JP6329957B2 - 心不全において血圧を制御するためおよび呼吸困難を低減させるための方法 - Google Patents
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Description
本出願は2012年10月26日に出願された米国仮出願第61/719127号の利益を主張し、その内容は、その全体が全ての目的について本明細書において参考として援用される。
本発明は、急性心不全を患っている、またはそれに陥りやすい患者のための治療法を指向する。特に、本発明は、急性心不全を患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる方法、ならびに症状の処置、予防、または緩和の方法に関連する。本発明はまた、そのような方法において使用するための医薬組成物にも関連する。
急性心不全(AHF)もしくは急性非代償性心不全(ADHF)は、兆候および、典型的には呼吸困難(息切れ)、浮腫(体液貯留)、および疲労を含む症状の漸進的または急速な変化によって定義され、また早急な介入を必要とする障害の異種性の群を意味する(Gheorghiade et al.,Circulation 2005,112,3958)。これらの症状は、主として上昇した左心室の(LV)充填圧力による重篤な肺うっ血の結果であり、それは低心拍出量の結果であることもあればそうでないこともあり、したがって、AHFの診断は明快ではない。AHFは一般的に心不全の病歴のない患者の心不全を認定するために使用されるところ、以前から確立された心筋機能不全(収縮期性もしくは拡張期性)(例えば、うっ血性心不全において)を有する患者においても頻繁に起こり、患者は比較的安定した期間の後に突然症状の悪化または兆候を示す(Allen et al.,Can. Med. Assoc. J. 2007,176,797)。それにもかかわらず、この状態の高い罹患率ならびにそれに関連した罹患率および死亡率の高い割合が、新しい処置の選択肢の開発を駆り立てている。処置を取り巻く困難は、明確な定義の欠如および疾患の下にある病態生理学の理解が不十分であることから始まる。臨床転帰を向上させるAHFに対する効果的な処置はほんのわずかなものが利用可能である(Mebazaa et al. Crit. Care Med. 2008,36,S129)。利尿剤および血管拡張剤が、AHFの患者をうまく安定させるために長期間用いられてきた。しかしながら、現在の治療法は、長期間の利益、特にAHF患者の死亡率を低下させることについての証拠を欠いている。さらに、現在の治療法は、重篤な有害作用(例えば、不整脈、腎機能障害、および血管拡張作用による低血圧)と関連する。
本発明はAHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者のための治療法を提供する。特に、本発明は短時間作用性のジヒドロピリジン化合物(例えば、クレビジピン)を、AHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させるため、ならびに症状(例えば、呼吸困難)を処置、予防、または緩和するために使用することに関連する。患者は、約160mmHgもしくはそれより高いSBP(例えば、重篤な高血圧)、約140mmHgと約160mmHgとの間のSBP(例えば、中程度の高血圧)、または約120mmHgから約140mmHgのSBP(正常血圧)を有し得る。本発明はまた、短時間作用性のジヒドロピリジン化合物(例えば、クレビジピン)を含有する医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法に関連する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
必要とする患者において呼吸困難を低減する方法であって、該患者は急性心不全および約120mmHgから160mmHg未満の間のベースライン収縮期血圧を有し、該方法はクレビジピンを含有する医薬組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
項目1に記載の方法であって、前記患者は100mm視覚的アナログ尺度を用いた少なくとも約50mmのベースライン呼吸困難スコアを有する、方法。
(項目3)
項目1に記載の方法であって、前記呼吸困難の低減は視覚的アナログ尺度を用いた呼吸困難スコアの減少によって決定される、方法。
(項目4)
項目1に記載の方法であって、前記医薬組成物は静脈内注入として投与される、方法。
(項目5)
項目4に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約1mg/hと約32mg/hとの間の速度で施される、方法。
(項目6)
項目4に記載の方法であって、前記静脈内注入は約30分間から約72時間の期間で施される、方法。
(項目7)
項目4に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約2mg/hの初期速度で施される、方法。
(項目8)
項目7に記載の方法であって、約2mg/hの前記初期速度で投与される前記静脈内注入は少なくとも約90秒間該初期速度で維持される、方法。
(項目9)
