KR20220044234A - 다파글리플로진으로 박출률이 감소된 심부전을 치료하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 제2형 당뇨병이 있거나 없는, 박출률(HFrEF)이 감소된 심부전 환자를 SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법은 심부전 악화(심부전으로의 입원 또는 긴급한 심부전 방문) 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 첫 번째 에피소드의 복합 결과의 위험을 감소시킬 수 있다. 이러한 복합 결과의 3가지 구성요소 각각은 또한, 심부전 입원 및 심혈관 원인으로 인한 사망의 총 수와 마찬가지로 감소될 수 있다. SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진은 또한 심부전 증상 악화를 감소시킬 수 있다. 본원에 개시된 방법은 또한 심부전 증상, 건강 상태 및 삶의 질을 개선시킬 수 있다.

Description

다파글리플로진으로 박출률이 감소된 심부전을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING HEART FAILURE WITH REDUCED EJECTION FRACTION WITH DAPAGLIFLOZIN}
본 개시는 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
심부전(HF)은 심장이 신체 기관을 유지하기에 충분한 혈액을 펌핑할 수 없는 생명을 위협하는 의학적 상태이다. HF는 전 세계적으로 대략 6400만 명(이들 중 절반은 박출률이 감소됨(HFrEF))에게서 발생하며, HF의 유병률과 발생률은 전 세계적으로 계속 증가하고 있다. (Cannie D.E. et al., European Cardiology Review 14(2):89-96 (2019)). HF는 만성 및 퇴행성 질환으로, 환자의 절반이 진단 후 5년 이내에 사망할 것이다(Mamas, M.A. et al., European Journal of Heart Failure 19:1095-1104 (2017)). HF는 65세가 넘는 사람들에게 입원의 주요 원인이며 임상 및 경제적 부담이 상당히 크다(Azad, N. et al., Journal of Geriatric Cardiology 11:329-337 (2014)).
HF에 대한 현재의 관리 치료 패러다임 표준은 다음 부류의 약물, 예를 들어, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II-수용체 차단제(ARB), 베타-차단제, 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA)와 같은 무기질 코르티코이드 수용체 제제, 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI), 디곡신, 이뇨제, 심장 펌프 약물, 선택적 동결절 억제제, 혈관 확장기 및 칼슘 채널 차단제(환자에게 수축기 심부전이 없는 한) 중 하나 이상의 동시 투여를 포함한다. 그러나 최상의 치료를 받더라도, HF의 5년 생존율은 대부분의 암보다 더 나쁘다. (Braunwald, E. et al., Lancet 385:812-824 (2015)). HF 환자의 이환율 및 사망률은 여전히 높으며, 환자 결과는 개선이 필요하다. HF, 특히 HFrEF 환자를 치료하는 추가 방법은 심혈관 사망률을 감소시키고, 심부전 사건 및 HF 증상의 악화를 감소시키고, 질병 진행을 늦춤으로써 환자 결과를 개선하기 위해 필요하다.
나트륨-글루코스 공-수송체 유형 2(SGLT2) 억제제는, 인슐린 분비와 무관하게, 저혈당증 위험을 낮추면서 혈당 조절을 개선하여 혈압, 체중 및 요산 수준을 감소시키는 글루코스-저하제의 일종이다(Inzucchi et al., Diabetes & Vascular Dis Res. 12(2):90-100 (2015)). SGLT2 억제제는 신장 글루코스 재흡수를 감소시켜 소변 글루코스 배설(Id.)을 증가시킨다. 또한, SGLT2 억제제는 혈관 강성(vascular stiffness)을 감소시키고 내피 기능을 향상시킨다.
다파글리플로진(dapagliflozin)은 저혈당증 유발 위험을 낮추면서 HbA1c를 효과적으로 낮추는 인간 신장 SGLT2의 강력하고, 고도로 선택적이고, 경구 활성인 억제제이다. 다파글리플로진 치료로 체중, 수축기 혈압, 혈중 요산, 단백뇨가 감소되고, 동맥 순응도(arterial compliance)가 향상되는 것으로 나타났으며, 이 모든 상태는 CV 위험 증가와 관련되어 있다(Shigiyama et al., Cardiovasc Diabetol 16:84 (2017)). 다파글리플로진의 화학적 구조는 다음과 같다:
Figure pat00001
따라서, 본 개시는 제2형 당뇨병(T2D)이 있거나 없는 환자를 포함하여, HFrEF 환자를 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 제2형 당뇨병(T2D)이 있거나 없는 환자를 포함하여, HFrEF 환자를 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 유효량의 나트륨-글루코스 공수송체 2(SGLT2) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 박출률(HFrEF)이 감소된 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시는 유효량의 나트륨-글루코스 공수송체 2(SGLT2) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)이 없는 환자의 HFrEF를 치료하는 방법을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 개시는 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T2D 환자의 HFrEF를 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 T2D가 있거나 없는 HFrEF 환자에서 치명적인 심혈관 사건을 예방하거나 지연시키는 방법이 개시되어 있다.
또한, 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 T2D가 없는 HFrEF 환자의 당뇨병 발생을 예방하거나 지연시키는 방법이 개시되어 있다. 일부 구현예에서, T2D가 없는 HFrEF 환자는 당화 혈색소가 5.7% 미만이다. 일부 구현예에서, T2D가 없는 HFrEF 환자는 당뇨병 전증 환자이다(즉, 당화 혈색소가 5.7% 이상 6.5% 미만임). 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 T2D의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 T2D의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, T2D 발생률 감소는 당화 혈색소 측정값이 6.5% 이상이 되는 최초 보고 시점까지 측정된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 T2D의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비(hazard ratio)가 1 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 T2D의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비가 1 미만이다.
또한, 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T2D가 있거나 없는 환자의 HFrEF를 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 여기서 환자는 치료 중에 신장 기능 장애와 관련된 부작용을 경험하지 않는다. 일부 구현예에서, 신장 기능 장애와 관련된 부작용이 없음은 eGFR 수준의 감소가 없거나 아주 적고, 말기 신장 질병(ESRD)이 없고/없거나 신장 원인으로 인한 사망이 없음을 포함한다.
유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T2D가 있거나 없는 HFrEF 환자에게 취해진 치료 표준 심부전(HF) 제제의 총 수를 감소시키는 방법이 본원에 개시된다.
본원에 개시된 임의의 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 소타글리플로진, 이프라글리플로진, 또는 에르투글리플로진, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다. 적어도 하나의 구현예에서, 다파글리플로진은 비-결정질 고체 형태이다. 적어도 하나의 구현예에서, 다파글리플로진은 결정질 고체 형태이다. 적어도 하나의 구현예에서, 다파글리플로진은 하기 구조를 갖는, (S)-프로필렌 글리콜((S)-PG) 용매화물 형태이다:
Figure pat00002
또한, 본원에는 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 SGLT2 억제제를 단독으로 또는 적어도 하나의 기타 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 기타 치료제는 SGLT2 억제제와 함께, 동일하거나 상이한 시간에, 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 기타 치료제는 항당뇨병제(antidiabetic agent), 항비만제(anti-obesity agent), 항고지혈증제(anti-hyperlipidemic agent), 항죽상동맥경화제(anti-atherosclerotic agent), 항고혈압제(anti-hypertensive agent), 항혈소판제(anti-platelet agent), 항혈전제(antithrombotic agent) 또는 항응고제(anticoagulant agent)이다. 예를 들어, 적어도 하나의 구현예에서, 기타 치료제는 비구아니드 및/또는 DPP4 억제제와 같은 항당뇨병제이다. 예시적인 비구아니드는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 예시적인 DPP4 억제제는 삭사글립틴, 리나글립틴, 시타글립틴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에 개시된 방법에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하, 예를 들어 35% 이하, 30% 이하 또는 25% 이하, 적어도 하나의 구현예에서, 적어도 20%이다. LVEF는, 예를 들어, 심초음파검사, 방사성 핵종 뇌실 조영도, 대조 혈관조영술, 또는 심장 MRI를 사용하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체 또는 프로드럭을 1일 1회, 2.5 mg, 5.0 mg 또는 10 mg의 용량으로 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함한다. 적어도 하나의 구현예에서, 용량은 10 mg이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 다음의 결과 중 적어도 하나를 초래한다:
(i) 최초 심부전(HF) 사건 및/또는 치명적인 심혈관 사건까지의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(ii) 심부전 증상의 악화를 감소시키고/감소시키거나;
(iii) 심부전 사건의 수를 감소시키고/감소시키거나 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 심근경색증의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 심근경색증은 치명적이다. 일부 구현예에서, 심근경색증은 비치명적이다. 일부 구현예에서, 환자는 심근경색증 병력이 있다. 일부 구현예에서, 환자는 심근경색증 병력이 없다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 심근경색증의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 심근경색증의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 심근경색증의 발생률 감소는 최초 치명적 또는 비치명적 심근경색증까지의 시간에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 심근경색증의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비가 1 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 심근경색증의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비가 1 미만이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 급성 심근경색증 후 환자의 심부전 및 심혈관 사망에 대한 입원 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 억제제로의 치료를 개시하고 7일 이내에 급성 심근경색증을 경험하였다. 일부 구현예에서, 환자는 STEMI(ST 세그먼트 상승 심근경색증)를 경험하였다. 일부 구현예에서, 환자는 NSTEMI(비-ST 세그먼트 상승 심근경색증을 경험하였다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 없다. 일부 구현예에서, 환자는 HFrEF가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 HFrEF가 없다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 급성 심근경색증 후 환자의 심부전 및 심혈관 사망에 대한 입원 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 급성 심근경색증 후 환자의 심부전 및 심혈관 사망에 대한 입원 위험을 감소시킨다. 본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전 또는 투여 중 하나 이상의 치료 표준 HF 제제를 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 7일 이내에 급성 심근경색증을 경험한 환자에서 다음의 결과 중 적어도 하나를 초래한다:
(i) 최초 심부전(HF) 사건 및/또는 치명적인 심혈관 사건까지의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(ii) 심부전 증상의 악화를 감소시키고/감소시키거나;
(iii) 심부전 사건의 수를 감소시키고/감소시키거나 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 감소시키고/감소시키거나
(iv) 심부전 및 심혈관 사망에 대한 입원 위험을 감소시키고/감소시키거나;
(v) 치명적 또는 비치명적 심근경색증의 위험을 감소시키고/감소시키거나;
(vi) 주요 심장 부작용(심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 및 비치명적 뇌졸중의 복합 구성)의 위험을 감소시키고/감소시키거나;
(vii) 모든 원인으로 인한 사망 위험을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 단락에 기재된 방법은 (i) 내지 (vii) 중 어느 하나에 대해 위험 비가 1 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제를 취한 환자에 비해 위험 비가 더 적다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 위험 비가 더 적다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 급성 비보상성 심부전(acute decompensated heart failure) 환자에서 최초 심혈관 사망 사건까지의 시간 또는 심부전 증상의 악화를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 투여를 개시하기 전에 심부전 증상 악화 또는 급성 비보상성 심부전으로 입원한다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 투여를 개시하기 전에 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하, 예를 들어 35% 이하, 30% 이하 또는 25% 이하, 적어도 하나의 구현예에서, 적어도 20%이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 투여를 개시하기 전에 T2D가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 투여를 개시하기 전에 T2D가 없다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 투여를 개시하기 전에 eGFR이 30 ml/분/1.73m2 초과이다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 투여를 개시하기 전에 나트륨이뇨 펩티드가 증가되었다. 일부 구현예에서, 환자는 심부전 증상 악화 또는 급성 심부전에 대해 안정적인 상태로 입원한다. 본원에 사용된 바와 같이, "안정적인 상태"는 SGLT2 투여를 개시하기 적어도 24시간 전에, 예를 들어 적어도 48시간 전에, 예를 들어, 적어도 72시간 전에, 일부 구현예에서, SGLT2 투여를 개시하기 적어도 1주일 전에 i.v. 이뇨제의 증가가 없고 i.v. 혈관확장제 또는 근수축제(inotrope)를 사용하지 않음을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 급성 비보상성 심부전을 앓는 환자에서 최초 심혈관 사망 사건까지의 시간 또는 심부전 증상의 악화를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 급성 비보상성 심부전을 앓는 환자에서 최초 심혈관 사망 사건까지의 시간 또는 심부전 증상의 악화를 감소시킨다. 본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전 또는 투여 중에 하나 이상의 치료 표준 HF 제제를 투여받을 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 급성 비보상성 심부전을 앓는 환자에서 다음의 결과 중 적어도 하나를 초래한다:
(i) 최초 치명적인 심혈관 사건까지의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(ii) 심부전으로 재입원까지의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(iii) 긴급한 HF 의료 방문까지의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(iv) 병원에서 생존하고 퇴원하는 총 일수의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(v) 심부전 증상 악화를 감소시키고/감소시키거나;
(vi) 모든 원인으로 인한 사망 위험을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 단락에 기재된 방법은 (i) 내지 (vii) 중 어느 하나에 대해 위험 비가 1 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제를 취한 환자에 비해 위험 비가 더 적다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 위험 비가 더 적다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 임의의 뇌졸중(허혈성, 출혈성, 또는 원인 불명)의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 뇌졸중은 치명적이다. 일부 구현예에서, 뇌졸중은 비-치명적이다. 일부 구현예에서, 환자는 뇌졸중 병력이 있다. 일부 구현예에서, 환자는 뇌졸중 병력이 없다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 뇌졸중의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 뇌졸중의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 뇌졸중 발생률 감소는 최초 치명적 또는 비-치명적 뇌졸중까지의 시간에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 뇌졸중의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비가 1 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 뇌졸중의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비가 1 미만이다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 최초 심부전(HF) 사건까지의 시간을 연장시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, HF 사건은 HF로의 입원 또는 긴급한 HF 의료 방문이다. 적어도 하나의 구현예에서, HF로의 입원은 HF의 1차 진단으로 적어도 24시간 지속되는 병원 입원을 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF로의 총 입원 횟수를 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, HF로의 총 입원 횟수는 최초 및/또는 재발 입원을 포함한다.
일부 구현예에서, HF로의 입원은 다음의 기준 중 하나 이상으로 인한 것이다:
(i) 환자가 경험한 HF의 새로운 증상 또는 증상 악화; 및/또는
(ii) HF의 새로운 증상 또는 증상 악화의 객관적인 증거; 및/또는
(iii) 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화.
적어도 하나의 구현예에서, 환자가 경험한 HF의 새로운 증상 또는 증상 악화는 호흡 곤란, 운동 내성 감소, 피로, 및/또는 종말-기관(end-organ) 관류 악화 또는 용적 과부하의 다른 증상을 포함한다. 적어도 하나의 구현예에서, HF의 새로운 증상 또는 증상 악화의 객관적인 증거는 HF로 인한 것으로 간주되는 신체검사 소견 및/또는 새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 실험실 증거를 포함한다. 적어도 하나의 구현예에서, 신체검사 소견은 다음의 소견 중 적어도 2가지 소견을 포함한다: 말초 부종, 복부 팽만 또는 복수 증가, 폐의 수포음(pulmonary rale)/거품소리(crackle)/비빔소리(crepitation), 경정맥압 및/또는 간경정맥 역류 증가, S3 갤럽(gallop), 및/또는 체액 저류와 관련된 임상적으로 유의미하거나 빠른 체중 증가. 적어도 하나의 구현예에서, 새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 실험실 증거는 다음의 발견 중 적어도 하나를 포함한다: 심부전의 보상 실패와 일치하는 B형 나트륨이뇨 펩티드(BNP)/ N-말단 프로-BNP(NT-proBNP) 농도 증가; 폐울혈의 방사선 증거; 임상적으로 유의미한 상승된 좌측 또는 우측 심실 충전 압력 또는 낮은 심박출량의 비-침습적 진단 증거 또는 우측 심장 카테터 삽입을 통한 침습적 진단 증거. 적어도 하나의 구현예에서, 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화는 구강 이뇨제 요법(oral diuretic therapy)의 증강, 이뇨제 또는 혈관 작용제의 정맥내 투여, 또는 기계적 또는 외과적 개입 중 적어도 하나를 포함하며, 예를 들어 기계적 또는 외과적 개입은 기계적 순환 유지 또는 기계적 체액 제거를 포함한다.
일부 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 HF의 1차 진단을 위한 응급실 방문이지만, HF의 1차 진단을 위해 의사의 진료실에 예정에 없던 긴급한 방문과 같이 입원을 요하지 않는다. 긴급한 HF 의료 방문이 필요한 일부 구현예에서, 환자는 HF 증상을 경험하고/경험하거나 새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 신체검사 소견 및/또는 실험실 결과를 받았다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자는 호흡 곤란, 운동 내성 감소, 피로, 및/또는 종말-기관 관류 악화 또는 용적 과부하의 다른 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 HF 증상을 경험한다. 긴급한 HF 의료 방문이 필요한 일부 구현예에서, 환자는 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화를 받는다. 긴급한 HF 의료 방문이 필요한 일부 구현예에서, 환자는 정맥 요법을 요한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 치명적인 심혈관 사건까지의 시간을 연장시킨다.
상기 기재된 구현예에서, 최초 심부전 사건 및/또는 치명적인 심혈관 사건까지의 시간은 SGLT2 억제제의 최초 투여 후 8주 내지 24개월 지연될 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 최초 심부전 사건까지의 시간은 SGLT2 억제제의 최초 투여 후 8주 내지 24개월 지연된다. 적어도 하나의 구현예에서, 치명적인 심혈관 사건까지의 시간은 SGLT2 억제제의 최초 투여 후 8주 내지 24개월 지연된다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 치료되는 환자에서 HF 증상의 악화를 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자에서 심부전 증상의 악화 감소는 12개월 내지 36개월의 기간 동안이다. 적어도 하나의 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 HF로의 환자의 입원 횟수 감소를 특징으로 한다. 적어도 하나의 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 환자의 긴급한 HF 의료 방문 횟수 감소를 특징으로 한다. 적어도 하나의 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 응급실 방문 또는 긴급한 외래 진료소 방문이다.
