JP2022530575A - ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法 - Google Patents
ダパグリフロジンを用いて、駆出率が低下した心不全を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(i)最初の心不全(HF)事象及び/若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること;並びに/又は
(ii)心不全症状の悪化を低減すること;並びに/又は
(iii)心不全事象の回を減少させること及び/若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも1つをもたらす。
(i)最初の心不全(HF)事象及び/若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること;並びに/又は
(ii)心不全症状の悪化を低減すること;並びに/又は
(iii)心不全事象の数を減少させること及び/若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること;並びに/又は
(iv)心不全のための入院及び心血管系死亡を低減すること;並びに/又は
(v)致死的若しくは非致死的心筋梗塞のリスクを低減すること;並びに/又は
(vi)生命に関わる有害心臓事象(心血管系死亡、非致死的心筋梗塞及び非致死的発作の複合項目)のリスクを低減すること;並びに/又は
(vii)全死因死亡のリスクを低減すること
の少なくとも1つをもたらす。
(i)最初の致死的心血管事象までの時間を延長すること;並びに/又は
(ii)心不全のための再入院までの時間を延長すること;並びに/又は
(iii)緊急HF外来までの時間を延長すること;並びに/又は
(iv)生存及び退院後の合計日数を延長すること;並びに/又は
(v)心不全症状の悪化を低減すること;並びに/又は
(vi)全死因死亡のリスクを低減すること
の少なくとも1つをもたらす。
(i)患者によって経験されるHFの新たな若しくは悪化する症状;及び/又は
(ii)HFの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス;及び/又は
(iii)HF専門治療の開始若しくは強化
の1つ又は複数によるものである。
a)心不全症状を低減すること;
b)身体的制約を低減すること;
c)運動耐容能を改善すること;及び/又は
d)日常生活において座っている時間量を低減すること
のいずれか1つ又は複数をもたらす。
(i)最初の心不全(HF)事象及び/若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること;並びに/又は
(ii)心不全症状の悪化を低減すること;並びに/又は
(iii)心不全事象の数を減少させること及び/若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも1つをもたらす。
「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」という用語は、別に注記のない限り、制約のない用語(即ち「含むが、それらに限定されるわけではない」ことを意味する)として解釈すべきである。
・心血管系(CV)死亡;
・HF入院;又は
・緊急HF外来(ER外来及び緊急の予約なし診療所外来を含むと上記で定義されている)
の複合項目及びHF標準治療薬のみを摂取する患者と比較した、SGLT2阻害薬(例えばダパグリフロジン)を摂取する患者における相対リスク低減の決定を指す。(実施例1を参照されたい)。
・SGLT2阻害薬を摂取していない患者(又は患者の集団);
・HF標準治療薬のみを摂取する患者(又は患者の集団);
・同じ期間にわたってプラセボを摂取する患者(又は患者の集団);
・同じ期間にわたってプラセボとHF標準治療薬を摂取する患者(又は患者の集団);
・SGLT2阻害薬の投与前の患者;
・HFrEF患者の集団についての平均的予後予測。
本明細書に記載される通り、SGLT2阻害薬は、2型糖尿病合併及び非合併患者の確定されたHFrEFを治療するために、本明細書に記載される方法で使用することができる。
本明細書で使用される場合、「HF標準治療薬」は、SGLT2阻害薬以外の、HF、例えばHFrEFを治療するために使用される少なくとも1種、例えば少なくとも2種、少なくとも3種以上の医薬品又は医薬品クラスを含む。HF標準治療薬は、本明細書に記載の通り、SGLT2阻害薬、例えばダパグリフロジンの投与前及び/又は投与中に使用することができる。一部の実施形態では、HF標準治療薬及びSGLT2阻害薬は、同時又は異なる時点で一緒に投与される。
本明細書に記載される通り、SGLT2阻害薬の投与は、1種又は複数の「他の治療薬」と組み合わせて行われ得る。本明細書で使用される場合、「他の治療薬」というフレーズは、典型的に、文脈から別のことが指示されない限り、上記で論じたHF標準治療薬を含まない。
本開示は、患者のHFrEFを治療する方法であって、本明細書に記載される通り、有効量のナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、2型糖尿病にも罹患している。一部の実施形態では、患者は、2型糖尿病に罹患していない。
(i)最初の心不全(HF)事象及び/若しくは致死的心血管(CV)事象までの時間を延長すること;並びに/又は
(ii)心不全症状の悪化を低減すること;並びに/又は
(iii)心不全事象の数を減少させること及び/又は致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも1つをもたらす。
DAPA-HF第III相臨床試験結果
序論
2型糖尿病(T2D)を有する参加者を含む大規模な臨床試験により、ナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)の阻害薬が心不全(HF)入院のリスクを低減することが実証されている。1~4 しかし、特に、これらの試験のほとんどの患者は、ベースライン時にHFに罹患していなかったため、SGLT2阻害薬治療の利益が、起こりがちなHF事象の予防に大きくつながった。注目すべきことに、心不全入院の減少は、ランダム化後、早期に観察され、血糖降下療法の心血管利益を説明するために通常仮定されるものと異なる機構又は作用機構の可能性が高くなった。5~9 SGLT2阻害薬の利尿作用及び関連する血行動態作用に加えて、心筋代謝、イオン輸送体、線維症、アディポカイン及び尿酸に対する効果も提示されている。5~9 これらの作用の大部分並びに腎機能の保存も、恐らく、SGLT2阻害薬の試験を実施していない、確定された心不全を有する患者(糖尿病非合併の患者を含む)に利益をもたらすのであろう。4、10、11
治験の設計及び監督
AstraZenecaが治験のスポンサーとなり、データを収集及び解析した。12、13 臨床試験は、プロトコル及び統計分析計画に従って実施し、報告した。治験は、各研究施設の倫理委員会によって承認された。治験に参加する患者の安全は、独立データモニタリング委員会により定期的に審査された。スポンサーによる解析は、グラスゴー大学の独立アカデミックグループによって反復された。
参加資格要件には、年齢が少なくとも18歳、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III又はIVの症状及び40%以下の駆出率が含まれた。患者は、1ミリリットル当たり少なくとも600pgの血漿N末端プロ-B型ナトリウム利尿ペプチド(NT-プロBNP)レベル又は患者が過去12ヶ月以内に心不全のために入院したことがある場合、1ミリリットル当たり少なくとも400pgのNT-プロBNPを有することが求められた。ベースライン心電図上に心房細動又は心房粗動を有する患者は、心不全による入院歴とは関係なく、少なくとも900pg/mLのNT-プロBNPレベルを有することが求められた。患者は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシン受容体受容体拮抗薬(ARB)又はサクビトリル/バルサルタン;禁忌又は非忍容性でない限り、β遮断薬並びに適切とみなされれば、鉱質コルチコイド受容体(MR)薬など、心不全のための標準薬及び装置療法を受けることが要求された。用量は、ガイドラインに推奨される目標に従って個別に最適化され、少なくとも4週間(柔軟に用量決定することができる利尿薬を除く)安定していることが要求された。治験責任医師は、2型糖尿病患者が、その血糖降下治療薬の摂取を継続すべきことを勧められたが、これらは、必要に応じて調節することができる。特に、プロトコルには、例えば、ベースラインヘモグロビンAlc(HbAlc)値が7%未満の患者の低血糖症のリスクを最小にするために、インスリン、スルホニルウレア治療薬の用量又は両方の用量を低減することができると記載されていた。