項目8に記載の方法であって、前記静脈内注入を前記患者の収縮期血圧を約110mmHg以上に維持する速度に用量設定する工程をさらに包含する、方法。
(項目10)
項目1に記載の方法であって、該方法は加えて前記患者の収縮期血圧を制御、維持、または低下させる、方法。
(項目11)
必要とする患者において呼吸困難を低減させる方法であって、該患者は心不全を有し、そして該患者のベースライン収縮期血圧によって決定されるとき正常血圧であり、該方法はクレビジピンを含有する医薬組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目12)
項目11に記載の方法であって、前記患者は100mm視覚的アナログ尺度を用いた少なくとも約50mmのベースライン呼吸困難スコアを有する、方法。
(項目13)
項目11に記載の方法であって、前記呼吸困難の低減は視覚的アナログ尺度を用いた呼吸困難スコアの減少によって決定される、方法。
(項目14)
項目11に記載の方法であって、前記患者のベースライン収縮期血圧は約120mmHgと約140mmHgとの間である、方法。
(項目15)
項目11に記載の方法であって、前記医薬組成物は静脈内注入として投与される、方法。
(項目16)
項目15に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約1mg/hと約32mg/hとの間の速度で施される、方法。
(項目17)
項目15に記載の方法であって、前記静脈内注入は約30分間から約72時間の期間で施される、方法。
(項目18)
項目15に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約2mg/hの初期速度で施される、方法。
(項目19)
項目18に記載の方法であって、約2mg/hの前記初期速度で投与される前記静脈内注入は少なくとも約90秒間該初期速度で維持される、方法。
(項目20)
項目19に記載の方法であって、前記静脈内注入を前記患者の収縮期血圧を約110mmHg以上に維持する速度に用量設定する工程をさらに包含する、方法。
(項目21)
項目11に記載の方法であって、該方法は加えて前記患者の収縮期血圧を制御、維持、または低下させる、方法。
本発明は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物であるクレビジピンが、AHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させるのに有効であるという発見に基づく。本発明はまた、クレビジピンが、AHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者においてAHFに伴う症状(例えば、呼吸困難)を処置、予防、または緩和するのに有効であるという発見に基づく。したがって、本発明は、AHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる目的、ならびに症状(例えば、呼吸困難)を処置、予防、または緩和する目的での、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物(例えば、クレビジピン)の使用に関連する。本発明はまた、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物(例えば、クレビジピン)を含有する医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法に関連する。
本発明の短時間作用性ジヒドロピリジン化合物は、約30分間より短い、好ましくは約10分間より短い、さらに好ましくは約5分間より短い、最も好ましくは2分間より短い血漿中での半減期を有し得る。短期作用性ジヒドロピリジン化合物は、活性の迅速なオンセット(onset)および活性の迅速なオンセット(offset)を有し得る。短時間作用性化合物は、安定な血漿薬剤濃度に素早く達し(例えば、薬剤投与開始の後約1時間未満以内)、そして素早く除去される(例えば、薬剤投与終了の後約5時間以内)。活性の完全なオフセットは、約1時間以内、好ましくは約5から約15分間以内に達成され得る。上記短時間作用性ジヒドロピリジン化合物は、好ましくはクレビジピンである。
クレビジピンはジヒドロピリジンL型のカルシウムチャネル遮断剤である。クレビジピンは非常に短い半減期(約1分間)を有し、活性の迅速なオンセット(2から4分間)および活性の迅速なオフセット(5から15分間での活性の完全なオフセット)を示す。クレビジピンの化学構造は、式1に示されている
他の短時間作用性ジヒドロピリジン化合物には、米国特許番号第5739152号で示される式1に対応する化合物、および、米国特許番号第5856346号で示される式1、ならびにそれらの互変異性、鏡像異性およびジアステレオ異性形態、ならびにそれらのラセミ混合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、立体異性体、結晶体および非晶質形態が包含され得る。
本明細書で使用され、本発明の方法が行われ得る「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトをいう。そのような患者は、AHFを患っている、またはそれに陥りやすい。
