli bir çalisma olan asama 2.

Asama 1'de hastalar, 1: 1 oraninda klevidipin veya intravenöz plasebo almak üzere, uzman doktor tarafindan AHF'nin klinik teshisine dayanarak çift kör olacak sekilde kaydedilecek ve randomize edileceklerdir. Tüm hastalar, acil departmanina prezentasyondan sonra üç saat içerisinde randomize edilecek ve tedavi edilecektir.

Hastalarin, nitratlar da dahil olmak üzere intravenöz antihipertansif ilaçlar hariç olmak üzere, uzman doktorun görüsüne göre tüm destekleyici tedaviyi almalarina izin verilecektir. Asama 1 için randomizasyon, post-hoc olarak gerçeklestirilen ve BNP >400 pg/ml veya NTproBNP >900 pg/ml veya gögüs X isininda konjesyonun varligi olarak tanimlanan sekilde, 100 hastanin AHF'ye sahip oldugunun dogrulanmasindan sonra durdurulacaktir. Kan basinci tedavi hedefleri, hastanin taban seviyesi SBP”sinin (2 140 - 160 mmHg) araliginda olup olmadigina göre tanimlanacaktir. Yüksek SBP seviyesinde, kan basinci hedefleri, uzman doktorun, taban seviyesinden minimum kaydetmesi ile belirlenecektir. Düsük SBP seviyesinde olan hastalarda, hedef kan basinci araligi 110 mmHg'nin altinda olmamalidir.

Asama 2, asama 1 ile özdes olacaktir, ancak 300 hastadan olusan bir kayit olusturulacak ve 1: 1 oraninda klevidipin veya 800 tedavisi almak için açik etiketli olarak randomize edileceklerdir. Randomizasyon, 300 hastanin AHF”si oldugunun dogrulanmasindan sonra durdurulacaktir. Özellikle, baslangiç SBP'si 120 mmHg'den <140 mmHg'ye kadar olan hastalar, prezentasyon esnasinda daha az nefes darligina sahipse ve bu nedenle daha küçük etki büyüklügü sergilerlerse, baslangiç SBP'si 120 mmHg'den <14O mmHg'ye olan hastalar, Asama 2'ye dahil edilemeyebilirler. Aksi taktirde asama 2, 2120 mmHg taban seviyesi SBP'sine sahip hastalari içerecektir.

Her iki çalisma için genel dahil edilme ve dislama kriterleri, Tablo 2'de gösterilmistir: Tablo 2. Dahil edilme ve dislama kriterleri.

Dahil edilme kriterleri Dislama kriterleri - 18 yas ve üstünde olmak ve yazili . Önceki 2 saatlik randomizasyonda bir lV bilgilendirilmis onay vermek veya oral antihipertansif ajanin uygulanmasi Dahil edilme kriterleri o Pulmoner konjesyon ve rallerin veya anormal akciger grafisinin varligi ile ortaya çikan sekilde AHF ile uyumlu prezentasyon . 100 mm'lik görsel analog skalada baslamasindan hemen önce ölçülür) (çalisma ilacinin klevidipin, plasebo veya verilmeye Dislama kriterleri (kisa etkili IV olmayan nitratlara izin verilir) segmenti degisiklikleri ile birlikte gögüs agrisi koroner sendromla uyumlu ST ve/veya elektrokardiyografi (ECG) - Bilinen veya süpheli aort diseksiyonu - Önceki 14 gün içerisinde akut miyokard enfarktüsü (AMI) - Diyalize bagimli böbrek yetmezligi ~ Anlik endotrakeal entübasyon gereksinimi - Kalsiyum kanal blokerlerine intolerans veya alerji . Soya fasulyesi yagi veya Iesitin alerjisi - Bilinen akciger hastaligi, siroz veya pan kreatit direktifler (kod durumu yok) - Kayittan sonraki 30 gün içinde diger arastirma ilaçlarinin veya cihazlarinin degerlendirilmesini içeren diger klinik arastirma çalismalarina katilim Asama 1 Çalisma ilacinin Uygulanmasi için Protokol Asama 1'de randomizasyondan önce, istenen kan basinci azaltimi için hasta için spesifik bir SBP hedef araligi önceden belirlenmelidir. Hedef kan basinci araliginin üst ve alt limitleri arasindaki fark, 20 mmHg'den az olmamali ve 40 mmHg'den fazla olmamalidir ve hiçbir durumda hedef SBP araliginin alt limiti, 110 mmHg'dan az olmamalidir. 90 mmHg'den düsük olan SBP, hipotansiyon olarak göz önüne alinacaktir. Klevidipin veya plasebo için randomize edilen hastalar için dozlama, onaylanmis etikete göre yapilacaktir ve infüzyon, intravenöz olarak 2 mg/saat baslangiç hizinda uygulanacaktir; bu hiz ilk 1,5 dakika (90 saniye) için idame edilecektir. Eger SBP'de hedef azaltma, 2 mg/saatlik bir doz kullanilarak 1.5 dakika içerisinde elde edilemezse, klevidipin infüzyonu, önceden belirlenmis olan hedef aralik içinde bir SBP elde etmek için, hasta tarafindan tolere edilen sekilde, her 1.5 dakikada bir artislari ikiye katlayarak titre edilebilir. Hedef kan basinci araliginda bir SBP elde etmek için klevidipin infüzyon hizi da azaltilabilir. Minimum infüzyon hizi 1 mg/saat ve maksimum infüzyon hizi 32 mg/saati geçmeyecektir. Hedef kari basinç araligi, titrasyon dozlarindan herhangi birinde elde edilirse, bu oran hedef kan basinç araligini 24 saate kadar korumak için gerekli oldugu sürece devam ettirilebilir. Eger istenilen kan basincini düsürme etkisi, çalisma ilaci ile 30 dakika içinde elde edilmezse veya daha sonra idame edilemezse, çalisma ilacinin infüzyonunu durdurarak veya durdurmadan herhangi bir alternatif antihipertansif ajan kullanilabilir.