患者は、全て書面でのインフォームドコンセントを提出した後、14日の登録期間に入り、その間、治験参加及び除外基準が審査されると同時に、臨床検査及び検査室測定値からの所見を含め、ベースライン情報が収集された。この期間後、2つの治療のほぼ1対1比を確実にするための釣合い型ブロックを用いて、隔離された固定ランダム化スケジュールに従い、1日1回ダパグリフロジン10mg又は対応するプラセボを受けるように患者をランダムに振り分けた。治験責任医師は、自動音声又はウェブ応答システムを使用して、処置振り分けを実施した。ランダム化は、確定診断又はスクリーニング時に中央研究施設で確認された6.5%以上(≧48mmol/mol)のHbAlc値のいずれかとして定義される2型糖尿病の診断に基づいて階層化した。ランダム化から14日及び60日後、心不全及びボリュームステータス、有害事象並びに腎機能及びカリウム検査の評価に焦点を絞って患者を評価した。4ヶ月後及びその後4ヶ月置きにさらに治験来院を実施した。プロトコルでは、妊娠又は糖尿病性ケトアシドーシスが起こった場合、試験薬を以後一切停止することが要求された。急激な予想外のeGFR低下、体液量減少若しくは低血圧のいずれかの場合(又はこれらを回避するために)、用量低減(1日当たりダパグリフロジン5mg若しくは対応するプラセボに)又は一時的な中断が許可され、可能な場合、後の用量増加(又は処置再開)が勧められた。
主要評価項目は、心不全悪化の最初のエピソード又は心血管に起因する死亡の複合項目であった。心不全悪化のエピソードは、心不全による予定外の入院又は静脈内療法を必要とする緊急心不全外来のいずれかであった。14 第1の副次評価項目は、心不全入院又は心血管系死亡の複合項目であった。別の副次評価項目は、次の通りであった:再発心不全入院(再入院を含む)及び心血管系死亡の総数;ベースラインから8ヶ月までの、0~100の尺度を用いるカンザスシティ心筋症アンケート(KCCQ)の合計症状スコアの変化(より高いスコアほど、少ない症状を示し、5ポイント以上の変化は、臨床的に重要とみなされる)15;eGFRの50%以上の持続的低下、末期腎不全(持続的eGFR<15mL/分/1.73m2、持続的透析治療若しくは腎移植として定義される)又は腎臓系死亡からなる複合的な腎臓機能悪化評価項目の発生率;並びにあらゆる死因による死亡;全ての症例において、持続的とは、少なくとも28日間続くことを意味した。12
主要評価項目について、プラセボと比較したダパグリフロジンの0.80のハザード比(HR)を推定した。5%の両側αを用いて、本発明者らは、844の主要エンドポイントが仮説検定について90%の検定力を提供することを計算した。プラセボ処置群における11%の年間予測事象率で、18ヶ月の予想動員期間及び約24ヶ月の平均追跡期間に基づき、約4500人の患者が必要な回数の主要事象をもたらすと推定した。上に指定した順の主要及び副次エンドポイントの事前指定階層検定を含め、閉検定手順を使用した。第一種過誤は、主要及び副次エンドポイント全体にわたる多重度について両側0.0499αレベルで制御し、また1つの中間効果分析を考慮した。
被験患者
2017年2月15日から2018年8月17日まで、4744人の患者を、20ヶ国の410施設で、1日1回10mgのダパグリフロジン又は対応するプラセボを受けるようにランダムに振り分けた(図1)。患者の特徴及び心不全の治療法は、ベースライン時に治験群間で良好にバランスが取れていた(表1)。
死亡による中止を除き、ダパグリフロジンを受ける249人(10.5%)の患者と、プラセボを受ける258人の患者(10.9%)とで治験薬を停止した(P=0.71)。最後の評価時、試験薬剤を摂取する患者のうち、ダパグリフロジン群の2039人(98.1%)が1日10mgを維持し;1993人(98.2%)が同等用量のプラセボを受けた。治験の終了時、生命状態が不明であった患者は、ダパグリフロジン群におらず、プラセボ群に2人いた(図1)。追跡期間の中央値は、18.2ヶ月であった。
心不全悪化事象又は心血管に起因する死亡(主要エンドポイント)は、ダパグリフロジン群で386人の患者(16.3%)及びプラセボ群で502人の患者(21.2%)に起こった(ハザード比、0.74;95%信頼区間[CI]、0.65~0.85;P<0.001(図2A及び表2)。複合評価項目の全3つの構成要素についての事象率は、ダパグリフロジンが有利であり;最多の心不全悪化事象は、入院であった(図2及び表2)。ダパグリフロジンを受ける患者のうちの231人(9.7%)が心不全のために入院したのに対し、プラセボを受ける患者では318人(13.4%)であった(ハザード比、0.70;95%CI、0.59~0.83;P<0.001)(図2B及び表2)。心血管に起因する死亡は、ダパグリフロジン群で227人の患者(9.6%)及びプラセボ群で273人の患者(11.5%)に起こった(ハザード比、0.82;95%CI、0.69~0.98;P<0.03)(図2C及び表2)。治験の期間にわたり、1つの主要事象を予防するためにダパグリフロジンで処置しておく必要があったと考えられる患者数は、21であった。
ベースラインから8ヶ月までの糖化ヘモグロビン、ヘマトクリット、血漿カリウム、収縮期血圧及び体重の変化を表3に示す。平均クレアチニン濃度は、ベースラインから2週間までにダパグリフロジン群で1デシリットル当たり0.08±0.19mg、またプラセボ群では1デシリットル当たり0.01±0.17mg増加した(群間差、1デシリットル当たり0.07mg;95%CI、0.05~0.08;P<0.001);8ヶ月時点で対応する変化は、それぞれ1デシリットル当たり0.07±0.24及び0.04±0.25mgであった(差、1デシリットル当たり0.02mg;95%CI、0.01~0.04;P=0.04)。ベースラインから720日までの毎年ml/分/1.732当たりのeGFRの変化も測定し、図15及び16に示した。
特に注目すべき事前指定安全性評価項目を表2に示す。ダパグリフロジンに振り分けられた5人の患者及びプラセボに振り分けられた3人は、治験薬を受けなかったため、安全性分析から除外した。ダパグリフロジン群では、178人の患者(7.5%)が体液量減少に関する有害な事象を有したのに対し、プラセボに振り分けられた患者では162人(6.8%)であった(P=0.40)。体液量減少に関する重篤な有害事象は、29人のダパグリフロジン処置患者(1.2%)及びプラセボ群の40人の患者(1.7%)に現れた(P=0.23)。
左室駆出率が低い慢性心不全を有する患者のこの多施設ランダム化プラセボ対照治験では、ダパグリフロジンが、心不全悪化の最初のエピソード(心不全のための入院若しくは静脈内療法を必要とする緊急心不全外来)又は心血管に起因する死亡の主要複合評価項目のリスクを低減した。この評価項目の3つの構成要素の各々は、心不全入院及び心血管に起因する死亡の合計数と同様に低減した。ダパグリフロジンは、カンザスシティ心筋症アンケート(KCCQ)の合計症状スコアにより測定される通り、心不全の症状も改善した。実質的且つ臨床的に重要であった観察された利益は、ランダム化後、早期に現れ、高い割合の患者におけるレニン-アンギオテンシン系遮断薬、β遮断薬及び鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を含め、心不全の推奨される基礎療法を受ける参加者で得られた。
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DAPA-HF第III相臨床試験結果-HF症状、健康状態及びクオリティオブライフに対するダパグリフロジンの効果
序論
HF及びHFrEFを有する患者は、疾患進行の高いリスクがあり、臨床的悪化、入院の繰り返し、且つ死亡を招く。Bui,A.L.et al.,Nat Rev Cardiol 8:30-41(2011)。重要なことには、こうした患者は、高い負荷の衰弱症状も経験し、これは、患者らの日常の機能及びクオリティオブライフに影響を及ぼす。確かに、死亡及び入院に好ましい効果を有するHFrEFの一部の治療薬は、健康状態を改善せず(Reddy,P.and Dunn,A.B.,Pharmacotherapy 20:679-689(2000)、臨床事象を改善するだけではなく、症状負荷及び身体的制約を軽減すると共に、クオリティオブライフを改善する別の有効な療法に対する高いアンメットニーズを際立たせている。実際に、患者の健康状態の改善は、心不全管理の主要な目標であり、診療ガイドラインによって益々認識されており(Tsevat,J.et al.,J Gen Intern Med.9:576-582(1994);Lewis,E.F.et al.,J Heart Lung Transplant 20:1016-1024(2001))、取締り機関により重要な評価項目として認められている。US FDA,“Treatment for Heart Failure:Endpoints for Drug Development Guidance for Industry,”https://wwwfdagov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry(2019)。
DAPA-HF治験の設計、被験患者のベースライン時の特徴及び主要な結果は、実施例1並びにMcMurray,J.J.V.et al.,N Engl J Med,doi:10.1056/NEJMoa1911303[Epub ahead of print](2019 Sep 19);McMurray,J.J.V.et al.,Eur J Heart Fail 21:665-675(2019);及びMcMurray J.J.V.et al.,Eur J Heart Fail.,doi:10.1002/ejhf.1548.[Epub ahead of print](2019 Jul 15)に記載される通りであった。DAPA-HF治験の主要評価項目は、心不全悪化のエピソード(HF入院若しくは緊急HF外来)又は心血管(CV)系死亡(いずれが最初に起こったかにかかわらず)の複合項目であった。評価された別の臨床評価項目は、HF入院又はCV死亡の発生;HF悪化事象(HF入院若しくは緊急HF外来)、HFのための入院、心血管系死亡並びに全死因死亡であった。