AHFは、緊急の治療を必要とする漸進的または急速に悪化する心不全によるものであり得る。AHFはまた、急性の冠動脈性事故(例えば、心筋梗塞(MI))からくる心不全の新しいオンセットによるものであり得る。さらにまた、AHFは、何らかの1つ以上の原因から生じる心代償不全によるものであり得、心代償不全としては神経ホルモン平衡失調、水分過負荷、心不整脈、および心虚血が挙げられるが、それに限定されない。AHFとしては、ADHF、高心拍出量性心不全、高血圧性心不全、血管性心不全、新規心不全、肺水腫、心原性ショック、心機能不全、急激に非代償性となった慢性心不全、心不全を伴う急性冠症候群、右心不全が挙げられるが、それに限定されない。関連する併存症としては、冠動脈疾患(CAD)の病歴、高血圧、心房細動(AF)もしくはAFの病歴、糖尿病、動脈硬化性心疾患、腎機能障害もしくは腎不全、慢性閉塞性肺疾患、感染症、または貧血症が挙げられ得る。
AHFに付随する症状は、心拍出量の制限を伴うもしくは伴わないLV充填圧力の上昇による重篤な肺うっ血の結果として主に生じ得る。そのような症状としては、呼吸困難(息切れ)、疲労および衰弱、四肢の膨化(浮腫)もしくは腹部の膨化(腹水貯留)、急速なもしくは不規則な拍動(動悸)、体液貯留、および胸部の痛みが挙げられ得るが、それに限定されない。
過去に患者は、高血圧性脳症、大動脈解離、急性腎不全、急性肺水腫、または急性MIを患ったことがあり得る。患者はまた、心不全および/または呼吸困難を以前に患ったことがあり得る、またはそれに陥りやすい状態であった可能性がある。さらに、患者は心疾患、急性冠動脈性事故(例えば、MI)、動脈硬化性心疾患、心房細動、糖尿病、腎機能障害もしくは腎不全、脳卒中の家族歴、脳卒中の既往、一過性脳虚血発作の既往、慢性閉塞性肺疾患、感染症、貧血症、高コレステロール、または鎌状赤血球貧血を患ったことがあり得る。加えて、患者は血栓症を患ったことがあり得る。血栓症は、大血管性疾患または小血管性疾患であり得る。大血管性疾患は、アテローム性動脈硬化、血管収縮、大動脈、頸動脈もしくは椎骨動脈の解離、血管壁の炎症性疾患、非炎症性血管症、もやもや病、または線維筋性形成異常であり得る。血管壁の炎症性疾患は、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、および血管炎からなる群より選択され得る。小血管性疾患は、脂肪硝子変性、フィブリノイド変性、微小アテロームであり得る。
本発明は、AHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる方法を提供する。この方法は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御もしくは維持するため、および/または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内まで低下させるために、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物(例えば、クレビジピン)を含有する有効量の医薬組成物を患者に投与することを包含する。医薬組成物の有効量は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御もしくは維持する、および/または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内まで低下させる量であり得る。例えば、医薬組成物の有効量は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内の下限もしくはその付近に制御もしくは維持する、および/または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内の下限もしくはその付近まで低下させる量であり得る。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の方法に従って、AHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させるためのものであり得、あるいはAHFを患っている、またはそれに陥りやすい患者において症状を処置、予防または緩和するためのものであり得る。
本発明はまた、上記医薬組成物を調製する方法に関連する。調製方法は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物(例えば、クレビジピン)と薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤とを混合することを包含し得る。上記方法はまた、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物と、脂質、乳化剤、および/または水とを組み合わせることも包含し得る。上記方法はさらに、抗微生物剤、浸透圧調整剤、抗酸化剤、および共乳化剤からなる群より選択される1つ以上の薬剤を添加すること;混合物のpHを約6.0から約8.8、または約6.0から約8.0に調整すること;ならびに/あるいは薬剤を滅菌プレフィルドシリンジ中に配置することを包含し得る。