적어도 하나의 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 캔자스시티 심근병증 설문지 총 증상 점수(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score; KCCQ-TSS)에 대해, SGLT2 억제제의 투여 전 환자의 점수와 비교하여 더 높은 환자 점수를 특징으로 한다. 이러한 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 16주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 20주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 24주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 28주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 32주 또는 8개월 이내에 발생한다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 5점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 10점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 15점 더 높다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 다음 중 어느 하나 이상을 초래한다:
a) 심부전 증상 감소;
b) 신체적 제약 감소;
c) 운동 능력 향상; 및/또는
d) 일상 생활 동안 앉아 있는 시간 감소.
적어도 하나의 구현예에서, 심부전 증상의 감소는 캔자스시티 심근병증 설문지 총 증상 점수(KCCQ-TSS)에 대해 SGLT2 억제제의 투여 전 환자의 점수와 비교하여 더 높은 환자 점수를 특징으로 한다. 이러한 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 16주(또는 4개월) 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 20주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 24주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 28주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 32주 또는 8개월 이내에 발생한다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 5점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 10점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-TSS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 15점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-TSS는 환자가 보고한 것, 예를 들어, 의사의 진료실에서 환자가 보고한 것이다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자는 T2D가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 없다.
적어도 하나의 구현예에서, 신체적 제약의 감소는 캔자스시티 심근병증 설문지 신체적 제약 점수(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Physical Limitation Score; KCCQ-PLS)에 대해 SGLT2 억제제의 투여 전 환자의 점수와 비교하여 더 높은 환자 점수를 특징으로 한다. 이러한 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 16주(또는 4개월) 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 20주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 24주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 28주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 32주 또는 8개월 이내에 발생한다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 1점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 5점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 10점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-PLS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 15점 더 높다. 적어도 하나의 구현예에서, KCCQ-PLS는 환자가 보고한 것, 예를 들어, 의사의 진료실에서 환자가 보고한 것이다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자는 T2D가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 없다.
적어도 하나의 구현예에서, 운동 능력의 향상은 SGLT2 억제제의 투여 전 환자의 6분 보행 거리(6-minute walk distance; 6MWD)와 비교하여 더 긴 환자의 6분 보행 거리(6MWD)를 특징으로 한다. 이러한 구현예에서, 더 긴 6MWD 거리는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 16주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, 더 긴 6MWD 거리는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 20주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, 더 긴 6MWD 거리는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 24주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, 더 긴 6MWD 거리는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 28주 이내에 발생한다. 다른 구현예에서, 더 긴 6MWD 거리는 SGLT2 억제제 투여를 시작한 후 32주 또는 8개월 이내에 발생한다. 적어도 하나의 구현예에서, 6분 보행 거리(6MWD)의 향상은 30미터 이상의 거리로 측정된다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자는 T2D가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 없다.
적어도 하나의 구현예에서, 일상 생활 동안 앉아 있는 시간의 감소는 SGLT2 억제제의 투여 전 환자가 가벼운 신체 활동 내지 격렬한 신체 활동에 소요되는 시간과 비교하여 환자가 가벼운 신체 활동 내지 격렬한 신체 활동에 소요되는 총 시간의 증가를 특징으로 한다. 이러한 구현예에서, 일상 생활 동안 앉아 있는 시간의 감소는 SGLT2 억제제를 투여하고 16주 후 7일 이내에 측정되며, SGLT2 억제제의 투여 전 환자가 가벼운 신체 활동 내지 격렬한 신체 활동에 소요되는 시간과 비교된다. 다른 구현예에서, 일상 생활 동안 앉아 있는 시간의 감소는 SGLT2 억제제를 투여하고 20주 후 7일 이내에 측정되며, SGLT2 억제제의 투여 전 환자가 가벼운 신체 활동 내지 격렬한 신체 활동에 소요되는 시간과 비교된다. 다른 구현예에서, 일상 생활 동안 앉아 있는 시간의 감소는 SGLT2 억제제를 투여하고 24주 후 7일 이내에 측정되며, SGLT2 억제제의 투여 전 환자가 가벼운 신체 활동 내지 격렬한 신체 활동에 소요되는 시간과 비교된다. 다른 구현예에서, 일상 생활 동안 앉아 있는 시간의 감소는 SGLT2 억제제를 투여하고 28주 후 7일 이내에 측정되며, SGLT2 억제제의 투여 전 환자가 가벼운 신체 활동 내지 격렬한 신체 활동에 소요되는 시간과 비교된다. 다른 구현예에서, 일상 생활 동안 앉아 있는 시간의 감소는 SGLT2 억제제를 투여하고 32주 또는 8개월 후 7일 이내에 측정된다. 이러한 구현예에서, 일상 생활 동안 앉아 있는 시간은 착용 가능한 활동 모니터로 측정된다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자는 T2D가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 없다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF 사건의 횟수를 감소시키고/감소시키거나 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF 사건의 횟수를 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, HF 사건은 HF로의 입원 또는 긴급한 HF 의료 방문이다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF로의 입원 횟수를 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 긴급한 HF 의료 방문 횟수를 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 응급실 방문이다. 적어도 하나의 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 정맥 요법을 요한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF로의 입원 또는 치명적인 심혈관 사건의 복합 구성을 감소시킨다.
본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전 또는 투여 동안 HF를 치료하기 위해 하나 이상의 치료 표준 HF 제제를 투여받을 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 하나 이상의 치료 표준 HF 제제는 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 베타 차단제, 무기질 코르티코이드-수용체 길항제(MRA)와 같은 무기질 코르티코이드 수용체 제제, 네프릴리신 억제제, 항혈소판제, 아스피린, 지질-저하제(예를 들어, 스타틴, 담즙산 격리제, 니아신, 피브레이트, 오메가3 지방산) 및 이뇨제, 예를 들어 루프 이뇨제(loop diuretic)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 II 내지 IV의 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association; NYHA) 심부전 분류를 가질 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 II의 NYHA 심부전 분류를 갖는다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 III 또는 IV의 NYHA 심부전 분류를 갖는다.
본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 eGFR이 30 ml/분/1.73 m2 이상일 수 있다. 본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 동안 eGFR이 30 ml/분/1.73 m2 이상이다.
본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 혈장 N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP) 수준이 밀리리터당 적어도 400 pg, 밀리리터당 적어도 600 pg, 또는 밀리리터당 적어도 900 pg일 수 있다.
본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전 증후성 HFrEF로 의학적으로 진단되었을 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자는 SGLT2 억제제를 투여하기 적어도 2개월 전에 HFrEF로 진단되었을 수 있다.
본원에 개시된 방법에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 심방 세동 및/또는 심방 조동을 가질 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제가 투여되는 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 심방 세동 또는 심방 조동을 갖지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 SGLT2 억제제의 투여 전에 심방 세동 또는 심방 조동 병력이 있는 환자의 심방 세동의 발생률을 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 SGLT2 억제제의 투여 전에 심방 세동 또는 심방 조동을 갖지 않는 환자의 심방 세동의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 심방 세동의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 심방 세동의 발생률을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 심방 세동의 발생률 감소는 최초 치명적 또는 비-치명적 심방 세동까지의 시간에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 위약에 비해 심방 세동의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비가 1 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 치료 표준 HF 제제에 비해 심방 세동의 발생률을 감소시키는 것에 대한 위험 비가 1 미만이다.
특정 구현예에서, 개시된 방법은 환자의 HbA1c를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 개시된 방법은 환자의 수축기 혈압을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 개시된 방법은 환자의 체중을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 개시된 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시킨다. 임의의 상기 구현예에서, 감소는 SGLT2 억제제의 투여를 시작한 후 8개월 이내에 발생할 수 있다. 특정 구현예에서, 개시된 방법은 환자에서 시간 경과에 따라 ml/분/1.73 m2당 50% 이상의 eGFR의 지속적 감소를 초래한다. 이러한 구현예에서, 지속적 감소는 12개월, 18개월, 24개월, 또는 그 이상일 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 NYHA HF 분류에서의 개선을 초래한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 HF로의 재발 입원을 감소시키거나 재발 HF 사건을 감소시킨다. 적어도 하나의 구현예에서, 재발 HF 사건은 HF로의 입원 또는 긴급한 HF 의료 방문을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 비-심혈관 원인으로 인한 사망 발생률을 낮춘다.
또한, SGLT2 억제제 및 치료 표준 HF 제제로 치료되는 HFrEF 환자에서 심혈관 사망, HF 입원 또는 긴급한 HF 의료 방문의 일차 복합 종점(primary composite endpoint)의 비율을 감소시키는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 상기 비율은 치료 표준 HF 제제만으로 치료되는 환자에 비해 감소된다. 또한, SGLT2 억제제 및 치료 표준 HF 약물로 치료되는 HFrEF 환자에서 심혈관 사망 또는 HF 입원의 이차 복합 종점의 비율을 감소시키는 방법이 개시되며, 여기서 상기 비율은 치료 표준 HF 제제만으로 치료되는 환자에 비해 감소된다. 임의의 상기 구현예에서, SGLT2 억제제는, 예를 들어, 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭일 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제는 1일 1회 10 mg으로 환자에게 경구로 투여되는 다파글리플로진이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 다음의 결과 중 적어도 하나 이상을 초래한다:
(i) 최초 심부전(HF) 사건 및/또는 치명적인 심혈관 사건까지의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(ii) 심부전 증상의 악화를 감소시키고/감소시키거나;
(iii) 심부전 사건의 횟수를 감소시키고/감소시키거나 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 감소시킨다.
또한, 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HF 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 유효량의 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 HF 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, HF 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HF 환자에서 MRA 사용과 관련된 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 유효량의 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HF 환자에서 MRA 사용과 관련된 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, HF 환자에서 MRA 사용과 관련된 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 유효량의 MRA 및 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 HF를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 유효량의 MRA 및 유효량의 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 HF를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, HF 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 MRA와 병용된 SGLT2 억제제가 개시된다. 일부 구현예에서, 환자에서 HF의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 MRA 및 SGLT2 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 구현예에서, MRA는 스테로이드성 무기질 코르티코이드-수용체 길항제(MRA)s, 예를 들어, 스피로노락톤(예를 들어, 알닥톤(Aldactone)®, 알닥타지드(Aldactazide)®로 시판됨) 및 에플레레논(예를 들어, 인스프라(Inspra)®로 시판됨)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, MRA는 비-스테로이드성 MRA 예를 들어 피너레논, 에삭세레논, KBP-5074, 및 아파라레논으로부터 선택된다.
또한, WO 2016/001631에 개시되어 있고, 하기 구조를 갖는, AZD9977, 2-{(3S)-7-플루오로-4-[(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1, 4-벤즈옥사진-6-일)카보닐]-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-3-일}-N-메틸아세트아미드가 본원에 개시된다:
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일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HF를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 HF의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 HF의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HF 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 HF 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 HF 환자에서 고칼륨혈증의 위험을 감소시키기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HFrEF를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자의 HFrEF의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자의 HFrEF의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HFpEF를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 HFpEF의 치료에 사용하기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 HFpEF의 치료에 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 사망 위험 및 심부전으로의 입원을 감소시키는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 심혈관 사망 위험 및 심부전으로의 입원을 감소시키는 데 사용하기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 환자에서 심혈관 사망 위험 및 심부전으로의 입원을 감소시키는 데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를, LVEF가 55% 이하이며, eGFR이 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 사망 위험 및 심부전으로의 입원을 감소시키는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 환자에서 심혈관 사망 위험 및 심부전으로의 입원을 감소시키는 데 사용하기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 환자에서 심혈관 사망 위험 및 심부전으로의 입원을 감소시키는 데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를, LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 사망, 심부전으로의 입원 또는 긴급한 HF 방문의 복합 종점의 비율을 감소시키는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 환자에서 심혈관 사망, 심부전으로의 입원 또는 긴급한 HF 방문의 복합 종점의 비율을 감소시키는 데 사용하기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 환자에서 심혈관 사망, 심부전으로의 입원 또는 긴급한 HF 방문의 복합 종점의 비율을 감소시키는 데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다. 일부 구현예에서, 유효량의 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 유효량의 SGLT2 억제제를 LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 모든 원인으로 인한 사망, 심근경색증, 또는 뇌졸중 중 어느 하나의 비율을 감소시키는 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 환자에서 모든 원인으로 인한 사망, 심근경색증, 또는 뇌졸중 중 어느 하나의 비율을 감소시키는 데 사용하기 위한 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되며, 여기서 상기 치료는 상기 환자에게 AZD9977 및 SGLT 억제제의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, LVEF가 55% 이하이고, eGFR이 약 15 ml/분/1.73 m2 내지 45 ml/분/1.73 m2의 범위인 환자에서 모든 원인으로 인한 사망, 심근경색증, 또는 뇌졸중 중 어느 하나의 비율을 감소시키는 데 사용하기 위한 SGLT2 억제제가 개시되며, 여기서 상기 치료는 SGLT2 억제제 및 AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개별적, 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
임의의 상기 구현예에서, SGLT2 억제제는, 예를 들어, 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭일 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제는 1일 1회 10 mg으로 경구로 투여되는 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다. 임의의 상기 구현예에서, AZD9977 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 100 mg 내지 150 mg 범위의 양으로 환자에게 경구로 투여된다.
임의의 상기 구현예에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하, 예를 들어 35% 이하, 30% 이하 또는 25% 이하, 적어도 하나의 구현예에서, 적어도 20%이다. 일부 구현예에서, 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하, 예를 들어 35% 이하, 30% 이하 또는 25% 이하, 적어도 하나의 구현예에서, 적어도 20%이다. 일부 구현예에서, 환자는 LVEF가 40% 이상, 예를 들어 45% 이상, 50% 이상, 또는 55% 이상, 적어도 하나의 구현예에서, 적어도 55%이다. 일부 구현예에서, 환자는 투여 전 eGFR이 45 ml/분/1.73 m2 이하, 예를 들어 30 ml/분/1.73 m2 이하, 25 ml/분/1.73 m2 이하, 20 ml/분/1.73 m2 이하 또는 15 ml/분/1.73 m2 이하이다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 있다. 일부 구현예에서, 환자는 T2D가 없다. 일부 구현예에서, 고칼륨혈증은 칼륨 수준이 5.5 mmol/L 초과임을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 고칼륨혈증은 경증(5.5 mmol/L 초과의 혈청 칼륨 수준) 또는 중등도/중증(6.0 mmol/L 초과의 혈청 칼륨 수준)일 수 있다.
본 개시는 SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진을 사용하여 제2형 당뇨병(T2D)이 있거나 없는 환자를 포함하여, 박출률(HFrEF)이 낮은 심부전 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 최초(또는 재발) HF 사건까지의 시간을 연장시키고, HF 증상을 감소시키고, HF 증상 악화를 감소시키고/감소시키거나, 심혈관(CV) 사건으로 인한 사망 발생률을 감소시킴으로써 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진으로 HFrEF 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 개시는 또한, SGLT2 억제제 및 치료 표준 HF 제제로 치료되는 HFrEF 환자에서 CV 사망, HF 입원, 또는 긴급한 HF 의료 방문의 일차 복합 종점, 또는 CV 사망 또는 HF 입원의 이차 복합 종점의 비율을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 비율은 치료 표준 HF 제제만으로 치료되는 환자에 비해 감소된다.
도 1은 실시예 1에 기재된, 다파글리플로진 및 심부전으로 인한 부작용 예방(Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure; DAPA-HF) 다기관 3상 임상 시험에서의 스크리닝, 무작위 배정 및 추적 조사를 도시하는 흐름도이다. 무작위 배정된 모든 환자는 치료 의도(intent-to-treat; ITT) 모집단이었다.
도 2a 내지 도 2d는 DAPA-HF 3상 임상 시험으로부터의 심혈관 결과를 도시하는 그래프이다(실시예 1 참조). 도 2a는 심혈관 원인으로 인한 사망, 심부전으로의 입원 또는 정맥 요법을 요하는 긴급한 심부전 방문의 복합 구성의 시험 일차 종점을 도시하는 그래프이다. 일차 종점의 누적 발생률(도 2a), 심부전 입원(도 2b), 심혈관 원인으로 인한 사망(도 2c), 및 임의의 원인으로 인한 사망(도 2d)은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 추정되었고, 위험 비 및 95% 신뢰 구간은 설명 변수로서 심부전 입원 병력 및 다파글리플로진 또는 위약으로의 치료를 사용하여 당뇨병 상태에 따라 계층화된, 콕스 회귀 모델을 사용하여 추정되었다. 무작위 배정을 거친 모든 참여자를 대상으로 분석을 실시하였다. 환자의 10% 미만이 위험에 있는 포인트에서 디스플레이가 절단된다. 각 패널의 삽입은 확대된 y 축 상의 동일한 데이터를 보여준다.
도 3은 DAPA-HF 3상 임상 시험으로부터 심부전 악화 및 사망률에 대한 다파글리플로진 효과의 요약을 제공한다(실시예 1 참조). 이 도면은 심혈관 원인으로 인한 사망, 심부전으로의 입원, 또는 정맥 요법을 요하는 긴급한 심부전 방문의 복합 구성인, 일차 복합 종점, 및 이의 각각의 구성요소를 보여준다. 이차 결과인, 심혈관 원인으로 인한 사망 또는 심부전으로의 입원 및 임의의 원인으로 인한 사망의 더 좁은 복합 구성도 표시된다.
도 4는 DAPA-HF 3상 임상 시험으로부터 사전 지정된 하위그룹에 따른 일차 복합 결과를 도시한다((실시예 1 참조). 인종은 연구자에 의해 보고되었다. 체질량지수(BMI)는 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 키의 제곱으로 나눈 값이다. NYHA = 뉴욕 심장 학회; LVEF = 좌심실 박출률; NT-proBNP = N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드; MRA = 무기질 코르티코이드 수용체 길항제; 및 eGFR = 추정 사구체 여과율.
