CN112752582A

CN112752582A - 利用达格列净治疗射血分数降低的心力衰竭的方法

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Publication number: CN112752582A
Application number: CN202080000531.4A
Authority: CN
Inventors: A·M·兰吉尔德
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2019-08-30
Filing date: 2020-03-09
Publication date: 2021-05-04
Also published as: JP2022530575A; TW202108134A; MX2020005388A; CL2020001335A1; KR102359799B1; MX2022008018A; TW202335668A; WO2021037400A1; JOP20200098A1; KR20220044234A; IL274020A; BR112020008705A2; EP4021507A1; US20210060043A1; AU2023210548A1; AU2020202887A1; CA3079175A1; CR20200224A; AU2021215150B2; AU2020202887B2

Abstract

本公开涉及用SGLT2抑制剂例如达格列净治疗患有和不患有2型糖尿病的射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的方法。本文公开的方法可以降低心力衰竭恶化(因心力衰竭住院或紧急心力衰竭就诊)的第一次发作或心血管原因导致的死亡的复合结果的风险。也可以降低此复合结果的三个组成中的每一个，以及心力衰竭住院和心血管原因导致的死亡的总数。SGLT2抑制剂例如达格列净也可以减少心力衰竭症状的恶化。本文公开的方法还可以改善心力衰竭症状、健康状况和生活质量。

Description

利用达格列净治疗射血分数降低的心力衰竭的方法

背景技术

心力衰竭(HF)是威胁生命的医学病症，其中心脏不能充分泵送足够的血液来维持身体的器官。HF影响全球约6400万人(其中一半的射血分数降低(HFrEF))，并且全球HF的患病率和发病率持续上升。(Cannie D.E.等人，European Cardiology Review[欧洲心脏病学评论]14(2)：89-96(2019))。HF是一种慢性退行性疾病，其中半数患者会在诊断后的五年内死亡(Mamas，M.A.等人，European Journal of Heart Failure[欧洲心力衰竭杂志]19：1095-1104(2017))。HF是65岁以上患者住院的主要原因，并且代表着巨大的临床和经济负担(Azad，N.等人，Journal of Geriatric Cardiology[老年心脏病学杂志]11：329-337(2014))。

HF的当前护理治疗范例的标准包括同时施用以下类别的药物中的一种或多种，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、β阻断剂、盐皮质激素受体药剂如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、地高辛、利尿剂、心脏泵药物、选择性窦房结抑制剂、血管扩张剂和钙通道阻断剂(除非患者患有收缩性心力衰竭)。但是，即使使用可能最好的治疗，HF的五年存活率也比大多数癌症差。(Braunwald，E.等人，Lancet[柳叶刀]385：812-824(2015))。HF患者的发病率和死亡率仍然很高，患者结果需要改善。还需要其他治疗HF和尤其HFrEF患者的方法来降低心血管死亡率，减少心力衰竭事件和HF症状的恶化，并通过减缓疾病的进展改善患者结果。

2型钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)抑制剂是一类葡萄糖降低剂，其不依赖于胰岛素分泌而在低血糖的低风险情况下改善血糖控制，从而降低血压、体重和尿酸水平(Inzucchi等人，Diabetes&Vascular Dis Res.[糖尿病与血管疾病研究]12(2)：90-100(2015))。SGLT2抑制剂降低肾脏对葡萄糖的重吸收，葡萄糖的重吸收将增加尿中葡萄糖的排泄(同上)。此外，SGLT2抑制剂降低血管僵硬并改善内皮功能。

达格列净是一种有效的、高选择性和口服活性的人肾SGLT2抑制剂，其在诱导低血糖的低风险情况下有效降低HbA1c。已显示达格列净治疗可减轻体重、收缩压、血尿酸、蛋白尿并改善动脉顺应性-与CV风险增加相关的所有病状(Shigiyama等人，CardiovascDiabetol[心血管糖尿病]16：84(2017))。达格列净的化学结构为：

因此，本公开涉及用SGLT2抑制剂例如达格列净治疗HFrEF患者(包括患有或不患有2型糖尿病(T2D)的患者)的方法。

发明内容

本公开涉及在患者中治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的方法，其包括向该患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。例如，在一些实施例中，本公开包括在不患有2型糖尿病(T2D)的患者中治疗HFrEF的方法，其包括向该患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。在其他实施例中，本公开包括在患有T2D的患者中治疗HFrEF的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

还公开了在患有HFrEF且患有或不患有T2D的患者中预防或延迟致命性心血管事件的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

本文还公开了在患有HFrEF且不患有T2D的患者中预防或延迟糖尿病发病的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，患有HFrEF且不患有T2D的患者具有小于5.7％的糖化血红蛋白。在一些实施例中，患有HFrEF且不患有T2D的患者是糖尿病前期患者(即，具有≥5.7％且＜6.5％的糖化血红蛋白)。在一些实施例中，本文公开的方法相对于安慰剂降低了T2D的发病率。在一些实施例中，本文公开的方法相对于标准HF护理剂降低了T2D的发病率。在一些实施例中，通过首次报告≥6.5％的糖化血红蛋白测量值的时间来测量T2D发病率的降低。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于安慰剂而言降低T2D发病率的小于1的危险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于标准HF护理剂而言降低T2D发病率的小于1的危险比。

还公开了在患有或不患有T2D的患者中治疗HFrEF的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂，其中该患者在治疗期间未发生与肾功能障碍有关的不良事件。在一些实施例中，没有与肾功能障碍有关的不良事件包括eGFR水平没有降低或降低最小，没有终末期肾病(ESRD)和/或没有因肾病致死。

本文公开了减少患有或不患有T2D的HFrEF患者服用的标准心力衰竭(HF)护理剂的总数的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

在本文公开的任何实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净、卡格列净、恩格列净、索格列净、伊格列净或厄格列净，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，达格列净为非结晶固体形式。在至少一个实施例中，达格列净为结晶固体形式。在至少一个实施例中，达格列净为(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：

本文进一步公开了包括向有需要的患者单独地或与至少一种其他治疗剂组合地施用有效量的SGLT2抑制剂的方法。在一些实施例中，该其他治疗剂与SGLT2抑制剂在相同或不同的药物组合物中以及在相同或不同的时间施用。在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、抗高血脂药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗高血压药剂、抗血小板药剂、抗血栓药剂或抗凝药剂。例如，在至少一个实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病药剂，例如双胍和/或DPP4抑制剂。示例性双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。示例性DPP4抑制剂包括沙格列汀、利格列汀、西格列汀及其药学上可接受的盐。

在本文公开的方法中，患者的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40％，例如小于或等于35％、30％或25％，并且在至少一个实施例中，为至少20％。LVEF可以例如通过使用超声心动图、放射性核素心室造影、对比血管造影术或心脏MRI来确定。

在一些实施例中，本文公开的方法包括以2.5mg、5.0mg、或10mg的剂量向患者口服施用SGLT2抑制剂，例如达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药，每天一次。在至少一个实施例中，剂量是10mg。

在一些实施例中，本文公开的方法导致以下结果中的至少一个：

(i)使到首次心力衰竭(HF)事件和/或致命性心血管事件的时间长度延长；

和/或

(ii)减轻心力衰竭症状的恶化；和/或

(iii)减少心力衰竭事件的数量和/或减少致命性心血管事件的发病率。

在一些实施例中，本文公开的方法降低了心肌梗塞的发病率。在一些实施例中，心肌梗塞是致命的。在一些实施例中，心肌梗塞是非致命的。在一些实施例中，患者具有心肌梗塞病史。在一些实施例中，患者没有心肌梗塞病史。在一些实施例中，本文公开的方法相对于安慰剂降低心肌梗塞的发病率。在一些实施例中，本文公开的方法相对于标准HF护理剂降低心肌梗塞的发病率。在一些实施例中，心肌梗塞发病率的降低通过到首次致命性或非致命性心肌梗塞的时间来测量。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于安慰剂而言降低心肌梗塞发病率的小于1的危险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于标准HF护理剂而言降低心肌梗塞发病率的小于1的危险比。

在一些实施例中，本文公开的方法降低了急性心肌梗塞后患者因心力衰竭和心血管死亡而住院的风险。在一些实施例中，患者在从开始用SGLT2抑制剂治疗的7天内出现了急性心肌梗塞。在一些实施例中，患者出现了STEMI(ST段抬高心肌梗塞)。在一些实施例中，患者出现了NSTEMI(非ST段抬高心肌梗塞)。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净。在一些实施例中，患者患有T2D。在一些实施例中，患者不患有T2D。在一些实施例中，患者患有HFrEF。在一些实施例中，患者不患有HFrEF。在一些实施例中，相对于安慰剂而言，本文公开的方法降低了急性心肌梗塞后患者因心力衰竭和心血管死亡而住院的风险。在一些实施例中，相对于标准HF护理剂而言，本文公开的方法降低了急性心肌梗塞后患者因心力衰竭和心血管死亡而住院的风险。在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者可能在施用SGLT2抑制剂之前或期间正在接受一种或多种标准HF护理剂。在一些实施例中，本文公开的方法会在7天内出现急性心肌梗塞的患者中产生以下结果中的至少一种：

和/或

(ii)减轻心力衰竭症状的恶化；和/或

(iii)减少心力衰竭事件的数量和/或减少致命性心血管事件的发病率和/或

(iv)减少因心力衰竭和心血管死亡而住院的风险；和/或

(v)降低致命性或非致命性心肌梗塞的风险；和/或

(vi)降低主要不良心脏事件(心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风的复合)的风险；和/或

(vii)降低全因死亡率的风险。

在一些实施例中，以上段落中描述的方法导致对于(i)-(vii)中的任一个的小于1的危险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于服用标准HF护理剂的患者的小于1的危险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于安慰剂的小于1的危险比。

在一些实施例中，本文公开的方法减少了患有急性失代偿性心力衰竭的患者中到首次心血管死亡事件或恶化的心力衰竭症状的时间。在一些实施例中，患者在开始SGLT2施用之前因恶化的心力衰竭症状或急性失代偿性心力衰竭住院。在一些实施例中，患者在开始SGLT2施用之前的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40％，例如小于或等于35％、30％或25％，并且在至少一个实施例中，为至少20％。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净。在一些实施例中，患者在开始SGLT2施用之前患有T2D。在一些实施例中，患者在开始SGLT2施用之前不患有T2D。在一些实施例中，患者在开始SGLT2施用之前的eGFR＞30ml/min/1.73m²。在一些实施例中，患者在开始SGLT2施用之前具有增加的利钠肽。在一些实施例中，患者因恶化的心力衰竭症状或急性心力衰竭而在稳定状态下住院。如本文所用，“稳定状态”应理解为是指在开始SGLT2施用之前至少24小时，例如至少48小时，例如至少72小时，并且在一些实施例中，在开始SGLT2施用之前至少1周，静脉内利尿剂不增加且不使用静脉内血管舒张剂或正性肌力药。在一些实施例中，本文公开的方法相对于安慰剂减少了患有急性失代偿性心力衰竭的患者中到首次心血管死亡事件或恶化的心力衰竭症状的时间。在一些实施例中，本文公开的方法相对于标准HF护理剂减少了患有急性失代偿性心力衰竭的患者中到首次心血管死亡事件或恶化的心力衰竭症状的时间。在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者可能在施用SGLT2抑制剂之前或期间正在接受一种或多种标准HF护理剂。

在一些实施例中，本文公开的方法在患有急性失代偿性心力衰竭的患者中导致以下结果中的至少一种：

(i)使到首次致命性心血管事件的时间长度延长；和/或

(ii)使到因心力衰竭再次住院的时间长度延长；和/或和/或

(iii)使到紧急HF医疗就诊的时间长度延长；和/或

(iv)延长存活和出院的总天数的时间长度；和/或

(v)减轻心力衰竭症状的恶化；和/或

(vi)降低全因死亡率的风险。

在一些实施例中，以上段落中描述的方法导致对于(i)-(vi)中的任一个的小于1的危险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于服用标准HF护理剂的患者的小于1的危险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于安慰剂的小于1的危险比。

在一些实施例中，本文公开的方法减少任何中风(缺血性、出血性或不确定性中风)的发病率。在一些实施例中，中风是致命的。在一些实施例中，中风是非致命的。在一些实施例中，患者具有中风病史。在一些实施例中，患者没有中风病史。在一些实施例中，本文公开的方法相对于安慰剂降低中风的发病率。在一些实施例中，本文公开的方法相对于标准HF护理剂降低中风的发病率。在一些实施例中，中风发病率的降低通过到首次致命性或非致命性中风的时间来测量。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于安慰剂而言降低中风发病率的小于1的危险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于标准HF护理剂而言降低中风发病率的小于1的危险比。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用使到首次心力衰竭(HF)事件的时间长度延长。在至少一个实施例中，HF事件是因HF住院或紧急HF医疗就诊。在至少一个实施例中，因HF住院包括在初步诊断HF的情况下持续至少24小时的入院。在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院的总次数。在至少一个实施例中，因HF住院的总次数包括首次和/或复发住院。

在一些实施例中，因HF住院归因于以下标准中的一种或多种：

(i)患者出现新的或恶化的HF症状；和/或

(ii)新的或恶化的HF症状的客观证据；和/或

(iii)开始或加强专门针对HF的治疗。

在至少一个实施例中，患者出现的新的或恶化的HF症状包括呼吸困难、运动耐量降低、疲劳和/或恶化的末端器官灌注或容量超负荷的其他症状。在至少一个实施例中，新的或恶化的HF症状的客观证据包括被认为归因于HF的身体检查发现和/或新的或恶化的HF的实验室证据。在至少一个实施例中，身体检查发现包括以下发现中的至少两项：周围水肿、腹胀或腹水增加、肺罗音/湿啰音/裂声、颈静脉压和/或肝颈静脉回流增加、S3奔马律、和/或与流体潴留相关的临床上显著或快速的体重增加。在至少一个实施例中，新的或恶化的HF的实验室证据包括以下发现中的至少一项：与心力衰竭的失代偿相一致的B型利钠肽(BNP)/N-末端BNP原(NT-proBNP)浓度的增加；肺部充血的放射学证据；临床上显著升高的左侧或右侧心室充盈压或低心输出量的非侵入性诊断证据或在右心导管插入术情况下的侵入性诊断证据。在至少一个实施例中，专门用于HF的治疗的开始或加强包括以下中的至少一种：口服利尿剂疗法的增强、利尿剂或血管活性剂的静脉内施用、或机械或手术介入，例如其中机械或手术介入包括机械循环支持或机械流体去除。

在一些实施例中，紧急HF医疗就诊是针对HF的初步诊断的急诊室就诊，但不需要住院，例如针对HF的初步诊断而去医生办公室进行非计划性紧急就诊。在需要紧急HF医疗就诊的一些实施例中，患者出现HF症状，和/或具有新的或恶化的HF的身体检查发现和/或实验室发现。在至少一个实施例中，患者出现选自由以下组成的组的一种或多种HF症状：呼吸困难、运动耐量降低、疲劳和/或恶化的末端器官灌注或容量超负荷的其他症状。在需要紧急HF医疗就诊的一些实施例中，患者开始或加强专门针对HF的治疗。在需要紧急HF医疗就诊的一些实施例中，患者需要静脉内治疗。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用使到致命性心血管事件的时间长度延长。

在上述实施例中，到首次心力衰竭事件和/或致命性心血管事件的时间可以从第一次施用SGLT2抑制剂开始延迟8周至24个月。在至少一个实施例中，到首次心力衰竭事件的时间从第一次施用SGLT2抑制剂开始延迟8周至24个月。在至少一个实施例中，到致命性心血管事件的时间从第一次施用SGLT2抑制剂开始延迟8周至24个月。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减轻所治疗患者中HF症状的恶化。在至少一个实施例中，患者心力衰竭症状恶化的减轻持续12-36个月。在至少一个实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于患者减少了因HF住院的次数。在至少一个实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于患者减少了紧急HF医疗就诊的次数。在至少一个实施例中，紧急HF医疗就诊是急诊室就诊或紧急门诊医疗办公室就诊。