KCCQは、現地治験スタッフによる補助なしで、患者により電子的に記入され(検証された通り)、ランダム化、4ヶ月及び8ヶ月時に評価された。KCCQは、23項目の、自己管理疾患特異的手段であり、これは、過去2週間にわたる症状(頻度、重症度及び最近の変化)、身体機能、クオリティオブライフ及び社会的機能を定量化する。KCCQでは、総症状スコア(TSS)は、症状の頻度及び重症度を定量化し、KCCQ臨床サマリースコア(KCCQ-CSS)は、身体機能及び症状ドメインを含み、KCCQ全体サマリースコア(OSS)は、次のドメイン(合計症状スコア、身体機能、クオリティオブライフ及び社会的機能)から導き出される。各ドメインについて、有効性、再現性、応答性及び解釈可能性は、独立に確立されている。スコアは、0~100の範囲に変換され、この場合、高いスコアほど、優れた健康状態を表す。
本治験では、ベースラインKCCQ-TSS(副次エンドポイントとして事前指定されたKCCQドメインであった)の三分位:(i)≦65.6、(ii)65.7~87.5、(iii)>87.5ポイントに基づいて、患者を3つの亜群に分けた。ベースライン時の特徴を平均及び標準偏差、中央値及び四分位範囲又はパーセンテージとして要約した。KCCQ-TSSの三分位にわたるCV死亡率及びHF悪化率(処置振り分けとは関係なく)を算出し、カプラン・マイヤー推定値を用いて比較した。
全体として、4744人の患者をランダム化した。ベースラインKCCQ TSSは、4,443人(93.7%)の患者について利用可能であった。KCCQ TSS中央値は、77.1(IQR58.3~91.7)であった。KCCQ TSS三分位における患者の数及び割合を表4に示す。
ベースラインでより高いKCCQ-TSSスコアを有する参加者と比較して、より低いスコアを有する参加者は、より若く、より高頻度で、女性、白人であり、欧州及び南北アメリカで登録されていた。これらの参加者はまた、より高いボディマス指数及びナトリウム利尿ペプチド値;並びにより低いeGFRも有し(表4);クラスIIよりも、NYHA機能クラスIII/IVに入る傾向並びに2型糖尿病及び心房細動を有する傾向が高かった。基礎HF療法に関して、低いベースラインKCCQ-TSSを有する患者は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)及び利尿薬で治療されている頻度が高かった。アンギオテンシン受容体ネプリリシン阻害薬(ARNI)のベースライン使用は、概して低かったが、年齢群全体で類似していた。植込み型心臓装置で処置された患者の割合は、KCCQ-TSS亜群全体で概ね同等であった。
低いベースラインKCCQ-TSSを有する患者ほど、高いレートでCV死亡率又はHF悪化を経験した(≦65.6、65.7~87.5、>87.5のKCCQ-TSS三分位にわたる患者でそれぞれ25.0%、17.3%及び13.6%;p<0.001)。Cox比例ハザードモデルでは、低いベースラインKCCQ-TSSを有する患者ほど、高リスクのCV死亡又はHF悪化を有した(三分位>87.5:指示対象;三分位65.7~87.5:HR 1.30(95%CI:1.08~1.56)、p=0.006;三分位≦65.6:HR 1.93(95% 1.62~2.30)、p<0.001;図5)。
経時的なKCCQ-TSS、CSS及びOSSの平均変化をそれぞれ図7A、7B及び7Cに示す。ダパグリフロジンで処置した患者は、4か月時点の平均KCCQ-TSS、CSS及びOSSに控えめであるが、有意な改善があった(それぞれプラセボより1.9、1.8及び1.7ポイント高い;全てについてP<0.0001)。これらの有益な効果は、時間経過と共に増幅し、8ヶ月時点での対応する平均差は、プラセボに対して、ダパグリフロジンの方が2.8、2.5及び2.3ポイント高かった(全てについてP<0.0001)。
DAPA-HF治験においてKCCQを用いて健康状態の事前指定評価事項を評価したこの前向き研究では、ダパグリフロジンによる処置が、CV死亡又はHF悪化の主要複合エンドポイント及びその構成要素を含め、全ての主要な臨床事象のリスクをベースライン時のKCCQの範囲全体にわたって類似の程度で低減したが、これは、HF評価項目に対するダパグリフロジンの有益な効果がベースライン時の健康状態障害とは無関係であることを示している。さらに、ダパグリフロジンは、KCCQ-TSS、CSS及びOSS(障害、身体機能、クオリティオブライフ及び社会的機能を総合的に含む)を有意に改善し、これらの効果は、時間の経過と共に増幅された。最後に、ダパグリフロジンで処置した患者で、臨床的に重要な悪化を経験した者は、有意に少なく、少なくとも小さい、中度及び大きい臨床的に重要な健康状態の改善を経験した者は、有意に多かった。これらの効果は、実質的であり、処置を必要とする数は、わずか8ヶ月の処置後に12~18の範囲であった。
DAPA-HF治験において、ダパグリフロジンによる処置は、ベースラインKCCQ値の範囲にわたって死亡及び心不全入院を低減すると共に、HFrEF患者の症状負荷、機能状態及びクオリティオブライフを改善した。さらに、ダパグリフロジンは、健康状態の小さい、中度及び大きい改善を経験する患者の割合を有意に増加し;これらの効果は、持続され、臨床的に重要であった。
DAPA-HF第III相臨床治験結果-糖尿病合併及び非合併のHF患者における臨床的、代謝、血行動態及び腎評価項目に対するダパグリフロジンの効果
序論
実施例1に述べる通り、DAPA-HF治験では、SGLT2阻害は、糖尿病合併及び非合併のHF患者におけるHF悪化事象又は心血管に起因する死亡の主要評価項目に類似の低減をもたらした。McMurray,J.J.V.et al.,Eur J Heart Fail 21:665-675(2019);McMurray,J.J.V.et al.,N Engl J Med doi:10.1056/NEJMoa1911303[Epub ahead of print](2019 Sep 19)(その全体を参照により本明細書に組み込む)も参照されたい。本実施例に記載の事前指定分析では、HF患者において、DAPA-HFにおけるベースライン糖化ヘモグロビン(別名:ヘモグロビンAlc若しくはHbAlc)の範囲にわたり、ダパグリフロジンの効果及び安全性が代謝及び血行動態の変化と一緒に記載される。
DAPA-HF治験患者の参加資格要件、ベースライン特徴及び除外基準は、実施例1並びにMcMurray,J.J.V.et al.,Eur J Heart Fail 21:665-675(2019);McMurray,J.J.V.et al.,N Engl J Med doi:10.1056/NEJMoa1911303[Epub ahead of print](2019 Sep 19)に記載される通りであった。治験手順、治験評価項目及び統計分析も、実施例1並びにMcMurray,J.J.V.et al.,Eur J Heart Fail 21:665-675(2019);McMurray,J.J.V.et al.,N Engl J Med doi:10.1056/NEJMoa1911303[Epub ahead of print](2019 Sep 19))に記載される通りであった。
治験責任医師は、患者が登録来院(来院1)時に糖尿病の病歴を有するか否かを記録した。患者は、来院1、またその14(±7)日後の来院2(ランダム化来院)時に中央研究施設での糖化ヘモグロビン(HbAlc)値の測定値も有した。この事前指定亜群分析のために、患者は、来院1及び2の両方において、糖尿病の病歴があったか、又は糖化ヘモグロビンが少なくとも6.5%(≧48mmol/mol)であった場合に糖尿病合併として分類された。来院1及び2の両方において、糖化ヘモグロビン値<5.7%(<39mmol/mol)を有する患者は、正常な糖化ヘモグロビンを有するとみなした。この試験の目的で、糖化ヘモグロビン値≧5.7%且つ<6.5%を有する患者は、糖尿病前期を有するとみなした。同上。
患者
ベースライン時の血糖状態
参加した4,744人の患者のうち、2605人(55%)には、糖尿病がなかった。残りのうち、1983人(41.8%)は、スクリーニング時に糖尿病の病歴を有し、さらに156人(3.3%)は、過去に診断されていない糖尿病、即ち来院1(登録)及び来院2(ランダム化)時に糖化ヘモグロビン≧6.5%を有することが判明した。糖尿病のない2605人の患者のうち、1748人(67.1%)は、来院1又は2のいずれかに糖化ヘモグロビン値≧5.7%を有し、839人の患者(32.2%)は、来院1及び2の両方で、糖化ヘモグロビン値<5.7%を有した。加えて、12人の患者は、単一の糖化ヘモグロビン測定値<5.7%のみを有し、6人の患者は、両方のベースライン糖化ヘモグロビン測定値が欠損していた(これらの18人は、正常ヘモグロビン群に含まれた)。
糖尿病合併及び非合併患者のベースライン特徴を表5に示すが、これらは、各患者群内でダパグリフロジン又はプラセボに振り分けられた患者間でバランスがよく取れていた(表6)。糖尿病非合併の患者は、糖尿病を伴う患者よりも、黒人である傾向及び虚血性病因を有する傾向が低かった(表5)。平均ボディマス指数、心拍数、収縮期血圧及びNT-プロBNPレベルは、糖尿病を伴う者と比較して、糖尿病非合併の参加者の方が低かった。平均eGFRは、糖尿病を伴う者と比較して、糖尿病非合併の参加者の方が高かった。糖尿病非合併の患者の平均糖化ヘモグロビン値は、5.8%であったのに対し、糖尿病を伴う患者では7.4%であった。糖尿病の平均期間は、7.41年であった(IQR 2.75、13.5)。