도 5는 (i) 65.6점 이하, (ii) 65.7점 내지 87.5점, 및 (iii) 87.5점 초과의 3개의 삼분위(tertile)로 분할된 기준선 KCCQ 총 증상 점수(TSS)를 도시하고 무작위 배정 후 24개월 동안 이러한 삼분위 내의 누적 백분율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 심혈관 사망, HF 입원, 또는 긴급한 HF 방문; 심혈관 사망 또는 HF 입원; HF 입원 또는 긴급한 HF 방문; HF 입원; 심혈관 사망; 및 임의의 원인으로 인한 사망을 포함하여, DAPA-HF 시험에서 다파글리플로진 대 위약에 대한 환자의 6가지의 임상 결과를 도시한다.
도 7a 내지 도 7c는 DAPA-HF 시험에서 다파글리플로진 대 위약으로의 치료 후 KCCQ 총 증상 점수(TSS)(도 7a); KCCQ 임상 증상 점수(Clinical Symptom Score; CSS)(도 7b); 및 KCCQ 종합 요약 점수(Overall Summary Score; OSS)(도 7c)를 도시하는 그래프이다.
도 8a 내지 도 8f는 DAPA-HF 시험에서 다파글리플로진 대 위약으로의 치료 후 KCCQ 총 증상 점수(TSS), KCCQ 임상 증상 점수(CSS) 및 KCCQ 종합 요약 점수(OSS)를 비교한 막대 그래프(도 8a, 도 8c 및 도 8e) 및 상응하는 오즈비(OR)(도 8b, 도 8d 및 도 8f)이다.
도 9a 내지 도 9d는 기준선에서 당뇨병 상태에 따라 DAPA-HF 시험으로부터 환자의 일차 복합 종점(도 9a), 이의 구성요소, 즉, 심부전으로의 병원 입원(도 9b), 심혈관 원인으로 인한 사망(도 9c) 및 모든 원인으로 인한 사망(도 9d)을 도시하는 그래프이다.
도 10a 내지 도 10b는 당뇨병이 있거나 없는 환자에서 사전-지정된 일차 복합 결과에 대한, 및 기준선에서 당뇨병이 없는 환자에서 당화 혈색소 수준에 따른 위약과 비교된 다파글리플로진의 효과(도 10a), 및 기준선에서 당뇨병 상태에 따른, 사전 지정된 일차 및 이차 복합 결과, 이의 구성요소 및 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 위약과 비교된 다파글리플로진의 효과를 도시한다. (도 10b).
도 11a 내지 도 11e는 기준선에서 당뇨병 상태(즉, 당뇨병 또는 당뇨병이 없음)에 따른, 실험실 척도(laboratory measures), 체중 및 수축기 혈압에 대한, 위약과 비교된 다파글리플로진의 효과를 도시하는 그래프이다. 당화 혈색소 농도(%)(HbA1c)(도 11a); 체중(도 11b); 수축기 혈압 (도 11c); 헤마토크리트(hematocrit)(도 11d); 및 크레아티닌(도 11e)에 대한 기준선으로부터의 변화가 도시된다. 95% 신뢰 구간(CI)과 함께 최소 자승 평균 변화가 표시된다. 변화는 기준선 값으로 조정된다. *당뇨병 병력(n=1983) 및 기준선에서 6.5% 이상의 당화 혈색소(n=156).
도 12a 내지 도 12d는 일차 복합 결과(도 12a); 입원 또는 심부전으로의 긴급 방문(도 12b); 심혈관 원인으로 인한 사망(도 12c); 및 임의의 원인으로 인한 사망(도 12d)을 포함하여, 기준선에서 HbA1c 수준에 따른 결과를 도시하는 그래프이다.
도 13은 역치 KCCQ-TSS 점수와 관계없이 다파글리플로진 대 위약이 투여된 환자에게 일관된 증상 이점(예를 들어, 5점 이상, 10점 이상, 15점 이상)을 나타내는 반응자 분석을 도시한다.
도 14는 당뇨병 상태에 따른 신장 복합 결과를 설명한다(이전에 진단 불가능한 당뇨병이 있는 82명의 다파글리플로진 및 74명의 위약 환자 포함; 즉, 50% 이상의 eGFR의 지속적 감소, 말기 신장 질병(15 mL/분/1.73 m2 미만으로 지속된 eGFR로 정의됨) 또는 만성 투석 또는 신장 이식으로 이루어진 2번의 6.5% 이상(48 mmol/mol 이상)의 HbA1c
도 15는 위약 환자와 비교하여 다파글리플로진 환자에서 시간 경과에 따른 ml/분/1.73 m2당 eGFR의 지속적 감소를 도시한다
도 16은 기준선에서 당뇨병 상태에 따라 연간 ml/분/1.73m2당 eGFR로 설명된다(이전에 진단되지 않은 당뇨병이 있는 82명의 다파글리플로진 및 74명의 위약 환자 포함, 즉, 6.5% 이상(48 mmol/mol 이상)의 HbA1c)
도 17은 이전에 진단되지 않은 당뇨병이 있는 위약 환자와 비교하여 무작위 배정 후 2번 연속 연구 방문시 측정된 신규 개시 T2D(6.5% 이상의 HbA1c) 또는 연구자-보고된 신규 T2D, 즉, 6.5% 이상의 HbA1c의 발생률을 설명한다
도 18a 내지 도 18b는 위약(실선) 및 다파글리플로진(파선) 그룹에서 무기질 코르티코이드 수용체 길항제로 처리된 환자의 중등도 고칼륨혈증(5.5 mmol/L 초과)(도 18a) 및 중증 고칼륨혈증(6.0 mmol/L 초과)(도 18b)의 누적 발생률을 설명한다.
본 개시는 SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진을 사용하여 제2형 당뇨병(T2D)이 있거나 없는 환자를 포함하여, 박출률(HFrEF)이 낮은 심부전 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 최초(또는 재발) HF 사건까지의 시간을 연장시키고, HF 증상을 감소시키고, HF 증상 악화를 감소시키고/감소시키거나, 심혈관(CV) 사건으로 인한 사망 발생률을 감소시킴으로써 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진으로 HFrEF 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 개시는 또한, SGLT2 억제제 및 치료 표준 HF 제제로 치료되는 HFrEF 환자에서 CV 사망, HF 입원, 또는 긴급한 HF 의료 방문의 일차 복합 종점, 또는 CV 사망 또는 HF 입원의 이차 복합 종점의 비율을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 비율은 치료 표준 HF 제제만으로 치료되는 환자에 비해 감소된다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진은 치료 표준 HF 제제(예를 들어, 베타 차단제)와 함께, 동일하거나 상이한 시간에, 동일하거나 상이한 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진은 적어도 하나의 기타 치료제(예를 들어, 항당뇨병제)와 함께, 동일하거나 상이한 시간에, 동일하거나 상이한 조성물로 투여된다.
I. 정의
용어 "포함하는(comprising)" "갖는(having)" "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 달리 언급되지 않는 한 개방형 용어로 해석되어야 한다(즉, "포함하지만, 이에 제한되지 않는"을 의미함).
본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음의 구현예를 포함하도록 의도된다: "A 및 B", "A 또는 B", "A" 및 "B".
마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음의 구현예를 각각 포함하도록 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독). 따라서, 실례로서, SGLT2 투여 후 종점/결과로 평가되는, 하나 이상의 긴급 HF 사건(예를 들어, HF 입원 및/또는 ER 방문) 및/또는 심혈관 원인으로 인한 사망을 언급할 때, 결과는 함께 취해진 명시된 모든 사건들의 복합 구성, 함께 취해진 모든 사건보다 적은 임의의 조합의 복합 구성, 또는 단독으로 취해진 각각의 사건을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은, 예를 들어, 생리학적 조건 하에 또는 가용매 분해에 의해 SGLT2 억제제로 전환될 수 있는 에스테르 및 카보네이트를 지칭한다. 따라서, 용어 프로드럭은 약제학적으로 허용되는 SGLT2 억제제의 대사 전구체를 포함한다. 용어 프로드럭은 이러한 프로드럭이 환자에게 투여될 때 생체내에서 SGLT2 억제제를 방출시키는 공유 결합된 캐리어를 또한 포함한다. 프로드럭의 비제한적인 예는 SGLT2 억제제의 하나 이상의 하이드록실을, 아세테이트, 피발레이트, 메틸카보네이트, 벤조에이트 등을 생성하기 위해 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시켜 형성된 에스테르 및 카보네이트를 포함한다.
다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드럭 유도체의 예에 대해서는, 다음을 참조한다: (1) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985); (2) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard pp. 113-191 (1991); (3) Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Reviews 8: 1-38 (1992); (4) Bundgaard, H. et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 77: 285 (1988); and (5) Kakeya, N. et al., Chem Pharm Bull 32: 692 (1984).
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 진단된 병리학적 상태 또는 장애, 예를 들어, HFrEF를 치료하고, 둔화시키고, 이의 증상을 완화시키고/완화시키거나 이의 진행을 중단시키는 조치(예를 들어, 약제(들)를 대상체에게 투여하는 것)를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 SGLT2 억제제로 치료되거나 치료가 필요한 환자 또는 대상체는 장애, 예를 들어, HFrEF의 진단이 확립된 환자 또는 대상체를 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 치료 결과(예를 들어, HFrEF의 치료)를 달성하기 위해 필요한 투여량에서 및 오랜 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
예방적(prophylactic) 또는 예방(preventative) 조치는 표적화된 병리학적 상태 또는 장애의 발달을 예방 및/또는 둔화시키는 조치(예를 들어, 본원에 기재된 SGLT2 억제제를 대상체에게 투여하는 것)를 지칭한다. 따라서, 예방적 또는 예방 조치가 필요한 사람들은 장애에 걸리기 쉬운 사람들 및 장애를 예방해야 하는 사람들을 포함한다. "예방적 유효량"은 원하는 예방 결과(예를 들어, 치명적인 심혈관 사건의 예방 또는 지연)를 달성하기 위해 필요한 투여량에서 및 오랜 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 SGLT2 요법을 개시하기 전에 HFrEF로 진단되고 본원에 기재된 바와 같은 치료 표준 HF 약물(들)로 치료되는 성인 인간 개체를 지칭하기 위해 동의어로 사용된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 2개월 동안 HFrEF로 진단되었다.
본원에 사용된 용어 "박출률이 감소된 심부전", "HFrEF" 또는 "HFrEF 환자"는 환자의 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하이고, 환자의 심부전 증상은 뉴욕 심장 학회(NYHA) 심부전 분류 시스템의 II 단계 내지 IV 단계에 속하는 만성 의학적 상태를 지칭한다. 다음을 참조한다: Dolgin M, "Criteria Committee of the New York Heart Association; Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels," 9th ed., Boston, MA: Little Brown & Co (1994). NYHA 심부전 분류 시스템은 실시예 1에 기재된 3상 임상 시험에 환자를 등록시킬 때 이용되었다. 일부 구현예에서, "HFrEF 환자"는 NYHA HF 분류의 II 단계에 속한다. 일부 구현예에서, "HFrEF 환자"는 NYHA HF 분류의 III 단계 또는 IV 단계에 속한다.
일부 구현예에서, HFrEF 환자는 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하이지만, 일부 구현예에서, LVEF는 35% 이하, 30% 이하 또는 25% 이하이다. 일부 구현예에서, LVEF는 적어도 20%이다. HFrEF 환자의 진단 및 평가에는 일반적으로 심장의 영상화 및 신체검사, 예를 들어 심초음파검사, 방사성 핵종 뇌실 조영도, 대조 혈관조영술, 또는 심장 MRI를 사용한 LVEF의 평가가 포함된다.
NYHA HF 분류 시스템은 주관적인 환자 증상 평가에 따라 클래스 I 내지 클래스 IV로 분류하고, 환자가 일상 생활에서 활동하는 능력에 따라 심부전을 분류한다: 클래스 I: 신체 활동의 제약 없음. 일상적인 신체 활동으로는 과도한 피로, 심계항진 또는 호흡 곤란이 유발되지 않음; 클래스 II. 약간의 신체 활동의 제약. 휴식시 편안함. 일상적인 신체 활동으로 피로, 심계항진 및 호흡 곤란이 유발됨; 클래스 III. 뚜렷한 신체 활동의 제약. 휴식시 편안함. 일상적 활동보다 적은 활동으로 피로, 심계항진 또는 호흡 곤란이 유발됨. 클래스 IV. 불편함 없이 어떠한 신체 활동도 계속할 수 없음. 휴식시 심부전 증상. 어떠한 신체 활동이라도 시작하면, 불편함이 증가한다. NYHA 분류의 II 단계 내지 IV 단계의 환자는 실시예 1에 기재된 III 단계 DAPA-HF 시험에 등록되었다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 표준 HF 제제"는 HF, 예를 들어, HFrEF의 치료에 사용되는 적어도 하나의 치료 표준 HF 제제, 예를 들어, SGLT2 억제제 이외의 적어도 2종 또는 적어도 3종 이상의 약물 또는 약물 부류를 포함한다. 본원에 기재된 치료 표준 HF 제제는 SGLT2 억제제, 예를 들어, 다파글리플로진의 투여 전 및/또는 투여 동안 사용될 수 있다. 치료 표준 HF 약물 및 이의 투여량은 HFrEF 환자를 검사하고 치료하는 심장병 전문의 및 기타 의료 종사자에게 잘 알려져 있다. 예시적인 치료 표준 HF 제제는 다음을 포함한다: 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제(ARB); 베타 차단제; 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA)와 같은 무기질 코르티코이드 수용체 제제, 및 네프릴리신 억제제.
HFrEF를 치료하는 데 사용될 수 있고, 따라서 "치료 표준 HF 제제"로도 간주될 수 있는 기타 약물로는 이뇨제, 및 루프 이뇨제(예를 들어, 푸로세미드, 부메타니드, 및 토르세미드), 디곡신, 심장 펌프 약물, 선택적 동결절 억제제, 이바브라딘(동방(SA) 결절 조절제), 알도스테론 길항제, 혈관 확장기, 칼슘 채널 차단제(환자에게 수축기 심부전이 없는 한), 하이드랄라진/이소소르비드 디니트레이트, 또는 실무 지침 내의 기타 HF 약물이 포함된다. 다음을 참조한다: Yancy C.W. et al., "ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America, J Am Coll Cardiol.70(6):776-803 (2017).
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 본원에 기재된 약물, 예를 들어, SGLT2 억제제를 전달할 수 있도록 하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 본원에 기재된 제제 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술은 예를 들어, 문헌(참조: Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current edition, Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences, current edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa)에서 발견된다. 적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제는 경구로 투여된다.
"하나 이상의 기타 치료제와 병용된" SGLT2 억제제의 투여는 동일하거나 상이한 시간에, 동일하거나 상이한 약제학적 조성물(예를 들어, 환제, 정제, 캡슐)로의 동시(병행) 또는 연속 투여를 포함한다. "기타 치료제"는 상기 논의된 치료 표준 HF 약물, 또는 다음의 기타 치료제 중 어느 것, 예를 들어 항당뇨병제, 항비만제, 항고지혈증제, 항죽상동맥경화제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 항응고제를 포함한다. "기타 치료제"는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭의 형태일 수 있다.
일부 경우에, 기타 치료제는 항당뇨병제 예를 들어 비구아니드(예를 들어, 메트포르민) 및/또는 a DPP4 억제제(예를 들어, 삭사글립틴, 리나글립틴, 또는 시타글립틴)이다. 병용 SGLT2 억제제 + 항당뇨병제 제품의 대표적인 예는 다음을 포함한다: 다파글리플로진/메트포르민 서방정(지그두오 엑스알(XIGDUO XR)®), 다파글리플로진/삭사글립틴(큐턴(QTERN)®), 다파글리플로진/삭사글립틴/메트포르민(큐턴메트(QTERNMET)®), 카나글리플로진/메트포르민(인보카메트(INVOKAMET)®), 카나글리플로진/메트포르민 서방정(인보카메트 엑스알®), 엠파글리플로진/리나글립틴(글릭삼비(GLYXAMBI)®), 엠파글리플로진/메트포르민(신자르디(SYNJARDY)®), 엠파글리플로진/메트포르민 서방정(신자르디 엑스알®), 에르투글리플로진/메트포르민(스테글루로메트(STEGLUROMET)®), 및 에르투글리플로진/시타글립틴(스테글루잔(STEGLUJAN)®).
본원에 사용된 바와 같이, "심부전 사건"은 HF로의 입원 및/또는 긴급한 HF 의료 방문을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "HF로의 입원" 또는 "HF 입원"은 HF의 1차 진단으로 적어도 24시간 동안 병원에 입원하는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 입원 환자는 프리젠테이션시 HF로 인해 새로운 증상 또는 증상 악화를 나타낸다. 일부 구현예에서, 입원 환자는 새로운 HF 또는 HF의 악화에 관한 객관적인 증거를 갖는다. 일부 구현예에서, 입원 환자는 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화를 받는다. 일부 구현예에서, 입원 환자는 이전의 모든 기준을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "HF로 인한 증상"은 호흡 곤란, 운동 내성 감소, 피로, 또는 종말-기관 관류 또는 용적 과부하의 다른 증상 중 적어도 하나의 증상을 포함한다. 일부 구현예에서, HF로 인한 증상은 이전 기간, 의료 또는 병원 방문에서 새롭거나 악화된 증상이다.
본원에 사용된 바와 같이, "캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ)"는 환자의 HF 증상을 평가하고 /평가하거나 환자의 HF 증상이 개선되는지 또는 악화되는지를 판단하기 위해 의료 종사자가 사용하는 설문지를 지칭한다. KCCQ는 0 내지 100의 점수를 사용하며, 점수가 높을수록 더 적은 HF 증상을 나타내며, 5점 이상의 변화는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주된다. 다음을 참조한다: Green, C.P., "Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure," J Am Coll Cardiol. 35: 1245-1255 (2000). KCCQ는 DAPA-HF 임상 시험(실시예 1)에서 건강-관련 삶의 질(health-related quality of life; HRQL)의 지표로서 실시되었다. 실시예 2에 제시된 분석은 다파글리플로진이 기준선 KCCQ 값의 범위에 걸쳐 심혈관 사망 및 HF 악화를 감소시키고, HFrEF 환자에서 증상 부담, 신체 기능 및 삶의 질을 개선하였음을 입증한다.
