JPWO2020180356A5 - - Google Patents
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Description
以下のパラメーターが、各時点で各患者について記録され、ＣｏｒｅＬａｂによって中央で測定された。
１．心臓の寸法の測定
ａ．左心室拡張末期径（ＥＤＤ）：傍胸骨長軸像（ＰＬＡＸ）から、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（正常範囲［ＮＲ］：男性４２～５９ｍｍ、女性３９～５３ｍｍ）；
ｂ．左心室収縮末期径（ＥＳＤ）：ＰＬＡＸから、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（ＮＲ：２５～３５ｍｍ）；
ｃ．左心室拡張末期容積（ＥＤＶ）：ＰＬＡＸから、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（ＮＲ：男性６７～１５５ｍＬ、および女性５６～１０４ｍＬ）；
ｄ．左心室収縮末期容積（ＥＳＶ）：ＰＬＡＸから、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（ＮＲ：男性２２～５８ｍＬ、および女性１９～４９ｍＬ）；
ｅ．左心房径（ＬＡＤ）：ＰＬＡＸから、Ｍモード心エコー検査で心室収縮末期に測定（ＮＲ：男性３０～４０ｍｍ、女性２７～３８ｍｍ）；
ｆ．左心房面積（ＬＡＡ）：心尖部四腔断層像から測定（ＮＲ：≦２０ｃｍ２）；および、
ｇ．左心房容積（ＬＡＶ）：心尖部四腔断層像から測定された面積－長さから導き出される（ＮＲ：男性１８～５８ｍＬ、および女性２２～５２ｍＬ）。
２．左心室拡張機能パラメーター
ａ．Ｅ波：僧帽弁パルスドプラから測定され、早期充満のピーク速度である。すべての拡張期パラメーターの正常範囲は、年齢とともに大幅に変化する。
ｂ．Ａ波：僧帽弁パルスドプラから測定され、後期心房充満のピーク速度である。ＡＦの患者では評価できない。
ｃ．Ｅ波減速時間（ＥＤＴ）：僧帽弁パルスドプラから測定され、Ｅ波の下降部分の勾配を表す。
ｄ．Ｅ／Ａ比：拡張期充満パターンのタイプを決定する（正常型Ｅ／Ａ＝１～２、およびＥＤＴ＝１５０～２００ｍｓ、弛緩異常型Ｅ／Ａ＜１、およびＥＤＴ≧２４０ｍｓ、擬正常Ｅ／Ａ＝０．８～１．５；拘束型Ｅ／Ａ≧２、およびＥＤＴ＜１６０ｍｓ）。ＡＦの患者では評価できない。
ｅ．Ｅａ：僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定され、初期の拡張期速度である。この値は、側方Ｅａと中隔Ｅａの平均として計算されている。（ＮＲ≧１０ｃｍ／ｓ）（Nagueh SF et al., Eur J Echocardiogr. 2009;10(2):165-93、参照）。
ｆ．Ａａ：僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定され、後期の心房拡張期速度である。この値は、側方Ａａと中隔Ａａの平均として計算されている。ＡＦの患者では評価できない。
ｇ．Ｅ／Ｅａ比：これは、Ｅ値とＥａ値から導出される測定値である。これは、左心室充満圧、およびＨＦ患者の予後と、高い相関がある。（ＮＲ：＜１３）（上記のNagueh SF et al.、参照）。
３．左心室収縮機能パラメーター
ａ．左心室駆出率（ＬＶＥＦ）：心尖部四腔断層像および心尖部二腔断層像から、国際的な推奨に従って、Ｓｉｍｐｓｏｎ ｂｉｐｌａｎｅ法で測定される。（ＮＲ≧５５％）（Lang RM et al., J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-63、参照）。
ｂ．Ｓａ：僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定される。この値は、側方Ｓａと中隔Ｓａの平均として計算されている。検証試験は、ＳａがＬＶＥＦと相関することを示した（ＮＲ≧６ｃｍ／ｓ）（Gulati VK et al., Am J Cardiol. 1996;77(11):979-84、参照）。
４．全体的な心臓収縮パラメーター
ａ．一回拍出量（ＳＶ）：左心室流出路（ＬＶＯＴ）の寸法を直径とし、ＬＶＯＴ時間速度積分を速度として用い、ベルヌーイの式を適用して得られた測定値である。（ＮＲ＞６０ｍＬ／拍）。
ｂ．心拍出量（ＣＯ）：ＳＶ×心拍数（ＨＲ）の乗算によって導出される（ＮＲ：＞４Ｌ／分）；
ｃ．一回拍出量指数（ＳＶＩ）：体表面積（ＢＳＡ）によるＳＶの調整によって得られる導出パラメーターである（ＮＲ：３３～４７ｍＬ／拍／ｍ２）。
ｄ．心係数（ＣＩ）：体表面積（ＢＳＡ）によるＣＯの調整によって得られる導出パラメーターである（ＮＲ：２．５～４Ｌ／分／ｍ２）。
５．右心室機能パラメーター