Alternatif ajan, kurumsal tedavi uygulamasi basina kullanilacaktir. Ancak, tedavi süresinin ilk 30 dakikasi boyunca çalisma ilaci, diüretik ve morfin hariç tutularak bir monoterapi olarak uygulanmalidir. Çalisma ilacinin infüzyonu, güvenlik nedeninden ötürü herhangi bir zamanda durdurulabilir.

Klevidipin, intravenöz uygulama için kullanima hazir, steril, beyaz opak, su içinde yag emülsiyonu olan Cleviprex® olarak uygulanacaktir. Gri bir kauçuk tapa ile donanmis ve alüminyum üst conta ile kapatilmis olan 50 ml'lik Tip I seffaf cam siselerde temin edilecektir.

Plasebo, klevidipin siselerine benzer olan 50 ml'lik Tip 1 seffaf cam siselerde temin edilecektir ve intravenöz uygulama için es olan kullanima hazir, steril, beyaz opak, %20 su içinde yag emülsiyonu (Intralipid®) ile doldurulacaktir.

Klevidipin veya plasebo, minimum 30 dakika boyunca ve arastirmaci tarafindan belirlenen maksimum 24 saatlik bir süre boyunca uygulanacaktir. Hastalar, çalisma ilacinin sonlandirilmasindan sonra 3 saat boyunca takip edileceklerdir.

Asama 2 Çalisma ilacinin Uygulanmasi için Protokol Asama 2'de randomizasyondan önce, istenen kan basinci azaltimi için hasta için spesifik bir hedef kan basinci araligi önceden belirlenmelidir. Hedef kan basinci araliginin üst ve alt limitleri arasindaki fark, 20 mmHg'den az olmamali ve 40 mm Hg'den fazla olmamalidir ve hiçbir durumda hedef kan basinci araliginin alt limiti, 110 mmHg'dan az olmamalidir. 90 mmHg'den düsük olan SBP, hipotansiyon olarak göz önüne alinacaktir. Klevidipin infüzyonu, 2 mg/saatlik baslangiç hizinda intravenöz olarak uygulanacaktir; bu hiz, ilk 1.5 dakika (90 saniye)boyunca korunacaktir. Eger SBP'de hedef azaltma, 2 mg/saatlik bir doz kullanilarak 1.5 dakika içerisinde elde edilemezse, klevidipin infüzyonu, hedef kan basinci araligi içinde bir SBP elde etmek için, hasta tarafindan tolere edilen sekilde, her 1.5 dakikada bir artislari ikiye katlayarak titre edilebilir. Hedef kan basinci araliginda bir SBP elde etmek için klevidipin infüzyon hizi da azaltilabilir. Minimum infüzyon hizi 1 mg/saat ve maksimum infüzyon hizi 32 mg/saati geçmeyecektir.