ベースライン血糖状態による評価項目
糖尿病非合併の患者は、事前指定死亡率及びHF悪化率が低かった(表7、図9A~9D及び図10A)。糖尿病非合併の患者間において、評価項目のレートは、ベースライン糖化ヘモグロビン(≧6.0%)の上部1/3にある者、即ち糖尿病前期を有する個体で最も高かった(図10A)。腎複合エンドポイントのリスクも、糖尿病非合併の参加者の方が低かった(図14)。対照的に、KCCQ-TSSのベースラインからの全体的変化は、糖尿病合併又は非合併の患者間で変わらなかった。
主要複合評価項目並びに個別の死亡率及び入院評価項目、さらに静脈内療法を必要とする心不全悪化による緊急外来に対するダパグリフロジンの効果を表7及び図10Bに示す。各評価項目に対するダパグリフロジンの効果は、糖尿病合併及び非合併患者において同等であり、腎複合評価項目に対する試験薬の効果も同様であった。
図11A~11Eは、臨床検査測定値、体重及び血圧の変化を示し、ベースライン値について調整する。糖尿病非合併の患者では糖化ヘモグロビンにほぼ変化はないが、糖尿病合併の患者では60日までにわずかな低下があった(P交換作用<0.0001)(図11A)。体重及び収縮期血圧は、両患者群で低下した(それぞれ図11B及び11C)。ヘマトクリットは、両患者群でダパグリフロジンにより増加し、約4か月後に安定期に達した;この増加は、糖尿病非合併の患者の方が糖尿病合併の患者より低かった(P交換作用=0.0002)(図11D)。処置間の差は、6ヶ月までに減衰したが、両群にダパグリフロジンによるクレアチニンのわずかな初期増加があった;この増加は、糖尿病非合併の患者の方が糖尿病合併の患者より低かった(P交換作用=0.0005)(図11E)。
糖尿病非合併の患者では、NT-プロBNPは、ベースライン~8ヶ月においてダパグリフロジン群で144±2286pg/mlだけ減少し、プラセボ群では84±2993pg/mlだけ増加した;処置群間差-278(-485~-71)pg/ml;p=0.009。糖尿病合併の参加者において対応する変化は、ダパグリフロジン群で257±2502pg/mlの減少及びプラセボ群で121±2884pg/mlの増加であった;処置群間差-333(-562~-104)pg/ml;p=0.004(P交換作用=0.728)。
糖尿病非合併の患者のうち、ダパグリフロジン群の144人の患者(11.1%)とプラセボ群の141人の患者(10.8%)とが治験薬を停止した。糖尿病合併の患者では、これらの数は、それぞれ105(9.8%)及び117人(11.0%)であった。
HF及び低駆出率を有する患者のこの分析からの重要な知見は、SGLT2阻害薬ダパグリフロジンが、糖尿病合併及び非合併の人々において全ての事前指定死亡率及び入院評価項目を同等程度で改善したことであった。さらに、糖尿病非合併の個体間において、ダパグリフロジンによる主要評価項目の低減は、カテゴリー別又は連続的尺度のいずれとして評価されるかにかかわらず、ベースライン時の糖化ヘモグロビン値の範囲にわたって一貫していた。実際、偶然に、糖尿病非合併の参加者の三分位分析では、糖化ヘモグロビン基準に基づき、糖尿病前期のU.S.(≧5.6%)及び欧州(≧6.0%)定義を反映する四分位が選択された。(American Diabetes Association.2.Classification and Diagnosis of Diabetes:Standards of Medical Care in Diabetes-2019,Diabetes Care 42(Suppl 1):S13-S28(2019);Chatterton,H.et al.,BMJ 345:e4624(2012))。ダパグリフロジンの利益は、いずれかの定義を用いて診断された糖尿病前期を有する個体並びに正常な糖化ヘモグロビンを有する個体で類似していた。このデータは、SGLT2阻害の利益が、糖尿病又は糖尿病前期を有する人々に限定されず、血糖状態とは関係なく、心不全及び低駆出率を有する患者にも適用可能であるという納得できるエビデンスを提供する。さらに、観察された利益は、レニン-アンギオテンシン系遮断薬、β遮断薬及び鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を含め、HFに推奨される療法を既に受けている参加者においても得られる。
DAPA-HF第III相臨床試験結果-HF患者における高カリウム血症の軽減に対するダパグリフロジンの効果
序論
高カリウム血症は、多くの場合、心不全及び低駆出率(HFrEF)を有する患者における鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)の使用を制限し、これらの患者への救命治療の使用を妨げる。本実施例に示す事前指定分析では、ダパグリフロジンによる処置が、HFrEF患者におけるMRA使用に関連する高カリウム血症のリスクを低減するか否かを決定するために、ナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT-2)阻害薬ダパグリフロジンを評価した。
基礎MRA使用に応じた、ダパグリフロジン及び心不全における有害転帰の予防治験(Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure trial)(DAPA-HF)において、軽度の高カリウム血症(カリウム>5.5mmol/L)及び中度/重度高カリウム血症(>6.0mmol/L)を発生するリスクを調べ、Cox回帰分析の使用により、処置振り分けをランダム化した。
全体として、DAPA-HFにおける3370人(70.1%)の患者をMRAで処置した。軽度の高カリウム血症及び中度/重度高カリウム血症は、ダパグリフロジンで処置した180人(11%)及び21人(1.2%)の患者に現れたのに対し、プラセボを投与した患者では、204人(12.6%)及び40人(2.4%)であった(表8及び図18A~18B)。これにより、ダパグリフロジンをプラセボと比較して、軽度の高カリウム血症について0.86(0.70~1.05)のハザード比(HR)及び中度/重度高カリウム血症について0.50(0.29、0.85)が得られた。ダパグリフロジンにより処置は、HFrEF患者でのMRAに関連する中度/重度高カリウム血症の発生率を半減した。
1. 患者において駆出率が低下した心不全(HFrEF)を治療する方法であって、有効量のナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
2. 2型糖尿病(T2D)非合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
3. T2D合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
4. T2D非合併のHFrEF患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
5. T2D合併のHFrEF患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
6. T2D非合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。
7. T2D合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。
8. 腎不全に関連する有害な事象がないことは、eGFRレベルの低減がないか若しくはわずかであること、末期腎不全(ESRD)がないこと及び/又は腎臓に起因する死亡がないことを含む、項6又は7に記載の方法。
9. T2D非合併のHFrEF患者によって摂取される心不全(HF)標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
10. T2D合併のHFrEF患者によって摂取されるHF標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
11. 前記SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン若しくはエルツグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、項1~10のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、項11に記載の方法。
13. ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である、項12に記載の方法。
14. ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である、項12に記載の方法。
15. 前記ダパグリフロジンは、構造:
16. 少なくとも1種の他の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、項1~15のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記他の治療薬は、前記SGLT2阻害薬と一緒に、同じ又は異なる医薬組成物中において且つ同じ又は異なる時点で投与される、項16に記載の方法。