ａ．肺動脈収縮圧（ＰＡＳＰ）：三尖弁輪連続波ドプラでのピーク速度と下大静脈径および呼吸変化から導出された固定値の総合によって推定される。（ＮＲ＜３５ｍｍＨｇ）。
ｂ．三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）：心尖部四腔断層像から、Ｍモードの心エコー検査から測定される。ＴＡＰＳＥは、右心室駆出率と、ＨＦの予後不良に関連するその減少と相関している。（ＮＲ＞１６ｍｍ）（Ghio S et al., J Am Coll Cardiol 2001;37(1):183-8、参照）。
ｃ．右心室Ｓａ：心尖部四腔断層像から、右心室自由壁で、組織ドプラ法により測定される。Ｓａは、収縮機能の導出パラメーターであり、右心室駆出率と相関している。（ＮＲ＞１０ｃｍ／ｓ）（Voelkel NF et al., Circulation 2006;114(17):1883-91; Haddad F et al., Circulation 2008;117(13):1717-31、参照）。
６．その他のパラメーター：
ａ．僧帽弁逆流（ＭＲ）：視覚的定性的検査で評価され、４つのカテゴリー：なし、軽度、中等度、および重度、に分類される（Lancellotti P et al., Eur J Echocardiogr 2010;11(4):307-32、参照）。
ｂ．下大静脈径（ＩＶＣ）：右心房との接合部から１～２ｃｍの肋骨下像から、Ｍモードの心エコー検査で測定される。このパラメーターは、収縮期肺動脈圧を推定するために使用されている。うっ血の程度を示す右心房圧と相関している。ＩＶＣ径の増加は、ＨＦ患者の予後と関連している（ＮＲ：≦１．５ｃｍ）（Pellicori P et al., JACC Cardiovasc Imaging 2013;6(1):16-28; Voelkel NF et al., Circulation 2006;114(17):1883-91、参照）。
１．心臓の寸法の測定
ａ．左心室拡張末期径（ＥＤＤ）：傍胸骨長軸像（ＰＬＡＸ）から、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（正常範囲［ＮＲ］：男性４２～５９ｍｍ、女性３９～５３ｍｍ）；
ｂ．左心室収縮末期径（ＥＳＤ）：ＰＬＡＸから、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（ＮＲ：２５～３５ｍｍ）；
ｃ．左心室拡張末期容積（ＥＤＶ）：ＰＬＡＸから、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（ＮＲ：男性６７～１５５ｍＬ、および女性５６～１０４ｍＬ）；
ｄ．左心室収縮末期容積（ＥＳＶ）：ＰＬＡＸから、僧帽弁（ＭＶ）小葉のレベルで、Ｍモード心エコー検査で測定（ＮＲ：男性２２～５８ｍＬ、および女性１９～４９ｍＬ）；
ｅ．左心房径（ＬＡＤ）：ＰＬＡＸから、Ｍモード心エコー検査で心室収縮末期に測定（ＮＲ：男性３０～４０ｍｍ、女性２７～３８ｍｍ）；
ｆ．左心房面積（ＬＡＡ）：心尖部四腔断層像から測定（ＮＲ：≦２０ｃｍ２）；および、
ｇ．左心房容積（ＬＡＶ）：心尖部四腔断層像から測定された面積－長さから導き出される（ＮＲ：男性１８～５８ｍＬ、および女性２２～５２ｍＬ）。
２．左心室拡張機能パラメーター
ａ．Ｅ波：僧帽弁パルスドプラから測定され、早期充満のピーク速度である。すべての拡張期パラメーターの正常範囲は、年齢とともに大幅に変化する。
ｂ．Ａ波：僧帽弁パルスドプラから測定され、後期心房充満のピーク速度である。ＡＦの患者では評価できない。
ｃ．Ｅ波減速時間（ＥＤＴ）：僧帽弁パルスドプラから測定され、Ｅ波の下降部分の勾配を表す。
ｄ．Ｅ／Ａ比：拡張期充満パターンのタイプを決定する（正常型Ｅ／Ａ＝１～２、およびＥＤＴ＝１５０～２００ｍｓ、弛緩異常型Ｅ／Ａ＜１、およびＥＤＴ≧２４０ｍｓ、擬正常Ｅ／Ａ＝０．８～１．５；拘束型Ｅ／Ａ≧２、およびＥＤＴ＜１６０ｍｓ）。ＡＦの患者では評価できない。
ｅ．Ｅａ：僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定され、初期の拡張期速度である。この値は、側方Ｅａと中隔Ｅａの平均として計算されている。（ＮＲ≧１０ｃｍ／ｓ）（Nagueh SF et al., Eur J Echocardiogr. 2009;10(2):165-93、参照）。
ｆ．Ａａ：僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定され、後期の心房拡張期速度である。この値は、側方Ａａと中隔Ａａの平均として計算されている。ＡＦの患者では評価できない。
ｇ．Ｅ／Ｅａ比：これは、Ｅ値とＥａ値から導出される測定値である。これは、左心室充満圧、およびＨＦ患者の予後と、高い相関がある。（ＮＲ：＜１３）（上記のNagueh SF et al.、参照）。
３．左心室収縮機能パラメーター