본원에 사용된 바와 같이, "새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 객관적인 증거"는 HF로 인한 것으로 간주되는 의료 종사자에 의한 신체검사 소견 및/또는 새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 실험실 증거를 지칭한다. 일부 구현예에서, 새로운 HF 또는 HF의 악화에 관한 객관적인 증거는 적어도 2가지 신체검사 소견으로 구성된다. 일부 구현예에서, 새로운 HF 또는 HF의 악화에 관한 객관적인 증거는 하나의 신체검사 소견 및 적어도 하나의 실험실 증거로 구성된다.
본원에 사용된 바와 같이, "HF로 인한 것으로 간주되는 신체검사 소견"(새로운 HF 또는 HF의 악화 포함)은 다음의 소견 중 적어도 하나의 소견을 지칭한다: 말초 부종; 복부 팽만 또는 복수 증가; 폐의 수포음/거품소리/비빔소리; 경정맥압 및/또는 간경정맥 역류 증가; S3 갤럽; 및/또는 체액 저류와 관련된 것으로 생각되는 임상적으로 유의미하거나 빠른 체중 증가.
본원에 사용된 바와 같이, "새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 실험실 증거"는 다음의 소견 중 적어도 하나의 소견을 지칭한다: 심부전의 보상 실패와 일치하는 B형 나트륨이뇨 펩티드(BNP)/N-말단 프로-BNP(NT-proBNP) 농도 증가(예를 들어, 500 pg/mL 초과의 BNP 또는 2,000 pg/mL 초과의 NT-proBNP); 폐울혈의 방사선 증거; 임상적으로 유의미한 상승된 좌측 또는 우측 심실 충전 압력 또는 낮은 심박출량의 비-침습적 진단 증거 또는 18 mmHg 이상의 폐 모세혈관 쐐기압(폐동맥 폐색 압력), 12 mmHg 이상의 중심 정맥압, 또는 2.2 L/분/m2 미만의 심계수를 나타내는 우측 심장 카테터 삽입을 통한 침습적 진단 증거.
본원에 사용된 바와 같이, "특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화"는 다음 중 적어도 하나 이상을 지칭한다: 구강 이뇨제 요법의 증강; 정맥 이뇨제 또는 혈관 작용제(예를 들어, 근수축제, 승압제 또는 혈관확장제); 기계적 또는 외과적 개입(예를 들어, 기계적 순환 유지, 예를 들어, 대동맥내 풍선 펌프, 심실 보조 장치, 체외막산소공급, 인공 심장) 및/또는 기계적 체액 제거(예를 들어, 한외여과, 혈액여과, 투석).
본원에 사용된 바와 같이, "긴급한 HF 의료 방문"은 HF의 1차 진단을 위해 긴급하고 예정에 없던 진료실 방문 또는 응급부서/응급실 방문을 나타내지만, 방문이 HF 입원 기준을 충족하지는 않는다. 일부 구현예에서, 긴급한 HF 의학적 방문시 환자는 상기 기재된 바와 같이, HF 증상 및/또는 신체검사 소견 및/또는 새로운 HF 또는 HF 악화의 실험실 증거를 가질 것이고/것이거나, 상기 기재된 바와 같이, 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화를 받을 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "심혈관(CV) 사망"은, 본원에 기재된 바와 같이, 다음으로 인해 HFrEF 치료를 받고 있는 환자의 사망을 지칭한다: 급성 심근경색증(MI), 돌연 심장사, 심부전 또는 심인성 쇼크, 뇌졸중(뇌혈관 사건), 심혈관 시술, 심혈관 출혈, 다른 심혈관 원인(상기 범주에 포함되지 않지만 특정 알려진 원인(예를 들어, 폐색전증 또는 말초 동맥 질병이 있는 CV 사망을 지칭함).
본원에 사용된 바와 같이, "비-심혈관(CV) 사망"은 "심혈관(CV) 사망"에 포함되지 않는 임의의 사망을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "일차 복합 결과" 또는 "일차 복합 종점"은 치료 표준 HF 제제와 함께 SGLT2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진)가 투여된 HFrEF 환자에서 발생하는 다음의 HF 사건(상기 정의된 바와 같음)의 복합 구성:
·심혈관(CV) 사망;
·HF 입원; 또는
·긴급한 HF 의료 방문(ER 방문(들) 및 긴급하고 예정에 없던 진료실 방문을 포함하도록 상기 정의됨)
및 치료 표준 HF 제제만을 취한 환자와 비교하여 SGLT2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진)를 취한 환자에서의 상대적 위험 감소의 측정을 지칭한다. (실시예 1을 참조한다).
본원에 사용된 용어 "이차 결과"는 다음의 HF 사건의 복합 구성: CV 사망 또는 HF 입원(상기 정의된 바와 같음) 및 치료 표준 HF 제제만을 취한 환자와 비교하여 SGLT2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진)를 취한 환자에서의 상대적 위험 감소의 측정을 지칭한다. (실시예 1을 참조한다).
본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어, HF 증상, HF 사건, HF 입원, CV 사망 또는 비-CV 사망과 관련하여 "감소(reduction)", "줄어들었다(was reduced)", "악화된(worsened)", "감소되었다(was decreased)", "악화(worsening)", "연장", "연장되었다(was extended)"와 같은 비교 어구의 사용은 다음의 임의의 환자에 대한 SGLT2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진)가 투여된 HFrEF 환자의 비교를 나타내는 것으로 의도된다:
·SGLT2 억제제를 취하지 않은 환자(또는 환자 집단);
·치료 표준 HF 제제만을 취한 환자(또는 환자 집단);
·동일한 기간 동안 위약을 취한 환자(또는 환자 집단);
·동일한 기간 동안 위약 및 치료 표준 HF 제제를 취한 환자(또는 환자 집단);
·SGLT2 억제제를 투여하기 전의 환자;
·HFrEF 환자 집단에 대한 평균 예후 예측.
II. SGLT2 억제제
본원에 제공된 바와 같이, SGLT2 억제제는 제2형 당뇨병이 있거나 없는 환자에서 확립된 HFrEF를 치료하기 위해 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다.
나트륨-글루코스 공수송체 2(SGLT2)는 글루코스를 혈액으로 재흡수하는 것을 담당하는 나트륨-의존성 신장 단백질이다. SGLT2 억제제("글리플로진(Gliflozin)"으로도 알려짐)는 신장 SGLT2 단백질을 억제하여 제2형 당뇨병 환자의 혈당을 낮추는 데 사용되는 약물 부류이다. 그 결과, 소변에서 더 많은 글루코스가 배설된다.
HFrEF 환자를 치료하는 개시된 방법에서 사용될 수 있는 SGLT2 억제제는 다파글리플로진(파륵시가(FARXIGA)®), 카나글리플로진(인보카나(INVOKANA)®), 엠파글리플로진(자르디안세(JARDIANCE)®), 에르투글리플로진(스테글라트로(STEGLATRO)®), 소타글리플로진, 또는 이프라글리플로진, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, HFrEF 환자를 치료하는 개시된 방법에서 사용된 SGLT2 억제제는, 그 전문이 참조로 포함된, 미국 특허 번호 6,414,126 및 6,515,117에 기재된 바와 같은 다파글리플로진이다. 파륵시가®는 2014년에 단일요법으로서 미국 FDA에 승인받았고, 이후 2017년 내지 2019년에 제2형 당뇨병이 있는 성인에서 혈당 조절을 개선시키기 위해 식이 및 운동과 더불어 병용 요법(지그두오®, 큐턴®, 큐턴메트®)의 일부로서 승인받았다. 다파글리플로진은 2.5mg, 5.0 mg, 또는 10 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 개시된 방법에서 사용하기 위해 10 mg의 투여량이 투여된다.
일부 구현예에서, "다파글리플로진"은 FDA 승인된 제형인, 파륵시가®를 지칭하거나, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 하기 구조를 갖는, (S)-프로필렌 글리콜((S)-PG) 용매화물의 형태이다:
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일부 구현예에서, 다파글리플로진은 결정질 고체 또는 비-결정질 고체의 형태이다.
일부 구현예에서, "다파글리포진"은 또 다른 치료제, 예를 들어, 또 다른 항당뇨병 약물과의 고정-용량 병용 제품으로 제형화된다. 다파글리플로진/메트포르민 서방정(지그두오 ®) 및 다파글리플로진/삭사글립틴(큐턴®) 및 다파글리플로진/삭사글립틴/메트포르민(큐턴메트®)은 다파글리플로진을 포함하는 병용 제품의 예이다.
III. 치료 표준 HF 제제
본원에 사용된 바와 같이, "치료 표준 HF 제제"는 HF, 예를 들어 HFrEF를 치료하기 위해 사용되는, SGLT2 억제제 이외의 적어도 하나, 예를 들어 적어도 2개, 적어도 3개 이상의 약물 또는 약물 부류를 포함한다. 본원에 사용된 치료 표준 HF 제제는 SGLT2 억제제의 투여, 예를 들어, 다파글리플로진의 투여 전 및/또는 투여 동안 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 표준 HF 제제 및 SGLT2 억제제는 동일하거나 상이한 시간에 함께 투여된다.
예시적인 치료 표준 HF 제제는 다음을 포함한다: 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제; 안지오텐신 수용체 차단제(ARB); 베타 차단제; 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA)와 같은 무기질 코르티코이드 수용체 제제, 및 네프릴리신 억제제. 치료 표준 HF 제제 및 이의 투여량은 심장병 전문의 및 HFrEF 환자를 검사하고 시험하는 다른 의료 종사자에게 잘 알려져 있다. 이러한 치료 표준 HF 제제에 대한 간략한 설명은 다음과 같다:
ACE 억제제는 정맥 및 동맥 시스템 둘 다에서 혈관 확장을 유발하므로, 전부하(preload) 및 후부하(afterload) 둘 모두를 감소시켜, 중요 기관 시스템으로의 혈류를 증가시키고 박출률을 개선시킨다. 이러한 약물은 또한 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키기 위해 필요한 효소를 차단한다. 안지오텐신 II는 혈압을 높이고, 알도스테론을 방출하며, 나트륨과 수분을 유지시키는 강력한 혈관수축제이다. ACE 억제제는 이러한 일련의 효과를 예방한다. ACE 억제제의 대표적인 예로는 캅토프릴, 에날라프릴, 및 리시노프릴이 포함된다.
ACE 억제제와 같은 ARBS는 안지오텐신 II의 작용을 차단한다. ARB는 혈관 및 부신에서 안지오텐신 II 수용체를 차단한다. 혈관에서, ARB는 정맥 및 동맥 확장을 유발하여 전부하 및 후부하 둘 모두를 감소시킨다. 부신에서 안지오텐신 II 수용체를 차단하면 알도스테론의 방출이 감소하며, 이는 결국 나트륨과 물의 배설을 증가시킨다. ARB의 대표적인 예로는 발사르탄, 로사르탄 및 이르베사르탄이 포함된다
베타 차단제는 교감 신경계 자극을 감소시켜 심박수 및 혈압을 낮추고 좌심실 기능, 혈류역학 및 운동 내성을 개선시킨다. 베타 차단제의 대표적인 예로는 아테놀롤, 프로프라놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 및 지효성 메토프롤롤이 포함된다.
무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA) 또는 "알도스테론 길항제"는 무기질 코르티코이드 수용체에서 알도스테론의 작용을 길항하는 이뇨제 약물이다. 이 약물 그룹은 만성 심부전 관리를 위해 다른 약물과 함께 보조 요법으로 종종 사용된다. MRA의 대표적인 예로는 스피로노락톤 및 에플레레논이 포함된다.
무기질 코르티코이드 수용체 조절제(MRM)는 전체 길항작용 또는 부분 길항작용의 조직 또는 세포 특이적 수용체 길항작용을 나타내는 화합물을 기술하는 데 사용된다.
네프릴리신 억제제는 심실이 과부하될 때 나트륨 및 수분 손실을 담당하는 나트륨이뇨 펩티드를 분해한다. 분해를 지연시키면 효과가 연장되고, 신체에서 더 많은 나트륨과 물이 제거되어 혈관내 용적 및 혈압이 감소하며, 이는 전부하 및 후부하 감소를 초래한다. 네프릴리신 억제제의 대표적인 예로는 사쿠비트릴이 있다. 네프릴리신 억제제는 또한 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제라 불리는 새로운 부류의 심부전 약물에서 ARB와 병용될 수 있다. 부류 약물 중 최초인, 사쿠비트릴/발사르탄은 ARB(발사르탄)를 네프릴리신 효소 억제제(사쿠비트릴)와 조합한 것이다.
HFrEF를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 따라서 "치료 표준 HF 제제"로도 간주될 수 있는 기타 약물로는 이뇨제, 및 루프 이뇨제, 예를 들어 (예를 들어, 푸로세미드, 부메타니드, 및 토르세미드), 디기탈리스(digitalis) 또는 다른 심장 펌핑 약물, 하이드랄라진/이소소르비드 디니트레이트, 이바브라딘(동방(SA) 결절 조절제), 또는 실무 지침 내의 기타 HF 약물이 포함된다. 다음을 참조한다: Yancy C.W. et al., "ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America, J Am Coll Cardiol.70(6):776-803 (2017).
IV. 기타 치료제
본원에 기재된 SGLT2 억제제의 투여는 또한 하나 이상의 "기타 치료제"와 함께 투여될 수 있다. 본원에 사용된 어구 "기타 치료제"는 전형적으로, 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 상기 논의된 치료 표준 HF 제제를 포함하지 않는다.
본원에 기재된 SGLT2 억제제와 함께 투여될 수 있는 기타 치료제는 항당뇨병제, 항비만제, 항고지혈증제, 항죽상동맥경화제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항혈전제, 또는 항응고제를 포함한다. "기타 치료제"는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭의 형태일 수 있다.
하나 이상의 "기타 치료제."와 병용된 SGLT2 억제제의 투여는 동일하거나 상이한 시간에, 동일하거나 상이한 조성물(예를 들어, 환제, 정제, 캡슐)로의 동시(병행) 또는 연속 투여를 포함한다.
일부 경우에, 기타 치료제는 항당뇨병제 예를 들어 비구아니드(예를 들어, 메트포르민) 및/또는 DPP4 억제제(예를 들어, 삭사글립틴, 리나글립틴, 또는 시타글립틴)이다. 병용 SGLT2 억제제 + 항당뇨병제 제품의 대표적인 예는 다음을 포함한다: 다파글리플로진/메트포르민 서방정(지그두오®), 다파글리플로진/삭사글립틴(큐턴®), 다파글리플로진/삭사글립틴/메트포르민(큐턴메트®), 카나글리플로진/메트포르민(인보카메트®), 카나글리플로진/메트포르민 서방정(인보카메트 XR®), 엠파글리플로진/리나글립틴(글릭삼비®), 엠파글리플로진/메트포르민(신자르디®), 엠파글리플로진/메트포르민 서방정(신자르디 XR®), 에르투글리플로진/메트포르민(스테글루로메트®), 및 에르투글리플로진/시타글립틴(스테글루잔®).
V. SGLT2 억제제를 투여하여 HFrEF를 치료하는 방법
본 개시는 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 나트륨-글루코스 공수송체 2(SGLT2) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 HFrEF를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 환자는 또한 제2형 당뇨병이 있다. 일부 구현예에서, 환자는 제2형 당뇨병이 없다.
본 개시는 또한 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T2D가 없는 환자의 HFrEF를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 치료 중에 신장 기능 장애와 관련된 부작용을 경험하지 않는다.
본 개시는 또한 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T2D가 있는 환자의 HFrEF를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 치료 중에 신장 기능 장애와 관련된 부작용을 경험하지 않는다.
일부 구현예에서, "신장 기능 장애와 관련된 부작용이 없음"은 SGLT2 억제제 요법을 진행하는 동안 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR) 수준의 감소가 없거나 아주 적고, 말기 신장 질병(ESRD)이 없고/없거나, 신장 원인으로 인한 사망이 없음을 포함한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 소타글리플로진, 이프라글리플로진, 또는 에르투글리플로진, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 비-결정질 고체의 형태이다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 결정질 고체의 형태이다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 하기 구조를 갖는, (S)-프로필렌 글리콜((S)-PG) 용매화물의 형태이다:
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.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진)는 1일 1회 환자에게 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 1일 1회 2.5 mg, 5.0 mg, 또는 10 mg의 양으로 환자에게 투여된다. 적어도 구현예에서, 투여되는 다파글리플로진의 용량은 10 mg이다.
일부 구현예에서, 환자의 HFrEF를 치료하는 방법은 환자에게 적어도 하나의 기타 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 기타 치료제는 SGLT2 억제제와 함께, 동일하거나 상이한 시간에, 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, 기타 치료제는 항당뇨병제, 항비만제, 항고지혈증제, 항죽상동맥경화제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항혈전제, 또는 항응고제이다.
일부 구현예에서, 기타 치료제는 항당뇨병제이다. 일부 구현예에서, 항당뇨병제는 비구아니드 및/또는 DPP4 억제제이다. 일부 구현예에서, 비구아니드는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, DPP4 억제제는 삭사글립틴, 리나글립틴, 또는 시타글립틴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구현예에서, HFrEF 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전 또는 투여 동안 HF를 치료하기 위한 하나 이상의 치료 표준 HF 제제를 투여받는다. 일부 구현예에서, 치료 표준 HF 제제는 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 베타 차단제, 무기질 코르티코이드-수용체 길항제(MRA)와 같은 무기질 코르티코이드 수용체 제제, 네프릴리신 억제제, 및 이뇨제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 치료 표준 HF 제제는 치료적 유효량의 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제이다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 치료 표준 HF 제제는 치료적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)이다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 치료 표준 HF 제제는 베타 차단제이다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 치료 표준 HF 제제는 무기질 코르티코이드-수용체 길항제(MRA)와 같은 무기질 코르티코이드 수용체 제제이다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 치료 표준 HF 제제는 네프릴리신 억제제이다. 일부 구현예에서, 네프릴리신 억제제는 안지오텐신 II 수용체 차단제(예를 들어, 사쿠비트릴/발사르탄)와 병용된다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 치료 표준 HF 제제는 루프 이뇨제이다.