在至少一个实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者得分相比，患者在堪萨斯城心肌病问卷总症状得分(KCCQ-TSS)上的得分更高。在这样的实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的16周内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的20周内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的24周内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的28周内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的32周或8个月内。在至少一个实施例中，KCCQ-TSS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少5分。在至少一个实施例中，KCCQ-TSS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少10分。在至少一个实施例中，KCCQ-TSS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少15分。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用导致以下中的任一种或多种：

a)减轻心力衰竭症状；

b)减少身体上的限制；

c)提高运动能力；和/或

d)减少日常生活中久坐的时间。

在至少一个实施例中，心力衰竭症状的减轻的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者得分相比，患者在堪萨斯城心肌病问卷总症状得分(KCCQ-TSS)上的得分更高。在这样的实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的16周(或4个月)内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的20周内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的24周内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的28周内。在其他实施例中，KCCQ-TSS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的32周或8个月内。在至少一个实施例中，KCCQ-TSS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少5分。在至少一个实施例中，KCCQ-TSS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少10分。在至少一个实施例中，KCCQ-TSS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少15分。在至少一个实施例中，KCCQ-TSS是经患者报告的，例如在医生办公室中进行患者报告。在至少一个实施例中，患者患有T2D。在一些实施例中，患者不患有T2D。

在至少一个实施例中，身体上限制的减少的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者得分相比，患者在堪萨斯城心肌病问卷身体限制得分(KCCQ-PLS)上的得分更高。在这样的实施例中，KCCQ-PLS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的16周(或4个月)内。在其他实施例中，KCCQ-PLS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的20周内。在其他实施例中，KCCQ-PLS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的24周内。在其他实施例中，KCCQ-PLS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的28周内。在其他实施例中，KCCQ-PLS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的32周或8个月内。在至少一个实施例中，KCCQ-PLS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少1分。在至少一个实施例中，KCCQ-PLS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少5分。在至少一个实施例中，KCCQ-PLS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少10分。在至少一个实施例中，KCCQ-PLS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少15分。在至少一个实施例中，KCCQ-PLS是经患者报告的，例如在医生办公室中进行患者报告。在至少一个实施例中，患者患有T2D。在一些实施例中，患者不患有T2D。

在至少一个实施例中，运动能力的改善的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者的6MWD相比，患者的6分钟步行距离(6MWD)更长。在这样的实施例中，更长的6MWD距离发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的16周内。在其他实施例中，更长的6MWD距离发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的20周内。在其他实施例中，更长的6MWD距离发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的24周内。在其他实施例中，更长的6MWD距离发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的28周内。在其他实施例中，更长的6MWD距离发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的32周或8个月内。在至少一个实施例中，6分钟步行距离(6MWD)的改善通过大于或等于30米的距离来测量。在至少一个实施例中，患者患有T2D。在一些实施例中，患者不患有T2D。

在至少一个实施例中，日常生活中久坐时间的减少的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前，患者在轻度至剧烈体力活动中花费的时间相比，患者在轻度至剧烈体力活动中花费的总时间增加。在此类实施例中，在施用SGLT2抑制剂16周后的7天内测量日常生活中久坐时间的减少并且与施用SGLT2抑制剂之前患者在轻度至剧烈体力活动中花费的时间相比较。在其他实施例中，在施用SGLT2抑制剂20周后的7天内测量日常生活中久坐时间的减少并且与施用SGLT2抑制剂之前患者在轻度至剧烈体力活动中花费的时间相比较。在其他实施例中，在施用SGLT2抑制剂24周后的7天内测量日常生活中久坐时间的减少并且与施用SGLT2抑制剂之前患者在轻度至剧烈体力活动中花费的时间相比较。在其他实施例中，在施用SGLT2抑制剂28周后的7天内测量日常生活中久坐时间的减少并且与施用SGLT2抑制剂之前患者在轻度至剧烈体力活动中花费的时间相比较。在其他实施例中，在施用SGLT2抑制剂32周或8个月后的7天内测量日常生活中久坐时间的减少。在此类实施例中，通过可穿戴活动监测器来测量日常生活中久坐时间。在至少一个实施例中，患者患有T2D。在一些实施例中，患者不患有T2D。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了HF事件的次数和/或降低了致命性心血管事件的发病率。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了HF事件的次数。在至少一个实施例中，HF事件是因HF住院或紧急HF医疗就诊。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院次数。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了紧急HF医疗就诊的次数。在至少一个实施例中，紧急HF医疗就诊是急诊室就诊。在至少一个实施例中，紧急HF医疗就诊需要静脉内治疗。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院或致命性心血管事件的复合。

在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者可能在施用SGLT2抑制剂之前或期间正在接受一种或多种标准HF护理剂以治疗HF。在至少一个实施例中，一种或多种标准HF护理剂选自由血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、β阻断剂、盐皮质激素受体药剂如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、脑啡肽酶抑制剂、抗血小板药、阿司匹林、降脂药(例如他汀类、胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类、ω3脂肪酸)和利尿剂(例如袢性利尿剂组成的组)。

在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者的纽约心脏协会(NYHA)心力衰竭分类为II至IV。在至少一个实施例中，被施用SGLT2抑制剂的患者的NYHA心力衰竭分类为II。在至少一个实施例中，被施用SGLT2抑制剂的患者的NYHA心力衰竭分类为III或IV。

在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者在施用SGLT2抑制剂之前可具有≥30ml/min/1.73m2的eGFR。在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者在施用SGLT2抑制剂期间具有≥30ml/min/1.73m²的eGFR。

在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者在施用SGLT2抑制剂之前可具有至少400pg/毫升、至少600pg/毫升、或至少900pg/毫升的血浆N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。

在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者可能在施用SGLT2抑制剂之前已经在医学上被诊断患有症状性HFrEF。在至少一个实施例中，患者可能在施用SGLT2抑制剂之前已经被诊断患有HFrEF至少两个月。

在本文公开的方法中，被施用SGLT2抑制剂的患者在施用SGLT2抑制剂之前可能已经患有心房颤动和/或心房扑动。在至少一个实施例中，被施用SGLT2抑制剂的患者在施用SGLT2抑制剂之前不患有心房颤动或心房扑动。在至少一个实施例中，本文公开的方法降低了在施用SGLT2抑制剂之前具有心房颤动或心房扑动病史的患者的心房颤动的发病率。在至少一个实施例中，本文公开的方法降低了在施用SGLT2抑制剂之前不患有心房颤动或心房扑动的患者的心房颤动的发病率。在一些实施例中，本文公开的方法相对于安慰剂降低了心房颤动的发病率。在一些实施例中，本文公开的方法相对于标准HF护理剂降低了心房颤动的发病率。在一些实施例中，通过到首次致命性或非致命性心房颤动的时间来测量心房颤动发病率的降低。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于安慰剂而言降低心房颤动发病率的小于1的风险比。在一些实施例中，本文公开的方法导致相对于标准HF护理剂而言降低心房颤动发病率的小于1的风险比。

在某些实施例中，所公开的方法导致患者HbA1c的降低。在某些实施例中，所公开的方法导致患者收缩压的降低。在某些实施例中，所公开的方法导致患者体重减轻。在某些实施例中，所公开的方法导致患者NT-proBNP水平的降低。在任何上述实施例中，所述降低可以发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的8个月内。在某些实施例中，所公开的方法导致患者中eGFR随时间每ml/min/1.73m²持续下降50％或更多。在这样的实施例中，持续下降可以是12个月、18个月、24个月或更长时间。

在某些实施例中，本文公开的方法导致NYHA HF分类的改善。

在某些实施例中，本文公开的方法导致因HF复发住院的减少或复发性HF事件的减少。在至少一个实施例中，复发性HF事件包括因HF住院或紧急HF医疗就诊。

在某些实施例中，本文公开的方法导致由于非心血管原因引起死亡的发病率较低。

本文进一步公开了用于在用SGLT2抑制剂和标准HF护理剂治疗的HFrEF患者中降低心血管死亡、HF住院或紧急HF医疗就诊的主要复合终点的发生率的方法，其中发生率相对于仅用标准HF护理剂治疗的患者而言降低。进一步公开了用于在用SGLT2抑制剂和标准HF护理药物治疗的HFrEF患者中降低心血管死亡或HF住院的次要复合终点的发生率的方法，其中发生率相对于仅用标准HF护理剂治疗的患者而言降低。在任何上述实施例中，SGLT2抑制剂可以是例如达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净，每天一次10mg口服施用给患者。

和/或

(ii)减轻心力衰竭症状的恶化；和/或

本文还公开了降低HF患者的高钾血症风险的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本文公开的方法降低HF患者的高钾血症风险，其包括向该患者施用包含有效量的SGLT2抑制剂的药物组合物。在一些实施例中，公开了用于降低HF患者的高钾血症风险的SGLT2抑制剂。

在一些实施例中，本公开涉及用于降低HF患者中与MRA使用相关的高钾血症风险的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本公开涉及用于降低HF患者中与MRA使用相关的高钾血症风险的方法，其包括向该患者施用包含有效量的SGLT2抑制剂的药物组合物。在一些实施例中，公开了用于降低HF患者中与MRA使用相关的高钾血症风险的SGLT2抑制剂。

在一些实施例中，本公开涉及治疗患者的HF的方法，其包括向该患者施用有效量的MRA和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，本公开涉及治疗患者的HF的方法，其包括向该患者施用包含有效量的MRA和有效量的SGLT2抑制剂的药物组合物。在一些实施例中，公开了用于降低HF患者的高钾血症风险的SGLT2抑制剂与MRA的组合。在一些实施例中，公开了用于治疗患者的HF的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用MRA和SGLT2抑制剂。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净。在一些实施例中，MRA选自类固醇盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，例如螺内酯(例如，以

出售)和依普利酮(例如，以

出售)。在一些实施例中，MRA选自非类固醇MRA，例如非奈利酮、依沙利酮、KBP-5074和阿帕利酮。

本文还公开了AZD9977，2-{(3S)-7-氟-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-基}-N-甲基乙酰胺，其在WO 2016/001631中公开并具有以下结构：

在一些实施例中，公开了一种治疗HF的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于治疗患者的HF的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于治疗患者的HF的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了一种降低HF患者的高钾血症风险的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低患者中HF患者的高钾血症风险的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低患者中HF患者的高钾血症风险的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了一种治疗HFrEF的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于治疗患者HFrEF的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于治疗患者HFrEF的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了一种治疗HFpEF的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于治疗患者HFpEF的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于治疗患者HFpEF的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了一种降低心血管死亡和因心力衰竭住院风险的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院风险的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院风险的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了一种降低心血管死亡和因心力衰竭住院风险的方法，其包括向LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的患者中心血管死亡和因心力衰竭住院风险的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的患者中心血管死亡和因心力衰竭住院风险的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了一种降低心血管死亡、因心力衰竭住院或紧急HF就诊的复合终点的发生率的方法，其包括向LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的患者中心血管死亡、因心力衰竭住院或紧急HF就诊的复合终点的发生率的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的患者中心血管死亡、因心力衰竭住院或紧急HF就诊的复合终点的发生率的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了一种降低全因死亡率、心肌梗塞或中风中任一种的发生率的方法，其包括向LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的有需要的患者施用有效量的AZD9977或其药学上可接受的盐；和有效量的SGLT2抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的患者中全因死亡率、心肌梗塞或中风中任一种的发生率的AZD9977或其药学上可接受的盐，其中所述治疗包括向所述患者分别、顺序或同时施用AZD9977和SGLT抑制剂。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在一些实施例中，公开了用于降低LVEF小于或等于55％且eGFR为约15-45ml/min/1.73m2的患者中全因死亡率、心肌梗塞或中风中任一种的发生率的SGLT2抑制剂，其中所述治疗包括分别、顺序或同时施用SGLT2抑制剂和AZD9977或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在任何上述实施例中，SGLT2抑制剂可以是例如达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药，每天一次口服施用10mg。在以上任何实施例中，AZD9977或其药学上可接受的盐以100mg-150mg的量每天一次口服施用给患者。

在以上任何实施例中，患者的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40％，例如小于或等于35％、30％或25％，并且在至少一个实施例中，为至少20％。在一些实施例中，患者的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40％，例如小于或等于35％、30％或25％，并且在至少一个实施例中，为至少20％。在一些实施例中，患者的LVEF大于或等于40％，例如大于或等于45％、50％或55％，并且在至少一个实施例中，为至少55％。在一些实施例中，患者在施用之前的eGFR小于或等于45ml/min/1.73m2，例如小于或等于30ml/min/1.73m2、25ml/min/1.73m2、20ml/min/1.73m2或15ml/min/1.73m2。在一些实施例中，患者患有T2D。在一些实施例中，患者不患有T2D。在一些实施例中，高钾血症被理解为是指大于5.5mmol/L的钾水平。在一些实施例中，高钾血症可以是轻度的(血清钾水平大于5.5mmol/L)或中度/重度的(血清钾水平大于6.0mmol/L)。

附图说明

图1是流程图，其描述了实例1中所述的达格列净和心力衰竭不良结果预防(DAPA-HF)多中心3期临床试验中患者的筛选、随机化和随访。所有随机化患者是意向治疗(ITT)群体。

图2A-2D是描述来自DAPA-HF 3期临床试验的心血管结果的图(参见实例1)。图2A是描述该试验的以下复合的主要终点的图：心血管原因导致的死亡、因心力衰竭住院或需要静脉内治疗的紧急心力衰竭就诊。使用卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)方法估计主要终点(图2A)，心力衰竭住院(图2B)，心血管原因导致的死亡(图2C)以及任何原因导致的死亡(图2D)的累积发病率，使用Cox回归模型估计危险比和95％置信区间，并通过糖尿病状态进行分层，其中将心力衰竭住院史以及使用达格列净或安慰剂进行治疗作为解释变量。基于所有进行随机化的参与者进行分析。在不到10％的患者仍然处于危险的时候，显示会被截断。每个图中的插图在放大的v轴上显示相同数据。

图3提供了来自DAPA-HF 3期临床试验的达格列净对恶化的心力衰竭和死亡率的作用的总结(参见实例1)。该图显示了主要复合终点(其为心血管原因导致的死亡，因心力衰竭住院或需要静脉内治疗的紧急心力衰竭就诊的复合)以及其组成中的每一个。还显示了心血管原因导致的死亡或因心力衰竭住院和任何原因导致的死亡的较窄复合，它们为次要结果。

图4描述了来自DAPA-HF 3期临床试验的根据预先指定的亚组的主要复合结果(参见实例1)。种族由研究人员报告。体重指数(BMI)是体重(千克)除以身高(米)的平方。NYHA＝纽约心脏协会；LVEF＝左心室射血分数；NT-proBNP＝N-末端B型利钠肽原；MRA＝盐皮质激素受体拮抗剂；以及eGFR＝估计的肾小球滤过率。

图5是描绘分成三个三分位数(i)≤65.6，(ii)65.7-87.5和(iii)＞87.5点的基线KCCQ总症状得分(TSS)的图，其显示了自随机化经24小时的累积百分比在这些三分位数内的变化。

图6描述了DAPA-HF试验中使用达格列净相比于安慰剂的患者的六种临床结果，其包括：心血管死亡、HF住院或紧急HF就诊；心血管死亡或HF住院；HF住院或紧急HF就诊；HF住院；心血管死亡；以及任何原因导致的死亡。

图7A-7C是描述了在DAPA-HF试验中，相对于安慰剂，用达格列净治疗后的KCCQ总症状得分(TSS)(图7A)；KCCQ临床症状得分(CSS)(图7B)；和KCCQ总概要得分(OSS)(图7C)的图。

图8A-8F是在DAPA-HF试验中，相对于安慰剂，比较用达格列净治疗后的KCCQ总症状得分(TSS)、KCCQ临床症状得分(CSS)、和KCCQ总概要得分(OSS)的条形图(图8A、8C和8E)和相应的比值比(OR)(图8B、8D和8F)。

图9A-9D是描述根据基线时的糖尿病状态，来自DAPA-HF试验的患者的主要复合终点(图9A)的图，该主要复合终点的组成-即因心力衰竭入院(图9B)，心血管原因导致的死亡(图9C)和任何原因导致的死亡(图9D)。

图10A-10B描绘了根据基线时不患有糖尿病的患者的糖化血红蛋白水平，与安慰剂相比，达格列净对患有和不患有糖尿病的患者的预先指定的主要复合结果的影响(图10A)和根据基线时的糖尿病状态，与安慰剂相比，达格列净对预先指定的主要和次要复合结果，其组成和全因死亡率的影响。(图10B)。

图11A-11E是描绘根据基线时的糖尿病状态(即糖尿病或无糖尿病)，与安慰剂相比，达格列净对实验室测量、体重和收缩压的影响的图。显示了糖化血红蛋白浓度(％)(HbA1c)(图11A)；体重(图11B)；收缩压(图11C)；血细胞比容(图11D)；和肌酐(图11E)与基线相比的变化。显示了最小二乘均值变化和95％置信区间(CI)。针对基线值调整了变化。*糖尿病病史(n＝1983)和基线时糖化血红蛋白≥6.5％(n＝156)。