18. 前記他の治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬である、項16又は17に記載の方法。
19. 前記他の治療薬は、抗糖尿病薬である、項18に記載の方法。
20. 前記抗糖尿病薬は、ビグアナイド及び/又はDPP4阻害薬である、項19に記載の方法。
21. 前記ビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である、項20に記載の方法。
22. 前記DPP4阻害薬は、サクサグリプチン、リナグリプチン若しくはシタグリプチン又はその薬学的に許容される塩である、項20に記載の方法。
23. 前記患者は、40%以下の左室駆出率(LVEF)を有する、項1~22のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記LVEFは、35%、30%又は25%以下である、項23に記載の方法。
25. 前記LVEFは、少なくとも20%である、項24に記載の方法。
26. 前記LVEFは、心エコー図、放射線核種心血管造影図、血管造影法又は心臓MRIを使用して決定される、項23~25のいずれか一項に記載の方法。
27. ダパグリフロジンは、2.5mg、5.0mg又は10mgの用量で1日1回前記患者に経口投与される、項12~26のいずれか一項に記載の方法。
28. ダパグリフロジンの用量は、10mgである、項27に記載の方法。
29. 前記SGLT2阻害薬の投与は、以下の転帰:
(i)最初の心不全(HF)事象及び/若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること;並びに/又は
(ii)心不全症状の悪化を低減すること;並びに/又は
(iii)心不全事象の数を減少させること及び/若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも1つをもたらす、項1~28のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記SGLT2阻害薬の投与は、最初の心不全(HF)事象までの時間を延長する、項29に記載の方法。
31. HF事象は、HFのための入院又は緊急HF外来である、項30に記載の方法。
32. 前記HFのための入院は、HFの一次診断と共に少なくとも24時間続く入院を含む、項31に記載の方法。
33. 前記SGLT2阻害薬の投与は、HFのための入院の合計回数を減少させる、項1~32のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記HFのための入院の合計回数は、最初の及び/又は再入院を含む、項33に記載の方法。
35. 前記HFのための入院は、以下の基準:
(i)前記患者によって経験されるHFの新たな若しくは悪化する症状;及び/又は
(ii)HFの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス;及び/又は
(iii)HF専門治療の開始若しくは強化
の1つ又は複数によるものである、項32~34のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記患者によって経験されるHFの新たな又は悪化する症状は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び/又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状を含む、項35に記載の方法。
37. HFの新たな又は悪化する症状の客観的エビデンスは、HFに起因すると考えられる身体診察所見及び/又は新たな若しくは悪化するHFの臨床検査値を含む、項35又は36に記載の方法。
38. 前記身体診察所見は、以下の所見:末梢浮腫、増加する腹部膨満若しくは腹水、肺ラ音/クラックル/捻髪音、増加した頸静脈圧及び/若しくは肝頸静脈逆流、S3ギャロップ並びに/又は体液貯留に関連する臨床的に有意な若しくは急速な体重増加の少なくとも2つを含む、項37に記載の方法。
39. 新たな又は悪化するHFの前記臨床検査値は、以下の所見:心不全の代償不全と一致する増加したB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)/N末端プロ-BNP(NT-プロBNP)濃度;肺うっ血の放射線検査エビデンス;臨床的に有意に上昇した左室若しくは右室充満圧又は低心拍出量の非侵襲性診断エビデンス或いは右心カテーテル法による侵襲性診断エビデンスの少なくとも1つを含む、項37に記載の方法。
40. 前記HF専門治療の開始若しくは強化は、以下:経口利尿薬療法の増加、利尿薬若しくは血管作用薬の静脈内投与又は機械的若しくは外科的介入の少なくとも1つを含む、項35~39のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記機械的又は外科的介入は、機械的循環補助又は機械的液体除去を含む、項40に記載の方法。
42. 緊急HF外来は、HFの一次診断のための救急処置室外来であるが、入院を必要としない、項31に記載の方法。
43. 緊急HF外来は、HFの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来である、項31に記載の方法。
44. 前記患者は、HF症状を経験しており、且つ/或いは体診察所見及び/又は新たな若しくは悪化するHFの臨床検査所見を有していた、項42又は43に記載の方法。
45. 前記患者は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び/又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状からなる群から選択されるHFの1つ又は複数の症状を経験する、項44に記載の方法。
46. 前記患者は、HF専門治療の開始若しくは強化を受ける、項42~45のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記緊急HF外来は、静脈内療法を必要とする、項42~46のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記SGLT2阻害薬の投与は、致死的心血管事象までの時間を延長する、項29~47のいずれか一項に記載の方法。
49. 最初の心不全事象及び/又は致死的心血管事象までの時間は、前記SGLT2阻害薬の最初の投与から8週間~2年間遅延される、項29~48のいずれか一項に記載の方法。
50. 最初の心不全事象までの時間は、前記SGLT2阻害薬の最初の投与から8週間~2年間遅延される、項49に記載の方法。
51. 致死的心血管事象までの時間は、前記SGLT2阻害薬の最初の投与から8週間~2年間遅延される、項49に記載の方法。
52. 前記SGLT2阻害薬の投与は、治療されている前記患者のHF症状の悪化を低減する、項29に記載の方法。
53. 前記患者の心不全症状の低減した悪化は、12~36ヶ月の期間にわたる、項52に記載の方法。
54. 前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者のHFのための入院の低減した回数によって特徴付けられる、項52又は53のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者の緊急HF外来の低減した回数によって特徴付けられる、項52~54のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記緊急HF外来は、救急処置室外来又は緊急外来患者の診療所外来である、項55に記載の方法。
57. 前記心不全症状の低減した悪化は、SGLT2阻害薬投与前の患者のスコアと比較したカンザスシティ心筋症アンケート(KCCQ)に基づく前記患者のより高いスコアによって特徴付けられる、項52~56のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与の開始から8ヶ月以内に現れる、項57に記載の方法。
59. 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも5ポイント高い、項57又は58に記載の方法。
60. 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも10ポイント高い、項57又は58に記載の方法。
61. 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも15ポイント高い、項57又は58に記載の方法。
62. 前記KCCQスコアは、KCCQ総症状スコア(TSS)である、項57~61のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記KCCQ-TSSに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬の投与前の患者の閾値KCCQ-TSSスコアとは関係なく得られる、項62に記載の方法。
64. 前記KCCQスコアは、KCCQ-臨床症状スコア(CSS)である、項57~61のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記KCCQスコアは、KCCQ-全体サマリースコア(OSS)である、項57~61のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記SGLT2阻害薬の投与は、HF事象の数を減少させ、且つ/又は心血管事象の発生率を低減する、項29に記載の方法。
