JP2022523821A - 急性心不全(ahf)の治療のためのイスタロキシム含有静脈用製剤 - Google Patents
急性心不全(ahf)の治療のためのイスタロキシム含有静脈用製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022523821A JP2022523821A JP2021552770A JP2021552770A JP2022523821A JP 2022523821 A JP2022523821 A JP 2022523821A JP 2021552770 A JP2021552770 A JP 2021552770A JP 2021552770 A JP2021552770 A JP 2021552770A JP 2022523821 A JP2022523821 A JP 2022523821A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hours
- istaloxime
- heart failure
- pharmaceutical composition
- individual
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 title claims description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 125
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 109
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 88
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 52
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 71
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 AIRBs Substances 0.000 claims description 23
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 23
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 13
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 10
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical group C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 10
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 9
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 9
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical group C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 5
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 5
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 5
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 5
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 5
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical group C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 claims description 5
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 5
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims description 5
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 claims description 4
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 claims description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 4
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims description 4
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 claims description 4
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical group COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 4
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 4
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 4
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 101001091088 Homo sapiens Prorelaxin H2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034949 Prorelaxin H2 Human genes 0.000 claims description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims 3
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 claims 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 40
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 26
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 24
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 16
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 15
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 14
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 13
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 13
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 8
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 7
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910003251 Na K Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 5
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 102000005681 phospholamban Human genes 0.000 description 5