图12A-12D是描绘根据基线时HbA1c水平的结果的图，其包括：主要复合结果(图12A)；因心力衰竭住院或紧急就诊(图12B)；心血管原因导致的死亡(图12C)；以及任何原因导致的死亡(图12D)。

图13描绘了响应者分析，其显示了与安慰剂相比，对施用达格列净的患者的一致症状益处(例如5分或以上，10分或以上，15分或以上)，而与阈值KCCQ-TSS得分无关。

图14描述了根据糖尿病状态的肾脏复合结果(包括82名达格列净和74名安慰剂患者，其患有先前未确诊的糖尿病；即，两HbA1c≥6.5％(≥48mmol/mol))，包括eGFR的50％或更大的持续下降，终末期肾脏疾病(定义为持续eGFR＜15mL/min/1.73m²)或慢性透析或肾移植。

图15说明了与安慰剂患者相比，达格列净患者中eGFR随时间每ml/min/1.73m²的持续下降。

图16描述了根据基线时糖尿病状态的每年每ml/min/1.73m²的eGFR(包括82名达格列净和74名安慰剂患者，其患有先前未确诊的糖尿病；即HbA1c≥6.5％(＞48mmol/mol))

图17描述了与患有先前未确诊的糖尿病的安慰剂患者相比(即HbA1c≥6.5％)，随机化后的2个连续研究就诊时测量的新发作的T2D(HbAlc≥6.5％)或研究人员报告的新T2D的发病率

图18A-18B描述了安慰剂组(非虚线)和达格列净(虚线)组中用盐皮质激素受体拮抗剂治疗的患者中中度高钾血症(＞5.5mmol/L)(图18A)和重度高钾血症(＞6.0mmol/L)(图18B)的累积发病率

具体实施方式

本公开涉及用SGLT2抑制剂例如达格列净治疗患有射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的患者(包括患有或不患有2型糖尿病(T2D)的那些)的方法。本公开还涉及通过使到首次(或复发性)HF事件的时间长度延长，减轻HF症状，减轻HF症状的恶化和/或降低心血管(CV)事件导致死亡的发病率而用SGLT2抑制剂例如达格列净治疗HFrEF患者。本公开还涉及用于降低用SGLT2抑制剂和标准HF护理剂治疗的HFrEF患者的CV死亡，HF住院或紧急HF医疗就诊的主要复合终点或CV死亡或HF住院的次要复合终点的发生率的方法，其中发生率相对于仅用标准HF护理剂治疗的患者而言降低。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与标准HF护理剂(例如，β-阻断剂)在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂(例如达格列净)与至少一种其他治疗剂(例如，抗糖尿病剂)在相同或不同组合物中在相同或不同时间一起施用。

I.定义

除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)。

如在本文中在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括以下实施例：“A和B”、“A或B”、“A”和“B”。

同样，如在短语如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施例中的每一者：A、B、和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。因此，作为一个实际实例，当提到一个或多个紧急HF事件(例如，HF住院和/或ER就诊)和/或心血管原因导致的死亡(其被评估为SGLT2施用后的终点/结果)时，意图是结果涵盖所有指定事件的复合，少于所有事件的任何组合的复合，或每个单独事件。

如本文所用，术语“前药”是指例如可以例如在生理条件下或通过溶剂分解而转化为SGLT2抑制剂的酯和碳酸酯。因此，术语前药包括药学上可接受的SGLT2抑制剂的代谢前体。术语前药还包括当向患者施用所述前药时在体内释放SGLT2抑制剂的共价结合的载体。前药的非限制性实例包括通过使用本领域技术人员已知的方法使SGLT2抑制剂的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以产生乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯和类似物而形成的酯和碳酸酯。

各种形式的前药是在本领域已知的。对于这种前药衍生物的实例，参见：(1)Design of Prodrugs[前药设计]，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，K.Widder等人编辑(Academic Press[学院出版社]，1985)；(2)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教材]，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application ofProdrugs[前药的设计与应用]，”H.Bundgaard第113-191页(1991)；(3)Bundgaard，H.，Advanced Drug Delivery Reviews[先进药物递送评论]8：1-38(1992)；(4)Bundgaard，H.等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[制药科学杂志]77：285(1988)；和(5)Kakeya，N.等人，Chem Pharm Bull[化学与医药公告]32：692(1984)。

如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指治愈、减缓、减轻被诊断的病理病症或障碍例如HFrEF的症状和/或中止其进展的措施(例如，向受试者施用药物)。如本文所用，正在或需要用本文所述的SGLT2抑制剂进行治疗的患者或受试者包括确诊患有障碍如HFrEF的那些。

“治疗有效量”或“有效量”是指在必要的剂量和时间段下有效实现期望的治疗结果(例如，治疗HFrEF)的量。

预防性(prophylactic)或防御性(preventative)措施是指预防和/或减缓目标病理病症或障碍的发展的措施(例如，向受试者施用如本文所述的SGLT2抑制剂)。因此，需要预防性或防御性措施的那些包括具有患病症的倾向的患者和病症有待预防的那些患者。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段下有效实现期望的预防结果(例如，预防或延迟致命性心血管事件)的量。

术语“患者”和“受试者”同义地用于指在开始SGLT2治疗之前已经被诊断患有HFrEF并且正在用如本文所述的标准HF护理药物治疗的成年人类个体。在一些实施例中，患者被诊断患有HFrEF至少两个月。

如本文所用，术语“射血分数降低的心力衰竭”、“HFrEF”或“患有HFrEF的患者”是指慢性医学病症，其中患者的左心室射血分数(LVEF)≤40％且患者的心力衰竭症状属于纽约心脏协会(NYHA)心力衰竭分类系统的II-IV期。参见Dolgin M，“Criteria Committee ofthe New York Heart Association；Nomenclature and Criteria for Diagnosis ofDiseases of the Heart and Great Vessels[纽约心脏协会标准委员会；心脏和大血管疾病的命名和诊断标准]，”第9版，Boston，MA：Little Brown&Co[马萨诸塞州波士顿：利特尔和布朗出版社](1994)。在实例1中所述的3期临床试验的患者招募期间，采用了NYHA心力衰竭分类系统。在一些实施例中，“患有HFrEF的患者”属于NYHA HF分类的II阶段。在一些实施例中，“患有HFrEF的患者”属于NYHA HF分类的III或IV阶段。

尽管在一些实施例中，患有HFrEF的患者的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40％，但在一些实施例中，LVEF小于或等于35％、30％或25％。在一些实施例中，LVEF为至少20％。对HFrEF患者的诊断和评估通常包括心脏成像和身体检查，例如使用超声心动图、放射性核素心室造影、对比血管造影术或心脏MRI评估LVEF。

NYHA HF分类系统根据主观患者症状评估分类I类至IV类，并基于患者在日常生活中发挥功能的能力对心力衰竭进行分类：I类：对体力活动没有限制。正常的体力活动不会引起过度疲劳、心慌或呼吸困难；II类。体力活动轻微受限。休息时舒适。正常的体力活动会引起疲劳、心慌和呼吸困难；III类。体力活动明显受限。休息时舒适。少于平常的活动会引起疲劳、心慌或呼吸困难。IV类。进行任何体力活动都会有不适感。休息时出现心力衰竭症状。如果进行任何体力活动，不适感会增加。在实例1中描述的III期DAPA-HF试验中招募NYHA分类的II-IV阶段的患者。

如本文所用，“标准HF护理剂”包括至少一种标准HF护理剂，例如，除SGLT2抑制剂以外的至少两种或至少三种或更多种药物或药物类别，其用于治疗HF，例如HFrEF。可以在施用SGLT2抑制剂例如达格列净之前和/或期间使用如本文所述的标准HF护理剂。标准HF护理药物及其剂量是检查和治疗HFrEF患者的心脏病医生和其他医学从业人员所熟知的。示例性标准HF护理剂包括：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻断剂(ARB)；β阻断剂；盐皮质激素受体药剂如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和脑啡肽酶抑制剂。

可用于治疗HFrEF并因此也可以被视为“标准HF护理剂”的其他药物包括利尿剂和袢性利尿剂(例如呋塞米、布美他尼和托拉塞米)、地高辛、心脏泵药物、选择性窦房结抑制剂、伊伐布雷定(一种窦房(SA)结调节剂)、醛固酮拮抗剂、血管扩张剂、钙通道阻断剂(除非患者患有收缩性心力衰竭)、肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯或实践指南中的其他HF药物。参见Yancy C.W.等人，“ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013ACCF/AHA guideline forthe management of heart failure：A report of the American College ofCardiology/American Heart Association task force on clinical practiceguidelines and the Heart Failure Society of America[2013年ACCF/AHA心力衰竭治疗指南的ACC/AHA/HFSA重点更新：美国心脏病学会/美国心脏协会特别工作组关于临床实践指南和美国心力衰竭学会的报告]，JAm Coll Cardiol[美国心脏病学会杂志].70(6)：776-803(2017)。

如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指可用于能够递送如本文所述的药物例如SGLT2抑制剂的方法。可以与本文所述的药剂和方法一起使用的施用技术可参见例如Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理学基础]，当前版本，Pergamon；和Remington’s，Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，当前版本，MackPublishingCo.，Easton，Pa[宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司]。在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂是口服施用的。

“与一种或多种其他治疗剂组合”施用SGLT2抑制剂包括在相同或不同的时间且在相同或不同的药物组合物(例如，丸剂、片剂、胶囊)中同时(并行)或连续施用。“其他治疗剂”包括上述的标准HF护理药物或以下任何其他治疗剂，例如抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、抗高血脂药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗高血压药剂、抗血小板药剂、抗血栓药剂或抗凝药剂。“其他治疗剂”可以是药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药的形式。

在某些情况下，其他治疗剂是抗糖尿病药剂，例如双胍(例如二甲双胍)和/或DPP4抑制剂(例如沙格列汀、利格列汀或西格列汀)。SGLT2抑制剂+抗糖尿病药剂组合产品的代表性实例包括：达格列净/二甲双胍缓释

达格列净/沙格列汀

达格列净/沙格列汀/二甲双胍

卡格列净/二甲双胍

卡格列净/二甲双胍缓释

恩格列净/利格列汀

恩格列净/二甲双胍

恩格列净/二甲双胍缓释

厄格列净/二甲双胍

和厄格列净/西格列汀

如本文所用，“心力衰竭事件”是指因HF住院和/或紧急HF医疗就诊。

如本文所用，“因HF住院”或“HF住院”是指在初步诊断为HF的情况下入院至少24小时。在一些实施例中，住院患者由于出现HF而表现出新的或恶化的症状。在一些实施例中，住院患者具有新的或恶化的HF的客观证据。在一些实施例中，住院患者开始或加强专门针对HF的治疗。在一些实施例中，住院患者具有所有前述标准。

如本文所用，“归因于HF的症状”包括呼吸困难、运动耐量降低、疲劳或末端器官灌注或容量超负荷的其他症状中的至少一种症状。在一些实施例中，归因于HF的症状是新的或从先前一段时间的医疗或医院就诊起恶化。

如本文所用，“堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)”是指执业医师用于评估患者的HF症状和/或确定患者的HF症状是否正在改善或恶化的问卷。KCCQ使用从0到100的量表，得分越高表示HF症状越少，5分或更高的变化在临床上是有意义的。参见Green，C.P.，“Developmentand evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire：a new healthstatus measure for heart failure[堪萨斯城心肌病问卷的开发和评估：用于心力衰竭的新健康状况衡量]，”J Am Coll Cardiol.[美国心脏病学会杂志]35：1245-1255(2000)。在DAPA-HF临床试验(实例1)中施用KCCQ作为健康相关的生活质量(HRQL)的指标。实例2中的分析表明，达格列净在整个基线KCCQ值范围内减少了心血管死亡和HF恶化，并改善了HFrEF患者的症状负担、身体功能和生活质量。

如本文所用，“新的或恶化的HF的客观证据”是指执业医师认为是由于HF引起的身体检查发现和/或新的或恶化的HF的实验室证据。在一些实施例中，新的或恶化的HF的客观证据由至少两项身体检查发现组成。在一些实施例中，新的或恶化的HF的客观证据由一项身体检查发现和至少一项实验室证据组成。

如本文所用，“被认为归因于HF的身体检查发现”(包括新的或恶化的HF)是指以下至少一项发现：周围水肿；腹胀或腹水增加；肺罗音/湿啰音/裂声；颈静脉压和/或肝颈静脉回流增加；S3奔马律；和/或被认为与流体潴留相关的临床上显著或快速的体重增加。

如本文所用，“新的或恶化的HF的实验室证据”是指以下至少一项发现：增加的B型利尿钠肽(BNP)/N-末端pro-BNP(NT-proBNP)浓度与心力衰竭的失代偿(例如BNP＞500pg/mL或NT-proBNP＞2,000pg/mL)一致；肺部充血的放射学证据；临床上显著升高的左侧或右侧心室充盈压或低心输出量的非侵入性诊断证据或在右心导管插入术情况下的侵入性诊断证据，显示肺毛细血管楔压(肺动脉阻塞压)≥18mm Hg，中心静脉压≥12mm Hg，或心脏指数＜2.2L/min/m²。

如本文所用，“专门针对HF的治疗的开始或加强”是指以下至少一种：口服利尿剂疗法的增强；静脉内利尿剂或血管活性剂(例如，肌力药、血管加压药或血管扩张剂)；机械或手术介入(例如，机械循环支持，例如主动脉内球囊泵、心室辅助装置、体外膜氧合、完全人工心脏)和/或机械流体去除(例如，超滤、血液过滤、透析)。

如本文所用，“紧急HF医疗就诊”是指针对HF的初步诊断而进行的非计划性紧急医疗办公室就诊或急诊科/急诊室就诊，但是该就诊不符合HF住院的标准。在一些实施例中，紧急HF医疗就诊的患者将具有HF症状和/或身体检查发现和/或新的或恶化的HF的实验室证据(如上所述)和/或开始或加强专门针对HF的治疗(如上所述)。

如本文所用，“心血管(CV)死亡”是指接受本文所述的HFrEF治疗的患者由于以下原因导致的死亡：急性心肌梗塞(MI)、心源性猝死、心力衰竭或心源性休克、中风(脑血管事件)、心血管手术、心血管出血、其他心血管原因(指的是不包括在上述类别中但具有特定已知原因的CV死亡(例如，肺栓塞或外周动脉疾病)。

如本文所用，“非心血管(CV)死亡”是指未被“心血管(CV)死亡”涵盖的任何死亡。

如本文所用，术语“主要复合结果”或“主要复合终点”是指在施用SGLT2抑制剂(例如，达格列净)以及标准HF护理剂的HFrEF患者中发生的如上所定义的以下HF事件的复合：

·心血管(CV)死亡；

·HF住院；或

·紧急HF医疗就诊(如上定义包括一次或多次ER就诊和非计划性紧急医疗办公室就诊)

以及确定与仅服用标准HF护理剂的患者相比，服用SGLT2抑制剂(例如达格列净)的患者的相对风险降低。(参见实例1)。

如本文所用，术语“次要结果”是指以下HF事件的复合：CV死亡或HF住院(如上定义)和确定与仅服用标准HF护理剂的患者相比，服用SGLT2抑制剂(例如达格列净)的患者的相对风险降低。(参见实例1)。

如文中所述，与例如HF症状、HF事件、HF住院、CV死亡或非CV死亡有关的比较短语的使用，例如“减少(reduction)”、“减少(was reduced)”、“恶化(worsened)”、“降低(wasdecreased)”、“恶化(worsening)”、“延长(extension)”、“延长(was extended)”用以表示将施用SGLT2抑制剂(例如达格列净)的HFrEF患者与以下任一种进行比较：

·不服用SGLT2抑制剂的患者(或患者群体)；

·仅服用标准HF护理剂的患者(或患者群体)；

·在同一时间段内服用安慰剂的患者(或患者群体)；

·在同一时间段内服用安慰剂和标准HF护理剂的患者(或患者群体)；

·施用SGLT2抑制剂之前的患者；

·HFrEF患者群体的平均预后期望。

II.SGLT2抑制剂

如本文所提供，SGLT2抑制剂可用于本文所述的方法中以治疗患有和不患有2型糖尿病的患者中已确定的HFrEF。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)是钠依赖性肾蛋白，其负责将葡萄糖再吸收回血液中。SGLT2抑制剂(也称为“Gliflozins”)是一类通过抑制肾SGLT2蛋白来降低2型糖尿病患者血糖的药物。因此，更多的葡萄糖从尿液中排出。