ランダム化された非盲検の、13機関による試験に、160mmHg以上のSBP、100mmVASにおいて50以上の座位呼吸困難スコア、および肺うっ血を伴うAHFの胸部聴診による医師の臨床診断を有するAHF患者が登録された。患者は、気管内挿管を必要とする場合、クレビジピン(すなわち、Cleviprex(登録商標))に対する禁忌を有する場合、事前の2時間以内に何らかの抗高血圧剤(短時間作用性非IV硝酸剤を除く)を受けた場合、胸部の痛みまたは心電図(ECG)の変化がある場合、大動脈解離が疑われる場合、14日以内の心筋梗塞がある場合、妊娠している場合、既知の肝不全もしくは腎不全、または膵炎がある場合は除外した。適格な患者は、救急部来訪の1時間以内に1:1にランダム化され、クレビジピンまたはSOCのいずれかを受けた。
実施例1で説明された患者において、呼吸困難に対するクレビジピンの効果を評価した。100mmVASを用いて呼吸困難を評価し、そこでスコア0は「呼吸困難なし」であって、そしてスコア100は「起こり得る最悪の呼吸困難」を表した。研究薬物投与の直前、そしてその15、30、45、60、120、360および720分後に呼吸困難を調べた。加えて、急性うっ血性心不全管理における血管拡張(VMAC)スケール、相対7点リッカートスコア、および誘発呼吸困難評価(PDA)(Pang et al,Eur Heart J 2008,29)の全てを座位および仰臥位で行い、そして記録した。
AHF、120mmHg以上のSBP、および中程度から重篤な呼吸困難(100mm自己申告VASにおいて50mm以上として定義される)を有する患者における、プラシーボまたはSOCと比較したクレビジピンの効果に対する管理された調査を行っている。
ステージ1において、患者を、主治医のAHFの臨床診断に基づいて、二重盲検的な形で登録およびランダム化し、クレビジピンまたは適合する静脈内プラシーボのいずれかを1:1の割合で受けさせる。全ての患者を救急部への来訪から3時間以内にランダム化および処置する。患者には、処置する医師の指示に従い、硝酸剤を含む静脈内抗高血圧療法を除く全ての補助的な治療法を受けることを許可する。ステージ1のためのランダム化は100人の患者がAHFを有すると確認された後に中止する。ここでその確認は事後的に行い、そして400pg/mlを超えるBNP、または900pg/mlを超えるNTproBNPとして、あるいは胸部X線におけるうっ血の存在によって定義する。血圧の処置目標は、患者のベースラインSBPが120mmHgから140mmHg未満までの範囲(120−<140mmHg)にあるか、または140mmHgから160mmHgの範囲(≧140−160mmHg)にあるかによって定義する。高SBP層では、血圧目標は処置する医師によって決定され、最低でも15%のベースラインからの血圧の低下に達する目的とする血圧の範囲を記録する。低SBP層に存在する患者では、目的とする血圧の範囲は110mmHgを下回るべきではない。
ステージ1では、ランダム化の前に、所望の血圧低下のための患者に特異的なSBPの目的とする範囲をあらかじめ決定しなければならない。目的とする血圧の範囲の上限と下限との差は20mmHgより小さくあるべきではなく、そして40mmHgより大きくあるべきではなく、さらにどのような場合であっても目的とするSBPの範囲の下限は110mmHgより低くあるべきではない。90mmHgより低いSBPは低血圧と考えられる。クレビジピンまたはプラシーボにランダム化された患者について、投薬量は承認を受けたラベルに従い、そして注入は2mg/hの初期速度で静脈内に施さなければならない:この速度は最初の1.5分間(90秒間)維持する。目的とするSBPの低下が2mg/hの用量を用いて1.5分以内に得られなかった場合、事前に特定した目的とする範囲内のSBPを得るために、クレビジピン注入は患者が耐えられるように1.5分毎に2倍の増加によって用量設定することができる。クレビジピン注入速度はまた、目的とする血圧の範囲内のSBPを得るために減少させることもできる。最小の注入速度は1mg/hであり、そして最大の注入速度は32mg/hを超えない。用量設定中のいずれかの用量の量で目的とする血圧の範囲が得られる場合、その速度は目的とする血圧の範囲を維持するのに必要である限り24時間までの間継続させることができる。所望の血圧低下効果が研究薬物によって30分以内に達成されない場合、またはその後維持されない場合に、研究薬物の注入を中止し、または中止せずに任意の代替の抗高血圧剤を使用することができる。
ステージ2では、ランダム化の前に、所望の血圧低下のための患者に特異的な目的とする血圧の範囲をあらかじめ決定しなければならない。目的とする血圧の範囲の上限と下限との差は20mmHgより小さくあるべきではなく、そして40mmHgより大きくあるべきではなく、さらにどのような場合であっても目的とするSBPの範囲の下限は110mmHgより低くあるべきではない。90mmHgより低いSBPは低血圧と考えられる。クレビジピン注入は2mg/hの初期速度で静脈内に施さなければならない:この速度は最初の1.5分間(90秒間)維持する。目的とするSBPの低下が2mg/hの用量を用いて1.5分以内に得られなかった場合、目的とする血圧の範囲内のSBPを得るために、クレビジピン注入は患者が耐えられるように1.5分毎に2倍の増加によって用量設定することができる。クレビジピン注入速度はまた、目的とする血圧の範囲内のSBPを得るために減少させることもできる。最小の注入速度は1mg/hであり。そして最大の注入速度は32mg/hを超えない。