ａ．左心室駆出率（ＬＶＥＦ）：心尖部四腔断層像および心尖部二腔断層像から、国際的な推奨に従って、Ｓｉｍｐｓｏｎ ｂｉｐｌａｎｅ法で測定される。（ＮＲ≧５５％）（Lang RM et al., J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12):1440-63、参照）。
ｂ．Ｓａ：僧帽弁輪の側方および中隔側で、組織ドプラ法を使用して、心尖部四腔断層像から測定される。この値は、側方Ｓａと中隔Ｓａの平均として計算されている。検証試験は、ＳａがＬＶＥＦと相関することを示した（ＮＲ≧６ｃｍ／ｓ）（Gulati VK et al., Am J Cardiol. 1996;77(11):979-84、参照）。
４．全体的な心臓収縮パラメーター
ａ．一回拍出量（ＳＶ）：左心室流出路（ＬＶＯＴ）の寸法を直径とし、ＬＶＯＴ時間速度積分を速度として用い、ベルヌーイの式を適用して得られた測定値である。（ＮＲ＞６０ｍＬ／拍）。
ｂ．心拍出量（ＣＯ）：ＳＶ×心拍数（ＨＲ）の乗算によって導出される（ＮＲ：＞４Ｌ／分）；
ｃ．一回拍出量指数（ＳＶＩ）：体表面積（ＢＳＡ）によるＳＶの調整によって得られる導出パラメーターである（ＮＲ：３３～４７ｍＬ／拍／ｍ２）。
ｄ．心係数（ＣＩ）：体表面積（ＢＳＡ）によるＣＯの調整によって得られる導出パラメーターである（ＮＲ：２．５～４Ｌ／分／ｍ２）。
５．右心室機能パラメーター
ａ．肺動脈収縮圧（ＰＡＳＰ）：三尖弁輪連続波ドプラでのピーク速度と下大静脈径および呼吸変化から導出された固定値の総合によって推定される。（ＮＲ＜３５ｍｍＨｇ）。
ｂ．三尖弁輪収縮期移動距離（ＴＡＰＳＥ）：心尖部四腔断層像から、Ｍモードの心エコー検査から測定される。ＴＡＰＳＥは、右心室駆出率と、ＨＦの予後不良に関連するその減少と相関している。（ＮＲ＞１６ｍｍ）（Ghio S et al., J Am Coll Cardiol 2001;37(1):183-8、参照）。
ｃ．右心室Ｓａ：心尖部四腔断層像から、右心室自由壁で、組織ドプラ法により測定される。Ｓａは、収縮機能の導出パラメーターであり、右心室駆出率と相関している。（ＮＲ＞１０ｃｍ／ｓ）（Voelkel NF et al., Circulation 2006;114(17):1883-91; Haddad F et al., Circulation 2008;117(13):1717-31、参照）。
６．その他のパラメーター：
ａ．僧帽弁逆流（ＭＲ）：視覚的定性的検査で評価され、４つのカテゴリー：なし、軽度、中等度、および重度、に分類される（Lancellotti P et al., Eur J Echocardiogr 2010;11(4):307-32、参照）。
ｂ．下大静脈径（ＩＶＣ）：右心房との接合部から１～２ｃｍの肋骨下像から、Ｍモードの心エコー検査で測定される。このパラメーターは、収縮期肺動脈圧を推定するために使用されている。うっ血の程度を示す右心房圧と相関している。ＩＶＣ径の増加は、ＨＦ患者の予後と関連している（ＮＲ：≦１．５ｃｍ）（Pellicori P et al., JACC Cardiovasc Imaging 2013;6(1):16-28; Voelkel NF et al., Circulation 2006;114(17):1883-91、参照）。
生物学的結果
インビトロスクリーニング
イヌ腎臓のＮａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性の阻害
表２は、精製されたイヌ腎臓のＮａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅの酵素活性に対する試験化合物の阻害効果を示している。対応するＩＣ５０は、μＭ濃度で表している。イスタロキシムは、ジゴキシンと同様に、０．１４μＭのＩＣ５０で、Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、一方、ＰＳＴ２９１５は、２．１μＭのＩＣ５０で、Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性を阻害した。さらに、ＰＳＴ３０９３は、Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性をまったく有意に阻害しなかった（ＩＣ５０＞１００μＭ）。
インビトロスクリーニング
イヌ腎臓のＮａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性の阻害