可用于所公开的HFrEF患者的治疗方法中的SGLT2抑制剂包括达格列净

卡格列净

恩格列净

厄格列净

索格列净、或伊格列净、或药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在至少一个实施例中，用于所公开的治疗HFrEF患者的方法中的SGLT2抑制剂是达格列净，如美国专利号6,414,126和6,515,117中所述，其通过引用整体并入。

于2014年被美国FDA批准为单一疗法，随后于2017-2019年被批准为与饮食和运动的结合疗法

的一部分，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。达格列净可以2.5mg、5.0mg或10mg的剂量施用。在至少一个实施例中，施用10mg的剂量以用于所公开的方法。

在一些实施例中，“达格列净”是指FDA批准的制剂

或其可以指药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在一些实施例中，达格列净为(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：

在一些实施例中，达格列净为结晶固体或非结晶固体形式。

在一些实施例中，将“达格列净”与另一种治疗剂例如另一种抗糖尿病药配制成固定剂量的组合产品。达格列净/二甲双胍缓释

和达格列净/沙格列汀

和达格列净/沙格列汀/二甲双胍

是包含达格列净的组合产品的实例。

III.标准HF护理剂

如本文所用，“标准HF护理剂”包括除SGLT2抑制剂以外的至少一种，例如至少两种或至少三种或更多种药物或药物类别，其用于治疗HF，例如HFrEF。可以在施用SGLT2抑制剂例如达格列净之前和/或期间使用如本文所述的标准HF护理剂。在一些实施例中，标准HF护理剂和SGLT2抑制剂在相同或不同时间一起施用。

示例性标准HF护理剂包括：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻断剂(ARB)；β阻断剂；盐皮质激素受体药剂如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和脑啡肽酶抑制剂。标准HF护理剂及其剂量是检查和治疗HFrEF患者的心脏病医生和其他医学从业人员所熟知的。这些标准HF护理剂的简要说明如下：

ACE抑制剂在静脉和动脉系统中均引起血管舒张，因此它们降低了前负荷和后负荷，增加了流向重要器官系统的血流量并改善了射血分数。这些药物还阻断了将血管紧张素I转化为血管紧张素II所需的酶。血管紧张素II是一种强大的血管收缩剂，可升高血压，释放醛固酮并导致钠和水潴留。ACE抑制剂防止这种级联效应。ACE抑制剂的代表性实例包括卡托普利、依那普利和赖诺普利。

与ACE抑制剂一样，ARBS阻断血管紧张素II的作用。ARB阻断血管和肾上腺中的血管紧张素II受体。在血管中，ARB引起静脉和动脉扩张，从而减少前负荷和后负荷。阻断肾上腺中的血管紧张素II受体会减少醛固酮的释放，从而增加钠和水的排泄。ARB的代表性实例包括缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。

β阻断剂降低交感神经系统刺激，降低心率和血压并改善左心室功能、血液动力学和运动耐量。β阻断剂的代表性实例包括阿替洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、卡维地洛和缓释美托洛尔。

盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)或“醛固酮拮抗剂”是利尿药，其拮抗醛固酮对盐皮质激素受体的作用。这组药物通常与其他药物组合用作管理慢性心力衰竭的辅助治疗。MRA的代表性实例包括螺内酯和依普利酮。

盐皮质激素受体调节剂(MRM)用于描述表现出组织或细胞特异性受体拮抗作用(完全拮抗作用或部分拮抗作用)的化合物。

脑啡肽酶抑制剂分解利钠肽，当心室超负荷时，钠尿肽导致钠和水损失。延迟它们的分解延长了其作用，并从体内去除更多的钠和水，减少血管内体积和血压，从而导致前负荷和后负荷降低。脑啡肽酶抑制剂的代表性实例是沙库巴曲。脑啡肽酶抑制剂也可以在称为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的一类新的心力衰竭药物中与ARB组合。首创药物沙库巴曲/缬沙坦将ARB(缬沙坦)与脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲)组合。

可用于治疗HFrEF并因此也可以被视为“标准HF护理剂”的其他药物包括利尿剂和袢性利尿剂(例如呋塞米、布美他尼和托拉塞米)、洋地黄或其他心脏泵药物、肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯、伊伐布雷定(一种窦房(SA)结调节剂)、或实践指南中的其他HF药物。参见Yancy C.W.等人，“ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013ACCF/AHA guideline forthe management of heart failure：A report of the American College ofCardiology/American Heart Association task force on clinical practiceguidelines and the Heart Failure Society of America[2013年ACCF/AHA心力衰竭治疗指南的ACC/AHA/HFSA重点更新：美国心脏病学会/美国心脏协会特别工作组关于临床实践指南和美国心力衰竭学会的报告]，J Am Coll Cardiol[美国心脏病学会杂志].70(6)：776-803(2017)。

IV.其他治疗剂

如本文所述，SGLT2抑制剂的施用也可以与一种或多种“其他治疗剂”组合。如本文所用，除非上下文另外指出，否则短语“其他治疗剂”通常不包括如上所述的标准HF护理剂。

可与本文所述的SGLT2抑制剂一起施用的其他治疗剂包括抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、抗高血脂药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗高血压药剂、抗血小板药剂、抗血栓药剂或抗凝药剂。“其他治疗剂”可以是药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药的形式。

与一种或多种“其他治疗剂”组合施用SGLT2抑制剂包括在相同或不同的时间且在相同或不同的药物组合物(例如，丸剂、片剂、胶囊)中同时(并行)或连续施用。

达格列净/沙格列汀

达格列净/沙格列汀/二甲双胍

卡格列净/二甲双胍

卡格列净/二甲双胍缓释

恩格列净/利格列汀

恩格列净/二甲双胍

恩格列净/二甲双胍缓释

厄格列净/二甲双胍

和厄格列净/西格列汀

V.通过施用SGLT2抑制剂治疗HFrEF的方法

本公开提供了一种治疗患者HFrEF的方法，其包括向该患者施用有效量的如本文所述的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。在一些实施例中，患者还患有2型糖尿病。在一些实施例中，患者不患有2型糖尿病。

本公开还提供了一种在不患有T2D的患者中治疗HFrEF的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂，其中该患者在治疗期间未发生与肾功能障碍有关的不良事件。

本公开还提供了一种在患有T2D的患者中治疗HFrEF的方法，其包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂，其中该患者在治疗期间未发生与肾功能障碍有关的不良事件。

在一些实施例中，“没有与肾功能障碍有关的不良事件”包括在进行SGLT2抑制剂疗法时患者的估计肾小球滤过率(eGFR)水平没有降低或降低最小，没有终末期肾病(ESRD)和/或没有因肾病致死。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净、卡格列净、恩格列净、索格列净、伊格列净或厄格列净，或药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

在至少一个实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净，或药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在一些实施例中，达格列净为非结晶固体形式。在一些实施例中，达格列净为结晶固体形式。在一些实施例中，达格列净为(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：

在一些实施例中，每天一次将SGLT2抑制剂(例如，达格列净)口服施用给患者。在一些实施例中，达格列净以2.5mg、5.0mg或10mg的剂量每天一次施用给患者。在至少一个实施例中，达格列净的施用剂量为10mg。

在一些实施例中，治疗患者HFrEF的方法还包括向患者施用至少一种其他治疗剂。所述其他治疗剂与所述SGLT2抑制剂在相同或不同的药物组合物中以及在相同或不同的时间施用。

在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、抗高血脂药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗高血压药剂、抗血小板药剂、抗血栓药剂或抗凝药剂。

在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病药剂。在一些实施例中，抗糖尿病药剂为双胍和/或DPP4抑制剂。在一些实施例中，双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，DPP4抑制剂是沙格列汀、利格列汀或西格列汀或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，HFrEF患者在施用SGLT2抑制剂之前或期间正在接受一种或多种标准HF护理剂以治疗HF。在一些实施例中，标准HF护理剂选自由血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、β阻断剂、盐皮质激素受体药剂如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、脑啡肽酶抑制剂和利尿剂组成的组。

在某些实施例中，标准HF护理剂中的至少一种是治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。

在某些实施例中，标准HF护理剂中的至少一种是治疗有效量的血管紧张素II受体阻断剂(ARB)。

在某些实施例中，标准HF护理剂中的至少一种是β阻断剂。

在某些实施例中，标准HF护理剂中的至少一种是盐皮质激素受体药剂，例如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。

在某些实施例中，标准HF护理剂中的至少一种是脑啡肽酶抑制剂。在一些实施例中，脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素II受体阻断剂(例如沙库巴曲/缬沙坦)组合。

在某些实施例中，标准HF护理剂中的至少一种是袢性利尿剂。

在一些实施例中，向患者施用SGLT2抑制剂导致以下结果中的至少一种：

(i)使到首次心力衰竭(HF)事件和/或致命性心血管(CV)事件的时间长度延长；和/或

(ii)减轻心力衰竭症状的恶化；和/或

在一些实施例中，“HF事件”是因HF住院或紧急HF医疗就诊。

在一些实施例中，因HF住院包括在初步诊断HF的情况下持续至少24小时的入院。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院的总次数。所述因HF住院的总次数包括首次和/或复发住院。

在一些实施例中，因HF住院归因于以下标准中的一种或多种：(i)患者出现新的或恶化的HF症状；和/或

(ii)新的或恶化的HF症状的客观证据；和/或(iii)开始或加强专门针对HF的治疗。在一些实施例中，因HF住院归因于所有以上标准。在一些实施例中，患者出现的新的或恶化的HF症状包括呼吸困难、运动耐量降低、疲劳和/或恶化的末端器官灌注或容量超负荷的其他症状。在一些实施例中，

新的或恶化的HF症状的客观证据包括被认为归因于HF的身体检查发现和/或新的或恶化的HF的实验室证据。在一些实施例中，身体检查发现包括以下发现中的至少两项：周围水肿、腹胀或腹水增加、肺罗音/湿啰音/裂声、颈静脉压和/或肝颈静脉回流增加、S3奔马律、和/或与流体潴留相关的临床上显著或快速的体重增加。在一些实施例中，新的或恶化的HF的实验室证据包括以下发现中的至少一项：与心力衰竭的失代偿相一致的B型利钠肽(BNP)/N-末端BNP原(NT-proBNP)浓度的增加；肺部充血的放射学证据；临床上显著升高的左侧或右侧心室充盈压或低心输出量的非侵入性诊断证据或在右心导管插入术情况下的侵入性诊断证据。在一些实施例中，专门用于HF的治疗的开始或加强包括以下中的至少一种：口服利尿剂疗法的增强、利尿剂或血管活性剂的静脉内施用、或机械或手术介入。机械或手术介入包括机械循环支持或机械流体去除。

在一些实施例中，紧急HF医疗就诊是针对HF的初步诊断的急诊室就诊，但不需要住院。在一些实施例中，紧急HF医疗就诊是针对HF的初步诊断而去医生办公室进行非计划性紧急就诊。在一些实施例中，患者出现HF症状，和/或具有新的或恶化的HF的身体检查发现和/或实验室发现。在一些实施例中，患者出现选自由以下组成的组的一种或多种HF症状：呼吸困难、运动耐量降低、疲劳和/或恶化的末端器官灌注或容量超负荷的其他症状。在一些实施例中，患者开始或加强专门针对HF的治疗。在一些实施例中，紧急HF医疗就诊需要静脉内治疗。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用使到致命性CV事件的时间长度延长。

在一些实施例中，到首次心力衰竭事件和/或致命性心血管事件的时间从第一次施用SGLT2抑制剂开始延迟6个月-24个月。在一些实施例中，到首次心力衰竭事件的时间从第一次施用SGLT2抑制剂开始延迟6个月-24个月。在一些实施例中，到致命性心血管事件的时间从第一次施用SGLT2抑制剂开始延迟6个月-24个月。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减轻所治疗患者中HF症状的恶化。在一些实施例中，患者心力衰竭症状恶化的减轻持续12-36个月。

在一些实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于患者减少了因HF住院的次数。在一些实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于患者减少了紧急HF医疗就诊的次数。在一些实施例中，紧急HF医疗就诊是急诊室就诊或紧急门诊医疗办公室就诊。

在一些实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者得分相比，患者在堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)上的得分更高。在一些实施例中，KCCQ的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的8个月内。在一些实施例中，KCCQ的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少5分。在一些实施例中，KCCQ的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少10分。在一些实施例中，KCCQ的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少15分。

在一些实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者得分相比，患者在患者总体变化印象(PGIC)问卷上的得分更高。在一些实施例中，PGIC的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的8个月内。在一些实施例中，PGIC的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少1分。在一些实施例中，PGIC的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少2分。在一些实施例中，PGIC的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高超过2分。

在一些实施例中，心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者得分相比，患者在患者总体严重性印象(PGIS)问卷上的得分更高。在一些实施例中，PGIS的较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的8个月内。在一些实施例中，PGIS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少1分。在一些实施例中，PGIS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少2分。在一些实施例中，PGIS的较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高超过2分。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了HF事件的次数和/或降低了致命性心血管事件的发病率。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了HF事件的次数。在一些实施例中，HF事件是因HF住院或紧急HF医疗就诊。在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院次数。在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用减少了紧急HF医疗就诊的次数。在一些实施例中，紧急HF医疗就诊是急诊室就诊。在一些实施例中，紧急HF医疗就诊需要静脉内治疗。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂的施用降低了致命性心血管事件的发病率。

在一些实施例中，向患有HFrEF的成年人施用SGLT2抑制剂降低了心血管死亡和心力衰竭恶化的风险，并改善了心力衰竭症状。

在一些实施例中，HFrEF患者在施用SGLT2抑制剂之前具有≥30ml/min/1.73m2的eGFR。在一些实施例中，HFrEF患者在施用SGLT2抑制剂期间保持≥30ml/min/1.73m2的eGFR。

在一些实施例中，HFrEF患者在施用SGLT2抑制剂之前具有至少400pg/毫升、至少600pg/毫升、或至少900pg/毫升的血浆N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。

在一些实施例中，患者在施用SGLT2抑制剂之前已经在医学上被诊断患有症状性HFrEF。在一些实施例中，患者在施用SGLT2抑制剂之前已经被诊断患有HFrEF至少两个月。

在一些实施例中，HFrEF患者在施用SGLT2抑制剂之前患有心房颤动和/或心房扑动。在一些实施例中，HFrEF患者在施用SGLT2抑制剂之前不患有心房颤动或心房扑动。在至少一个实施例中，本文公开的方法降低了在施用SGLT2抑制剂之前不患有心房颤动或心房扑动的HFrEF患者的心房颤动的发病率。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂施用降低HFrEF患者的HbA1c。在一些实施例中，SGLT2抑制剂施用降低HFrEF患者的收缩压。在一些实施例中，SGLT2抑制剂施用降低HFrEF患者的体重。在某些实施例中，所公开的方法导致患者NT-proBNP水平的降低。在一些实施例中，所述降低发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的8个月内。在某些实施例中，所公开的方法导致患者中eGFR(每ml/min/1.73m²)的持续下降。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂施用导致NYHA HF分类的改善。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂施用导致因HF复发住院的减少或复发性HF事件的减少。在一些实施例中，复发性HF事件包括因HF住院或紧急HF医疗就诊。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂施用导致患有或不患有T2D的患者的全因死亡(例如由于心血管原因和非心血管原因导致的死亡)的发病率较低。在一些实施例中，SGLT2抑制剂施用导致非-心血管死亡的发病率较低。

在另一方面中，本公开提供了一种用于在用SGLT2抑制剂和标准HF护理剂治疗的HFrEF患者中降低心血管死亡、HF住院或紧急HF医疗就诊的主要复合终点的发生率的方法，其中发生率相对于仅用标准HF护理剂治疗的患者而言降低。在另一方面中，本公开提供了一种用于在用SGLT2抑制剂和标准HF护理药物治疗的HFrEF患者中降低心血管死亡或HF住院的次要复合终点的发生率的方法，其中发生率相对于仅用标准HF护理剂治疗的患者而言降低。在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净或药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在一些实施例中，达格列净以10mg每天一次施用。