- 108010059929 phospholamban Proteins 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- OFAZPSYXUKIJIK-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha,6alpha,17alpha)-Androstane-3,6,17-triol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC(O)C21 OFAZPSYXUKIJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- BZUNXTCIQIZKKN-UHFFFAOYSA-N (5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-hydroxy-10,13-dimethyl-dodecahydro-2H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(4H,14H)-dione Natural products C1C(=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC(O)C21 BZUNXTCIQIZKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZUNXTCIQIZKKN-FOKJYPAESA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s)-6-hydroxy-10,13-dimethyl-2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](O)C21 BZUNXTCIQIZKKN-FOKJYPAESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 3-[(1r,3s,5s,8r,9s,10r,11r,13r,14s,17r)-1,5,11,14-tetrahydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 TYBARJRCFHUHSN-DMJRSANLSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 2
- 206010013974 Dyspnoea paroxysmal nocturnal Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 206010031123 Orthopnoea Diseases 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 208000005907 mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 208000012144 orthopnea Diseases 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MPYLDWFDPHRTEG-XMKJKGCFSA-N (3z,5s,8r,9s,10r,13s,14s)-3-(2-aminoethoxyimino)-10,13-dimethyl-1,2,4,5,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-6,17-dione Chemical compound C1\C(=N/OCCN)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)[C@H]21 MPYLDWFDPHRTEG-XMKJKGCFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEOPZBPBJIGPW-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyacetic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NOCC(=O)O SWEOPZBPBJIGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241001192065 Bleptina inferior Species 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- MPYLDWFDPHRTEG-MCRYUNQRSA-N C[C@]12CCC3C(CC(=O)C4CC(CC[C@]34C)=NOCCN)C1CCC2=O Chemical compound C[C@]12CCC3C(CC(=O)C4CC(CC[C@]34C)=NOCCN)C1CCC2=O MPYLDWFDPHRTEG-MCRYUNQRSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013602 Cardiac Myosins Human genes 0.000 description 1
- 108010051609 Cardiac Myosins Proteins 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- CNZIQHGDUXRUJS-UHFFFAOYSA-N Cyclopiazonic acid Natural products CC(=C/1C(=O)C2C3C(Cc4cccc5[nH]cc3c45)C(C)(C)N2C1=O)O CNZIQHGDUXRUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 241000143229 Idaea consanguinaria Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067286 Left atrial dilatation Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 206010073734 Microembolism Diseases 0.000 description 1
- 229940098712 Myosin activator Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- CNZIQHGDUXRUJS-DQYPLSBCSA-N alpha-cyclopiazonic acid Natural products CC(O)=C1C(=O)[C@@H]2[C@@H]3[C@@H](Cc4cccc5[nH]cc3c45)C(C)(C)N2C1=O CNZIQHGDUXRUJS-DQYPLSBCSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N butobendine Chemical compound C([C@H](CC)N(C)CCN(C)[C@@H](CC)COC(=O)C=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 230000001201 calcium accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940100321 entresto Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000038002 heart failure with reduced ejection fraction Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H hexasodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1 ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical class O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminoethyl)hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCON VAWHTWXBNQFBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N omecamtiv mecarbil Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=NC(C)=CC=2)=C1F RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001617 omecamtiv mecarbil Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005381 potential energy Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000010967 transthoracic echocardiography Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本願は、2019年3月5日に出願された米国仮出願第62/814,149号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬品分野に関し、特に急性心不全の治療に使用するためのイスタロキシム含有静脈用製剤に関する。
特に断りのない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特に断りのない限り、標準的な技術が用いられる。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下に説明する。材料、方法、および例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に記載されているすべての刊行物、特許、およびその他の文書は、参照によりその全体が組み込まれる。