表２は、精製されたイヌ腎臓のＮａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅの酵素活性に対する試験化合物の阻害効果を示している。対応するＩＣ５０は、μＭ濃度で表している。イスタロキシムは、ジゴキシンと同様に、０．１４μＭのＩＣ５０で、Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、一方、ＰＳＴ２９１５は、２．１μＭのＩＣ５０で、Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性を阻害した。さらに、ＰＳＴ３０９３は、Ｎａ，Ｋ－ＡＴＰａｓｅ活性をまったく有意に阻害しなかった（ＩＣ５０＞１００μＭ）。
対照的に、以前の研究では、ジゴキシンがＳＥＲＣＡ２ａ活性を刺激できなかったことが示されていた（Rocchetti M et al., J Pharmacol Exp Ther 2005;313:207-215; Ferrandi M et al., Br J Pharmacol 2013;169:1849-61）。
ＰＳＴ３０９３急性毒性の結果は表４に示しており、化合物は、静脈内投与または経口投与後に、それぞれＬＤ５０が、＞２５０ｍｇ／ｋｇおよび＞２００ｍｇ／ｋｇであることが示された。比較のために、参照化合物イスタロキシムの急性毒性も、表４に含めている。
Claims (30)
- ヒト対象における静脈内注入用の医薬組成物であって、急性心不全の治療において使用され、イスタロキシム、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含み、投与が６時間より長い注入時間であり、それにより３～６時間の静脈内注入によるイスタロキシムの投与と比較して拡張期弛緩が改善される、医薬組成物。
- 拡張期弛緩の改善が、心エコーパラメーターのＥ／Ａ、Ｅ／ｅ’、肺毛細血管楔入圧、血圧計、心電図、心臓カテーテル検査、放射性核種心室造影スキャン、またはその組み合わせによって測定される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも約２４時間である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも１２時間、少なくとも約３６時間、および少なくとも約４８時間から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、０．２μｇ／ｋｇ／分～１．５μｇ／ｋｇ／分の用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、０．２５μｇ／ｋｇ／分～１．０μｇ／ｋｇ／分の用量で投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、少なくとも約６時間の累積時間の間、約５ｎｇ／ｍｌより大きい血漿中レベルのイスタロキシム代謝物を産生するのに十分な時間の注入によって投与され、イスタロキシム代謝物が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体、を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - ヒト対象が、駆出率が保持された心不全（ＨＦｐＥＦ）または駆出率が軽度低下した心不全（ＨＦｍＥＦ）に罹患している、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ヒト対象が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＩＲＢ、利尿薬、Ｃａチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、ジギタリス、ＮＯドナー、血管拡張薬、ＳＥＲＣＡ２ａ刺激剤、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤、ミオシンフィラメント活性化剤、組換えリラキシン－２メディエーター、組換えＮＰタンパク質、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤、およびアンジオテンシンＩＩ受容体のβ－アレスチンリガンドから選択される１つまたは複数のさらなる治療活性成分により、心不全の治療処置を受けている、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 利尿薬が、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、メトラゾン、アルドステロン拮抗薬、特にスピロノラクトンおよびエプレレノン；チアジド系利尿薬、特にヒドロクロロチアジド、メトラゾン、クロルタリドン、から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