일부 구현예에서, 환자에게 SGLT2 억제제의 투여는 다음의 결과 중 적어도 하나를 초래한다:
(i) 최초 심부전(HF) 사건 및/또는 치명적인 심혈관(CV) 사건까지의 시간을 연장시키고/연장시키거나;
(ii) 심부전 증상의 악화를 감소시키고/감소시키거나;
(iii) 심부전 사건의 수를 감소시키고/감소시키거나 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 감소시킨다.
일부 구현예에서, "HF 사건"은 HF로의 입원 또는 긴급한 HF 의료 방문이다.
일부 구현예에서, HF로의 입원은 HF의 1차 진단으로 적어도 24시간 지속되는 병원 입원을 포함한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF로의 총 입원 횟수를 감소시킨다. HF로의 총 입원 횟수는 최초 및/또는 재발 입원을 포함한다.
일부 구현예에서, HF로의 입원은 다음의 기준 중 하나 이상으로 인한 것이다: (i) 환자가 경험한 HF의 새로운 증상 또는 증상 악화; 및/또는 (ii) HF의 새로운 증상 또는 증상 악화의 객관적인 증거; 및/또는 (iii) 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화. 일부 구현예에서, HF로의 입원은 상기 모든 기준으로 인한 것이다. 일부 구현예에서, 환자가 경험한 HF의 새로운 증상 또는 증상 악화는 호흡 곤란, 운동 내성 감소, 피로, 및/또는 종말-기관 관류 악화 또는 용적 과부하의 다른 증상을 포함한다. 일부 구현예에서, HF의 새로운 증상 또는 증상 악화에 관한 객관적인 증거는 HF로 인한 것으로 간주되는 신체검사 소견 및/또는 새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 실험실 증거를 포함한다. 일부 구현예에서, 신체검사 소견은 다음의 소견 중 적어도 2가지 소견을 포함한다: 말초 부종, 복부 팽만 또는 복수 증가, 폐의 수포음/거품소리/비빔소리, 경정맥압 및/또는 간경정맥 역류 증가, S3 갤럽, 및/또는 체액 저류와 관련된 임상적으로 유의미하거나 빠른 체중 증가. 일부 구현예에서, 새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 실험실 증거는 다음의 소견 중 적어도 하나의 소견을 포함한다: 심부전의 보상 실패와 일치하는 B형 나트륨이뇨 펩티드(BNP)/ N-말단 프로-BNP(NT-proBNP) 농도 증가; 폐울혈의 방사선 증거; 임상적으로 유의미한 상승된 좌측 또는 우측 심실 충전 압력 또는 낮은 심박출량의 비-침습적 진단 증거 또는 우측 심장 카테터 삽입을 통한 침습적 진단 증거. 일부 구현예에서, 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화는 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 구강 이뇨제 요법의 증강, 이뇨제 또는 혈관 작용제의 정맥내 투여, 또는 기계적 또는 외과적 개입. 기계적 또는 외과적 개입은 기계적 순환 유지 또는 기계적 체액 제거를 포함한다.
일부 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 HF의 1차 진단을 위한 응급실 방문이지만, 입원을 요하지 않는다. 일부 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 HF의 1차 진단을 위해 의사의 진료실에 예정에 없던 긴급한 방문이다. 일부 구현예에서, 환자는 HF 증상을 경험하고/경험하거나, 새로운 HF 또는 HF 악화에 관한 신체검사 소견 및/또는 실험실 결과를 받았다. 일부 구현예에서, 환자는 호흡 곤란, 운동 내성 감소, 피로, 및/또는 종말-기관 관류 악화 또는 용적 과부하의 다른 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HF의 하나 이상의 증상을 경험한다. 일부 구현예에서, 환자는 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화를 받는다. 일부 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 정맥 요법을 요한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 치명적인 CV 사건까지의 시간을 연장시킨다.
일부 구현예에서, 최초 심부전 사건 및/또는 치명적인 심혈관 사건까지의 시간은 SGLT2 억제제의 최초 투여 후 6개월 내지 24개월 지연된다. 일부 구현예에서, 최초 심부전 사건까지의 시간은 SGLT2 억제제의 최초 투여 후 6개월 내지 24개월 지연된다. 일부 구현예에서, 치명적인 심혈관 사건까지의 시간은 SGLT2 억제제의 최초 투여 후 6개월 내지 24개월 지연된다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 치료되는 환자에서 HF 증상의 악화를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 환자에서 심부전 증상의 악화 감소는 12개월 내지 36개월의 기간 동안이다.
일부 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 환자의 HF로의 입원 횟수 감소를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 환자의 긴급한 HF 의료 방문 횟수 감소를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 응급실 방문 또는 긴급한 외래 진료소 방문이다.
일부 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ)에 대해 SGLT2 억제제의 투여 전 환자의 점수와 비교하여 더 높은 환자 점수를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, KCCQ에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제를 투여하기 시작한 후 8개월 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, KCCQ에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 5점 더 높다. 일부 구현예에서, KCCQ에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 10점 더 높다. 일부 구현예에서, KCCQ에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 15점 더 높다.
일부 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 환자의 종합적 변화 평가(Patient Global Impression of Change; PGIC) 설문지에 대해 SGLT2 억제제의 투여 전 환자의 점수와 비교하여 더 높은 환자 점수를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PGIC에 대해 더 높은 점수는 SGLT2 억제제를 투여하기 시작한 후 8개월 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, PGIC에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 1점 더 높다. 일부 구현예에서, PGIC에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 2점 더 높다. 일부 구현예에서, PGIC에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 2점 넘게 더 높다.
일부 구현예에서, 심부전 증상의 악화 감소는 환자의 종합적 중증도 평가(Patient Global Impression of Severity; PGIS) 설문지에 대해 SGLT2 억제제의 투여 전 환자의 점수에 비해 더 높은 환자 점수를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PGIS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제를 투여하기 시작한 후 8개월 이내에 발생한다. 일부 구현예에서, PGIS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 1점 더 높다. 일부 구현예에서, PGIS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 적어도 2점 더 높다. 일부 구현예에서, PGIS에 대한 더 높은 점수는 SGLT2 억제제의 투여 전 점수보다 2점 넘게 더 높다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF 사건의 수를 감소시키고/감소시키거나, 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 감소시킨다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF 사건의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, HF 사건은 HF로의 입원 또는 긴급한 HF 의료 방문이다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF로의 입원 횟수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 긴급한 HF 의료 방문 횟수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 응급실 방문이다. 일부 구현예에서, 긴급한 HF 의료 방문은 정맥 요법을 요한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 감소시킨다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제의 투여는 HF로의 입원 또는 치명적인 심혈관 사건의 복합 구성을 감소시킨다.
일부 구현예에서, HFrEF가 있는 성인에게 SGLT2 억제제의 투여는 심혈관 사망 및 심부전 악화 위험을 감소시키고 심부전 증상을 개선시킨다.
일부 구현예에서, HFrEF 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 eGFR가 30 ml/분/1.73 m2 이상이다. 일부 구현예에서, HFrEF 환자는 SGLT2 억제제의 투여 동안 eGFR이 30 ml/분/1.73 m2 이상을 유지한다.
일부 구현예에서, HFrEF 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 혈장 N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP) 수준이 밀리리터당 적어도 400 pg, 밀리리터당 적어도 600 pg, 또는 밀리리터당 적어도 900 pg이다.
일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 증후성 HFrEF로 의학적으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 환자는 SGLT2 억제제를 투여하기 적어도 2개월 전에 HFrEF로 진단되었다.
일부 구현예에서, HFrEF 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 심방 세동 및/또는 심방 조동을 갖는다. 일부 구현예에서, HFrEF 환자는 SGLT2 억제제의 투여 전에 심방 세동 또는 심방 조동을 갖지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 억제제의 투여 전에 심방 세동 또는 심방 조동을 갖지 않는 HFrEF 환자에서 심방 세동의 발생률을 감소시킨다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제 투여는 HFrEF 환자의 HbA1c를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제 투여는 HFrEF 환자의 수축기 혈압을 감소시킨다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제 투여는 HFrEF 환자의 체중을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 개시된 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 감소는 SGLT2 억제제를 투여하기 시작한 후 8개월 이내에 발생한다. 특정 구현예에서, 개시된 방법은 환자에서 eGFR의 지속적 감소(ml/분/1.73 m2당)를 초래한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제 투여는 NYHA HF 분류의 개선을 초래한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제 투여는 HF로의 재발 입원을 감소시키거나 재발 HF 사건을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 재발 HF 사건은 HF로의 입원 또는 긴급한 HF 의료 방문을 포함한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제 투여는 T2D가 있거나 없는 환자에서 모든 원인으로 인한 사망, 예를 들어, 심혈관 원인 및 비-심혈관 원인으로 인한 사망의 발생률을 낮춘다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제 투여는 비-심혈관 사망의 발생률을 낮춘다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 SGLT2 억제제 및 치료 표준 HF 제제로 치료되는 HFrEF 환자에서 심혈관 사망, HF 입원, 또는 긴급한 HF 의료 방문의 일차 복합 종점의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 비율은 치료 표준 HF 제제만으로 치료되는 환자에 비해 감소된다. 또 다른 양태에서, 본 개시는 SGLT2 억제제 및 치료 표준 HF 약물로 치료되는 HFrEF 환자에서 심혈관 사망 또는 HF 입원의 이차 복합 종점의 비율을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 비율은 치료 표준 HF 제제만으로 치료되는 환자에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 1일 1회 10 mg으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 T2D가 없는 HFrEF 환자에서 치명적인 CV 사건을 예방하거나 지연시키는 방법을 제공한다.
본 개시는 또한 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HFrEF 및 T2D가 있는 환자에서 치명적인 CV 사건을 예방하거나 지연시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, SGLT2 억제제는 다파글리플로진(파륵시가®), 카나글리플로진(인보카나®), 엠파글리플로진(자르디안세®), 에르투글리플로진(스테글라트로®), 소타글리플로진, 또는 이프라글리플로진, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 혼합 용매화물, 복합체, 또는 프로드럭이다.
적어도 하나의 구현예에서, SGLT2 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 다파글리플로진이다. 일부 구현예에서, 다파글리플로진은 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 투여량으로 1일 1회 투여된다. 적어도 하나의 구현예에서, 다파글리플로진은 10 mg의 투여량으로 1일 1회 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 또한 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, T2D가 없는 HFrEF 환자에게 취해진 치료 표준 HF 제제의 총 수를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시는 또한 유효량의 SGLT2 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HFrEF 및 T2D가 있는 환자에게 취해진 치료 표준 HF 제제의 총 수를 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 유효량의 SGLT2 억제제를 HFrEF 환자에게 투여하면, 환자는 환자가 취하는 치료 표준 HF 제제의 총 수를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 표준 HF 제제의 총 수는 2개, 3개, 또는 4개로 감소된다. 환자가 취해야 하는 표준 HF 제제의 총 수를 감소시키면 TD2가 있거나 없는 HFrEF 환자의 건강-관련 삶의 질이 향상된다.
다음 실시예는 본 개시를 추가로 예시하지만, 물론, 어떤 식으로든 이의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
실시예 1
DAPA-HF III상 임상 시험 결과
도입
제2형 당뇨병(T2D)이 있는 참가자를 포함하는 대규모 임상 시험은, 나트륨-글루코스 공수송체 2(SGLT2)의 억제제가 심부전(HF) 입원 위험을 감소시킨다는 것을 입증하였다.1-4 그러나, 특히, 이러한 시험에서 대부분의 환자는 기준선에서 HF를 갖지 않았고, SGLT2 억제제 치료의 이점은 주로 부수적인 HF 사건의 예방을 초래하였다. 특히, 심부전 입원의 감소는 무작위 배정 후 조기에 관찰되었으며, 이는 글루코스-저하 요법의 심혈관 이점을 설명하기 위해 일반적으로 가정된 것과 상이한 작용 기전 또는 기전들의 가능성을 제기한다.5-9 SGLT2 억제제의 이뇨 및 관련 혈류역학적 작용에 더하여, 심근 대사, 이온 수송체, 섬유증, 아디포카인 및 요산에 대한 효과가 또한 제안되었다. 5-9 이러한 작용의 대부분, 및 신장 기능 보존은 또한 아마도 SGLT2 억제제가 시험되지 않은 당뇨병이 없는 환자를 포함하여, 심부전이 확립된 환자에게 이로울 것이다.4,10,11
DAPA-HF(다파글리플로진 및 심부전으로 인한 부작용의 예방) 임상 시험은 T2D가 있거나 없는, 박출률 (LVEF ≤ 40%)이 감소된 만성 심부전 환자에서 SGLT2 억제제 다파글리플로진의 효능 및 안전성을 전향적으로 평가하도록 설계되었다.12,13 이 실시예에서, DAPA-HF III상 임상 시험의 결과가 제공된다.
방법
연구 설계 및 감독
아스트라제네카(AstraZeneca)에서는 시험을 후원하고 데이터를 수집하고 분석하였다.12,13 시험은 프로토콜 및 통계 분석 계획에 따라 수행되고 보고되었다. 시험은 각 연구 센터의 윤리위원회에 의해 승인되었다. 시험에서 환자의 안전성은 독립적인 데이터 모니터링 위원회에 의해 정기적으로 검토되었다. 스폰서의 분석은 글래스고 대학교의 독립적인 학술 그룹에 의해 반복되었다.
연구 환자
자격 요건에는 적어도 18세의 연령, 뉴욕 심장 학회(NYHA) 클래스 II, III 또는 IV 증상, 및 40% 이하의 박출률이 포함되었다. 환자는 밀리리터당 적어도 600 pg의 혈장 N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드(NT-proBNP) 수준을 나타내거나, 이전 12개월 내에 심부전으로 입원했다면, 밀리리터당 적어도 400 pg의 NT-proBNP 수준을 나타내야 했다. 기준 심전도에서 심방 세동 또는 심방 조동이 있는 환자는, 심부전 입원 병력에 관계없이, 적어도 900 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 나타내야 했다. 환자는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 또는 사쿠비트릴/발사르탄; 금기되거나 용인되지 않지 않는 한, 베타-차단제, 및 적절하다고 여겨지는 경우, 무기질 코르티코이드 수용체(MR) 제제를 포함하는 심부전을 위한 표준 약물 및 디바이스 요법(device therapy)을 받아야 했다. 가이드라인에서 권장되는 목표에 따라 용량을 개별적으로 최적화해야 하고, 적어도 4주 동안 안정적이어야 했다(유연하게 투여될 수 있는 이뇨제는 제외함). 연구자들은 제2형 당뇨병 환자가 글루코스-저하 요법을 계속 채택해야 하지만, 필요에 따라 조정될 수 있다고 조언하였다. 구체적으로, 프로토콜에서는 인슐린, 설포닐우레아 치료, 또는 둘 다의 용량이, 예를 들어 기준선 헤모글로빈 A1C(HbA1c) 수준이 7% 미만인 환자에서 저혈당증 위험을 최소화하기 위해 감소될 수 있다고 언급되었다.
배제 기준에는 SGLT2 억제제에 의한 최근의 치료 또는 SGLT2 억제제의 불내성, 제1형 당뇨병, 저혈압 증상 또는 95 mm Hg 미만의 수축기 혈압, 최근의 심부전 악화 또는 기타 심혈관 사건 또는 시술(또는 계획된 시술), 및 체표면적 1.73 m2당 분당 30 ml 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)(또는 신장 기능의 급격한 감소)이 포함되었다.
연구 절차
모든 환자는 임상 시험 및 실험실 측정으로부터의 결과를 포함하여, 시험 포함 및 배제 기준을 확인하고 기준 정보를 수집하는 14일의 등록 기간에 서면 동의서(written informed consent)를 제공하고 참가하였다. 이 기간 후에, 환자는 격리된, 고정 무작위 배정 스케줄에 따라, 두 처리의 대략적인 일대일 비율을 보장하기 위해 균형 블록(balanced block)을 사용하여, 1일 1회 다파글리플로진 10 mg 또는 일치하는 위약을 투여받도록 무작위로 배정되었다. 연구자들은 대화형 음성 또는 웹 응답 시스템(interactive voice or web response system)을 사용하여 치료 과제를 입수하였다. 스크리닝시 중앙 실험실에서 확인된 확립된 진단 또는 6.5% 이상(48 mmol/mol 이상)의 HbA1c 수준으로 정의된, 제2형 당뇨병의 진단에 기초하여 무작위 배정을 계층화하였다. 심부전 및 체적 상태의 평가, 부작용, 및 신장 기능 및 칼륨의 확인에 중점을 두어 무작위 배정한 후 14일 및 60일에 환자를 평가하였다. 추가 연구 방문은 4개월에 및 그 후 4개월 간격으로 실시되었다. 프로토콜은 임신 또는 당뇨병성 케톤산증이 발생한 경우 연구 약물을 영구적으로 중단해야 했다. 임의의 급성, 예상치 못한 eGFR 감소, 체적 고갈 또는 저혈압(또는 이를 피하기 위해)으로 인해 용량 감소(매일 다파글리플로진 5 mg 또는 일치하는 위약으로의 감소) 또는 일시적 중단이 허용되었지만, 가능하면, 차후의 용량 증가(또는 치료 재개)가 권장된다.