本発明は、6時間以上のイスタロキシム注入が、心臓弛緩のエコー指標(E/A DT、e’、E/e’、および左心房の面積または体積)を、収縮のエコー指標(Saおよびs)を変化させないまま、明らかに変化させることによって示されるように、一般的な変弛緩効果、または心臓弛緩低下の改善を提供する、という予期しない発見に基づく。いくつかの実施形態において、イスタロキシム注入は、約6時間から48時間までかそれ以上であり、例えば、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、25時間、26時間、27時間、28時間、29時間、30時間、31時間、32時間、33時間、34時間、35時間、36時間、37時間、38時間、39時間、40時間、41時間、42時間、43時間、44時間、45時間、46時間、47時間、48時間、またはそれ以上、である。例えば、注入は、24時間に至り、または36時間に至り、または48時間に至り、またはそれ以上であり得る。他の実施形態において、注入時間は、6時間より長く、約48時間以下であり、または、6時間より長く、約36時間以下であり、または、6時間より長く、約24時間以下であり、または、6時間より長く、約12時間以下である。イスタロキシムまたはその代謝物の注入は、イスタロキシムまたはその代謝物を6時間以下、例えば、0、1、2、3、5、または6時間の間、注入する場合と比較して、一般的な変弛緩効果、または心臓弛緩低下の改善を提供することが理解される。
1.心臓の寸法の測定
a.左心室拡張末期径(EDD):傍胸骨長軸像(PLAX)から、僧帽弁(MV)小葉のレベルで、Mモード心エコー検査で測定(正常範囲[NR]:男性42~59mm、女性39~53mm);
b.左心室収縮末期径(ESD):PLAXから、僧帽弁(MV)小葉のレベルで、Mモード心エコー検査で測定(NR:25~35mm);
c.左心室拡張末期容積(EDV):PLAXから、僧帽弁(MV)小葉のレベルで、Mモード心エコー検査で測定(NR:男性67~155mL、および女性56~104mL);
d.左心室収縮末期容積(ESV):PLAXから、僧帽弁(MV)小葉のレベルで、Mモード心エコー検査で測定(NR:男性22~58mL、および女性19~49mL);
e.左心房径(LAD):PLAXから、Mモード心エコー検査で心室収縮末期に測定(NR:男性30~40mm、女性27~38mm);
f.左心房面積(LAA):心尖部四腔断層像から測定(NR:≦20cm2);および、
g.左心房容積(LAV):心尖部四腔断層像から測定された面積-長さから導き出される(NR:男性18~58mL、および女性22~52mL)。
2.左心室拡張機能パラメーター
a.E波:僧帽弁パルスドプラから測定され、早期充満のピーク速度である。すべての拡張期パラメーターの正常範囲は、年齢とともに大幅に変化する。
b.A波:僧帽弁パルスドプラから測定され、後期心房充満のピーク速度である。AFの患者では評価できない。
c.E波減速時間(EDT):僧帽弁パルスドプラから測定され、E波の下降部分の勾配を表す。
d.E/A比:拡張期充満パターンのタイプを決定する(正常型E/A=1~2、およびEDT=150~200ms、弛緩異常型E/A<1、およびEDT≧240ms、擬正常E/A=0.8~1.5;拘束型E/A≧2、およびEDT<160ms)。AFの患者では評価できない。
e.Ea:僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定され、初期の拡張期速度である。この値は、側方Eaと中隔Eaの平均として計算されている。(NR≧10cm/s)(Nagueh SF et al., Eur J Echocardiogr. 2009;10(2):165-93、参照)。
f.Aa:僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定され、後期の心房拡張期速度である。この値は、側方Aaと中隔Aaの平均として計算されている。AFの患者では評価できない。
g.E/Ea比:これは、E値とEa値から導出される測定値である。これは、左心室充満圧、およびHF患者の予後と、高い相関がある。(NR:<13)(上記のNagueh SF et al.、参照)。
3.左心室収縮機能パラメーター
a.左心室駆出率(LVEF):心尖部四腔断層像および心尖部二腔断層像から、国際的な推奨に従って、Simpson biplane法で測定される。(NR≧55%)(Lang RM et al., J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-63、参照)。
b.Sa:僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定される。この値は、側方Saと中隔Saの平均として計算されている。検証試験は、SaがLVEFと相関することを示した(NR≧6cm/s)(Gulati VK et al., Am J Cardiol. 1996;77(11):979-84、参照)。
4.全体的な心臓収縮パラメーター
a.一回拍出量(SV):左心室流出路(LVOT)の寸法を直径とし、LVOT時間速度積分を速度として用い、ベルヌーイの式を適用して得られた測定値である。(NR>60mL/拍)。
b.心拍出量(CO):SV×心拍数(HR)の乗算によって導出される(NR:>4L/分);
c.一回拍出量指数(SVI):体表面積(BSA)によるSVの調整によって得られる導出パラメーターである(NR:33~47mL/拍/m2)。
d.心係数(CI):体表面積(BSA)によるCOの調整によって得られる導出パラメーターである(NR:2.5~4L/分/m2)。
5.右心室機能パラメーター
a.肺動脈収縮圧(PASP):三尖弁輪連続波ドプラでのピーク速度と下大静脈径および呼吸変化から導出された固定値の総合によって推定される。(NR<35mmHg)。
b.三尖弁輪収縮期移動距離(TAPSE):心尖部四腔断層像から、Mモードの心エコー検査から測定される。TAPSEは、右心室駆出率と、HFの予後不良に関連するその減少と相関している。(NR>16mm)(Ghio S et al., J Am Coll Cardiol 2001;37(1):183-8、参照)。
c.右心室Sa:心尖部四腔断層像から、右心室自由壁で、組織ドプラ法により測定される。Saは、収縮機能の導出パラメーターであり、右心室駆出率と相関している。(NR>10cm/s)(Voelkel NF et al., Circulation 2006;114(17):1883-91; Haddad F et al., Circulation 2008;117(13):1717-31、参照)。
6.その他のパラメーター:
a.僧帽弁逆流(MR):視覚的定性的検査で評価され、4つのカテゴリー:なし、軽度、中等度、および重度、に分類される(Lancellotti P et al., Eur J Echocardiogr 2010;11(4):307-32、参照)。
b.下大静脈径(IVC):右心房との接合部から1~2cmの肋骨下像から、Mモードの心エコー検査で測定される。このパラメーターは、収縮期肺動脈圧を推定するために使用されている。うっ血の程度を示す右心房圧と相関している。IVC径の増加は、HF患者の予後と関連している(NR:≦1.5cm)(Pellicori P et al., JACC Cardiovasc Imaging 2013;6(1):16-28; Voelkel NF et al., Circulation 2006;114(17):1883-91、参照)。
少なくとも1つの従来の薬学的に許容される担体および/またはビヒクルおよび/または賦形剤と混合したイスタロキシムまたはその代謝物を含む静脈内注入用の医薬組成物および製剤が、当技術分野において一般に知られる。
本明細書において、また、心不全を有する個体を治療する方法が提供される。好ましい実施形態において、個体は、急性心不全の症状を示すか、または急性心不全と診断されている。個体はヒト以外の動物であり得るが、好ましい実施形態において、個体は、ヒトの患者であり、例えば、心不全に罹患しているヒトの患者である。
代わりの実施形態において、送達ビヒクルを用いて、本明細書で提供される使用および方法を実施することができ、例えば、本明細書で提供される化合物を、それを必要とする対象に送達することができる。例えば、ポリカチオン、カチオン性ポリマー、および/またはカチオン性ペプチド、例えば、ポリエチレンイミン誘導体など、を含む送達ビヒクルを使用することができ、例えば、米国特許出願第20060083737号に記載されている。
PST2915の合成
工程1:ヒドロホウ素化
分析結果は、文献で報告されている結果と一致している。
工程1:ヒドロホウ素化。
分析結果は、文献で報告されている結果と一致している。
手順
動物管理
調査は、アメリカ国立衛生研究所によって発行された実験動物の管理と使用のガイド(NIH出版物No.85-23、1996年改訂)、および参加機関によって承認された動物管理のガイドラインに準拠している。