67. 前記SGLT2阻害薬の投与は、HF事象の数を減少させる、項66に記載の方法。
68. 前記HF事象は、HFのための入院又は緊急HF外来である、項67に記載の方法。
69. 前記SGLT2阻害薬の投与は、HFのための入院の回数を減少させる、項68に記載の方法。
70. 前記SGLT2阻害薬の投与は、緊急HF外来の回数を減少させる、項68に記載の方法。
71. 前記緊急HF外来は、救急処置室外来である、項70に記載の方法。
72. 前記緊急HF外来は、静脈内療法を必要とする、項70又は71に記載の方法。
73. 前記SGLT2阻害薬の投与は、致死的心血管事象の発生率を低減する、項66に記載の方法。
74. 前記SGLT2阻害薬の投与は、HFのための入院又は致死的心血管事象の複合項目を減少させる、項66~73のいずれか一項に記載の方法。
75. 前記患者は、前記SGLT2阻害薬の投与前又は投与中に1種又は複数のHF標準治療薬を受けている、項1~74のいずれか一項に記載の方法。
76. 前記1種又は複数のHF標準治療薬は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)、ネプリリシン阻害薬及び利尿薬からなる群から選択される、項75に記載の方法。
77. 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬である、項75又は76に記載の方法。
78. 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、治療有効量のアンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)である、項75~77のいずれか一項に記載の方法。
79. 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、β遮断薬である、項75~78のいずれか一項に記載の方法。
80. 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)である、項75~79のいずれか一項に記載の方法。
81. 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、ネプリリシン阻害薬である、項75~80のいずれか一項に記載の方法。
82. 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、ループ利尿薬である、項75~81のいずれか一項に記載の方法。
83. 前記SGLT2阻害薬を投与されている前記患者は、II~IVのニューヨーク心臓協会(NYHA)心不全分類を有する、項1~82のいずれか一項に記載の方法。
84. 前記患者は、IIのNYHA心不全分類を有する、項1~83のいずれか一項に記載の方法。
85. 前記患者は、III又はIVのNYHA心不全分類を有する、項1~83のいずれか一項に記載の方法。
86. 前記患者は、前記SGLT2阻害薬の投与前に≧30ml/分/1.73m2のeGFRを有する、項1~85のいずれか一項に記載の方法。
87. 前記患者は、前記SGLT2阻害薬の投与中に≧30ml/分/1.73m 2 のeGFRを維持する、項1~86のいずれか一項に記載の方法。
88. 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に1ミリリットル当たり少なくとも400pg、1ミリリットル当たり少なくとも600pg又は1ミリリットル当たり少なくとも900pgの血漿N末端プロ-B型ナトリウム利尿ペプチド(NT-プロBNP)レベルを有する、項1~87のいずれか一項に記載の方法。
89. 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に症候性HFrEFと医学的に診断されている、項1~88のいずれか一項に記載の方法。
90. 前記患者は、SGLT2阻害薬投与の少なくとも2か月前にHFrEFと診断された、項89に記載の方法。
91. 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に心房細動及び/又は心房粗動を有する、項1~90のいずれか一項に記載の方法。
92. 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に心房細動及び/又は心房粗動を有さない、項1~90のいずれか一項に記載の方法。
93. 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者のHbA1cを減少させる、項1~92のいずれか一項に記載の方法。
94. 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者の収縮期血圧を減少させる、項1~93のいずれか一項に記載の方法。
95. 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者の体重を減少させる、項1~94のいずれか一項に記載の方法。
96. 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者の前記NT-プロBNPレベルを減少させる、項1~95のいずれか一項に記載の方法。
97. 前記減少は、SGLT2阻害薬投与の開始から8ヶ月以内に起こる、項94~96のいずれか一項に記載の方法。
98. 前記SGLT2阻害薬投与は、NYHA HF分類の改善をもたらす、項84~96のいずれか一項に記載の方法。
99. 前記SGLT2阻害薬投与は、HFのための再入院の減少又は再発HF事象の減少をもたらす、項1~98のいずれか一項に記載の方法。
100. 再発HF事象は、HFのための入院又は緊急HF外来を含む、項99に記載の方法。
101. 前記SGLT2阻害薬投与は、非心血管に起因する死亡の低下した発生率をもたらす、項1~100のいずれか一項に記載の方法。
102. SGLT2阻害薬及びHF標準治療薬で治療されているHFrEF患者において、心血管系死亡、HF入院又は緊急HF外来の主要複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、HF標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。
103. SGLT2阻害薬及びHF標準治療薬で治療されているHFrEF患者において、心血管系死亡又はHF入院の副次複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、HF標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。
104. 前記SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、項102又は103に記載の方法。
105. 前記ダパグリフロジンは、1日1回10mgで投与される、項104に記載の方法。
106. SGLT2阻害薬で治療されているHFrEF患者の全死因死亡の発生率を低減する方法。
107. 前記全死因死亡は、心血管及び非心血管に起因する死亡を含む、項106に記載の方法。
Claims (107)
- 患者において駆出率が低下した心不全(HFrEF)を治療する方法であって、有効量のナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
- 2型糖尿病(T2D)非合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
- T2D合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
- T2D非合併のHFrEF患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
- T2D合併のHFrEF患者において致死的心血管事象を予防するか又は遅延させる方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
- T2D非合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。
- T2D合併患者においてHFrEFを治療する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含み、前記患者は、治療中、腎不全に関連する有害な事象を経験しない、方法。
- 腎不全に関連する有害な事象がないことは、eGFRレベルの低減がないか若しくはわずかであること、末期腎不全(ESRD)がないこと及び/又は腎臓に起因する死亡がないことを含む、請求項6又は7に記載の方法。
- T2D非合併のHFrEF患者によって摂取される心不全(HF)標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
- T2D合併のHFrEF患者によって摂取されるHF標準治療薬の合計数を低減する方法であって、有効量のSGLT2阻害薬を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン若しくはエルツグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、請求項11に記載の方法。