在另一方面，本公开提供了一种预防或延迟不患有T2D的HFrEF患者的致命性CV事件的方法，其包括向患者施用有效量的如本文所述的SGLT2抑制剂。

本公开还提供了一种预防或延迟患有HFrEF和T2D的患者的致命性CV事件的方法，其包括向患者施用有效量的如本文所述的SGLT2抑制剂。

在一些实施例中，SGLT2抑制剂是达格列净

卡格列净

恩格列净

厄格列净

在至少一个实施例中，如本文所述，SGLT2抑制剂是达格列净。在一些实施例中，达格列净以2.5mg、5mg或10mg的剂量施用，每天一次。在至少一个实施例中，达格列净以10mg的剂量施用，每天一次。

在另一方面，本公开还提供了一种减少不患有T2D的HFrEF患者服用的标准HF护理剂的总数的方法，其包括向患者施用有效量的如本文所述的SGLT2抑制剂。

本公开还提供了一种减少患有HFrEF和T2D的患者服用的标准HF护理剂的总数的方法，其包括向患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

在一些实施例中，如本文所述，向HFrEF患者施用有效量的SGLT2抑制剂导致患者能够减少患者服用的标准HF护理剂的总数。在一些实施例中，将标准HF护理剂的总数减少至2、3或4次。减少患者必须服用的标准HF剂的总数可改善患有和不患有TD2的HFrEF患者的健康相关的生活质量。

以下实例进一步说明了本公开，但当然不应解释为以任何方式限制其范围。

实例1

DAPA-HF III期临床试验结果

简介

涉及2型糖尿病(T2D)参与者的大型临床试验表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可降低心力衰竭(HF)住院的风险。^1-4然而，值得注意的是，这些试验中的大多数患者在基线时不患有HF，并且SGLT2抑制剂治疗的益处在很大程度上反映了对HF事件发生的预防。值得注意的是，在随机化后的早期观察到心力衰竭住院的减少，这增加了一种或多种作用机制的可能性，所述作用机制不同于通常假定用于解释降糖疗法对心血管有益的作用机制。^5-9除了SGLT2抑制剂的利尿和相关的血液动力学作用，还提出了对心肌代谢、离子转运蛋白、纤维化、脂肪因子和尿酸的作用。^5-9这些作用中的大多数以及肾功能的维持也可能会有益于已确诊的心力衰竭患者，包括未测试SGLT2抑制剂的那些无糖尿病患者。^4，10，11

DAPA-HF(达格列净和预防心力衰竭的不良结果)临床试验旨在前瞻性评估SGLT2抑制剂达格列净在射血分数降低(LVEF≤40％)的慢性心力衰竭患者中的疗效和安全性，所述患者患有和不患有T2D。^12,13在本实例中，提供了DAPA-HF III期临床试验的结果。

方法

研究设计与监督

阿斯利康公司赞助了该试验并收集和分析了数据。^12，13该试验根据方案和统计分析计划进行并报告。该试验由每个研究中心的伦理委员会批准。试验中患者的安全性由独立数据监测委员会定期审查。赞助商的分析被格拉斯哥大学的一个独立学术小组再现。

研究患者

资格要求包括年龄至少18岁，纽约心脏协会(NYHA)II、III或IV类症状以及射血分数为40％或以下。要求患者的血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平为至少600pg/毫升，如果他们在过去12个月内因心力衰竭住院，则NT-proBNP为至少400pg/毫升。无论心力衰竭住院史如何，要求在基线心电图上具有心房颤动或心房扑动的患者的NT-proBNP水平为至少900pg/mL。要求患者接受用于心力衰竭的标准药物和设备疗法，包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)或沙库巴曲/缬沙坦；β阻断剂(除非禁忌或不耐受)、以及盐皮质激素受体(MR)药剂(如果认为合适的话)。需要按照指南中推荐的目标对剂量进行单独优化，并稳定至少4周(利尿剂除外，其可以灵活给药)。建议研究人员的是，2型糖尿病患者应继续接受降糖治疗，但可以根据需要进行调整。具体来说，该方案指出，可以降低胰岛素、磺酰脲治疗或两者的剂量，以最大程度降低低血糖的风险，例如，基线血红蛋白A1C(HbA1c)水平低于7％的患者中的风险。

排除标准包括近期使用SGLT2抑制剂治疗或不耐受、1型糖尿病、低血压或收缩压低于95mm Hg的症状、近期恶化的心力衰竭或其他心血管事件或手术(或计划的手术)、以及估计的肾小球滤过率(eGFR)低于30ml/分钟/1.73m²体表面积(或迅速下降的肾功能)。

研究程序

所有患者均提供了书面知情同意书，并进入14天的登记期，在此期间检查了试验的纳入和排除标准，并收集了基线信息，包括来自临床检查和实验室测量的发现。在这段时期之后，根据隔离的、固定的随机化安排，随机分配患者以每天一次接受10mg达格列净或匹配的安慰剂，使用平衡区以确保两种治疗的大致1∶1比率。研究人员使用交互式语音或网络响应系统来获得治疗分配。根据对2型糖尿病的诊断将随机化进行分层，2型糖尿病定义为既定诊断或筛查时中心实验室证实的6.5％或更高(≥48mmol/mol)的HbA1c水平。在随机化后的14天和60天对患者进行评估，重点是评估心力衰竭和容量状态、不良事件以及检查肾功能和钾。在4个月时进行进一步的研究访视，其后每4个月进行一次。该方案要求如果发生妊娠或糖尿病性酮症酸中毒，则必须永久停用研究药物。对于急性、意外的eGFR下降、容量消耗或低血压(或避免出现这些情况)中的任一种，允许减少剂量(达到达格列净5mg每天或匹配的安慰剂)或暂时停用，如果可能的话，建议随后增加剂量(或重新开始治疗)。

研究结果

主要结果是心力衰竭恶化的第一次发作或心血管原因导致的死亡的复合。心力衰竭恶化的发作是计划外的因心力衰竭住院或需要进行静脉内治疗的紧急心力衰竭就诊。¹⁴次要结果中的第一个是心力衰竭住院或心血管死亡的复合。其他的次要结果为：复发性心力衰竭住院(包括重复入院)和心血管死亡的总数；使用0至100量表的堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)的总症状得分从基线到8个月的变化，得分越高表明症状越少，并且5分或更多的变化在临床上被认为是有意义的¹⁵；由eGFR持续下降50％或更多，终末期肾脏疾病(定义为持续eGFR＜15mL/min/1.73m²，持续透析治疗或肾移植)或肾死亡组成的复合恶化肾功能结果的发病率；以及任何原因导致的死亡；在所有情况下，持续意指持续至少28天。¹²

根据预先指定的标准，由对治疗分配不知情的临床终点委员会对结果进行裁决。

统计学分析

初步结果推测，达格列净与安慰剂相比的危险比(HR)为0.80。使用5％的双侧α，我们计算出844个主要终点将为测试该假设提供90％的统计功效。在安慰剂治疗组的预期年度事件率为11％下，基于18个月的预期征募期和约24个月的平均随访期，估计约4500名患者可提供所需的主要事件数。使用了封闭的测试程序，包括按照上面指定的顺序对主要和次要终点进行预先指定的分层测试。对于主要和次要终点之间的多重性，并考虑到一项中期功效分析，将I型误差控制在双侧0.0499α水平。

根据意向治疗原则，来自所有随机分配患者的数据均包括在主要和次要结果分析中。将基线特征概括为均值和标准偏差、中值和四分位数间距或百分比。使用混合模型分析纵向测量值(例如糖化血红蛋白水平(HbA1c)和体重)以进行重复测量，并估计治疗组之间的最小二乘均值差异以及95％置信区间。使用Kaplan-Meier估计和Cox比例危险模型评估事件发生时间数据，根据糖尿病状态分层，其中使用心力衰竭住院史和治疗作为固定影响因素(对于肾脏终点，包括基线eGFR而不是心力衰竭住院史)；使用Cox模型计算危险比、95％置信区间和双侧P值。

使用半参数比例率模型分析了总事件(包括复发事件)，以测试治疗效果并量化治疗差异。¹⁶

使用协方差的等级分析方法，将KCCQ总症状得分分析为基于等级的复合终点，其包括8个月时的患者生命状态以及存活患者从基线到8个月的得分变化，其中使用相应的胜率来评估治疗效果的大小。¹⁷评估了14个预先指定的亚组的治疗效果的一致性。预先指定的安全性分析包括：严重的不良事件；与中断研究治疗有关的不良事件；“所关注的不良事件”，即容量消耗、肾脏事件、主要的降血糖事件、骨折、糖尿病性酮症酸中毒、截肢；Fournier坏疽；和值得注意的实验室发现。考虑到达格列净的先前安全性数据的大量先前集合，没有常规收集其他不良事件。对进行随机化并接受至少一剂达格列净或安慰剂的患者进行了安全性分析。使用Fisher精确检验以比较不良事件的发生率。使用Stata 15版(College Station TX，USA[美国德克萨斯州大学站])和R 3.5.1版(R Foundation forStatistical Computing，Vienna，Austria[奥地利维也纳统计计算R基金会])进行分析。

结果

研究患者

从2017年2月15日至2018年8月17日，在20个国家的410个中心，随机分配4744名患者以每天一次接受达格列净10mg或匹配的安慰剂(图1)。在基线时，患者特征和心力衰竭的治疗在试验组之间得到了很好的平衡(表1)。

表1：基线时的患者特征＊

*正负值是指±SD。对于任何变量，两组之间没有显著差异。

由于四舍五入的关系，百分比总数可能不是100。

ACE表示血管紧张素转化酶，ARB血管紧张素受体阻断剂，DPP-4二肽基肽酶4，GFR肾小球滤过率，GLP-1胰高血糖素样肽1，IQR四分位数间距，LVEF左心室射血分数，MRA盐皮质激素受体拮抗剂，N-末端B型利钠肽原和NYHA纽约心脏协会。

种族由研究人员报告。

§体重指数是体重(千克)除以身高(米)的平方。

达格列净组中的另外82名患者和安慰剂组中的74名先前未被诊断患有糖尿病，糖尿病被定义为在筛选和随机化时在中心实验室中测得的糖化血红蛋白水平为6.5％或更高(≥48mmol/mol)。

基线时具有糖尿病病史的患者中：达格列净组为993名，安慰剂组为990名。

植入式心脏复律除颤器或用除颤器的心脏再同步治疗。

**用或不用除颤器的心脏再同步治疗。

研究药物施用和随访

除了因死亡而中断外，在接受达格列净的249名患者(10.5％)和接受安慰剂的258名患者(10.9％)中停止了研究药物(P＝0.71)。在最后一次评估中，在服用研究药物的患者中，达格列净组的2039名(98.1％)继续每天服用10mg；1993名(98.2％)服用等效剂量的安慰剂。在试验结束时，达格列净组中没有患者，安慰剂组中有2名患者的生命状态未知(图1)。中位随访时间为18.2个月。

研究结果

在达格列净组中的386名患者(16.3％)和安慰剂组中的502名患者(21.2％)中发生了心力衰竭事件恶化或心血管原因导致的死亡(主要终点)(危险比为0.74；95％置信区间[CI]为0.65至0.85；P＜0.001(图2A和表2)。复合结果的所有三个组成的事件发生率均有利于达格列净；最恶化的心力衰竭事件为住院(图2和表2)。在接受达格列净的患者中，231名(9.7％)因心力衰竭住院，而接受安慰剂的患者为318名(13.4％)(危险比为0.70；95％CI为0.59至0.83；P＜0.001)(图2B和表2)。在达格列净组中的227名患者(9.6％)和安慰剂组中的273名(11.5％)中发生心血管原因导致的死亡(危险比为0.82；95％CI为0.69至0.98；P＜0.03)(图2C和表2)。在试验期间，需要用达格列净治疗以预防一种主要事件的患者数为21。

达格列净降低心力衰竭住院或心血管原因导致的死亡的次要复合结果(危险比为0.75；95％CI为0.65至0.85；P＜0.001)(表2)。达格列净组中总共567例首次事件和复发事件(382名患者中，340例因心力衰竭住院，227例心血管原因导致的死亡)，安慰剂组中总共742例事件(495名患者中，469例因心力衰竭住院，273例心血管原因导致的死亡)，发生率比为0.75(95％CI为0.65，0.88；P＜0.001)(表2)。

达格列净组中KCCQ总症状得分从基线到第8个月平均增加6.1±18.6分，而安慰剂组为3.3±19.2分(组间差异为2.8分；95％CI为1.6至4.0(胜率为1.18；95％CI为1.11，1.26；P＜0.001)(表2)。与安慰剂相比，达格列净组中更多患者的得分提高了5分或更多(58％相对于51％；OR为1.15，95％CI为1.08，1.23；P＜0.001)和更少的患者出现恶化(25％相对于33％；OR为0.84，95％CI为0.78，0.90；P＜0.001)。

在服用达格列净的28名患者中(1.2％)和服用安慰剂的39名患者(1.6％)中出现预先指定的肾脏复合结果(危险比为0.71；95％CI为0.44至1.16；P＝0.17)(表2)。

达格列净组中总共276名患者(11.6％)和安慰剂组中总共329名患者(13.9％)死于任何原因(危险比为0.83；95％CI为0.71至0.97)(图2D和表2)。达格列净对恶化心力衰竭和死亡的作用总结在图3中。

在预先指定的亚组(包括在基线时不患有糖尿病的患者)之间达格列净对主要结果的作用通常是一致的，尽管与II类相比，NYHA功能III和IV类患者的获益似乎较少(图4)。在基线时服用沙库巴曲-缬沙坦的患者的事后亚组分析中，对于主要结果的达格列净与安慰剂的危险比为0.75(95％CI为0.50，1.13)，而相比之下，未服用沙库巴曲-缬沙坦的患者为0.74(0.65，0.86)。

其他结果

表3显示了糖化血红蛋白、血细胞比容、血浆钾、收缩压和体重从基线到8个月的变化。达格列净组中平均肌酐浓度从基线到2周增加0.08±0.19mg/分升，安慰剂组为0.01±0.17mg/分升(组间差异为0.07mg/分升；95％CI为0.05至0.08；P＜0.001)；8个月时的相应变化分别为0.07±0.24和0.04±0.25mg/分升(差异为0.02mg/分升；95％CI为0.01至0.04；P＝0.04)。还测量了从基线到720天的eGFR/ml/min/1.732/年的变化，并显示在图15和16中。

表3：体重和实验室变量从基线到8个月的变化

(就诊6)

变量	达格列净10mg	安慰剂	组间差异(95％CI)
				HbAlc(％)<sup>*</sup>	-0.21±1.14	0.04±1.29	-0.25(-0.36至-0.14)，p＜0.001
血细胞比容(％)	2.31±3.90	-0.19±3.81	2.49(2.26至2.73)，p＜0.001
				钾	0.07±0.53	0.09±0.53	-0.02(-0.05至0.01)，p＝0.298
收缩压(mm Hg)	-1.92±14.92	-0.38±15.27	-1.41(-2.31至-0.52)，p＝0.002
				体重(kg)	-0.88±3.86	0.10±4.09	-0.98(-1.22至-0.74)，p＜0.001

				肌酐mg/dL
14天	0.08±0.19	0.01±0.17	0.07(0.05至0.08)，p＜0.001
				8个月	0.07±0.24	0.04±0.25	0.02(0.01至0.04)，p＝0.001

*仅在基线时患有糖尿病的患者中计算。

安全性

特别感兴趣的预先指定的安全性结果显示在表2中。分配达格列净的五名患者和分配安慰剂的3名患者未接受研究治疗，因此被排除在安全性分析之外。在达格列净治疗组中，178名患者(7.5％)出现与容量消耗有关的不良事件，而分配安慰剂的患者则为162例(6.8％)(P＝0.40)。在29名达格列净治疗的患者(1.2％)和安慰剂组的40名患者(1.7％)中出现与容量消耗相关的严重不良事件，P＝0.23。

达格列净组中153名患者(6.5％)出现与肾功能障碍相关的不良事件，而对照组中为170名患者(7.2％)(P＝0.36)(表2)。达格列净治疗的38名患者(1.6％)出现严重的肾脏不良事件，而安慰剂组中为65名患者(2.7％)，P＝0.009。

不良事件很少需要中断治疗(表2)。在两个治疗组中，下肢截肢和骨折是罕见的，每种情况的发病率是相似的(表2)。严重低血糖(达格列净组4名患者，安慰剂组4名)和糖尿病性酮症酸中毒(3相对于0)也是不常见的(表2)。达格列净组中未报告有Fournier坏疽病例，而安慰剂组为1例。达格列净组中没有出现明显过量的任何严重不良事件(SAE)。