腎臓のNa,K-ATPaseの精製を、Joergensenの方法(Methods Enzymol. 1988;156:29-43)に従って行った。1~3年齢の雄のビーグル犬(WuXi AppTec, Suzhou Co., Ltd. 1318 Wuzhong Ave., Wuzhong District Suzhou, 215104 P.R. China)から、ペントバルビタール麻酔(イタリア保健省の輸入許可0009171-09/04/2015-DGSAF-COD_UO-P, 2015)下、腎臓を摘出した。腎臓をスライスし、外側の髄質を解剖し、プールし、250mMのスクロース、30mMのヒスチジン、および5mMのEDTAを含むスクロース-ヒスチジン溶液(pH7.2)に懸濁し(1g/10ml)、ホモジネートした。ホモジネート物を6.000gで15分間遠心分離し、上澄みをデカントし、48.000gで30分間遠心分離した。ペレットをスクロース-ヒスチジンバッファーに懸濁し、25mMのイミダゾールおよび1mMのEDTAを含むグラジエントバッファー(pH7.5)に溶解したドデシル硫酸ナトリウム(SDS)溶液とともに20分間インキュベートした。サンプルを、スクロースの不連続グラジエント液(10、15、および29.4%)の上に重層し、60.000gで115分間、遠心分離した。ペレットをグラジエントバッファーに懸濁した。
SERCA2aが豊富な筋小胞体の調製のための心臓組織を得るために、雄のビーグル犬を使用した。表3のデータを得るために、健康なイヌを利用した。慢性心不全を、前述のようにポリスチレンラテックスミクロスフェア(45~90mm、Polysciences、米国ペンシルベニア州、ウォリントン)を用いた複数の冠動脈内微小塞栓術によって、イヌに誘発した(Sabbah HN et al., Am J Physiol. 1991;260:H1379-84、参照)。実験は、イタリア、ローマのSigma-Tauの総合薬理学部門で実施した。
急性毒性は、マウス(Albino Swiss CD-1、体重30g)で測定した。マウスを、経口投与または静脈内注射して、50%の死亡率を引き起こす用量を特定するために、試験物質の用量を増加させて単回投与した。死亡は投与後30分以内に発生し、24時間後は生存である。その後、急性毒性(LD50)を評価した。
Sprague Dawley雄ラット(150~175g)を、0.1Mのクエン酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)で新たに調製したストレプトゾトシン(STZ、50mg/kg、Sigma-Aldrich)の溶液を尾静脈に1回注射することにより、糖尿病にした。対照ラットはクエン酸緩衝液を投与した。空腹時血糖を1週間後に測定し、400mg/dlより大きい値のラットを糖尿病とみなした。
示すとおり、データは平均±SDとして報告される。統計分析は、スチューデントt検定(STZラットのペアt検定)によって実施した。p<0.05は統計的に有意であるとみなされた。
インビトロスクリーニング
イヌ腎臓のNa,K-ATPase活性の阻害
表2は、精製されたイヌ腎臓のNa,K-ATPaseの酵素活性に対する試験化合物の阻害効果を示している。対応するIC50は、μM濃度で表している。イスタロキシムは、ジゴキシンと同様に、0.14μMのIC50で、Na,K-ATPase活性を阻害し、一方、PST2915は、2.1μMのIC50で、Na,K-ATPase活性を阻害した。さらに、PST3093は、Na,K-ATPase活性をまったく有意に阻害しなかった(IC50>100μM)。
本明細書に開示される化合物について、0.1~500nMの濃度範囲で、正常および不全なイヌから調製したSERCA2a ATPase活性について試験した。効果は、化合物の非存在下で実施した対照サンプルのVmax活性の%増加として表される。データは平均±SDでり、nは実験数を示している。
マウスの急性毒性
試験化合物PST3093の急性毒性を、マウス(Albino Swiss CD-1、体重30g)で測定した。化合物PST3093を、用量を増やして、経口投与するか、静脈内注射して、50%の死亡率を引き起こす用量を特定した。死亡は投与後30分以内に発生し、24時間後は生存であった。
表5は、0.22mg/kgのPST3093の静脈内注入の15分後と30分後、および注入の中断後10分後の、STZ糖尿病ラットの心エコーパラメーターを示している。データは、平均±SDとして表され、アスタリスクの付いた値は、少なくともp<0.05で統計的に有意である。
DT(ms), E波の減速時間
DT/E(s2/m), 僧帽弁減速指数
E/DT(m/s2), 減速勾配
E/e’, LV充満圧力指標
e’(cm/s)TDI, 初期弛緩速度
CO(ml/min), 心拍出量
HR(拍/分), 心拍数
SV(ml/拍), 1回拍出量
Claims (90)
- ヒト対象における静脈内注入用の医薬組成物であって、急性心不全の治療において使用され、イスタロキシム、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含み、投与が6時間より長い注入時間であり、それにより3~6時間の静脈内注入によるイスタロキシムの投与と比較して拡張期弛緩が改善される、医薬組成物。
- 拡張期弛緩の改善が、心エコーパラメーターのE/A、E/e’または肺毛細血管楔入圧によって測定される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、約24時間に至る、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、約36時間に至る、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、約48時間に至る、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢血管抵抗が、注入後24時間以前に減少しない、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、0.2μg/kg/分~1.5μg/kg/分の用量で投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、0.25μg/kg/分~1.0μg/kg/分の用量で投与される、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ヒト対象が、駆出率が保持された心不全(HFpEF)または駆出率が軽度低下した心不全(HFmEF)に罹患している、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ヒト対象が、1つまたは複数のさらなる治療活性成分により心不全の治療処置を受けている、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらなる治療活性成分が、ACE阻害剤、AIRB、利尿薬、Caチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、ジギタリス、NOドナー、血管拡張薬、SERCA2a刺激剤、ネプリライシン(NEP)阻害剤、ミオシンフィラメント活性化剤、組換えリラキシン-2メディエーター、組換えNPタンパク質、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)活性化剤、アンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンリガンド、から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 利尿薬が、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、メトラゾン、アルドステロン拮抗薬、特にスピロノラクトンおよびエプレレノン;チアジド系利尿薬、特にヒドロクロロチアジド、メトラゾン、クロルタリドン、から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- ACE阻害剤が、リシノプリルおよびラミプリルから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体遮断剤が、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびロサルタンから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシン受容体/ネプリライシン阻害剤が、サクビトリルである、請求項12に記載の医薬組成物。
- ベータ遮断薬が、カルベジロールおよびメトプロロールから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 血管拡張薬が、場合により硝酸イソソルビドと組み合わせられてもよい、ヒドララジン、硝酸薬、特にニトログリセリンまたは硝酸イソソルビド、アムロジピン、フェロジピン、非ジヒドロピリジン、特にジルチアゼムまたはベラパミル、から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 心不全の治療のための薬剤が、ジゴキシン、エンレスト、オメカムチブ、セレラキシン、ウラリチド、レボシメンダンから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 心不全の治療処置が、イスタロキシム投与の前または同時または後に行われる、請求項11~19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(III)で示されるものである、請求項21に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体。