- ＡＣＥ阻害剤が、リシノプリルおよびラミプリルから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤が、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびロサルタンから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシン受容体／ネプリライシン阻害剤が、サクビトリルである、請求項９に記載の医薬組成物。
- ベータ遮断薬が、カルベジロールおよびメトプロロールから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
- 血管拡張薬が、場合により硝酸イソソルビドと組み合わせられてもよい、ヒドララジン、硝酸薬、特にニトログリセリンまたは硝酸イソソルビド、アムロジピン、フェロジピン、非ジヒドロピリジン、特にジルチアゼムまたはベラパミル、から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
- 心不全の治療のための薬剤が、ジゴキシン、エンレスト、オメカムチブ、セレラキシン、ウラリチド、レボシメンダンから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
- 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体。 - 式（ＩＩＩ）で示されるものである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体。
- 請求項１７または請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または多形体を、少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルおよび／または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
- 少なくとも１つの追加の治療成分をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
- ＳＥＲＣＡ２ａの活性化が求められる疾患を治療するための、請求項１９または請求項２０に記載の医薬組成物。
- 心血管疾患を治療するための、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 疾患が、心不全、特に急性心不全である、請求項２２に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む、個体における静脈内注入用の、急性心不全の治療に使用するための医薬組成物であって、個体においてイスタロキシム代謝物の血漿中濃度レベルを産生するのに十分な注入時間で投与され、
（ａ）前記血漿中濃度レベルが、少なくとも約６時間の累積時間、約５ｎｇ／ｍｌより大きく、
（ｂ）イスタロキシム代謝物が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
で示されるもの、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、または多形体を含み；
累積時間前のイスタロキシムの投与と比較して、拡張期弛緩が改善される、医薬組成物。 - 拡張期弛緩の改善が、心エコーパラメーターのＥ／Ａ、Ｅ／ｅ’、肺毛細血管楔入圧、血圧計、心電図、心臓カテーテル検査、放射性核種心室造影スキャン、またはその組み合わせによって測定される、請求項２４に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも約６時間の累積時間の間、約１０ｎｇ／ｍｌより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項２４または２５のいずれかに記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも約６時間の累積時間の間、約１５ｎｇ／ｍｌより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 注入時間が、少なくとも約６時間の累積時間の間、約２０ｎｇ／ｍｌより大きい血漿中濃度レベルのイスタロキシム代謝物を個体において産生するのに十分である、請求項２７に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、０．２μｇ／ｋｇ／分～１．５μｇ／ｋｇ／分の用量で投与される、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- イスタロキシムが、０．２５μｇ／ｋｇ／分～１．０μｇ／ｋｇ／分の用量で投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。
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