讨论

在这项针对左心室射血分数降低的慢性心力衰竭患者的多中心随机安慰剂对照试验中，达格列净降低心力衰竭恶化(因心力衰竭住院或需要静脉内治疗的紧急心力衰竭就诊)的第一次发作或心血管原因导致的死亡的主要复合结果的风险。降低了该结果的三个组成中的每一个，心力衰竭住院和心血管原因导致的死亡的总数也降低了。通过堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)的总症状得分所测量的，达格列净还改善了心力衰竭症状。观察到的益处(其是实质性的并在临床上是重要的)发生在随机化后的早期，并且是在高比例患者中的接受推荐的心力衰竭背景治疗的参与者中获得，这些治疗包括肾素-血管紧张素系统阻断剂、β阻断剂和盐皮质激素受体拮抗剂。

值得注意的是，达格列净在55％的不患有2型糖尿病的患者中与在糖尿病参与者中一样有效。SGLT2抑制剂在不患有糖尿病的患者中对心血管的益处的首次证明为先前的建议提供了支持，即此类治疗可能具有除降糖之外的有益作用。^4-11因此，DAPA-HF的发现可能将达格列净的治疗作用扩大到糖尿病以外。

主要结果的降低通常在其余预指定的亚组之间是一致的，尽管一个亚组表明治疗效果可能存在异质性，其中与II类相比，NYHA功能III和IV类患者受益较少。然而，其他亚组也反映出更晚期的疾病，例如射血分数较低、肾功能较差和NT-proBNP较高，这与NYHA分类的发现不一致。

在DAPA-HF试验中研究的群体与先前的SGLT2抑制剂试验完全不同，即DAPA-HF患者处于心力衰竭住院和心血管原因导致的死亡的风险更高。大多数已经用袢性利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂进行治疗，尚不知道达格列净是否会引起其他患者组中预期的初始尿钠增多和利尿。认为这种作用可能导致容量消耗和肾功能恶化，特别是当我们的许多患者患有慢性肾病时。这两种不良反应均未发现是常见的(每种作用在任一个治疗组中均发生在少于8％的患者中)，严重的肾脏不良事件通常是不常见的，在达格列净组中的发生频率明显较低。总体而言，少数患者因任何不良反应而停止研究治疗(任一治疗组中少于5％的患者)。严重低血糖是少见的，糖尿病性酮症酸中毒也是少见的，两种不良事件的所有病例都发生在糖尿病患者中。

在减少心力衰竭住院和心血管原因导致的死亡方面比单独肾素-血管紧张素系统阻断更有效的沙库巴曲-缬沙坦的基线使用率较低。¹⁸但是，假定的SGLT2抑制和脑啡肽酶抑制的作用机制是不同的，并且在事后亚组分析中，在使用和不使用沙库巴曲-缬沙坦治疗的患者中，达格列净的益处是相似的。^19，20

总之，在患有心力衰竭和射血分数降低的患者(包括不患有2型糖尿病的患者)中，SGLT2抑制剂达格列净降低了心力衰竭恶化和心血管原因导致的死亡的风险，并改善了症状。

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实例2

DAPA-HF III期临床试验结果-达格列净对HF症状、健康状况和生活质量的影响

简介

HF和HFrEF患者处于疾病进展的高风险中，导致临床恶化、再次住院和死亡。Bui，A.L.等人，Nat Rev Cardiol[自然综述心脏病学]8：30-41(2011)。重要的是，他们还承受着衰弱症状的重担，这影响了他们的日常功能和生活质量。实际上，对HFrEF的某些治疗对死亡和住院具有积极作用，但并不能改善健康状况(Reddy，P.和Dunn，A.B.，Pharmacotherapy[药物治疗]20：679-689(2000)，其强调了对不仅改善临床事件而且减少症状负担和身体限制并改善生活质量的额外有效疗法的未满足的高需求。事实上，改善患者的健康状况是心力衰竭管理的关键目标，这已得到实践指南越来越多的认可(Tsevat，J.等人，J GenIntern Med.[普通内科学杂志]9：576-582(1994)；Lewis，E.F.等人，J Heart LungTransplant[心肺移植杂志]20：1016-1024(2001))，并被监管机构确认为是重要结果。USFDA，“Treatment for Heart Failure：Endpoints for Drug Development Guidance forIndustry[心力衰竭的治疗：行业药物终点开发指南]，”https：//wwwfdagov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry(2019)。

在实例1中讨论的DAPA-HF试验中，在4，744名HFrEF患者中，将SGLT2抑制剂达格列净添加到其他指南推荐的治疗中，降低了死亡率和HF住院的风险，并改善了症状。还参见McMurray，J.J.V.等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]，doi：10.1056/NEJMoa1911303[印刷前电子版](2019年9月19日)；McMurray，J.J.V.等人，Eur J Heart Fail[欧洲心力衰竭杂志]21：665-675(2019)；McMurray J.J.V.等人，Eur J Heart Fail.[欧洲心力衰竭杂志]，doi：10.1002/ejhf.1548.[印刷前电子版](2019年7月15日)，他们通过引用整体并入。为了更好地理解达格列净对广泛的健康状况结果的影响，检查了其对KCCQ各个领域的影响-KCCQ是一种经验证的自我管理工具，其量化与心力衰竭相关的症状、功能和生活质量。

方法

DAPA-HF试验的设计，研究患者的基线特征和主要结果如实例1和McMurray，J.J.V.等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]，doi：10.1056/NEJMoa1911303[印刷前电子版](2019年9月19日)；McMurray，J.J.V等人，Eur J Heart Fail[欧洲心力衰竭杂志]21：665-675(2019)；和McMurray J.J.V.等人，EurJ Heart Fail.[欧洲心力衰竭杂志]，doi：10.1002/ejhf.1548.[印刷前电子版](2019年7月15日)所述。DAPA-HF试验的主要临床结果是心力衰竭恶化(HF住院或紧急HF就诊)或心血管(CV)死亡的发作的复合，无论哪个先发生。评估的其他临床结果是HF住院或CV死亡的发生；HF事件恶化(HF住院或紧急HF就诊)、因HF住院、心血管死亡和全因死亡。

堪萨斯城心肌病问卷

KCCQ由患者以电子方式完成，无需现场研究人员的协助(经验证)，并在随机化、4个月和8个月时进行评估。KCCQ是一种23个项目的自我管理的疾病特异性工具，其对前两周的症状(频率、严重性和近期变化)、身体功能、生活质量和社会功能进行量化。在KCCQ中，总症状得分(TSS)量化了症状频率和严重性，KCCQ临床概要得分(KCCQ-CSS)包括身体功能和症状领域，KCCQ总概要得分(OSS)来自以下领域(总症状得分，身体功能，生活质量和社会功能)。对于每个领域，单独建立了有效性、再现性、响应性和可解释性。将得分转换为0-100的范围，其中得分越高反映健康状况越好。

统计学分析

在该研究中，根据基线KCCQ-TSS的三分位数(其是预先指定为次要终点的KCCQ领域)，将患者分为三个亚组：(i)≤65.6，(ii)65.7-87.5，(iii)＞87.5分。基线特征概括为均值和标准偏差、中值和四分位数间距或百分比。计算了KCCQ-TSS三分位数之间的CV死亡和HF恶化的比率(与治疗分配无关)，并使用Kaplan-Meier估计进行了比较。

为了比较达格列净与安慰剂在KCCQ-TSS三分位数之间对临床结果的影响，我们使用Kaplan-Meier估计来评估事件发生时间数据并使用Cox比例风险模型，根据糖尿病状态分层，使用HF住院史和治疗组分配作为固定影响因素来计算危险比、95％置信区间和双侧P值。

使用混合模型进行重复测量，分析了存活患者在4个月和8个月时的治疗组之间的平均KCCQ-TSS、CSS和OSS的差异，并估计了针对基线值调整的治疗组之间的最小二乘均值差异。进行了响应者分析，检查了8个月时患者恶化和KCCQ在临床上具有重要改善的比例。已建立的具有临床意义的KCCQ阈值(≥5分(至少小)，≥10分(中等)和≥15分(大)变化)在整个KCCQ领域中用于所有响应者分析。使用多重插补以解决缺失的KCCQ值来比较达格列净与安慰剂治疗的患者之间响应者的比例(见下文)。

从逻辑回归模型(包括治疗组、分层变量(随机化时的T2D)和基线KCCQ值)中估计比值比以估计治疗组之间的差异，以及它们相应的95％置信区间和双侧p值；这些模型使用解决缺失的KCCQ值的插补数据，并使用Rubin规则将估算值进行了合并。使用随机缺失假设和预测均值匹配多重插补模型以及在SAS程序MI(FCS声明)中实施的完全条件指定的方法来插补缺失数据。插补模型包括治疗组，2型糖尿病随机化层，基线、4个月和8个月时的KCCQ得分，以及代表在随机化至4个月的间隔内和在4至8个月的间隔内研究人员报道的HF事件数量(0、1、≥2个事件)的分类变量。通过分配最差等级值来处理死亡。基线KCCQ得分过高而无法按照某个阈值发生改善的患者(例如，对于5分阈值，基线得分≥95分)如果在8个月时的得分仍然高(即，≥95分)则被定义为改善。同样，基线时KCCQ得分过低而无法发生恶化的患者如果在8个月时的得分仍然低则被定义为恶化。所有分析均使用STATA 15.1版(College Station TX，USA[美国德克萨斯州大学站])和SAS 9.4版(SAS Institute，Cary，NC，USA[美国北卡罗来纳州卡里SAS研究所])进行。P值0.05被认为具有统计学显著性。

结果

总体上，将4744名患者随机化。4，443(93.7％)名患者获得基线KCCQ TSS。中值KCCQ TSS为77.1(IQR 58.3-91.7)。表4显示了KCCQ-TSS三分位数中的患者数和比例。

表4

患者特征

与在基线时具有较高KCCQ-TSS得分的参与者相比，具有较低得分的参与者更年轻，更常见的是女性，白人，并且在欧洲和美洲入选。他们还具有较高的体重指数和利钠肽水平；和较低的eGFR(表4)；更可能属于NYHA功能类别III/IV，而不是II类，并患有2型糖尿病和心房颤动。对于背景HF药物，基线KCCQ-TSS较低的患者更常见地用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和利尿剂治疗。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的基线使用率通常较低，但在各年龄组中是相似的。使用植入式心脏设备治疗的患者比例在KCCQ-TSS亚组之间通常是相当的。

临床结果

具有较低基线KCCQ-TSS的患者的CV死亡或HF恶化的发生率较高(在≤65.6、65.7-87.5、＞87.5的KCCQ-TSS三分位数中分别为25.0％、17.3％和13.6％；P＜0.001)。在Cox比例危险模型中，具有较低基线KCCQ-TSS的患者的CV死亡或HF恶化的风险较高(三分位数＞87.5：指示物；三分位数65.7-87.5：HR 1.30(95％CI：1.08-1.56)，p＝0.006；三分位数≤65.6：HR 1.93(95％1.62-2.30)，p＜0.001；图5)。

达格列净对临床结果范围的影响概述于图6中。达格列净在整个KKCQ-TSS范围内降低了CV死亡或HF恶化的主要结果，没有证据表明治疗效果存在异质性(HR(95％CI)从最低到最高三分位数：分别为0.70(0.57-0.86)、0.77(0.61-0.98)和0.62(0.46-0.83)；异质性的P值＝0.52)。对CV死亡或因HF住院；HF事件恶化；HF住院；CV死亡；和全因死亡所观察到的结果是相似的(图6；异质性的所有P值均不显著)。

健康状况结果

KCCQ-TSS、CSS和OSS随时间的平均变化分别在图7A、7B和7C中显示。用达格列净治疗的患者在4个月时的平均KCCQ-TSS、CSS和OSS的改善适度，但显著(分别比安慰剂高1.9、1.8和1.7分；所有P值＜0.0001)。这些有益效果随时间而放大，在8个月时达格列净与安慰剂的相应平均差异为2.8、2.5和2.3分(所有P值＜0.0001)。

响应者分析结果示于图8A-8F中。用达格列净治疗的少数患者具有临床上显著的恶化(KCCQ-TSS下降≥5分(25.3％相对于32.9％；OR为0.84，95％CI为0.78-0.90；p＜0.0001)；用达格列净治疗的更多患者具有至少小(58.3％相对于50.9％)，中等(54.5％相对于47.6％)和大(54.0％相对于48.2％)的改善(对应的比值比(OR)，95％CI：1.15，(1.08-1.23)；1.15(1.08-1.22)；1.14(1.07-1.22)；需要治疗次数(NNT)分别＝14(10-23)、15(11-25)和18(12-35)；所有P值＜0.0001；图8A-8B)。KCCQ-CSS和OSS的发现是相似的(图8C-8F)。

讨论

在这项前瞻性研究中，其在DAPA-HF试验中使用KCCQ评估了对健康状况的预指定的评估，达格列净治疗将所有关键临床事件(包括CV死亡或HF恶化的主要复合终点，以及其组成)的风险降低至基线时整个KCCQ范围内相似的程度，这表明达格列净对HF结果的有益作用独立于基线时的健康状况损害。此外，达格列净显著改善了KCCQ-TSS、CSS和OSS(其共同包括症状、身体功能、生活质量和社会功能)，并且这些作用随时间而扩大。最后，用达格列净治疗的明显少数患者出现临床上有意义的恶化，并且明显更多患者的健康状况出现至少小、中等和大的临床上有意义的改善。在仅治疗8个月后，这些效果是实质性的，其中需要治疗的数量为12至18。

这些结果具有几个重要含义。首先，对基线KCCQ-TSS亚组的临床结果分析表明，没有证据表明达格列净的益处因基线时症状性损伤的程度而存在异质性。先前报道的对主要终点(CV死亡或HF恶化)的预指定的亚组分析表明，相对于III-IV类，达格列净的益处在NYHA II类患者中更为明显。然而，NYHA类别虽然在预后上是重要的，但代表对症状负荷的更主观、任意和非患者为中心的评估；并考虑到此报道，来自先前NYHA类亚组分析的观察可能是一个偶然发现。

其次，该发现充分扩展了先前报道的达格列净对HFrEF患者健康状况的影响，如通过KCCQ测量的。在达格列净对射血分数降低的心力衰竭患者的生物标志物、症状和功能状态的影响(DEFINE-HF)试验(一项在美国26个地点进行的中等规模的随机化的安慰剂对照试验)中，还显示出达格列净对KCCQ多个领域均具有有利作用-达格列净与安慰剂的平均差异稍大于DAPA-HF试验中观察到的差异，但在仅治疗12周后，响应者分析和所需治疗的数量是相当的。Nassif，M.E.等人，Circulation[循环]140：1463-1476(2019年9月)。这些发现在更大的全球试验中以更长的随访期证实了这些对症状、功能和生活质量的有益影响。总之，来自DEFINE-HF和DAPA-HF试验的结果表明，达格列净可显著改善心力衰竭相关的健康状况(如通过KCCQ所测量的)，其益处在早期出现并长期持续。

第三，在DAPA-HF试验中，达格列净与安慰剂相比所观察到的KCCQ改善幅度优于HFrEF的其他有效疗法。例如，在If印制剂伊伐布雷定的收缩性心力衰竭治疗试验(SHIFT)中，伊伐布雷定在治疗12个月后，KCCQ-OSS平均改善2.4分，KCCQ-CSS平均改善1.8分。Ekman，I.等人，Eur Heart J[欧洲心脏杂志]32：2395-2404(2011)。在PARADIGM-HF试验中，Lewis，E.F.等人，Circ Heart Fail.[循环心力衰竭]10：doi：10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003430(2017)，沙库巴曲-缬沙坦表明在治疗8个月后在KCCQ-OS和KCCQ-CS方面比依那普利分别改善了1.3分和0.9分。在HF-ACTION试验中，K.E.等人，JAMA[美国医学会杂志]301：1451-1459(2009)，HFrEF中的运动疗法使KCCQ-OSS改善了1.9分。在患有HFrEF和QRS间隔延长的患者中进行心脏再同步治疗(CRT)的MADIT-CRT试验中，Veazie，P.J.等人，J Am Coll Cardiol.[美国心脏病学会杂志]60：1940-1944(2012)，CRT治疗使左束支传导阻滞(LBBB)患者的KCCQ-TSS、CSS和OSS分别改善2.0、2.0和2.4分，而KCCQ在不患有LBBB的患者中没有显著改善。尽管以前进行了少数响应者分析，但在DAPA-HF的响应者分析中，用达格列净观察到的益处程度(包括所需治疗的数量)也比以前观察到的结果有利。Ekman，I.等人，Eur Heart J[欧洲心脏杂志]32：2395-2404(2011)。值得注意的是，用于KCCQ在临床上有意义的改善的所需治疗的数量是基于达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者的比较(其健康状况也有所改善，与相当大的“安慰剂效应”一致，在我们的研究以及DEFINE-HF试验中均可见)。因此，达格列净在临床实践中对健康状况的影响程度(显然，没有使用安慰剂)可能甚至大于我们观察到的程度。鉴于减轻症状负担和功能限制以及改善生活质量的重要性(实践指南和监管机构认可的HF治疗的关键目标)，我们的发现为达格列净作为HFrEF患者的新治疗选择提供了进一步的支持。