- SERCA2aの活性化が求められる疾患の治療に使用するための、請求項21または請求項22に記載の化合物。
- 心血管疾患の治療に使用するための、請求項23に記載の化合物。
- 疾患が、心不全、特に急性心不全である、請求項24に記載の化合物。
- 請求項21または請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または多形体を、少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルおよび/または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
- 請求項12~19のいずれか1項に開示される少なくとも1つの追加の治療成分をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療成分が、請求項21または請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または多形体、と同じまたは別個の単位剤形中にある、請求項27に記載の医薬組成物。
- 心不全を有する個体を治療するための方法であって、以下のステップ:
(1)心不全を有する個体を提供すること;
(2)(i)薬学的に許容される担体;および、(ii)イスタロキシム、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物、を含む、治療有効量の医薬組成物を個体に投与することであって、該投与が、6時間より長い注入時間の静脈内注入を含むこと;
(3)拡張期弛緩を含む、心臓機能の1つ以上のパラメーターを測定すること;
を含み、
医薬組成物の投与が、6時間未満の静脈内注入によって投与されるイスタロキシムと比較して、拡張期弛緩の改善をもたらし、それにより、急性心不全を有する個体を治療する、方法。 - 個体がヒトである、請求項29に記載の方法。
- 拡張期弛緩の改善が、心エコーパラメーターのE/A、E/e’または肺毛細血管楔入圧によって測定される、請求項29または請求項30に記載の方法。
- 注入時間が、約24時間に至る、請求項29~31のいずれか1項に記載の方法。
- 注入時間が、約36時間に至る、請求項32に記載の方法。
- 注入時間が、約48時間に至る、請求項33に記載の方法。
- イスタロキシムまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物が、約0.2μg/kg/分~約1.5μg/kg/分の用量で投与される、請求項29~34のいずれか1項に記載の方法。
- イスタロキシムまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物が、約0.25μg/kg/分~約1.0μg/kg/分の用量で投与される、請求項35に記載の方法。
- 個体が、駆出率が保持された心不全(HFpEF)または駆出率が軽度低下した心不全(HFmEF)と診断されている、請求項29~36のいずれか1項に記載の方法。
- 個体が、1つまたは複数のさらなる治療活性成分により心不全の治療処置を受けている、請求項29~37のいずれか1項に記載の方法。
- さらなる治療活性成分が、ACE阻害剤、AIRB、利尿薬、Caチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、ジギタリス、NOドナー、血管拡張薬、SERCA2a刺激剤、ネプリライシン(NEP)阻害薬、ミオシンフィラメント活性化剤、組換えリラキシン-2メディエーター、組換えNPタンパク質、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)活性化剤、アンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンリガンド、から選択される、請求項38に記載の方法。
- 利尿薬が、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、メトラゾン、アルドステロン拮抗薬、特にスピロノラクトンおよびエプレレノン;チアジド系利尿薬、特にヒドロクロロチアジド、メトラゾン、クロルタリドン、から選択される、請求項39に記載の方法。
- ACE阻害剤が、リシノプリルおよびラミプリルから選択される、請求項39に記載の方法。
- アンジオテンシンII受容体遮断剤が、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびロサルタンから選択される、請求項39記載の方法。
- アンジオテンシン受容体/ネプリライシン阻害剤が、サクビトリルである、請求項39に記載の方法。
- ベータ遮断薬が、カルベジロールおよびメトプロロールから選択される、請求項39に記載の方法。
- 血管拡張薬が、場合により硝酸イソソルビドと組み合わせられてもよい、ヒドララジン、硝酸薬、特にニトログリセリンまたは硝酸イソソルビド、アムロジピン、フェロジピン、非ジヒドロピリジン、特にジルチアゼムまたはベラパミル、から選択される、請求項39に記載の方法。
- 心不全の治療のための薬剤が、ジゴキシン、エンレスト、オメカムチブ、セレラキシン、ウラリチド、レボシメンダンから選択される、請求項39に記載の方法。
- 心不全の治療処置が、イスタロキシム投与の前または同時または後に行われる、請求項39~46のいずれか1項に記載の方法。
- イスタロキシムまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む、個体における静脈内注入用の、急性心不全の治療に使用するための医薬組成物であって、個体においてイスタロキシム代謝物の血漿中濃度レベルを産生するのに十分な注入時間で投与され、
(a)前記血漿中濃度レベルが、少なくとも約6時間の累積時間、約5ng/mlより大きく、
(b)イスタロキシム代謝物が、式(II)または式(III):
で示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体を含み;
累積時間前のイスタロキシムの投与と比較して、拡張期弛緩が改善される、医薬組成物。 - 拡張期弛緩の改善が、心エコーパラメーターのE/A、E/e’または肺毛細血管楔入圧によって測定される、請求項48に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約10ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項48または49のいずれかに記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約15ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約20ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項51に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、0.2μg/kg/分~1.5μg/kg/分の用量で投与される、請求項48~52のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、0.25μg/kg/分~1.0μg/kg/分の用量で投与される、請求項53に記載の医薬組成物。
- 心不全を有する個体を治療するための方法であって、以下のステップ:
(1)心不全を有する個体を提供すること;
(2)(i)薬学的に許容される担体;および、(ii)イスタロキシム、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物、を含む、治療有効量の医薬組成物を個体に投与することであって、該投与が、個体においてイスタロキシム代謝物の血漿中濃度レベルを産生するのに十分な注入時間の静脈内注入を含み;
(i)前記血漿中濃度レベルが、少なくとも約6時間の累積時間、約5ng/mlより大きく;
(ii)イスタロキシム代謝物が、式(II)または式(III):
で示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体を含むこと;
(3)拡張期弛緩を含む、心臓機能の1つ以上のパラメーターを測定すること;
を含み、
医薬組成物の投与が、累積時間の前に静脈内注入によって投与されるイスタロキシムと比較して、拡張期弛緩の改善をもたらし、それにより、急性心不全を有する個体を治療する、方法。 - 個体がヒトである、請求項55に記載の方法。