Eger istenilen kan basincini düsürme etkisi, çalisma ilaci ile 30 dakika içinde elde edilmezse veya daha sonra idame edilemezse, çalisma ilacinin infüzyonunu durdurarak veya durdurmadan herhangi bir alternatif antihipertansif ajan kullanilabilir.

Alternatif ajan, kurumsal tedavi uygulamasi basina kullanilacaktir. Ancak, tedavi süresinin ilk 30 dakikasi boyunca çalisma ilaci, monoterapi olarak uygulanacaktir.

Alternatif bir antihipertansif ajanin(ajanlarin) kullanilmasi (kurtarma tedavisi) veya hedef kan basinci araliginin degistirilmesi, hasta güvenligini saglamak için tibbi olarak gerekli oldugu yerde tesvik edilir ve sinirlandirilir.

SOC'ye randomize edilen hastalar için infüzyon sürekli olmalidir ve kurumun tedavi uygulamasi basina uygulanmalidir ve hedef SBP'ye ulasmak için izin verilen maksimum veya maksimum tolere edilen dozda doz titrasyonu yapilmalidir.

Klevidipin, intravenöz uygulama için kullanima hazir, steril, beyaz opak, su içinde yag emülsiyonu olan Cleviprex® olarak uygulanacaktir. Gri bir kauçuk tapa ile donanmis ve alüminyum üst conta ile kapatilmis olan 50 ml'lik Tip I seffaf cam siselerde temin edilecektir.

Klevidipin, minimum 30 dakika boyunca ve arastirmaci tarafindan belirlenen maksimum 24 saatlik bir süre boyunca uygulanacaktir. Hastalar, çalisma ilacinin sonlandirilmasindan sonra 3 saat boyunca takip edileceklerdir.

Hastalarin Degerlendirilmesi Her iki asama da, çalisma ilacinin baslatilmasindan sonra 3 saat içinde hastalarin dispne taban seviyesi VAS skorundaki degisim yüzdesi degerlendirilecektir. Ayrica çalismalar, hastalarin dispne taban seviyesi VAS skorunda zaman içinde bir degisiklik olup olmadigi, ilk 30 dakika içinde hedef kan basinci araligina ulasmak için medyan süre ve çalisma ilacinin baslamasindan sonra 30 dakika içerisinde kurtarma tedavisi gerektiren (yani herhangi bir alternatif IV antihipertansif ilacin alinmasi) hastalarin yüzdesini de belirleyecektir. Hastalar; VAS kullanilarak ölçülen sekilde çalisma ilacinin çalisma ilacinin baslamasindan 12 saat sonra veya çalisma ilacinin birakilmasindan 1 saat sonra dispne için degerlendirileceklerdir. Ek olarak, hastalarin EDTA plazmasi, çalisma ilacinin baslatilmasindan sonra, baslangiçta 3 ± 1 saat ve 24 ± 6 saatte troponin I, B tipi natriüretik peptit, galektin-3 ve ST-2 için degerlendirilecektir.

Ayrica çalismalar, plasebo veya SOC (24 saate kadar) ile kiyaslandiginda, uzun süreli bir klevidipin infüzyonunun güvenligini arastiracaktir ve 7 güne kadar advers olaylari veya taburculuklarini (hangisi önce gerçeklesirse) ve hastalarin kayit zamaninda randomizasyonunu takiben 30 gün içerisindeki ciddi advers olaylari izleyecektir. Çalismalar ayrica, tedavi ve teshis prosedürleri, hastane ve ICU kabulleri, hastanede ve ICU'da kalis süresi, ICUlda kalis süreleri ve 30 günlük tekrar yapilan ziyaretlerin sikligi da dahil olmak üzere, klevidipin kullanimiyla iliskili gelismis saglik ekonomisi parametrelerinin varligini da belirleyecektir. Ek olarak hastalarin polifarmasi ihtiyaci da degerlendirilecektir.