结论

在DAPA-HF试验中，达格列净治疗在整个基线KCCQ值范围内减少了死亡和心力衰竭住院，并且改善了HFrEF患者的症状负担、功能状态和生活质量。此外，达格列净显著提高了健康状况发生小、中等和大的改善的患者比例；这些作用是实质性的，并且在临床上是重要的。

实例3

DAPA-HF III期临床试验结果-达格列净在患有和不患有糖尿病的HF患者中对临床、代谢、血液动力学和肾结果的作用

简介

在实例1中讨论的DAPA-HF试验中，证明了在患有和不患有糖尿病的HF患者中，SGLT2抑制导致HF事件恶化或心血管原因导致的死亡的主要结果的类似减少。还参见McMurray，J.J.V.等人，Eur J Heart Fail[欧洲心力衰竭杂志]21：665-675(2019)；McMurray，J.J.V.等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]doi：10.1056/NEJMoa1911303[印刷前电子版](2019年9月19日)，其以引用的方式整体并入。在本实例中给出的预指定的分析中，描述了在HF患者中在DAPA-HF中基线糖化血红蛋白(也称为血红蛋白A1c或HbA1c)范围内达格列净的有效性和安全性以及代谢和血液动力学变化。

方法

DAPA-HF研究患者的资格要求、基线特征和排除标准如实例1和McMurray J.J.V.等人，Eur J Heart Fail.[欧洲心力衰竭杂志]，doi：10.1002/ejhf.1548.[印刷前电子版](2019年7月15日)；McMurray，J.J.V.等人，Eur J Heart Fail[欧洲心力衰竭杂志]21：665-675(2019)；McMurray，J.J.V.等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]，doi：10.1056/NEJMoa1911303[印刷前电子版](2019年9月19日)中所述。研究程序、研究结果和统计分析也如实例1和McMurray，J.J.V.等人，Eur J Heart Fail[欧洲心力衰竭杂志]21：665-675(2019)；McMurray，J.J.V.等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]，doi：10.1056/NEJMoal911303[印刷前电子版](2019年9月19日)所述。

糖尿病状态的基线分类

研究人员在登记就诊(就诊1)时记录了患者是否有糖尿病病史。患者在就诊1和14(±7)天后发生的再次就诊2(随机化就诊)时在中心实验室也测量了糖化血红蛋白(HbA1c)水平。在此预指定的亚组分析中，如果有糖尿病病史或在就诊1和就诊2时糖化血红蛋白为至少6.5％(≥48mmol/mol)，则将患者归类为患有糖尿病。在就诊1和2时糖化血红蛋白水平＜5.7(＜39mmol/ml)的患者被认为具有正常的糖化血红蛋白。出于本研究的目的，糖化血红蛋白≥5.7％且＜6.5％的患者被认为患有前期糖尿病。同前。

结果

患者

基线时的血糖状态

在包括的4，744名患者中，2605名(55％)没有糖尿病。在其余的患者中，1983名(41.8％)在筛查时有糖尿病病史，另外156名(3.3％)患有先前未被诊断出的糖尿病，即在就诊1(登记)和就诊2(随机化)时糖化血红蛋白均≥6.5％。在2605名无糖尿病患者中，1748名(67.1％)在就诊1或2时糖化血红蛋白水平≥5.7％，而839名患者(32.2％)在就诊1和2时糖化血红蛋白水平均＜5.7％。此外，12名患者仅单糖化血红蛋白测量值＜5.7％，而6名患者的基线糖化血红蛋白测量值均缺失(这18名患者包括在正常糖化血红蛋白组中)。

根据基线血糖状态的患者特征

表5中显示了患有和不患有糖尿病的患者的基线特征，并且在每个患者组中分配给达格列净或安慰剂的患者之间存在良好平衡(表6)。没有糖尿病的患者比患有糖尿病的参与者更不容易是黑人并且更不容易具有缺血性病因(表5)。与糖尿病患者相比，没有糖尿病的参与者的平均体重指数、心率、收缩压和NT-proBNP水平较低。没有糖尿病的参与者的平均eGFR高于患有糖尿病的参与者。无糖尿病患者的平均糖化血红蛋白水平为5.8％，而糖尿病患者为7.4％。糖尿病的中值病程为7.41年(IQR2.75，13.5)。

在基线时，与糖尿病患者相比，无糖尿病患者的NYHA功能分类和KCCQ-TSS均更好。

表5：根据糖尿病状态在基线时患者的特征＊

T2DM＝2型糖尿病。

*正负值是指±SD。

由于四舍五入的关系，百分比总数可能不是100。

ACE＝血管紧张素转化酶，ARB＝血管紧张素受体阻断剂，DPP-4＝二肽基肽酶4，GFR＝肾小球滤过率，GLP-1＝胰高血糖素样肽1，IQR＝四分位数间距，LVEF＝左心室射血分数，MRA＝盐皮质激素受体拮抗剂，NT-proBNP＝N-末端B型利钠肽原，NYHA＝纽约心脏协会，KCCQ-TSS＝堪萨斯城心肌病问卷总症状得分-0至100，得分越高，表示与心力衰竭相关的症状和身体限制越少。

种族由研究人员报告。

§体重指数是体重(千克)除以身高(米)的平方。

达格列净组中993名患者(41.8％)和安慰剂组中990名(41.8％)在基线时具有糖尿病病史。达格列净组中的另外82名患者和安慰剂组中的74名先前未被诊断患有糖尿病，糖尿病被定义为在筛选和随机化时在中心实验室中测得的糖化血红蛋白水平为6.5％或更高(≥48mmol/mol)。

植入式心脏复律除颤器或用除颤器的心脏再同步治疗。

**用或不用除颤器的心脏再同步治疗。

表6：根据糖尿病状态的基线特征和研究药物分配

无糖尿病(n＝2605)

*正负值是指±SD。

由于四舍五入的关系，百分比总数可能不是100。

种族由研究人员报告。

§体重指数是体重(千克)除以身高(米)的平方。

植入式心脏复律除颤器或用除颤器的心脏再同步治疗。

**用或不用除颤器的心脏再同步治疗。

结果

根据基线血糖状态的结果

没有糖尿病的患者具有较低的预指定死亡率和恶化HF结果的发生率(表7，图9A-9D和图10A)。在没有糖尿病的参与者中，主要终点的发生率在基线糖化血红蛋白的前三分之一(≥6.0％)的参与者中最高，即患有前期糖尿病的个体(图10A)。在没有糖尿病的参与者中，肾脏复合终点的风险也较低(图14)。相比之下，KCCQ-TSS从基线的总体变化在患有或不患有糖尿病的参与者之间没有差异。

达格列净相对于安慰剂根据基线血糖状态的作用

表7和图10B显示了达格列净对主要复合结果以及个体死亡率和入院结果和需要静脉内治疗的因心力衰竭恶化的紧急就诊中每一个的作用。达格列净在糖尿病患者和非糖尿病患者中对每个结果的作用是相似的，研究药物对肾脏复合结果的作用也是相似的。

在基线时没有糖尿病的患者中，当分成三个相等的组时，达格列净对主要结果的作用在糖化血红蛋白的范围内是一致的(图10A)。具体而言，对于后三分之一(糖化血红蛋白水平≤5.6％)的患者，达格列净相对于安慰剂的危险比为0.74(95％CI 0.53，1.04)，而中间三分之一(＞5.6-＜6.0％)为0.71(0.48，1.04)以及前三分之一(≥6.0％)的患者为0.72(0.52，1.00)；P相互作用＝0.837。使用糖化血红蛋白作为连续变量的其他分析显示了达格列净在所包括的整个范围内的益处(图12A-12D)。

在基线和8个月之间，与安慰剂相比，在没有糖尿病的患者中，使用达帕格列净将KCCQ-TSS增加2.2(95％CI0.7-3.7)分，而在糖尿病患者中，增加3.5(95％CI1.6-5.4)分；P相互作用＝0.176(表7)。

在没有糖尿病的个体中，与安慰剂组相比，达格列净组中更多患者自身报告KCCQ-TSS增加至少5分(最小重要差异)(57.7％相对于51.7％；比值比1.12(95％CI 1.03，1.22)和更少患者报告显著恶化(26.0％相对于31.3％；比值比0.88(0.81，0.97)；两种比较的P＜0.01。糖尿病个体中的相应比例为：≥5分改善-58.9％相对于49.9％，比值比为1.20(1.09，1.31)；恶化，24.5％相对于34.8％，比值比为0.78(0.71，0.87)；两种比较的P＜0.001(改善的P相互作用＝0.294和恶化的P相互作用＝0.075)。

在没有糖尿病的个体中，157名在试验中发展为T2D，其中150名(95.5％)患有前期糖尿病(A1c 5.7-6.4％)(136[86.6％]使用更严格的6.0-6.4％标准)。与仍然没有糖尿病的患者相比，出现T2D的患者具有更高的平均基线A1c(6.2±0.3相对于5.7±0.4％；p＜0.001)，更大的BMI(28.5±5.9相对于27.1±5.7kg/m²；p＝0.003)，和更低的eGFR(61.5±17.4相对于68.2±19.3ml/min/1.73m²；p＜0.001)。达格列净使新发糖尿病减少32％：安慰剂93/1307(7.1％)相对于达格列净64/1298(4.9％)；HR0.68(95％CI，0.50-0.94；p＝0.019)(Cox.)(图17)。

实验室测量、体重和血压

图11A-11E示出了实验室测量、体重和血压针对基线值调整的变化。在没有糖尿病的患者中糖化血红蛋白变化很小，而在糖尿病患者中适度降低了60天(P相互作用＜0.0001)(图11A)。两组患者的体重和收缩压均下降(分别为图11B和11C)。两组患者中达格列净治疗后血细胞比容均升高，约4个月后达到平稳；与糖尿病患者相比，没有糖尿病的患者的增加较少(P相互作用＝0.0002)(图11D)。两组中达格列净治疗组肌酐的初始增加很小，尽管治疗之间的差异在6个月时有所减弱；与糖尿病患者相比，没有糖尿病的患者的增加较少(P相互作用＝0.0005)(图11E)。

N-末端B型利钠肽原

在没有糖尿病的患者中，在基线至8个月之间，NT-proBNP在达格列净组中降低144±2286pg/ml，而在安慰剂组中增加84±2993pg/ml；治疗间差异-278(-485至-71)pg/ml；p＝0.009。糖尿病参与者中的相应变化在达格列净组中降低257±2502pg/ml，在安慰剂组中增加121±2884pg/ml；治疗间差异-333(-562至-104)pg/ml；p＝0.004(P相互作用＝0.728)。

耐受性和安全性

在没有糖尿病的患者中，达格列净组中144名患者(11.1％)和安慰剂组中141名患者(10.8％)停止了研究药物治疗。在糖尿病患者中，这些数值分别为105(9.8％)和117(11.0％)。

最常见的感兴趣的不良事件是与容量消耗和肾损伤有关的那些事件，与糖尿病参与者相比，其在没有糖尿病的患者中较少见(表8)。在任一患者组中，这些不良事件的发生率在达格列净和安慰剂之间没有差异。

分配给达格列净的22名无糖尿病患者(1.7％)和分配给安慰剂的36名患者(2.8％)的血清肌酐增加了一倍，P＝0.08；糖尿病参与者中的相应数量分别为21(2.0％)和41(3.9％)，P＝0.01。

在该试验中，三名患者(0.06％)出现明确的或可能的糖尿病性酮症酸中毒，所有均为随机分配给达格列净的糖尿病患者。该试验中8名患者(0.17％)出现严重低血糖，并且全部8名患有糖尿病：4名随机分配给达格列净，4名分配给安慰剂。总体而言，25名患者(0.53％)具有截肢，在无糖尿病个体中，达格列净组1例，安慰剂组3例，在糖尿病患者中，达格列净组12例，安慰剂组9例。

讨论

对患有HF和射血分数降低的患者进行的该分析的关键发现是，在患有和不患有糖尿病的患者中，SGLT2抑制剂达格列净将所有预指定的死亡率和住院结果改善至相似程度。此外，在没有糖尿病的个体中，使用达格列净的主要结果的降低在基线时糖化血红蛋白水平范围内是一致的，无论是评价为分类测量还是连续测量。实际上，偶然地，在没有糖尿病的参与者中进行的三分位数分析基于糖化血红蛋白标准选择了反映美国(≥5.6％)和欧洲(≥6.0％)前期糖尿病定义的分位数。(American DiabetesAssociation.2.Classification and Diagnosis of Diabetes：Standards of MedicalCare in Diabetes-2019[美国糖尿病协会。2.糖尿病的分类和诊断：糖尿病的医疗护理标准-2019]，Diabetes Care[糖尿病护理]42(增刊1)：S13-S28(2019)；Chatterton，H.等人，BMJ 345：e4624(2012))。达格列净的益处在糖尿病前期患者(使用任一定义进行诊断)和糖化血红蛋白正常的患者中是相似的。该数据提供了令人信服的证据，即SGLT2抑制的益处不仅限于糖尿病或糖尿病前期患者，而且适用于心力衰竭和射血分数降低的患者，而与血糖状态无关。此外，在已经接受推荐的HF治疗(包括肾素-血管紧张素系统阻断剂、β阻断剂和盐皮质激素受体拮抗剂)的参与者中获得了观察到的益处。

本分析还证明了达格列净在患有和不患有糖尿病的人中对代谢、血液动力学和人体测量的作用。正如预期的那样，达格列净在2型糖尿病患者中降低糖化血红蛋白，但在没有糖尿病的患者中对此测量没有影响。然而，达格列净对体重、血压、血细胞比容、肌酐和NT-proBNP的作用在患有和不患有糖尿病的患者中在方向上是相似的，尽管在前一组中稍微更明显。

从该试验的发现可以推断达格列净的益处与降低血浆葡萄糖无关。已经提出了SGLT2抑制剂的其他作用机制，包括利尿作用。(Hallow，K.M.等人，Diabetes Obes Metab[糖尿病肥胖与代谢]20：479-487(2018)；McMurray，J.，J Diabetes Complications[糖尿病及其并发症杂志]30：3-4(2016))。尽管在本试验中未直接测量该机制，但收缩压和体重的早期降低以及肌酐的增加与利尿作用相一致。但是，关于SGLT2抑制剂在加入常规利尿疗法时对尿钠和水排泄的作用，尤其是在患有HF的患者，特别是在没有糖尿病的患者中的作用，知之甚少。(Hallow，K.M.等人.，同上；Devineni，D.等人，Clin Ther 36：698-710(2014)；Nassif，M.E.等人，Circulation(2019年9月)；Kosiborod，M.等人，J DiabetesComplications[糖尿病及其并发症杂志]31：1215-1221(2017))。对于肌酐和血细胞比容的增加还有其他可能的解释。SGLT2抑制剂被认为独立于利尿作用而引起管-球反馈，其促进传入肾小球微动脉的收缩和肾小球滤过率的降低。(Heerspink，H.K.等人，Circulation[循环]134：752-72(2016)；Kidokoro，K.等人，Circulation[循环]140：303-315(2019)。同样，血细胞比容的升高可能是由于SGLT2抑制剂介导的肾功能改善导致的肾促红细胞生成素分泌的增加。(Yanai，H.等人，J Clin Med Res[临床医学研究杂志]9：178-179(2017))。我们观察到的肌酐和血细胞比容变化的时间过程有很大不同，肌酐的初始增加在14天后逆转，而在头4个月内血细胞比容逐渐增加，此后趋于稳定。利尿引起的容量收缩不可能解释这种差异性变化。