- ダパグリフロジンは、非結晶性固体の形態である、請求項12に記載の方法。
- ダパグリフロジンは、結晶性固体の形態である、請求項12に記載の方法。
- 少なくとも1種の他の治療薬を前記患者に投与することをさらに含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記他の治療薬は、前記SGLT2阻害薬と一緒に、同じ又は異なる医薬組成物中において且つ同じ又は異なる時点で投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記他の治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高脂血症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗高血圧薬、抗血小板薬、抗血栓薬又は抗凝血薬である、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記他の治療薬は、抗糖尿病薬である、請求項18に記載の方法。
- 前記抗糖尿病薬は、ビグアナイド及び/又はDPP4阻害薬である、請求項19に記載の方法。
- 前記ビグアナイドは、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩である、請求項20に記載の方法。
- 前記DPP4阻害薬は、サクサグリプチン、リナグリプチン若しくはシタグリプチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項20に記載の方法。
- 前記患者は、40%以下の左室駆出率(LVEF)を有する、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記LVEFは、35%、30%又は25%以下である、請求項23に記載の方法。
- 前記LVEFは、少なくとも20%である、請求項24に記載の方法。
- 前記LVEFは、心エコー図、放射線核種心血管造影図、血管造影法又は心臓MRIを使用して決定される、請求項23~25のいずれか一項に記載の方法。
- ダパグリフロジンは、2.5mg、5.0mg又は10mgの用量で1日1回前記患者に経口投与される、請求項12~26のいずれか一項に記載の方法。
- ダパグリフロジンの用量は、10mgである、請求項27に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、以下の転帰:
(i)最初の心不全(HF)事象及び/若しくは致死的心血管事象までの時間を延長すること;並びに/又は
(ii)心不全症状の悪化を低減すること;並びに/又は
(iii)心不全事象の数を減少させること及び/若しくは致死的心血管事象の発生率を低減すること
の少なくとも1つをもたらす、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。 - 前記SGLT2阻害薬の投与は、最初の心不全(HF)事象までの時間を延長する、請求項29に記載の方法。
- HF事象は、HFのための入院又は緊急HF外来である、請求項30に記載の方法。
- 前記HFのための入院は、HFの一次診断と共に少なくとも24時間続く入院を含む、請求項31に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、HFのための入院の合計回数を減少させる、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HFのための入院の合計回数は、最初の及び/又は再入院を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記HFのための入院は、以下の基準:
(i)前記患者によって経験されるHFの新たな若しくは悪化する症状;及び/又は
(ii)HFの新たな若しくは悪化する症状の客観的エビデンス;及び/又は
(iii)HF専門治療の開始若しくは強化
の1つ又は複数によるものである、請求項32~34のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者によって経験されるHFの新たな又は悪化する症状は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び/又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状を含む、請求項35に記載の方法。
- HFの新たな又は悪化する症状の客観的エビデンスは、HFに起因すると考えられる身体診察所見及び/又は新たな若しくは悪化するHFの臨床検査値を含む、請求項35又は36に記載の方法。
- 前記身体診察所見は、以下の所見:末梢浮腫、増加する腹部膨満若しくは腹水、肺ラ音/クラックル/捻髪音、増加した頸静脈圧及び/若しくは肝頸静脈逆流、S3ギャロップ並びに/又は体液貯留に関連する臨床的に有意な若しくは急速な体重増加の少なくとも2つを含む、請求項37に記載の方法。
- 新たな又は悪化するHFの前記臨床検査値は、以下の所見:心不全の代償不全と一致する増加したB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)/N末端プロ-BNP(NT-プロBNP)濃度;肺うっ血の放射線検査エビデンス;臨床的に有意に上昇した左室若しくは右室充満圧又は低心拍出量の非侵襲性診断エビデンス或いは右心カテーテル法による侵襲性診断エビデンスの少なくとも1つを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記HF専門治療の開始又は強化は、以下:経口利尿薬療法の増加、利尿薬若しくは血管作用薬の静脈内投与又は機械的若しくは外科的介入の少なくとも1つを含む、請求項35~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機械的又は外科的介入は、機械的循環補助又は機械的液体除去を含む、請求項40に記載の方法。
- 緊急HF外来は、HFの一次診断のための救急処置室外来であるが、入院を必要としない、請求項31に記載の方法。
- 緊急HF外来は、HFの一次診断のための診療所への緊急の予約なし外来である、請求項31に記載の方法。
- 前記患者は、HF症状を経験しており、且つ/或いは体診察所見及び/又は新たな若しくは悪化するHFの臨床検査所見を有していた、請求項42又は43に記載の方法。
- 前記患者は、呼吸困難、減少した運動耐容能、疲労及び/又は悪化した末端器官障害若しくは体液過剰の他の症状からなる群から選択されるHFの1つ又は複数の症状を経験する、請求項44に記載の方法。
- 前記患者は、HF専門治療の開始又は強化を受ける、請求項42~45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記緊急HF外来は、静脈内療法を必要とする、請求項42~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、致死的心血管事象までの時間を延長する、請求項29~47のいずれか一項に記載の方法。
- 最初の心不全事象及び/又は致死的心血管事象までの時間は、前記SGLT2阻害薬の最初の投与から8週間~2年間遅延される、請求項29~48のいずれか一項に記載の方法。
- 最初の心不全事象までの時間は、前記SGLT2阻害薬の最初の投与から8週間~2年間遅延される、請求項49に記載の方法。
- 致死的心血管事象までの時間は、前記SGLT2阻害薬の最初の投与から8週間~2年間遅延される、請求項49に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、治療されている前記患者のHF症状の悪化を低減する、請求項29に記載の方法。
- 前記患者の心不全症状の低減した悪化は、12~36ヶ月の期間にわたる、請求項52に記載の方法。
- 前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者のHFのための入院の低減した回数によって特徴付けられる、請求項52又は53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心不全症状の低減した悪化は、前記患者の緊急HF外来の低減した回数によって特徴付けられる、請求項52~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記緊急HF外来は、救急処置室外来又は緊急外来患者の診療所外来である、請求項55に記載の方法。
- 前記心不全症状の低減した悪化は、SGLT2阻害薬投与前の患者のスコアと比較したカンザスシティ心筋症アンケート(KCCQ)に基づく前記患者のより高いスコアによって特徴付けられる、請求項52~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与の開始から8ヶ月以内に現れる、請求項57に記載の方法。