연구 결과
일차 결과는 심부전 악화 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 첫 번째 에피소드의 복합 구성이었다. 심부전 악화의 에피소드는 심부전으로의 계획되지 않은 입원 또는 정맥 요법을 요하는 긴급한 심부전 방문이었다.14 이차 결과 중 첫 번째는 심부전 입원 또는 심혈관 사망의 복합 구성이었다. 추가적인 이차 결과는 재발성 심부전 입원의 총 횟수(반복 입원 포함) 및 심혈관 사망; 0 내지 100의 점수를 사용한 캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ)의 총 증상 점수에서 기준선부터 8개월까지의 변화, 더 높은 점수는 더 적은 증상을 나타내고 5점 이상의 변화는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주됨15; 50% 이상의 eGFR의 지속적 감소, 말기 신장 질병(15 mL/분/1.73 m2 미만으로 eGFR 지속, 지속적인 투석 치료 또는 신장 이식으로 정의됨) 또는 신장 사망(renal death)으로 이루어진 복합적 신장 기능 악화 결과의 발생률; 및 임의의 원인으로 인한 사망이었으며; 모든 경우에 지속은 적어도 28일 동안 계속됨을 의미한다.12
결과는, 사전 지정된 기준에 따라, 치료 과제에 대해 맹검된, 임상-종점 위원회(clinical-end-points committee)에 의해 판정되었다.
통계 분석
일차 결과로 위약과 비교된 다파글리플로진에 대한 0.80의 위험 비(HR)가 추정되었다. 5%의 양측 알파를 사용하여, 본 발명자들은 844개의 일차 종점이 가설 검증을 위해 90%의 통계적 검증력을 제공할 것으로 추산하였다. 위약 처리 그룹에서 연간 예상되는 11%의 사건 발생률(event rate)로, 대략 4500명의 환자가 18개월의 예상 모집 기간 및 대략 24개월의 평균 후속 기간을 기준으로, 필요한 수의 일차 사건을 제공하는 것으로 추정되었다. 상기 지정된 순서대로 일차 및 이차 종점에 대한 사전 지정된 계층적 시험을 포함하여, 비공개 시험 절차(closed testing procedure)가 사용되었다. 일차 종점 및 이차 종점에 대한 다중성을 위해 하나의 중간 효능 분석을 고려하여, 1종 오류를 양측 0.0499 알파 수준에서 조절하였다.
무작위로 배정된 모든 환자로부터의 데이터를 치료 의도 원칙(intention-to-treat principle)에 따라 일차 및 이차 결과의 분석에 포함시켰다. 기준선 특성은 평균 및 표준 편차, 중앙값 및 사분위간 범위, 또는 백분율로 요약되었다. 당화 혈색소 수준(HbA1c) 및 체중과 같은 경도 척도는 반복 측정을 위해 혼합 모델을 사용하여 분석되었으며, 처리 그룹 간의 최소-자승 평균 차이는 95% 신뢰 구간과 함께 추정되었다. 시간-대-사건 데이터는 카플란-마이어 추정치, 및 고정-효과 인자(fixed-effect factor)로서 심부전 입원 병력 및 치료(신장 종점의 경우, 심부전 입원 병력 대신 기준선 eGFR이 포함되었음)를 사용하는, 당뇨병 상태에 따라 계층화된 콕스(Cox) 비례 위험 모델을 사용하여 평가되었고; 콕스 모델을 사용하여 위험 비, 95% 신뢰 구간, 및 양측 P 값이 산출되었다.
치료 효과를 시험하고 치료 차이를 정량화하기 위해 반-파라미터 비례율 모델(semi-parametric proportional rates model)을 사용하여 총(재발 포함) 사건을 분석하였다.16
KCCQ 총 증상 점수는 치료 효과의 크기를 추정하는 데 사용되는 상응하는 윈 비(win ratio)를 갖는 공분산 방법의 순위 분석을 사용하여 생존 환자의 기준선부터 8개월까지의 점수 변화와 함께 8개월에 환자 바이탈 상태(vital status)를 포함하는 복합 순위-기반 종점으로서 분석되었다.17 14개의 사전 지정된 하위그룹 간의 치료 효과의 일관성을 평가하였다. 사전 지정된 안전성 분석에는 다음이 포함되었다: 심각한 부작용; 연구 치료 중단과 관련된 부작용; "관심 부작용", 즉, 체적 고갈, 신장 사건, 주요 저혈당증 사건, 골절, 당뇨병성 케톤산증, 절단; 푸니에르 괴저(Fournier's gangrene); 및 중요한 실험실 발견. 다파글리플로진에 대한 사전 안전성 데이터의 광범위한 사전 집합을 고려하여 다른 부작용은 일상적으로 수집되지 않았다. 안전성 분석은 무작위로 배정받고, 적어도 1회 용량의 다파글리플로진 또는 위약을 투여받은 환자에서 수행되었다. 피셔의 정확 검정(Fisher's exact test)을 사용하여 부작용 비율을 비교하였다. 분석은 스타타(Stata), 버전 15(미국 텍사스 칼리지스테이션) 및 R 버전 3.5.1(오스트리아 빈의 통계 컴퓨팅(Statistical Computing)을 위한 R 재단)을 사용하여 수행되었다.
결과
연구 환자
2017년 2월 15일부터 2018년 8월 17일까지, 20개국의 410개 센터에서 4744명의 환자를 1일 1회 다파글리플로진 10 mg 또는 일치하는 위약을 투여받도록 무작위로 배정하였다(도 1). 심부전에 대한 환자 및 요법의 특징은 기준선에서 시험 그룹들 간에 잘 균형을 이루었다(표 1).
Figure pat00006
Figure pat00007
* 플러스-마이너스 값은 평균 ±SD이다. 임의의 변수에 대해서는 두 그룹 간에 유의미한 차이가 없었다.
반올림으로 인해 백분율은 총 100이 아닐 수 있다.
ACE는 안지오텐신-전환 효소를 나타내고, ARB는 안지오텐신-수용체 차단제를 나타내고, DPP-4는 디펩티딜 펩티다아제 4를 나타내고, GFR은 사구체 여과율을 나타내고, GLP-1은 글루카곤-유사 펩티드 1을 나타내고, IQR은 사분범위를 나타내고, LVEF는 좌심실 박출률을 나타내고, MRA는 무기질 코르티코이드 수용체 길항제를 나타내고, N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드 및 NYHA는 뉴욕 심장 학회를 나타낸다.
† 인종은 연구자에 의해 보고되었다.
§ 체질량지수는 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 키의 제곱으로 나눈 값이다.
¶ 다파글리플로진 그룹의 추가 82명의 환자 및 위약 그룹의 74명의 환자는 스크리닝 및 무작위 배정시 중앙 실험실에서 측정된 당화 혈색소 수준이 6.5% 이상(48 mmol/mol 이상)인 것으로 정의된 이전에 진단되지 않은 당뇨병을 가졌다.
†† 기준선에서 당뇨병 병력이 있는 환자는: 다파글리플로진 그룹에서 993명 및 위약 그룹에서 990명.
‡ 삽입형제세동기 또는 제세동기를 사용한 심장 재동기화 요법.
** 제세동기를 사용하거나 사용하지 않은 심장-재동기화 요법.
연구-약물 투여 및 추적 검사
사망으로 인한 중단을 제외하고, 연구 약물은 다파글리플로진을 투여받은 249명의 환자(10.5%) 및 위약을 투여받은 258명의 환자(10.9%)에서 중단되었다. 최종 평가에서, 연구 약물을 취한 환자들 중, 다파글리플로진 그룹의 2039명(98.1%)은 매일 10 mg으로 유지되었고; 1993명(98.2%)은 등가 용량의 위약으로 유지되었다. 다파글리플로진 그룹의 환자는 없었지만, 위약 그룹의 2명의 환자는 시험 종료시에 원인 불명의 바이탈 상태를 나타냈다(도 1). 추적 조사의 중간 지속기간은 18.2개월이었다.
연구 결과
심부전 악화 사건 또는 심혈관 원인으로 인한 사망(일차 종점)은 다파글리플로진 그룹의 386명의 환자(16.3%) 및 위약 그룹의 502명의 환자(21.2%)에서 발생하였다(위험 비, 0.74; 95% 신뢰 구간[CI], 0.65 내지 0.85; P<0.001(도 2a 및 표 2). 복합 결과의 3가지 모든 구성요소에 대한 사건 발생률은 다파글리플로진에서 유리하였고; 가장 악화된 심부전 사건은 입원이었다(도 2 및 표 2). 다파글리플로진을 투여받은 환자 중에서, 위약을 투여받은 318명의 환자(13.4%)와 비교하여, 231명(9.7%)이 심부전으로 입원하였다(위험 비, 0.70; 95% CI, 0.59 내지 0.83; P<0.001)(도 2b 및 표 2). 심혈관 원인으로 인한 사망은 다파글리플로진 그룹의 227명의 환자(9.6%) 및 위약 그룹의 273명(11.5%)에서 발생하였다(위험 비, 0.82; 95% CI, 0.69 내지 0.98; P<0.03)(도 2c 및 표 2). 시험 지속기간 동안, 하나의 일차 사건을 예방하기 위해 다파글리플로진으로 치료를 받아야 하는 환자의 수는 21명이었다.
심부전 입원 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 이차 복합 결과는 다파글리플로진에 의해 감소되었다(위험 비, 0.75; 95% CI, 0.65 내지 0.85; P<0.001)(표 2). 다파글리플로진 아암(arm)에서 567건의 총 최초 및 재발 사건(382명의 환자에서 340건의 심부전으로의 입원 및 227건의 심혈관 원인으로 인한 사망)이 있었고, 위약 아암에서 742건의 총 사건(495명의 환자에서 469건의 심부전으로의 입원 및 273건의 심혈관 원인으로 인한 사망)이 있었으며, 이는 0.75의 비율 비(rate ratio)(95% CI 0.65, 0.88; P<0.001)를 초래하였다(표 2).
KCCQ 총 증상 점수는 기준선부터 8개월까지 다파글리플로진 그룹에서 평균 6.1±18.6점 그리고 위약 그룹에서 3.3±19.2점 증가하였다(그룹간 차이, 2.8점; 95% CI, 1.6 내지 4.0(윈 비, 1.18; 95% CI 1.11, 1.26; P<0.001)(표 2). 위약과 비교하여, 다파글리플로진 그룹의 보다 많은 환자는 점수에서 5점 이상의 향상을 나타냈고(58% 대 51%; OR 1.15, 95% CI 1.08, 1.23; P<0.001), 보다 적은 환자는 악화를 나타냈다(25% 대 33%; OR 0.84, 95% CI 0.78, 0.90; P<0.001).
다파글리플로진을 취한 28명의 환자(1.2%) 및 위약을 취한 39명(1.6%)에서 사전 지정된 신장 복합 결과가 발생하였다(위험 비, 0.71; 95% CI, 0.44 내지 1.16; P=0.17)(표 2).
다파글리플로진 그룹에서 총 276명의 환자(11.6%) 및 위약 그룹에서 329명의 환자(13.9%)가 임의의 원인으로 인해 사망하였다(위험 비 0.83; 95% CI, 0.71 내지 0.97)(도 2d 및 표 2). 심부전 악화 및 사망에 대한 다파글리플로진의 효과는 도 3에 요약되어 있다.
일차 결과에 대한 다파글리플로진의 효과는 일반적으로 기준선에서 당뇨병이 없는 환자를 포함하여 사전 지정된 하위그룹에 대해 일관되었지만, NYHA 기능적 클래스 III 및 IV의 환자는 클래스 II와 비교하여 그 이점이 덜 나타났다(도 4). 기준선에서 사쿠비트릴-발사르탄을 취한 환자의 사후 하위그룹 분석에서, 일차 결과에 대한 다파글리플로진 대 위약 위험 비는 사쿠비트릴-발사르탄을 취하지 않은 환자의 0.74(0.65, 0.86)에 비해 0.75(95% CI, 0.50, 1.13)였다.
Figure pat00008
NA는, 계층적-시험 전략에 포함된 결과에 대해서만 P 값이 보고되고 10건 이하의 결과에 대해서는 위험 비 및 95% 신뢰 구간(CI)이 보고되지 않기 때문에 적용 불가능함을 나타낸다.
* 일차 복합 결과 - 긴급한 심부전 방문, 심부전으로의 입원 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 최초 발생으로 분석되었다.
‡ 반-파라미터 비례율 모델에 의해 분석된 (최초 및 재발) 심부전 입원 및 심혈관 사망의 총 수(Lin et al, 200016; LWYY 방법으로 알려짐) - 치료 효과는 비율 비이다.
† 캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ)에 대한 점수는 0 내지 100의 범위이며, 점수가 높을수록 심부전과 관련된 증상 및 신체적 제약이 더 적음을 나타낸다. 치료 효과는 윈-비로 표시된다. 1보다 큰 값은 우세를 나타낸다.
†† 신장 기능 악화 - 복합 결과는 적어도 28일 동안 지속되는 eGFR의 50% 이상 감소, 말기 신장 질병(ESRD) 또는 신장 원인으로 인한 사망의 최초 발생으로 분석되었다. ESRD는 적어도 28일 동안 15 ml/분/1.73 m2 미만으로 지속된 eGFR, 만성 투석 치료(적어도 28일 동안 지속됨) 또는 신장 이식으로 구성되었다. 급성 신장 손상 심각한 부작용: 다파글리플로진 20명(0.8%) 및 위약 41명(1.7%), p=0.007
∥ 안전성 집단은 적어도 1회 용량의 시험 약물을 투여받은 환자: 다파글리플로진 n= 2368 및 위약 n=2368을 포함하였다. 보고된 숫자는 환자이다.
‡‡ 주요 저혈당증은 탄수화물, 글루카곤을 능동적으로 투여하거나 다른 시정 조치를 취하기 위해 또 다른 사람의 도움이 필요한 저혈당증으로 정의되었다. 모든 사례는 기준선에서 당뇨병이 있는 환자에서 발생하였다.
** 모든 당뇨병성 케톤산증 사례는 기준선에서 당뇨병이 있는 환자에서 발생하였다.
다른 결과
당화 혈색소, 헤마토크리트, 혈장 칼륨, 수축기 혈압, 및 체중의 기준선부터 8개월까지의 변화는 표 3에 제시되어 있다. 평균 크레아티닌 농도는 기준선부터 2주까지 다파글리플로진 그룹에서 데시리터당 0.08±0.19 mg 그리고 위약 그룹에서 데시리터당 0.01±0.17 mg 증가하였고(그룹간 차이, 데시리터당 0.07 mg; 95% CI, 0.05 내지 0.08; P<0.001); 8개월에 상응하는 변화는 데시리터당 각각 0.07±0.24 mg 및 0.04±0.25 mg이었다(차이, 데시리터당 0.02 mg; 95% CI, 0.01 내지 0.04; P=0.04). 연간 ml/분/1.732당 eGFR로 기준선부터 720일까지의 변화가 또한 측정되고, 도 15 및 도 16에 도시되어 있다.
Figure pat00009
*기준선에서 당뇨병이 있는 환자에서만 계산됨.
안전성
특히 주목되는 사전 지정된 안전성 결과는 표 2에 제시되어 있다. 다파글리플로진으로 배정된 5명의 환자 및 위약으로 배정된 3명의 환자는 연구 치료를 받지 않았고, 안전성 분석에서 배제되었다. 다파글리플로진 그룹에서는, 위약으로 배정된 환자 중 162명(6.8%)과 비교하여, 178명의 환자(7.5%)가 체적 고갈과 관련된 부작용을 나타냈다. 체적 고갈과 관련된 심각한 부작용은 29명의 다파글리플로진 치료된 환자(1.2%) 및 40명의 위약 그룹의 환자(1.7%)에서 발생하였다, P=0.23.
신장 기능 장애와 관련된 부작용은 다파글리플로진 그룹의 153명의 환자(6.5%) 대 170명의 환자(7.2%)에서 발생하였다(P=0.36)(표 2). 심각한 신장 부작용은 38명의 다파글리플로진 치료된 환자(1.6%) 및 65명의 위약 그룹의 환자(2.7%)에서 발생하였다, P=0.009.
부작용으로 인한 치료 중단은 거의 요구되지 않았다(표 2). 하지의 절단과 골절은 드물었고, 두 처리 그룹에서 각각의 발생률은 비슷했다(표 2). 주요 저혈당증(다파글리플로진 그룹의 4명의 환자 및 위약 그룹의 4명의 환자) 및 당뇨병성 케톤산증(3명 대 0명)도 드물었다(표 2). 푸니에르 괴저 사례는 위약 그룹에서의 1건과 비교하여 다파글리플로진 그룹에서는 보고되지 않았다. 다파글리플로진 그룹에서는 눈에 띄게 과다한 임의의 심각한 부작용(SAE)이 없었다.
논의
좌심실 박출률이 감소된 만성 심부전 환자의 이러한 다기관 무작위 배정된 위약-대조 시험에서, 다파글리플로진은 심부전 악화(심부전으로의 입원 또는 정맥 요법을 요하는 긴급한 심부전 방문) 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 첫 번째 에피소드의 일차 복합 결과의 위험을 감소시켰다. 이러한 결과의 3가지 구성요소 각각은 심부전 입원 및 심혈관 원인으로 인한 사망의 총 수와 마찬가지로 감소되었다. 다파글리플로진은 또한 캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ)의 총 증상 점수로 측정될 때, 심부전 증상을 개선시켰다. 실질적이고 임상적으로 중요한 관찰된 이점은 무작위 배정 후 조기에 발생했으며, 상당수의 환자에서 레닌-안지오텐신 시스템 차단제, 베타-차단제 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제를 포함하여, 심부전에 대한 권장 배경 요법을 받는 참여자에게서 획득되었다.