- 拡張期弛緩の改善が、心エコーパラメーターのE/A、E/e’または肺毛細血管楔入圧によって測定される、請求項55または請求項56に記載の方法。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約10ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項55~57のいずれか1項に記載の方法。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約15ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項58に記載の方法。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約20ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項59に記載の方法。
- イスタロキシムが、0.2μg/kg/分~1.5μg/kg/分の用量で投与される、請求項55~59のいずれか1項に記載の方法。
- イスタロキシムが、0.25μg/kg/分~1.0μg/kg/分の用量で投与される、請求項61に記載の方法。
- 個体が、駆出率が保持された心不全(HFpEF)または駆出率が軽度低下した心不全(HFmEF)と診断されている、請求項55~62のいずれか1項に記載の方法。
- 個体が、1つまたは複数のさらなる治療活性成分により心不全の治療処置を受けている、請求項55~63のいずれか1項に記載の方法。
- さらなる治療活性成分が、ACE阻害剤、AIRB、利尿薬、Caチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、ジギタリス、NOドナー、血管拡張薬、SERCA2a刺激剤、ネプリライシン(NEP)阻害薬、ミオシンフィラメント活性化剤、組換えリラキシン-2メディエーター、組換えNPタンパク質、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)活性化剤、アンジオテンシンII受容体のβ-アレスチンリガンド、から選択される、請求項64に記載の方法。
- 利尿薬が、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、メトラゾン、アルドステロン拮抗薬、特にスピロノラクトンおよびエプレレノン;チアジド系利尿薬、特にヒドロクロロチアジド、メトラゾン、クロルタリドン、から選択される、請求項65に記載の方法。
- ACE阻害剤が、リシノプリルおよびラミプリルから選択される、請求項65に記載の方法。
- アンジオテンシンII受容体遮断剤が、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびロサルタンから選択される、請求項65記載の方法。
- アンジオテンシン受容体/ネプリライシン阻害剤が、サクビトリルである、請求項65に記載の方法。
- ベータ遮断薬が、カルベジロールおよびメトプロロールから選択される、請求項65に記載の方法。
- 血管拡張薬が、場合により硝酸イソソルビドと組み合わせられてもよい、ヒドララジン、硝酸薬、特にニトログリセリンまたは硝酸イソソルビド、アムロジピン、フェロジピン、非ジヒドロピリジン、特にジルチアゼムまたはベラパミル、から選択される、請求項65に記載の方法。
- 心不全の治療のための薬剤が、ジゴキシン、エンレスト、オメカムチブ、セレラキシン、ウラリチド、レボシメンダンから選択される、請求項65に記載の方法。
- 心不全の治療処置が、イスタロキシム投与の前または同時または後に行われる、請求項65~72のいずれか1項に記載の方法。
- 急性心不全を有する個体を治療するための方法であって、以下のステップ:
(1)急性心不全を有する個体を提供すること;
(2)心エコーパラメーターのE/A、E/e’または肺毛細血管楔入圧によって測定される拡張期弛緩を含む、心臓機能の1つ以上のパラメーターを測定すること;
(3)(i)第1の薬学的に許容される担体;および、(ii)個体の拡張期弛緩を改善するのに十分な第1の注入時間の間、少なくとも約1.0μg/kg/分の第1の用量で投与される、イスタロキシム、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物、を含む、治療有効量の第1の医薬組成物を個体に投与すること;
(4)個体の拡張期弛緩が改善されたときに、(i)第2の薬学的に許容される担体;および、(ii)個体におけるイスタロキシム代謝物の血漿中濃度レベルを産生するのに十分な第2の注入時間の間、約0.25μg/kg/分~約1.0μg/kg/分の第2の用量で投与される、イスタロキシム、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物、を含む、治療有効量の第2の医薬組成物を投与することであって、
(a)前記血漿中濃度レベルが、少なくとも約6時間の累積時間、約5ng/mlより大きく;そして、
(b)イスタロキシム代謝物が、式(II)または式(III):
で示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体を含むこと;
を含み、
第1の医薬組成物、第2の医薬組成物、またはその両方の投与によって、拡張期弛緩の改善をもたらし、それにより、急性心不全を有する個体を治療する、方法。 - 個体がヒトである、請求項74に記載の方法。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約10ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項74~75のいずれか1項に記載の方法。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約15ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項76に記載の方法。
- 注入時間が、少なくとも約6時間の累積時間の間、約20ng/mlより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項77に記載の方法。
- イスタロキシムが、少なくとも約1.5μg/kg/分の第1の用量で投与される、請求項74~78のいずれか1項に記載の方法。
- イスタロキシムが、約0.5μg/kg/分である第2の用量で投与される、請求項74~79のいずれか1項に記載の方法。
- 個体が、駆出率が保持された心不全(HFpEF)または駆出率が軽度低下した心不全(HFmEF)と診断されている、請求項74~80のいずれか1項に記載の方法。
- 心不全を有する個体を治療するための方法であって、以下のステップ:
(1)心不全を有する個体を提供すること;
(2)(i)薬学的に許容される担体;および、(ii)請求項22に記載の化合物、を含む、治療有効量の医薬組成物を個体に投与することであって、該投与が、6時間より長い注入時間の静脈内注入を含むこと;
(3)拡張期弛緩を含む、心臓機能の1つ以上のパラメーターを測定すること;
を含み、
医薬組成物の投与が、6時間未満の静脈内注入によって投与される同等の化合物と比較して、拡張期弛緩の改善をもたらし、それにより、急性心不全を有する個体を治療する、方法。 - 個体がヒトである、請求項82に記載の方法。
- 拡張期弛緩の改善が、心エコーパラメーターのE/A、E/e’または肺毛細血管楔入圧によって測定される、請求項82または請求項83に記載の方法。
- 注入時間が、約24時間に至る、請求項82~84のいずれか1項に記載の方法。
- 注入時間が、約36時間に至る、請求項85に記載の方法。
- 注入時間が、約48時間に至る、請求項86に記載の方法。
- 前記化合物が、約0.2μg/kg/分~約1.5μg/kg/分の用量で投与される、請求項82~87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約0.25μg/kg/分~約1.0μg/kg/分の用量で投与される、請求項88に記載の方法。
- 個体が、駆出率が保持された心不全(HFpEF)または駆出率が軽度低下した心不全(HFmEF)と診断されている、請求項82~89のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962814149P | 2019-03-05 | 2019-03-05 | |
US62/814,149 | 2019-03-05 | ||
PCT/US2019/060961 WO2020180356A1 (en) | 2019-03-05 | 2019-11-12 | Istaroxime-containing intravenous formulation for the treatment of acute heart failure (ahf) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022523821A true JP2022523821A (ja) | 2022-04-26 |
JPWO2020180356A5 JPWO2020180356A5 (ja) | 2022-11-17 |
Family