Sekil1E E: 204b_ 10 4,_i__. 705% (31I44) Kledivipin 2C 25 3C Çalisma ilacimn baslamasindan sonra süre (dakika) Sekiller 2A-2B SekHZA --o Klevidipin[n ..Mi 0- 2 _,__ 50C[ri›/-1) Çalisma ilacinin baslangicindan sonra Sure (saat) SBP'deki odalama degisiklik (mmHg) +-- Sekuza -i- Klevidipin WLM) *0* r'IlnoghSErrin (rw-23) Hakardiom 10:13) SBP'deki ortalama degisiklik (nimHg) +. - Çalislma ilacinin baslangicindan sonra sure (saat) Sekiller 2C-ZD Sekil 2C 80. 2 o Klewdipin (n :Mi 70.. -O-SOCÜL-Aî) genel etkisi için p:0 037 g 30- \ 20. ""__" O 10' "$ 0 2 4 6 8 10 12 Çalisma ilacinin baslangicindan sonra sure (saat) Sekil 2D 80-' 0--- Klevidipinin:44) w 70. 2 L› Nitroghserin [n: ?3) (f.) Hskardipin (ii : 131 g 60-' Süre ile tedaviriin g 50. genel etkisi için p=0 029 E 30-' ' `N O 20~ n x` 0 2 a 6 8 10 12 Çalisma ilacinin baslangicindan sonia sure (saat)

Claims (1)

1. ISTEMLER . Akut kalp yetmezligi olan bir hastada dispnenin azaltilmasinda ve 120 mmHg ile 160 mmHg'den az bir deger arasinda bir taban seviyesi sistolik kan basinci için kullanim amaciyla klevidipine içeren birfarmasötik bilesimdir. . Istem 17e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi hastanin, 100 mm görsel analog skala kullanilarak en az yaklasik 50 mm'lik taban seviyesi dispne skoruna sahip olmasidir. . Istem 1'e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi dispne skorundaki azalmanin, bir görsel analog skala kullanilarak dispnedeki azalma ile belirlenmesidir. . Istem 1`e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi farmasötik bilesimin, yaklasik 1 mg/saat ve yaklasik 32 mg/saat klevidipin hizinda intravenöz infüzyon olarak uygulanmasidir. . Istem 4`e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi intravenöz infüzyonun, yaklasik 30 dakika ila yaklasik 72 saatlik bir süre boyunca uygulanmasidir. . Istem 4`e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi intravenöz infüzyonun, yaklasik 2 mg/saatlik klevidipin baslangiç hizinda uygulanmasidir. . Istem 6'ya göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi yaklasik 2 mg/saatlik baslangiç hizinda uygulanan intravenöz infüzyonun, en az yaklasik 90 saniye boyunca baslangiç hizinda idame edilmesidir. . Ihtiyaci olan bir hastada dispnenin azaltilmasinda kullanim için klevidipini içeren bir farmasötik bilesim olup, özelligi hastanin, akut kalp yetmezligine sahip olmasi ve hastanin taban seviyesi sistolik kan basinci ile belirlenen sekilde normotansif olmasidir. Istem 8'e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi hastanin, 100 mm görsel analog skala kullanilarak en az yaklasik 50 mm'lik taban seviyesi dispne skoruna sahip olmasidir. Istem 8'e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi dispnedeki azalmanin, bir görsel analog skala kullanilarak dispne skorundaki azalma ile belirlenmesidir. Istem 8'e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi hastanin taban seviyesi sistolik kan basincinin, yaklasik 120 mmHg ile yaklasik 140 mmHg arasinda olmasidir. Istem 8'e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi farmasötik bilesimin, yaklasik 1 mg/saat ve yaklasik 32 mg/saat klevidipin hizinda intravenöz infüzyon olarak uygulanmasidir. Istem 12'ye göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi intravenöz infüzyonun, yaklasik 30 dakika ila yaklasik 72 saatlik bir süre boyunca uygulanmasidir. Istem 12'ye göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi intravenöz infüzyonun, yaklasik 2 mg/saatlik klevidipin baslangiç hizinda uygulanmasidir. Istem 14”e göre kullanim için farmasötik bilesim olup, özelligi yaklasik 2 mg/saatlik baslangiç hizinda uygulanan intravenöz infüzyonun, en az yaklasik 90 saniye boyunca baslangiç hizinda idame edilmesidir.