특히, 다파글리플로진은 제2형 당뇨병이 없는 환자의 55%에서 당뇨병이 있는 참여자와 마찬가지로 효과적이었다. 당뇨병이 없는 환자에서 SGLT2 억제제의 심혈관 이점의 첫 번째 입증은 이러한 유형의 치료가 글루코스 저하 이외의 유익한 작용을 할 수 있다는 사전 제안을 뒷받침한다.4-11 따라서, DAPA-HF로부터의 발견은 잠재적으로 다파글리플로진의 치료적 역할을 당뇨병을 넘어 확장시킨다.
일차 결과의 감소는 일반적으로 나머지 사전 지정된 하위그룹에서 일관되었으나, 하나의 하위그룹은 클래스 II와 비교하여, NYHA 기능적 클래스 III 및 IV의 환자에서 더 적은 이점을 나타내면서 치료 효과의 가능한 이질성(heterogeneity)을 시사하였다. 그러나, 더 낮은 박출률, 더 악화된 신장 기능 및 더 높은 NT-proBNP와 같은, 보다 진행된 질병을 또한 반영하는 다른 하위그룹은 NYHA 클래스에 대한 발견과 일관되지 않았다.
DAPA-HF 시험에서 연구된 집단은 DAPA-HF 환자가 심부전 입원 및 심혈관 원인으로 인한 사망 위험이 훨씬 높다는 점에서 이전의 SGLT2 억제제 시험과는 상당히 달랐다. 대부분 루프 이뇨제 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제로 이미 치료를 받았으며, 다파글리플로진이 다른 환자 그룹에서 보인 예상된 초기 나트륨배설증가(natriuresis) 및 이뇨를 유발할 수 있는지는 알려지지 않았다. 특히 많은 환자들이 만성 신장 질병을 앓고 있기 때문에 이러한 효과는 체적 고갈 및 신장 기능 악화로 이어질 수 있다고 여겨졌다. 이 두 가지 부작용 중 어느 것도 일반적인 것으로 밝혀지지 않았으며(각 처리 그룹에서 각각 8% 미만의 환자에서 발생함), 심각한 신장 부작용은 일반적으로 드물었고, 다파글리플로진 그룹에서는 현저하게 덜 빈번하였다. 전반적으로, 임의의 부작용으로 인해 연구 치료를 중단한 환자는 거의 없었다(각 처리 그룹에서 5% 미만의 환자). 당뇨병성 케톤산증과 마찬가지로, 주요 저혈당증은 드물었고, 당뇨병 환자에서 두 가지 부작용의 모든 사례가 발생하였다.
심부전 입원 및 심혈관 원인으로 인한 사망을 감소시키는 데 레닌-안지오텐신 시스템 차단 단독보다 더 효과적인 사쿠비트릴-발사르탄의 기준선 사용은 낮았다.18 그러나, SGLT2 억제 및 네프릴리신 억제의 추정된 작용 기전은 명확하며, 사후 하위그룹 분석에서 다파글리플로진의 이점은 사쿠비트릴-발사르탄으로 치료되거나 사쿠비트릴-발사르탄 없이 치료된 환자에서 유사하였다.19,20
결론적으로, SGLT2 억제제 다파글리플로진은 제2형 당뇨병이 없는 환자를 포함하여, 박출률이 감소된 심부전 환자에서 심부전 악화 및 심혈관 원인으로 인한 사망 위험을 감소시켰다.
참조문헌:
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18 McMurray J.J. et al., "Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure," N Engl J Med.371:993-1004 (2014).
19 McMurray J.J., "Neprilysin inhibition to treat heart failure: a tale of science, serendipity, and second chances," Eur J Heart Fail. 17:242-247 (2015).
20 Packer M.,"Reconceptualization of the Molecular Mechanism by Which Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Reduce the Risk of Heart Failure Events," Circulation 140:443-445 (2019).
실시예 2
DAPA-HF III상 임상 시험 결과 - 다파글리플로진이 HF 증상, 건강 상태, 및 삶의 질에 미치는 영향
도입
HF 및 HFrEF가 있는 환자는 질환 진행의 위험이 높으며, 이는 임상적 악화, 반복 입원 및 사망을 초래한다. Bui, A.L. et al., Nat Rev Cardiol 8:30-41 (2011). 중요한 것은, 이들이 또한 일상적인 기능과 삶의 질에 영향을 미치는 쇠약 증상의 높은 부담을 경험한다는 것이다. 실제로, 사망 및 입원에 유익한 영향을 미치는 HFrEF를 위한 일부 치료는 건강 상태를 개선시키지 못하여(Reddy, P. and Dunn, A.B., Pharmacotherapy 20:679-689 (2000), 임상 사건을 개선시킬뿐만 아니라 증상 부담 및 신체적 제약을 줄이고 삶의 질을 향상시키는 추가의 효과적인 치료법에 대한 충족되지 못한 높은 필요성이 강조된다. 실제로, 환자의 건강 상태를 개선시키는 것은 심부전 관리의 핵심 목표이며, 실무 지침으로 점점 더 인정받고 있으며(Tsevat, J. et al., J Gen Intern Med. 9:576-582 (1994); Lewis, E.F. et al., J Heart Lung Transplant 20:1016-1024 (2001)), 규제 기관에 의해 중요한 결과로 인정되고 있다. US FDA, "Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry," https://wwwfdagov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry (2019).
실시예 1에서 논의된, DAPA-HF 시험에서, SGLT2 억제제인, 다파글리플로진은 다른 가이드라인-권장 요법에 추가되었고, 사망률 및 HF 입원의 위험을 감소시켰으며, HFrEF가 있는 4,744명의 환자에서 증상을 개선시켰다. 또한, 그 전문이 참조로 포함된, 다음의 문헌을 참조한다: McMurray, J.J.V. et al., N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa1911303 [Epub ahead of print] (2019 Sep 19); McMurray, J.J.V. et al., Eur J Heart Fail 21: 665-675 (2019); McMurray J.J.V. et al., Eur J Heart Fail., doi: 10.1002/ejhf.1548. [Epub ahead of print] (2019 Jul 15). 다파글리플로진이 광범위한 건강 상태 결과에 미치는 영향을 더 잘 이해하기 위해, 심부전 관련 증상, 기능 및 삶의 질을 정량화하는, 검증되고, 자가-관리되는 도구인 KCCQ의 다양한 영역에 대한 효과를 검사하였다.
방법
연구 환자의 설계, 기준선 특징, 및 DAPA-HF 시험의 주요 결과는 실시예 1 및 문헌(참조: McMurray, J.J.V. et al., N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa1911303 [Epub ahead of print] (2019 Sep 19); McMurray, J.J.V. et al., Eur J Heart Fail 21: 665-675 (2019); and McMurray J.J.V. et al., Eur J Heart Fail., doi: 10.1002/ejhf.1548. [Epub ahead of print] (2019 Jul 15))에 기재된 바와 같았다. DAPA-HF 시험에서 일차 임상 결과는, 어느 것이 먼저 발생하든, 심부전 악화(HF 입원 또는 긴급한 HF 방문) 또는 심혈관(CV) 사망의 에피소드의 복합 구성이었다. 추가적인 임상 결과는 HF 입원 또는 CV 사망; HF 사건 악화(HF 입원 또는 긴급한 HF 방문), HF로의 입원, 심혈관 사망 및 모든 원인으로 인한 사망의 발생이었다.
캔자스시티 심근병증 설문지
KCCQ는 (검증된 바와 같이) 현장 연구 직원의 도움 없이 환자에 의해 전자적으로 완료되었고, 무작위 배정시, 4개월 및 8개월에 평가되었다. KCCQ는 지난 2주 동안 증상(빈도, 중증도 및 최근 변화), 신체 기능, 삶의 질, 및 사회적 기능을 정량화하는 23개-항목의 자가-관리 질병-특이적 도구이다. KCCQ에서, 총 증상 점수(TSS)는 증상 빈도 및 중증도를 정량화하고, KCCQ 임상 요약 점수(KCCQ-CSS)에는 신체 기능 및 증상 영역이 포함되며, KCCQ 종합 요약 점수(OSS)는 다음의 영역에서 파생된다(총 증상 점수, 신체 기능, 삶의 질 및 사회적 기능). 각 영역에 대해, 유효성, 재현성, 반응성 및 해석능력(interpretability)이 독립적으로 확립되었다. 점수는 0 내지 100의 범위로 변환되며, 점수가 높을수록 건강 상태가 좋아짐을 반영한다.
통계 분석
이 연구에서, 환자는 기준선 KCCQ-TSS(이차 종점으로서 사전 지정된 KCCQ 영역이었음)의 삼분위에 기초하여 3개의 하위그룹으로 나뉘었다: (i) 65.6점 이하, (ii) 65.7점 내지 87.5점, (iii) 87.5점 초과. 준선 특징은 평균 및 표준 편차, 중앙값 및 사분범위, 또는 백분율로 요약되었다. (치료 배정에 상관없이) KCCQ-TSS의 삼분위에서 CV 사망 및 HF 악화 비율은 카플란-마이어 추정치를 사용하여 계산되고 비교되었다.
KCCQ-TSS 삼분위에서 다파글리플로진 대 위약이 임상 결과에 미치는 영향을 비교하기 위해, 본 발명자들은 카플란-마이어 추정치를 사용하여 시간-대-사건 데이터를 평가하고, 고정-효과 인자로서 HF 입원 이력 및 치료-그룹 배정을 사용하여, 당뇨병 상태에 따라 계층화된, 콕스 비례-위험 모델을 사용하여 위험 비, 95% 신뢰 구간, 및 양측 P 값을 산출하였다.
생존 환자에서 4개월 및 8개월에 평균 KCCQ-TSS, CSS 및 OSS의 처리 그룹 간의 차이를 반복 측정을 위해 혼합 모델을 사용하여 분석하고, 기준선 값에 대해 조정된 처리 그룹 간에 최소-자승 평균 차이를 추정하였다. 반응자 분석은 8개월에 KCCQ의 악화 및 임상적으로 중요한 개선을 나타내는 환자의 비율을 검사하여 수행되었다. KCCQ에 대해 확립된, 임상적으로 의미 있는 역치(5점 이상(최소한 작은), 10점 이상(중간) 및 15점 이상(큰) 변화)는 KCCQ 영역 전체의 모든 반응자 분석을 위해 사용되었다. KCCQ 값 결측을 설명하기 위한 다중 대체(multiple imputation)를 사용하여 다파글리플로진 대 위약으로 치료된 사람들 사이에서 반응자 비율을 비교하였다(하기 참조).
처리 그룹들 간의 차이를 추정하기 위한 오즈비(Odds ratio), 및 이의 상응하는 95% 신뢰 구간 및 2-측 p-값을 로지스틱 회귀 모델(처리 그룹, 계층화 변수(무작위 배정시 T2D) 및 기준선 KCCQ 값을 포함함)로부터 추정하였고; 모델은 KCCQ 값 결측을 설명하는 대체된 데이터(imputed data)를 사용하였으며, 추정치는 루빈 규칙(Rubin's rule)을 사용하여 조합되었다. 결측 데이터는 랜덤 가정에서의 결측 및 예측 평균 매칭 다중 대체 모델, 및 SAS 절차 MI(FCS 스테이트먼트(FCS statement))에서 구현된 완전 조건부 대체법(Fully Conditional Specification)의 방법을 사용하여 대체되었다. 대체 모델에는 처리 그룹, 제2형 당뇨병 무작위 배정 계층, 기준선, 4개월 및 8개월의 KCCQ 점수, 및 무작위 배정부터 4개월까지의 간격 및 4개월부터 8개월까지의 간격에서 연구자가 보고한 HF 사건의 수(0건, 1건, 2건 이상)를 나타내는 범주 변수(categorical variable)가 포함되었다. 사망은 최악의 순위 값을 배정하여 처리되었다. 기준선 KCCQ 점수가 너무 높아서 특정 역치(예를 들어, 5-포인트 역치에 대해 95점 이상의 기준선 점수)에 따라 개선을 경험하기 어려운 환자는 8개월에 이들의 점수가 높게 유지된다면(즉, 95점 이상) 개선된 것으로 정의되었다. 마찬가지로, 기준선에서 KCCQ 점수가 너무 낮아서 악화를 겪기 어려운 환자는 8개월에 이들의 점수가 낮게 유지된다면 악화된 것으로 정의되었다. 모든 분석은 스타타 버전 15.1(미국 텍사스 칼리지스테이션) 및 SAS 버전 9.4(미국 노스캐롤라이나 캐리의 SAS 인스티튜트(SAS Institute))를 사용하여 수행되었다. 0.05의 P-값은 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
결과
전체적으로, 4744명의 환자가 무작위 배정되었다. 4,443명(93.7%)의 환자에서 기준선 KCCQ TSS가 이용 가능하였다. KCCQ TSS 중앙값은 77.1였다(IQR 58.3 내지 91.7). KCCQ-TSS 삼분위에서 환자의 수 및 비율은 표 4에 제시되어 있다.
Figure pat00010
Figure pat00011
환자 특징
기준선에서 더 높은 KCCQ-TSS 점수를 갖는 참여자와 비교하여, 점수가 더 낮은 참여자는 더 젊고, 보다 자주 여성, 백인이며, 유럽 및 아메리카에 등록되어 있었다. 또한, 이들은 체질량지수 및 나트륨이뇨 펩티드 수준이 더 높았고; eGFR이 더 낮았고(표 4); 클래스 II보다 NYHA 기능성 클래스 III/IV에 있을 가능성이 높고, 제2형 당뇨병 및 심방 세동이 있을 가능성이 높았다. 배경 HF 약물과 관련하여, 기준선 KCCQ-TSS가 보다 낮은 환자는 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA) 및 이뇨제로 보다 자주 치료받았다. 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)의 기준선 사용은 일반적으로 낮지만 연령대에 걸쳐 유사하였다. 이식 가능한 심장 장치로 치료받은 환자의 비율은 일반적으로 KCCQ-TSS 하위그룹에서 비슷하였다.
임상 결과
기준선 KCCQ-TSS가 보다 낮은 환자는 보다 높은 비율의 CV 사망 또는 HF 악화를 경험하였다(65.6 이하, 65.7 내지 87.5, 87.5 초과의 KCCQ-TSS 삼분위에 걸쳐 환자에서 각각 25.0%, 17.3%, 및 13.6%; P <0.001). 콕스 비례 위험 모델에서, 기준선 KCCQ-TSS가 보다 낮은 환자는 CV 사망 또는 HF 악화 위험이 더 높았다(87.5 초과의 삼분위: 지시물(Referent); 65.7 내지 87.5의 삼분위: HR 1.30 (95%CI: 1.08-1.56), p=0.006; 65.6 이하의 삼분위: HR 1.93 (95% 1.62-2.30), p<0.001; 도 5).
임상 결과의 범위에 대한 다파글리플로진의 효과는 도 6에 요약되어 있다. 다파글리플로진은 KKCQ-TSS의 전체 범위에 걸쳐 CV 사망 또는 HF 악화의 일차 결과를 감소시켰고, 치료 효과의 이질성 증거는 없었다(최저 삼분위부터 최고 삼분위까지의 HR (95% CI): 각각, 0.70(0.57 내지 0.86), 0.77(0.61 내지 0.98), 및 0.62(0.46 내지 0.83); 이질성에 대한 P = 0.52). CV 사망 또는 HF로의 입원; HF 악화 사건; HF 입원; CV 사망; 및 모든 원인으로 인한 사망에 대해 유사한 결과가 관찰되었다(도 6; 이질성에 대한 모든 P 값 유의미하지 않음).
건강 상태 결과
시간 경과에 따른 KCCQ-TSS, CSS, 및 OSS의 평균 변화는 각각 도 7a, 도 7b 및 도 7c에 제시되어 있다. 다파글리플로진으로 치료받은 환자는 4개월에 평균 KCCQ-TSS, CSS, 및 OSS의 대단하지는 않지만 상당한 개선을 나타냈다(위약보다 각각 1.9점, 1.8점 및 1.7점 더 높음; 모든 경우에 P < 0.0001). 이러한 유익한 효과는 시간이 지남에 따라 증폭되었고, 8개월에 상응하는 평균 차이는 위약에 비해 다파글리플로진에 유리하게 2.8점, 2.5점 및 2.3점 더 높았다(모든 경우에 P <0.0001).
반응자 분석 결과는 도 8a 내지 도 8f에 도시되어 있다. 다파글리플로진으로 치료받은 소수의 환자는 임상적으로 유의미한 악화를 나타냈고(KCCQ-TSS에서 5점 이상의 감소(25.3% 대 32.9%; OR 0.84, 95% CI 0.78 - 0.90; p< 0.0001); 다파글리플로진으로 치료받은 보다 많은 환자는 최소한 약간의 개선(58.3% 대 50.9%), 중간 정도의 개선(54.5% 대 47.6%), 및 큰 개선(54.0% 대 48.2%)을 나타냈다(상응하는 오즈비(OR), 95% CI: 1.15, (1.08 내지 1.23); 1.15(1.08 내지 1.22); 1.14(1.07 내지 1.22); 치료 필요 수(numbers needed to treat; NNT) 각각 14(10 내지 23), 15(11 내지 25), 및 18 (12 내지 35); 모든 경우에 P < 0.0001; 도 8a 내지 도 8b). KCCQ-CSS 및 OSS에 대한 결과는 유사하였다(도 8c 내지 도 8f).
논의
DAPA-HF 시험에서 KCCQ를 사용하여 사전 지정된 건강 상태 평가를 평가한 이러한 전향적 연구에서, 다파글리플로진으로의 치료는 CV 사망 또는 HF 악화의 일차 복합 종점, 및 이의 구성요소를 포함하는, 모든 주요 임상 사건의 위험을, 기준선에서 KCCQ의 전체 범위에 걸쳐 유사한 정도로 감소시켰고, 이는 HF 결과에 대한 다파글리플로진의 유익한 효과가 기준선에서의 건강 상태 손상과 무관하다는 것을 나타낸다. 또한, 다파글리플로진은 KCCQ-TSS, CSS 및 OSS(종합적으로 증상, 신체 기능, 삶의 질 및 사회적 기능을 포함함)를 현저히 개선시켰고, 이러한 효과는 시간이 지남에 따라 증폭되었다. 마지막으로, 다파글리플로진으로 치료받은 환자 중 상당히 적은 환자는 임상적으로 의미 있는 악화를 경험하였고, 상당히 많은 환자는 건강 상태의 최소한 약간의, 중간 정도의 및 큰 임상적으로 의미 있는 개선을 경험하였다. 이러한 효과는 상당했으며, 치료 필요 수는 8개월의 치료 직후 12 내지 18의 범위였다.