还提出了其他不依赖利尿的作用，包括对离子转运蛋白、纤维化、脂肪因子、交感神经系统活性和血管功能的作用，尽管支持这些作用的临床证据很少。(Thomas，M.C.等人，Diabetologia[糖尿病]61：2098-2107(2018)；Garg，V等人，Prog Cardiovasc Dis[进展性心血管疾病]pii：S0033-0620(19)30102-1(2019)；Wojcik，C.等人，Curr Cardiol Rep[最新心脏学报告]21：130(2019)；Verma S.等人，Diabetologia[糖尿病]61：2108-2117(2018)。一些数据表明SGLT2抑制剂可能减少左心室质量，并且对心脏重塑的作用可以解释用达格列净观察到的NT-proBNP的降低。(Verma，S.等人，Circulation[循环](2019年8月22日))。最近的实验研究也显示了SGLT2抑制剂在没有糖尿病的动物中对心脏结构和功能的益处(Thomas，M.C.等人，Diabetologia[糖尿病]61：2098-2107(2018)；Yurista，S.R.等人，Eur J Heart Fail[欧洲心力衰竭杂志]21：862-873(2019)；Garg，V.等人，ProgCardiovasc Dis[进展性心血管疾病]pii：S0033-0620(19)30102-1(2019))。预防肾功能下降也可能有益于心力衰竭。

在心力衰竭的情况下(与容量消耗相关的那些)，感兴趣的其它不良事件的总发生率在患有和不患有糖尿病的参与者中是低的且相似的。这一发现也与利尿作用不太可能是达格列净有益作用的关键机制的观点相一致。在两组患者中，其他预指定的安全性结果均不常见，并且在两组中中断研究药物的情况也少见。没有糖尿病的任何患者都没有发生严重低血糖和糖尿病性酮症酸中毒。尽管未显示出对我们预指定的肾结果的显著作用，但这在少数患者中发生。但是，发现在接受达格列净的患者中，无论有无糖尿病患者，血清肌酐加倍的情况明显较少见。与安慰剂相比，分配给达格列净的患者的严重肾脏不良事件也较少见。

总之，在患有HF和射血分数降低的患者中，SGLT2抑制剂达格列净降低了心力衰竭恶化和心血管原因导致的死亡的风险，并改善了症状，而与基线糖尿病状态无关，并且与糖化血红蛋白水平无关。在患有和不患有糖尿病的人中，都可以在极好的标准护理基础上观察到这些益处。综上所述，这些数据支持达格列净在患有和不患有糖尿病的人中作为具有射血分数降低的心力衰竭的治疗的用途，无论其血糖状态如何。

本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)特此均通过引用的方式并入本文，其程度如同每个参考文献被单独地且具体地指示为通过引用并入并在本文以其全文阐述。

除非本文另外指出，否则本文数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独叙述一样。本文描述的所有方法可以按任何适合的顺序进行，除非本文另外指示或明显地与上下文矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本公开，而不对本公开的范围做出限制，除非另外要求。说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本公开所必需的。

本文描述了本公开的各种实施例，包括发明人已知的用于实施本公开的最佳方式。在阅读前述说明之后，那些实施例的变型对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这样的变型，并且诸位发明人打算以不同于本文具体描述的方式来实践本公开。因此，本公开包括适用法律所允许的所附权利要求中叙述的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则本公开涵盖上述要素在其所有可能的变化中的任何组合。

实例4

DAPA-HF III期临床试验结果-达格列净在HF患者中对降低高钾血症的作用

简介

高钾血症通常限制盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)在患有心力衰竭和射血分数降低(HFrEF)的患者中的使用，使这些患者无法挽救生命。在本实例中给出的预指定的分析中，评估了钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂达格列净的功效，以确定达格列净治疗是否降低HFrEF患者与MRA使用相关的高钾血症的风险。

方法

在达格列净和心力衰竭不良结果预防试验(DAPA-HF)中，根据背景MRA使用和随机化治疗分配，通过使用Cox回归分析，检查了发生轻度高钾血症(钾＞5.5mmol/L)和中度/重度高钾血症(＞6.0mmol/L)的风险。

结果

总体上，用MRA治疗了3370名(70.1％)DAPA-HF患者。用达格列净治疗的180名(11％)和21名(1.2％)患者发生轻度高钾血症和中度/重度高钾血症，而接受安慰剂的患者为204名(12.6％)和40名(2.4％)(表8和图18A-18B)。将达格列净与安慰剂进行比较，轻度高钾血症的危险比(HR)为0.86(0.70-1.05)，中度/重度高钾血症为0.50(0.29，0.85)。达格列净治疗使HFrEF患者中与MRA使用相关的中度/重度高钾血症的发生率减半。

表9：DAPA-HF中的高钾血症发生率

*模型针对基线钾进行了调整，并根据随机化时的糖尿病状态进行了分层。*

不包括基线K⁺＞5.5的那些患者(n＝145)**不包括基线K⁺＞6.0的那些患者(n＝25)

Claims

1.一种在患者中治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。

2.一种在不患有2型糖尿病(T2D)的患者中治疗HFrEF的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。

3.一种在患有T2D的患者中治疗HFrEF的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

4.一种在患有HFrEF且不患有T2D的患者中预防或延迟致命性心血管事件的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

5.一种在患有HFrEF和T2D的患者中预防或延迟致命性心血管事件的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

6.一种在不患有T2D的患者中治疗HFrEF的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂，其中所述患者在治疗期间未发生与肾功能障碍有关的不良事件。

7.一种在患有T2D的患者中治疗HFrEF的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂，其中所述患者在治疗期间未发生与肾功能障碍有关的不良事件。

8.如权利要求6-7所述的方法，其中没有与肾功能障碍有关的不良事件包括eGFR水平没有降低或降低最小，没有终末期肾病(ESRD)和/或没有因肾病致死。

9.一种减少患有HFrEF且不患有T2D的患者服用的标准心力衰竭(HF)护理剂的总数的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

10.一种减少患有HFrEF和T2D的患者服用的标准HF护理剂的总数的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的SGLT2抑制剂。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂是达格列净、卡格列净、恩格列净、索格列净、伊格列净或厄格列净，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂是达格列净，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

13.如权利要求12所述的方法，其中达格列净为非结晶固体形式。

14.如权利要求12所述的方法，其中达格列净为结晶固体形式。

15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述达格列净为(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用至少一种其他治疗剂。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述其他治疗剂与所述SGLT2抑制剂在相同或不同的药物组合物中以及在相同或不同的时间施用。

18.如权利要求16-17所述的方法，其中所述其他治疗剂是抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、抗高血脂药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗高血压药剂、抗血小板药剂、抗血栓药剂或抗凝药剂。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述其他治疗剂是抗糖尿病药剂。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗糖尿病药剂是双胍和/或DPP4抑制剂。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

22.如权利要求20所述的方法，其中所述DPP4抑制剂是沙格列汀、利格列汀、或西格列汀或其药学上可接受的盐。

23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述患者的左心室射血分数(LVEF)小于或等于40％。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述LVEF小于或等于35％、30％或25％。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述LVEF为至少20％。

26.如权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述LVEF使用超声心动图、放射性核素心室造影、对比血管造影术或心脏MRI来确定。

27.如权利要求12-26中任一项所述的方法，其中达格列净以2.5mg、5.0mg、或10mg的剂量向所述患者口服施用，一天一次。

28.如权利要求27所述的方法，其中达格列净的剂量是10mg。

29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中向所述患者施用所述SGLT2抑制剂导致以下结果中的至少一个：

(i)使到首次心力衰竭(HF)事件和/或致命性心血管事件的时间长度延长；和/或

(ii)减轻心力衰竭症状的恶化；和/或

30.如权利要求29所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用使到首次心力衰竭(HF)事件的时间长度延长。

31.如权利要求30所述的方法，其中HF事件是因HF住院或紧急HF医疗就诊。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述因HF住院包括在初步诊断HF的情况下持续至少24小时的入院。

33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院的总次数。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述因HF住院的总次数包括首次和/或复发住院。

35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述因HF住院归因于以下标准中的一种或多种：

(i)患者出现新的或恶化的HF症状；和/或

(ii)新的或恶化的HF症状的客观证据；和/或

(iii)开始或加强专门针对HF的治疗。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述患者出现的新的或恶化的HF症状包括呼吸困难、运动耐量降低、疲劳和/或恶化的末端器官灌注或容量超负荷的其他症状。

37.如权利要求35-36所述的方法，其中新的或恶化的HF症状的客观证据包括被认为归因于HF的身体检查发现和/或新的或恶化的HF的实验室证据。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述身体检查发现包括以下发现中的至少两项：周围水肿、腹胀或腹水增加、肺罗音/湿啰音/裂声、颈静脉压和/或肝颈静脉回流增加、S3奔马律、和/或与流体潴留相关的临床上显著或快速的体重增加。

39.如权利要求37所述的方法，其中所述新的或恶化的HF的实验室证据包括以下发现中的至少一项：与心力衰竭的失代偿相一致的B型利钠肽(BNP)/N-末端BNP原(NT-proBNP)浓度的增加；肺部充血的放射学证据；临床上显著升高的左侧或右侧心室充盈压或低心输出量的非侵入性诊断证据或在右心导管插入术情况下的侵入性诊断证据。

40.如权利要求35-39所述的方法，其中所述专门用于HF的治疗的开始或加强包括以下中的至少一种：口服利尿剂疗法的增强、利尿剂或血管活性剂的静脉内施用、或机械或手术介入。

41.如权利要求40所述的方法，其中机械或手术介入包括机械循环支持或机械流体去除。

42.如权利要求31所述的方法，其中紧急HF医疗就诊是针对HF的初步诊断的急诊室就诊，但不需要住院。

43.如权利要求31所述的方法，其中紧急HF医疗就诊是针对HF的初步诊断而去医生办公室进行非计划性紧急就诊。

44.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其中所述患者出现HF症状，和/或具有新的或恶化的HF的身体检查发现和/或实验室发现。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述患者出现选自由以下组成的组的一种或多种HF症状：呼吸困难、运动耐量降低、疲劳和/或恶化的末端器官灌注或容量超负荷的其他症状。

46.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述患者开始或加强专门针对HF的治疗。

47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其中所述紧急HF医疗就诊需要静脉内治疗。

48.如权利要求29-47中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用使到致命性心血管事件的时间长度延长。

49.如权利要求29-48中任一项所述的方法，其中到首次心力衰竭事件和/或致命性心血管事件的时间从第一次施用所述SGLT2抑制剂开始延迟8周-2年。

50.如权利要求49所述的方法，其中到首次心力衰竭事件的时间从第一次施用所述SGLT2抑制剂开始延迟8周-2年。

51.如权利要求49所述的方法，其中到致命性心血管事件的时间从第一次施用所述SGLT2抑制剂开始延迟8周-2年。

52.如权利要求29所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用减轻所治疗患者中HF症状的恶化。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述患者心力衰竭症状恶化的减轻持续12-36个月。

54.如权利要求52-53所述的方法，其中所述心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于所述患者减少了因HF住院的次数。

55.如权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于所述患者减少了紧急HF医疗就诊的次数。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述紧急HF医疗就诊是急诊室就诊或紧急门诊医疗办公室就诊。

57.如权利要求52-56中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭症状恶化的减轻的特征在于与施用SGLT2抑制剂之前的患者得分相比，所述患者在堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)上的得分较高。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述KCCQ的所述较高得分发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的8个月内。

59.如权利要求57-58所述的方法，其中所述KCCQ的所述较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少5分。

60.如权利要求57-58所述的方法，其中所述KCCQ的所述较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少10分。

61.如权利要求57-58所述的方法，其中所述KCCQ的所述较高得分比SGLT2抑制剂施用前的得分高至少15分。

62.如权利要求57-61所述的方法，其中所述KCCQ得分是KCCQ-总症状得分(TSS)。

63.如权利要求62所述的方法，其中所述KCCQ-TSS的所述较高得分的获得与患者在施用SGLT2抑制剂之前的阈值KCCQ-TSS得分无关。

64.如权利要求57-61所述的方法，其中所述KCCQ得分是KCCQ-临床症状得分(CSS)。

65.如权利要求57-61所述的方法，其中所述KCCQ得分是KCCQ-总概要得分(OSS)。

66.如权利要求29所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用减少了HF事件的次数和/或降低了致命性心血管事件的发病率。

67.如权利要求66所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用减少了HF事件的次数。

68.如权利要求67所述的方法，其中所述HF事件是因HF住院或紧急HF医疗就诊。

69.如权利要求68所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院次数。

70.如权利要求68所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用减少了紧急HF医疗就诊的次数。

71.如权利要求70所述的方法，其中所述紧急HF医疗就诊是急诊室就诊。

72.如权利要求70-71所述的方法，其中所述紧急HF医疗就诊需要静脉内治疗。

73.如权利要求66所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用降低致命性心血管事件的发病率。

74.如权利要求66-73中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂的施用减少了因HF住院或致命性心血管事件的复合。

75.如权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述SGLT2抑制剂之前或期间正在接受一种或多种标准HF护理剂来治疗HF。

76.如权利要求75所述的方法，其中所述一种或多种标准HF护理剂选自由血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、β阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、脑啡肽酶抑制剂和利尿剂组成的组。

77.如权利要求75-76所述的方法，其中所述标准HF护理剂中的至少一种是治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。

78.如权利要求75-77中任一项所述的方法，其中所述标准HF护理剂中的至少一种是治疗有效量的血管紧张素II受体阻断剂(ARB)。

79.如权利要求75-78中任一项所述的方法，其中所述标准HF护理剂中的至少一种是β阻断剂。

80.如权利要求75-79中任一项所述的方法，其中所述标准HF护理剂中的至少一种是盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)。

81.如权利要求75-80中任一项所述的方法，其中所述标准HF护理剂中的至少一种是脑啡肽酶抑制剂。

82.如权利要求75-81中任一项所述的方法，其中所述标准HF护理剂中的至少一种是袢性利尿剂。

83.如权利要求1-82中任一项所述的方法，其中被施用所述SGLT2抑制剂的所述患者的纽约心脏协会(NYHA)心力衰竭分类为II至IV。

84.如权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述患者的NYHA心力衰竭分类为II。

85.如权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述患者的NYHA心力衰竭分类为III或IV。

86.如权利要求1-85中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述SGLT2抑制剂之前具有≥30ml/min/1.73m2的eGFR。

87.如权利要求1-86中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述SGLT2抑制剂期间保持≥30ml/min/1.73m²的eGFR。

88.如权利要求1-87中任一项所述的方法，其中所述患者在施用SGLT2抑制剂之前具有至少400pg/毫升、至少600pg/毫升、或至少900pg/毫升的血浆N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。

89.如权利要求1-88中任一项所述的方法，其中所述患者在施用SGLT2抑制剂之前已经在医学上被诊断患有症状性HFrEF。

90.如权利要求89所述的方法，其中所述患者在施用SGLT2抑制剂之前已经被诊断患有HFrEF至少两个月。

91.如权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述患者在施用SGLT2抑制剂之前患有心房颤动和/或心房扑动。

92.如权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述患者在施用SGLT2抑制剂之前不患有心房颤动或心房扑动。

93.如权利要求1-92中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂施用降低患者的HbA1c。

94.如权利要求1-93中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂施用降低患者的收缩压。

95.如权利要求1-94中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂施用降低患者的体重。

96.如权利要求1-95中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂施用降低患者的NT-proBNP水平。

97.如权利要求94-96中任一项所述的方法，其中所述降低发生在从开始SGLT2抑制剂施用起的8个月内。

98.如权利要求84-96中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂施用导致NYHA HF分类的改善。

99.如权利要求1-98中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂施用导致因HF复发住院的减少或复发性HF事件的减少。

100.如权利要求99所述的方法，其中复发性HF事件包括因HF住院或紧急HF医疗就诊。

101.如权利要求1-100中任一项所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂施用导致由于非心血管原因引起死亡的发病率较低。

102.一种用于在用SGLT2抑制剂和标准HF护理剂治疗的HFrEF患者中降低心血管死亡，HF住院或紧急HF医疗就诊的主要复合终点的发生率的方法，其中所述发生率相对于仅用标准HF护理剂治疗的患者而言降低。

103.一种用于在用SGLT2抑制剂和标准HF护理药物治疗的HFrEF患者中降低心血管死亡或HF住院的次要复合终点的发生率的方法，其中所述发生率相对于仅用标准HF护理剂治疗的患者而言降低。

104.如权利要求102-103所述的方法，其中所述SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。

105.如权利要求104所述的方法，其中所述达格列净以10mg每天一次施用。

106.一种用于在用SGLT2抑制剂治疗的HFrEF患者中降低全因死亡的发病率的方法。

107.如权利要求106所述的方法，其中所述全因死亡包括由于心血管原因和非心血管原因导致的死亡。