ID=69160228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021552770A Pending JP2022523821A (ja) | 2019-03-05 | 2019-11-12 | 急性心不全(ahf)の治療のためのイスタロキシム含有静脈用製剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11197869B2 (ja) |
EP (1) | EP3934654A1 (ja) |
JP (1) | JP2022523821A (ja) |
KR (1) | KR20210136048A (ja) |
CN (1) | CN112118846B (ja) |
AU (1) | AU2019432709A1 (ja) |
BR (1) | BR112021017009A2 (ja) |
CA (1) | CA3130261A1 (ja) |
IL (1) | IL285921A (ja) |
MX (1) | MX2021010483A (ja) |
SG (1) | SG11202108488SA (ja) |
WO (1) | WO2020180356A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2970792T3 (es) * | 2019-10-09 | 2024-05-30 | Windtree Therapeutics Inc | Derivados de androstano con actividad como estimuladores puros o predominantemente puros de SERCA2A para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca |
WO2022159678A1 (en) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Windtree Therapeutics, Inc. | Intravenous istaroxime for the treatment of acute heart failure |
WO2023205183A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Windtree Therapeutics, Inc. | Istaroxime-containing intravenous formulation for the treatment of pre-cardiogenic shock and cardiogenic shock |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US5846743A (en) | 1995-02-22 | 1998-12-08 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polyphoshoinositide binding peptides for intracellular drug delivery |
US6007839A (en) | 1996-02-16 | 1999-12-28 | The Liposome Company, Inc. | Preparation of pharmaceutical compositions containing etherlipid-containing multiple lipid liposomes |
DE19633349A1 (de) | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Neue 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten |
US5874268A (en) | 1996-09-23 | 1999-02-23 | Duke University | Method of introducing exogenous compounds into cells by electroporation and apparatus for same |
US6630137B1 (en) | 1997-04-28 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Activated protein C formulations |
US6063400A (en) | 1997-07-02 | 2000-05-16 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal constructs for diagnostic and therapeutic uses |
SE9704076D0 (sv) | 1997-11-06 | 1997-11-06 | Holdingbolaget Vid Goeteborgs | Method for permeabilisation of cell structures and use thereof |
US6589503B1 (en) | 1998-06-20 | 2003-07-08 | Washington University | Membrane-permeant peptide complexes for medical imaging, diagnostics, and pharmaceutical therapy |
IT1317031B1 (it) | 2000-05-17 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di (e,z)3-(2-amminoetossimmino)-androstano-6, 17-dione e di suoi analoghi. |
US20040151766A1 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-05 | Monahan Sean D. | Protein and peptide delivery to mammalian cells in vitro |
WO2005063156A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Shear/Kershman Laboratories, Inc. | Oral peptide delivery system with improved bioavailability |
EP1698329A4 (en) | 2003-12-24 | 2009-10-28 | Ltt Bio Pharma Co Ltd | PHARMACEUTICAL NANOTEILS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PARENTERALLY APPLIED PRODUCT FROM NANOTEILES |
US8658203B2 (en) | 2004-05-03 | 2014-02-25 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes useful for drug delivery to the brain |
EP1773298A1 (en) | 2004-08-06 | 2007-04-18 | Biospectrum, Inc. | Multiple layered liposome and preparation method thereof |
WO2006044986A1 (en) | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Nitto Denko Corporation | Intracellular peptide delivery |
AU2006274413B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Arbutus Biopharma Corporation | Systems and methods for manufacturing liposomes |
EP2349284B1 (en) * | 2008-10-03 | 2016-11-23 | Pericor Therapeutics, Inc. | Treatment of acute decompensated heart failure |
US20100087374A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Shama Ahmad | Methods for Treatment and Diagnosis of Pulmonary Diseases Based on the Expression of SERCA2 Protein |
EA030354B1 (ru) * | 2012-10-26 | 2018-07-31 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью |
WO2014160524A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites |
CN103315968B (zh) * | 2013-06-26 | 2015-04-01 | 中国生命药物治疗有限公司 | 一种注射用粉针剂及其制备方法 |
WO2022159678A1 (en) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Windtree Therapeutics, Inc. | Intravenous istaroxime for the treatment of acute heart failure |
-
2019
- 2019-11-12 BR BR112021017009A patent/BR112021017009A2/pt unknown
- 2019-11-12 CN CN201980003356.1A patent/CN112118846B/zh active Active
- 2019-11-12 SG SG11202108488SA patent/SG11202108488SA/en unknown
- 2019-11-12 EP EP19836196.6A patent/EP3934654A1/en active Pending
- 2019-11-12 AU AU2019432709A patent/AU2019432709A1/en active Pending
- 2019-11-12 JP JP2021552770A patent/JP2022523821A/ja active Pending
- 2019-11-12 WO PCT/US2019/060961 patent/WO2020180356A1/en active Application Filing
- 2019-11-12 KR KR1020217031262A patent/KR20210136048A/ko unknown
- 2019-11-12 CA CA3130261A patent/CA3130261A1/en active Pending
- 2019-11-12 MX MX2021010483A patent/MX2021010483A/es unknown
-
2021
- 2021-04-16 US US17/233,302 patent/US11197869B2/en active Active
- 2021-08-29 IL IL285921A patent/IL285921A/en unknown
- 2021-11-02 US US17/517,530 patent/US11583540B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-06 US US18/150,870 patent/US20230293548A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3934654A1 (en) | 2022-01-12 |
US20220054502A1 (en) | 2022-02-24 |
SG11202108488SA (en) | 2021-09-29 |
US20230293548A1 (en) | 2023-09-21 |
CA3130261A1 (en) | 2020-09-10 |
CN112118846B (zh) | 2024-04-16 |
WO2020180356A9 (en) | 2020-11-12 |
IL285921A (en) | 2021-10-31 |
MX2021010483A (es) | 2021-10-01 |
US20210252017A1 (en) | 2021-08-19 |
US11583540B2 (en) | 2023-02-21 |
WO2020180356A1 (en) | 2020-09-10 |
US11197869B2 (en) | 2021-12-14 |
BR112021017009A2 (pt) | 2021-11-09 |
CN112118846A (zh) | 2020-12-22 |
KR20210136048A (ko) | 2021-11-16 |
AU2019432709A1 (en) | 2021-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11197869B2 (en) | Istaroxime-containing intravenous formulation for the treatment of acute heart failure (AHF) | |
ES2433383T3 (es) | Tratamiento de la insuficiencia cardiaca en animales mamíferos no humanos mediante un antagonista de la aldosterona | |
US20080153827A1 (en) | Method for the Treatment or Prevention of Cardiac Hypertrophy | |
JP2022530575A (ja) | ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法 | |
JP6014623B2 (ja) | 急性心不全の治療のための方法および組成物 | |
US20090270356A1 (en) | Compositions and treatments of heart failure in non-human mammal animals | |
Fierbinteanu-Braticevici et al. | The effect of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist, on portal and systemic hemodynamics and on renal function in liver cirrhosis | |
Figliuzzi | Correlations between plasma aldosterone levels and ventricular-arterial coupling in adult outpatient with essential hypertension: role of gender | |
US10716798B2 (en) | Compositions and methods for tranquilizing heart muscle | |
US20220296680A1 (en) | Treatment and prevention of cardiorenal damage | |
MXPA04007472A (es) | Terapia de combinacion de un antagonista del receptor de aldoterona y un agente modulador alfa-adrenergico para la prevencion o tratamiento de estados patogenicos. | |
Oralbekova et al. | ANALYSIS OF THE RELATIONSHIP OF COMORBID PATHOLOGY AND CORONARY DISEASES IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION | |
US20210283147A1 (en) | 17beta-heterocyclyl-digitalis like compounds for the treatment of heart failure | |
WO2020169041A1 (zh) | 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物 | |
WO2023205183A1 (en) | Istaroxime-containing intravenous formulation for the treatment of pre-cardiogenic shock and cardiogenic shock | |
WO2002026031A1 (fr) | Procede d'obtention d'un animal souffrant d'insuffisance cardiaque | |
L-Argininein | lnducibleNi~ ric~~ idesYntha | |
Tartibu | Influence of left ventricular dimensions on β–adrenergic-induced cardiac remodeling in male spontaneously hypertensive rats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221109 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231024 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240319 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240617 |