両方のステージにおいて、研究薬物の投与開始の後3時間で生じる患者の呼吸困難ベースラインVASスコアの割合変化を評価する。加えて、本研究において、患者の呼吸困難ベースラインVASスコアの経時的な変化があるか、最初の30分以内に目的とする血圧の範囲に到達する時間の中間値、および研究薬物の投与開始からの30分以内において救済療法を必要とする(すなわち、任意の代替のIV抗高血圧薬物を受ける)患者の割合を測定する。研究薬物の投与開始の後0、15分、30分、45分、1時間、2時間、および3時間の、ならびに研究薬物の投与開始の後12時間もしくは研究薬物投与の中断の後1時間のいずれか早い時点において、VASを用いた測定として、呼吸困難について患者を評価する。加えて、研究薬物の投与開始の後の3±1時間、および24±6時間において、トロポニンI、B型ナトリウム利尿ペプチド、ガレクチン−3、およびST−2のベースラインについて、患者のEDTA血漿を評価する。
Claims (21)
- 必要とする患者において呼吸困難を低減するための医薬組成物であって、該患者は急性心不全および約120mmHgから160mmHg未満の間のベースライン収縮期血圧を有し、該医薬組成物はクレビジピンを含有する、医薬組成物。
- 前記患者は100mm視覚的アナログ尺度を用いた少なくとも約50mmのベースライン呼吸困難スコアを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸困難の低減は視覚的アナログ尺度を用いた呼吸困難スコアの減少によって決定される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 静脈内注入として投与されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入はクレビジピン約1mg/hと約32mg/hとの間の速度で施される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入は約30分間から約72時間の期間で施される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入はクレビジピン約2mg/hの初期速度で施される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 約2mg/hの前記初期速度で投与される前記静脈内注入は少なくとも約90秒間該初期速度で維持される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入が、前記患者の収縮期血圧を約110mmHg以上に維持する速度にさらに用量設定される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記患者の収縮期血圧が、加えて制御、維持、または低下させられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 必要とする患者において呼吸困難を低減させるための医薬組成物であって、該患者は心不全を有し、そして該患者のベースライン収縮期血圧によって決定されるとき正常血圧であり、該医薬組成物はクレビジピンを含有する、医薬組成物。
- 前記患者は100mm視覚的アナログ尺度を用いた少なくとも約50mmのベースライン呼吸困難スコアを有する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記呼吸困難の低減は視覚的アナログ尺度を用いた呼吸困難スコアの減少によって決定される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記患者のベースライン収縮期血圧は約120mmHgと約140mmHgとの間である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 静脈内注入として投与されることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入はクレビジピン約1mg/hと約32mg/hとの間の速度で施される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入は約30分間から約72時間の期間で施される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入はクレビジピン約2mg/hの初期速度で施される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 約2mg/hの前記初期速度で投与される前記静脈内注入は少なくとも約90秒間該初期速度で維持される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記静脈内注入が、前記患者の収縮期血圧を約110mmHg以上に維持する速度にさらに用量設定される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記患者の収縮期血圧が、加えて制御、維持、または低下させられる、請求項11に記載の医薬組成物。
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