- 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも5ポイント高い、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも10ポイント高い、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記KCCQに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬投与前の前記スコアより少なくとも15ポイント高い、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記KCCQスコアは、KCCQ総症状スコア(TSS)である、請求項57~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記KCCQ-TSSに基づく前記より高いスコアは、SGLT2阻害薬の投与前の患者の閾値KCCQ-TSSスコアとは関係なく得られる、請求項62に記載の方法。
- 前記KCCQスコアは、KCCQ-臨床症状スコア(CSS)である、請求項57~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記KCCQスコアは、KCCQ-全体サマリースコア(OSS)である、請求項57~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、HF事象の数を減少させ、且つ/又は心血管事象の発生率を低減する、請求項29に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、HF事象の数を減少させる、請求項66に記載の方法。
- 前記HF事象は、HFのための入院又は緊急HF外来である、請求項67に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、HFのための入院の回数を減少させる、請求項68に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、緊急HF外来の回数を減少させる、請求項68に記載の方法。
- 前記緊急HF外来は、救急処置室外来である、請求項70に記載の方法。
- 前記緊急HF外来は、静脈内療法を必要とする、請求項70又は71に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、致死的心血管事象の発生率を低減する、請求項66に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬の投与は、HFのための入院又は致死的心血管事象の複合項目を減少させる、請求項66~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、前記SGLT2阻害薬の投与前又は投与中に1種又は複数のHF標準治療薬を受けている、請求項1~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1種又は複数のHF標準治療薬は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、β遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)、ネプリリシン阻害薬及び利尿薬からなる群から選択される、請求項75に記載の方法。
- 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、治療有効量のアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬である、請求項75又は76に記載の方法。
- 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、治療有効量のアンギオテンシンII受容体遮断薬(ARB)である、請求項75~77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、β遮断薬である、請求項75~78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬(MRA)である、請求項75~79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、ネプリリシン阻害薬である、請求項75~80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HF標準治療薬の少なくとも1つは、ループ利尿薬である、請求項75~81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬を投与されている前記患者は、II~IVのニューヨーク心臓協会(NYHA)心不全分類を有する、請求項1~82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、IIのNYHA心不全分類を有する、請求項1~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、III又はIVのNYHA心不全分類を有する、請求項1~83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、前記SGLT2阻害薬の投与前に≧30ml/分/1.73m2のeGFRを有する、請求項1~85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、前記SGLT2阻害薬の投与中に≧30ml/分/1.73m2のeGFRを維持する、請求項1~86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に1ミリリットル当たり少なくとも400pg、1ミリリットル当たり少なくとも600pg又は1ミリリットル当たり少なくとも900pgの血漿N末端プロ-B型ナトリウム利尿ペプチド(NT-プロBNP)レベルを有する、請求項1~87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に症候性HFrEFと医学的に診断されている、請求項1~88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、SGLT2阻害薬投与の少なくとも2か月前にHFrEFと診断された、請求項89に記載の方法。
- 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に心房細動及び/又は心房粗動を有する、請求項1~90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、SGLT2阻害薬投与前に心房細動及び/又は心房粗動を有さない、請求項1~90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者のHbA1cを減少させる、請求項1~92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者の収縮期血圧を減少させる、請求項1~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者の体重を減少させる、請求項1~94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬投与は、前記患者の前記NT-プロBNPレベルを減少させる、請求項1~95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記減少は、SGLT2阻害薬投与の開始から8ヶ月以内に起こる、請求項94~96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬投与は、NYHA HF分類の改善をもたらす、請求項84~96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬投与は、HFのための再入院の減少又は再発HF事象の減少をもたらす、請求項1~98のいずれか一項に記載の方法。
- 再発HF事象は、HFのための入院又は緊急HF外来を含む、請求項99に記載の方法。
- 前記SGLT2阻害薬投与は、非心血管に起因する死亡の低下した発生率をもたらす、請求項1~100のいずれか一項に記載の方法。
- SGLT2阻害薬及びHF標準治療薬で治療されているHFrEF患者において、心血管系死亡、HF入院又は緊急HF外来の主要複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、HF標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。
- SGLT2阻害薬及びHF標準治療薬で治療されているHFrEF患者において、心血管系死亡又はHF入院の副次複合エンドポイントのレートを低減する方法であって、前記レートは、HF標準治療薬単独で治療されている患者に対して低減される、方法。
- 前記SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン又はその薬学的に許容される塩、溶媒化合物、混合溶媒化合物、複合体若しくはプロドラッグである、請求項102又は103に記載の方法。
- 前記ダパグリフロジンは、1日1回10mgで投与される、請求項104に記載の方法。
- SGLT2阻害薬で治療されているHFrEF患者の全死因死亡の発生率を低減する方法。
- 前記全死因死亡は、心血管及び非心血管に起因する死亡を含む、請求項106に記載の方法。
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