이러한 결과는 몇 가지 중요한 의미를 갖는다. 먼저, 기준선 KCCQ-TSS의 하위그룹에 걸친 임상 결과의 분석은 기준선에서 증상 장애(symptomatic impairment)의 정도에 의해 다파글리플로진의 이점에서 이질성의 증거를 나타내지 않는다. 이전에 보고된 일차 종점(CV 사망 또는 HF 악화)에 대한 사전 지정된 하위그룹 분석은, 다파글리플로진의 이점이 NYHA 클래스 III 내지 클래스 IV에 비해 NYHA 클래스 II를 갖는 환자에서 보다 현저할 수 있음을 시사하였다. 그러나, NYHA 클래스는, 예후적으로 중요하지만, 증상 부담에 대한 보다 주관적이고 임의적이며 환자 중심이 아닌 평가를 나타내며; 이러한 보고를 고려할 때, 이전 NYHA 클래스 하위그룹 분석에서 관찰된 결과는 우연한 발견일 수 있었다.
둘째, HFrEF 환자에서 KCCQ에 의해 측정된, 건강 상태에 대한 이전에 보고된 다파글리플로진의 효과에 대한 발견은 실질적으로 확장된다. 미국 내 26개의 장소에 걸쳐 수행된 적당한 크기의 무작위 배정, 위약-대조 시험인, 박출률이 감소된 심부전이 있는 환자의 바이오마커, 증상 및 기능 상태에 대한 다파글리플로진 효과(DEFINE-HF) 시험에서, 다파글리플로진은 또한, 12주의 치료 직후, KCCQ의 몇몇 영역에서 유익한 효과를 갖는 것으로 나타났으며, DAPA-HF 시험에서 관찰된 것보다 위약에 비해 다파글리플로진에 유리하게 약간 더 큰 평균 차이를 나타냈지만, 반응자 분석 및 치료 필요 수는 비슷했다. Nassif, M.E. et al., Circulation 140:1463-1476 (Sept. 2019). 이 발견은 보다 긴 기간의 추적 조사로 훨씬 더 큰 세계적인 시험에서 증상, 기능 및 삶의 질에 대한 이러한 유익한 효과를 확인한다. 종합적으로, DEFINE-HF 및 DAPA-HF 시험 모두에서의 발견은, 다파글리플로진이 KCCQ에 의해 측정된 바와 같이, 심부전 관련 건강 상태를 현저히 개선시키는데, 그 이점은 조기에 나타나고 장기간 지속된다는 것을 보여준다.
셋째, DAPA-HF 시험에서 다파글리플로진 대 위약으로 관찰된 KCCQ의 개선 크기는 HFrEF에 대한 다른 효과적인 요법과 유리하게 비슷하다. 한 예로, If 억제제 이바브라딘 시험을 사용한 수축기 심부전 치료(SHIFT)에서, 이바브라딘은 12개월의 치료 후 KCCQ-OSS에서 2.4점 평균 개선 및 KCCQ-CSS에서 1.8점 평균 개선을 나타냈다. Ekman, I. et al., Eur Heart J 32:2395-2404 (2011). PARADIGM-HF 시험(Lewis, E.F. et al., Circ Heart Fail.10: doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003430 (2017))에서, 사쿠비트릴-발사르탄은 8개월의 치료 후 에날라프릴에 비해 KCCQ-OS 및 KCCQ-CS에서 각각 1.3점 및 0.9점 개선을 나타냈다. HF-ACTION 시험(Flynn, K.E. et al., JAMA 301:1451-1459 (2009))에서, HFrEF에서의 운동 요법은 KCCQ-OSS에서 1.9점 개선을 나타냈다. HFrEF 및 연장된 QRS 간격을 갖는 환자에서 심장 재동기화 요법(CRT)의 MADIT-CRT 시험(Veazie, P. J. et al., J Am Coll Cardiol.　60:1940-1944 (2012))에서, CRT로의 치료는 좌각차단(left bundle branch block; LBBB)이 있는 환자에서 각각 KCCQ-TSS, CSS 및 OSS에서 2.0점, 2.0점 및 2.4점의 개선을 나타냈으며, LBBB가 없는 환자에서는 KCCQ가 크게 개선되지 않았다. 비록 반응자 분석이 이전에는 거의 수행되지 않았지만, DAPA-HF의 반응자 분석에서 다파글리플로진으로 관찰된 이점(치료 필요 수를 포함함)의 크기는 또한 이전에 관찰된 결과와 매우 유리하게 비슷하다(Ekman, I. et al., Eur Heart J 32:2395-2404 (2011)). KCCQ에서 임상적으로 의미 있는 개선을 위한 치료 필요 수는 위약-치료된 환자(또한, 본 연구와 DEFINE-HF 시험 모두에서 보이는 상당한 "위약 효과"와 일치하는 건강 상태의 개선을 경험함)와 다파글리플로진-치료된 환자의 비교에 기초한다는 것을 주목한다. 따라서, 임상 실습에서 건강 상태에 대한 다파글리플로진 효과의 크기(여기서는, 명백히, 위약이 사용되지 않음)는 본 발명자들이 관찰한 것보다 훨씬 클 수 있다. 실행 지침서 및 규제 기관에 의해 승인된 HF 관리의 주요 목표인, 증상 부담과 기능적 제약을 줄이고 삶의 질을 향상시키는 것이 중요하다는 점을 감안할 때, 본 연구 결과는 HFrEF 환자를 위한 새로운 치료 옵션으로서 다파글리플로진에 대한 추가의 지지를 제공한다.
결론
DAPA-HF 시험에서, 다파글리플로진으로의 치료는 HFrEF 환자에서 기준선 KCCQ 값 범위에 걸쳐 사망 및 심부전 입원을 감소시켰으며, 증상 부담, 기능적 상태 및 삶의 질을 개선시켰다. 또한, 다파글리플로진은 건강 상태가 약간, 중간 정도로 및 크게 개선된 환자의 비율을 유의미하게 증가시켰고; 이러한 효과는 상당하며 임상적으로 중요하였다.
실시예 3
DAPA-HF III상 임상 시험 결과 - 당뇨병이 있거나 없는 HF 환자에서 임상, 대사, 혈류역학적 및 신장 결과에 대한 다파글리플로진의 효과
도입
실시예 1에 논의된, DAPA-HF 시험에서, SGLT2 억제는 당뇨병이 있거나 없는 HF 환자에서 HF 악화 사건 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 일차 결과에서 유사한 감소를 초래한다는 것이 입증되었다. 또한, 그 전문이 참조로 포함된, McMurray, J.J.V. et al., Eur J Heart Fail 21: 665-675 (2019); McMurray, J.J.V. et al., N Engl J Med doi: 10.1056/NEJMoa1911303 [Epub ahead of print] (2019 Sep 19)을 참조한다. 이 실시예에 제시된 사전 지정된 분석에서, 다파글리플로진의 효능 및 안전성은, 대사 및 혈류역학적 변화와 함께, DAPA-HF에서 기준선 당화 혈색소(일명 헤모글로빈 A1c 또는 HbA1c) 범위에 걸쳐 HF 환자에서 설명된다.
방법
DAPA-HF 연구 환자의 자격 요건, 기준선 특징 및 배제 기준은 실시예 1 및 문헌(참조: McMurray J.J.V. et al., Eur J Heart Fail., doi: 10.1002/ejhf.1548. [Epub ahead of print] (2019 Jul 15); McMurray, J.J.V. et al., Eur J Heart Fail 21: 665-675 (2019); McMurray, J.J.V. et al., N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa1911303 [Epub ahead of print] (2019 Sep 19))에 기재된 바와 같았다. 연구 절차, 연구 결과 및 통계 분석도 실시예 1 및 문헌(참조: McMurray, J.J.V. et al., Eur J Heart Fail 21: 665-675 (2019); McMurray, J.J.V. et al., N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa1911303 [Epub ahead of print] (2019 Sep 19)))에 기재된 바와 같았다.
당뇨병 상태의 기준선 범주화
연구자는 환자가 등록 방문시(1차 방문) 당뇨병 병력이 있었는지를 기록하였다. 환자는 또한 1차 방문 및 다시 14일(±7일) 이후에 발생하는 2차 방문(무작위 배정 방문)시 중앙 실험실에서 당화 혈색소(HbA1c) 수준을 측정하였다. 이러한 사전 지정된 하위그룹 분석을 위해, 환자는 당뇨병 병력이 있거나 1차 및 2차 방문 모두에서 당화 혈색소가 적어도 6.5%(48 mmol/mol 이상)라면 당뇨병이 있는 것으로 범주화되었다. 1차 및 2차 방문 둘 모두에서 당화 혈색소 수준이 5.7% 미만(39 mmol/ml 미만)인 환자는 당화 혈색소가 정상인 것으로 간주되었다. 이 연구의 목적상, 당화 혈색소가 5.7% 이상 및 6.5% 미만인 환자는 당뇨병 전증 Id.가 있는 것으로 간주되었다.
결과
환자
기준선에서 혈당 상태
포함된 4,744명의 환자 중, 2605명(55%)은 당뇨병을 나타내지 않았다. 나머지 중, 1983명(41.8%)은 스크리닝시 당뇨병 병력이 있었고, 추가로 156명(3.3%)은 이전에 진단되지 않은 당뇨병을 갖는 것으로, 즉 1차 방문(등록) 및 2차 방문(무작위 배정) 모두에서 당화 혈색소가 6.5% 이상인 것으로 밝혀졌다. 당뇨병이 없는 2605명의 환자 중, 1748명(67.1%)은 1차 방문 또는 2차 방문시 당화 혈색소 수준이 5.7% 이상이었고, 839명의 환자(32.2%)는 1차 방문 및 2차 방문 모두에서 당화 혈색소 수준이 5.7% 미만이었다. 또한, 12명의 환자는 단 1회 당화 혈색소 측정값이 5.7% 미만이었고, 6명의 환자는 양쪽 기준선 당화 혈색소 측정치가 결측되었다(이들 18명의 환자는 정상 당화 혈색소 그룹에 포함되었음).
기준선 혈당 상태에 따른 환자 특징
당뇨병이 있거나 없는 환자의 기준선 특징은 표 5에 제시되어 있으며, 이는 각각의 환자 그룹 내에서 다파글리플로진 또는 위약에 배정된 환자들 간에 잘 균형을 이루었다(표 6). 당뇨병이 없는 환자는 흑인일 가능성이 적었고 당뇨병이 있는 참여자보다 허혈성 병인이 있을 가능성이 적었다(표 5). 평균 체질량지수, 심박수, 수축기 혈압, 및 NT-proBNP 수준은 당뇨병이 있는 참여자와 비교하여 당뇨병이 없는 참여자에게서 더 낮았다. 평균 eGFR은 당뇨병이 있는 참여자와 비교하여 당뇨병이 없는 참여자에게서 더 높았다. 당뇨병이 없는 환자의 평균 당화 혈색소 수준은 당뇨병이 있는 환자에 대한 7.4%와 비교하여 5.8%였다. 당뇨병의 중간 지속기간은 7.41년이었다(IQR 2.75, 13.5).
기준선에서, NYHA 기능적 클래스 및 KCCQ-TSS 둘 모두는 당뇨병이 있는 환자와 비교하여 당뇨병이 없는 환자에서 더 우수하였다.
Figure pat00012
Figure pat00013
T2DM = 제2형 당뇨병.
* 플러스-마이너스 값은 평균 ±SD이다.
반올림으로 인해 백분율은 총 100이 아닐 수 있다.
ACE = 안지오텐신-전환 효소, ARB = 안지오텐신-수용체 차단제, DPP-4 = 디펩티딜 펩티다아제 4, GFR = 사구체 여과율, GLP-1 = 글루카곤-유사 펩티드 1, IQR = 사분범위, LVEF = 좌심실 박출률, MRA = 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, NT-proBNP = N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드, NYHA = 뉴욕 심장 학회, KCCQ-TSS = 캔자스시티 심근병증 설문지 총 증상 점수- 0 내지 100의 범위, 점수가 높을수록 심부전과 관련된 증상 및 신체적 제약이 더 적음을 나타냄.
† 인종은 연구자에 의해 보고되었다.
§ 체질량지수는 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 키의 제곱으로 나눈 값이다.
¶ 다파글리플로진 그룹의 993명의 환자(41.8%) 및 위약 그룹의 990명의 환자(41.8%)는 기준선에서 당뇨병 병력이 있었다. 다파글리플로진 그룹의 추가 82명의 환자 및 위약 그룹의 74명의 환자는 스크리닝 및 무작위 배정시 중앙 실험실에서 측정된 당화 혈색소 수준이 6.5% 이상(48 mmol/mol 이상)인 것으로 정의된 이전에 진단되지 않은 당뇨병을 가졌다.
‡ 삽입형제세동기 또는 제세동기를 사용한 심장 재동기화 요법.
**제세동기를 사용하거나 사용하지 않은 심장-재동기화 요법.
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
* 플러스-마이너스 값은 평균 ±SD이다.
반올림으로 인해 백분율은 총 100이 아닐 수 있다.
ACE = 안지오텐신-전환 효소, ARB = 안지오텐신-수용체 차단제, DPP-4 = 디펩티딜 펩티다아제 4, GFR = 사구체 여과율, GLP-1 = 글루카곤-유사 펩티드 1, IQR = 사분범위, LVEF = 좌심실 박출률, MRA = 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, NT-proBNP = N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드, NYHA = 뉴욕 심장 학회, KCCQ-TSS = 캔자스시티 심근병증 설문지 총 증상 점수- 0 내지 100의 범위, 점수가 높을수록 심부전과 관련된 증상 및 신체적 제약이 더 적음을 나타냄.
† 인종은 연구자에 의해 보고되었다.
§ 체질량지수는 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 키의 제곱으로 나눈 값이다.
¶ 다파글리플로진 그룹의 993명의 환자(41.8%) 및 위약 그룹의 990명의 환자(41.8%)는 기준선에서 당뇨병 병력이 있었다. 다파글리플로진 그룹의 추가 82명의 환자 및 위약 그룹의 74명의 환자는 스크리닝 및 무작위 배정시 중앙 실험실에서 측정된 당화 혈색소 수준이 6.5% 이상(48 mmol/mol 이상)인 것으로 정의된 이전에 진단되지 않은 당뇨병을 가졌다.
‡ 삽입형제세동기 또는 제세동기를 사용한 심장 재동기화 요법.
**제세동기를 사용하거나 사용하지 않은 심장-재동기화 요법.
결과
기준선 혈당 상태에 따른 결과
당뇨병이 없는 환자는 사전 지정된 사망률 및 HF 악화 결과의 비율이 더 낮았다(표 7, 도 9a 내지 도 9d, 및 도 10a). 당뇨병이 없는 참여자 중에서, 일차 종점의 비율은 기준선 당화 혈색소의 상위 3분의 1(6.0% 이상)에 있는 참여자 즉, 당뇨병 전증 개인에게서 가장 높았다(도 10a). 신장 복합 종점의 위험도 당뇨병이 없는 참여자에게서 더 낮았다(도 14). 대조적으로, KCCQ-TSS의 기준선으로부터의 전반적인 변화는 당뇨병이 있거나 없는 참가자 간에 차이가 없었다.
Figure pat00017
Figure pat00018
T2DM = 제2형 당뇨병.
NA는 10건 이하의 결과에 대해 P 값이 보고되지 않기 때문에 적용 불가능함을 나타낸다.
*일차 복합 결과 - 긴급한 심부전 방문, 심부전으로의 입원 또는 심혈관 원인으로 인한 사망의 최초 발생으로 분석되었다.
‡ 반-파라미터 비례율 모델에 의해 분석된 (최초 및 재발) 심부전 입원 및 심혈관 사망의 총 수(Lin et al, 200016; LWYY 방법으로 알려짐) - 치료 효과는 비율 비이다.
† 캔자스시티 심근병증 설문지(KCCQ) 총 증상 점수에 대한 점수는 0 내지 100의 범위이며, 점수가 높을수록 심부전과 관련된 증상 및 신체적 제약이 더 적음을 나타낸다. 치료 효과는 윈-비로 표시된다. 1보다 큰 값은 우세를 나타낸다.
†† 신장 기능 악화 - 복합 결과는 적어도 28일 동안 지속되는 eGFR의 50% 이상 감소, 말기 신장 질병(ESRD) 또는 신장 원인으로 인한 사망의 최초 발생으로 분석되었다. ESRD는 적어도 28일 동안 15 ml/분/1.73 m2 미만으로 지속된 eGFR, 만성 투석 치료(적어도 28일 동안 지속됨) 또는 신장 이식으로 구성되었다. 급성 신장 손상 심각한 부작용: 다파글리플로진 20명(0.8%) 및 위약 41명(1.7%), p=0.007
기준선 혈당 상태에 따른 다파글리플로진 대 위약의 효과
다파글리플로진이 일차 복합 결과, 및 각각의 개별 사망률 및 병원 입원 결과, 뿐만 아니라 정맥 치료를 요하는 심부전 악화로 인한 긴급한 방문에 미치는 영향은 표 7 및 도 10b에 제시되어 있다. 다파글리플로진이 각각의 결과에 미치는 영향은 연구 약물이 신장 복합 결과에 미치는 영향과 마찬가지로, 당뇨병이 있거나 없는 환자에서 유사하였다.
기준선에서 당뇨병이 없는 환자 중에서, 3개의 동등한 그룹으로 나뉠 때, 다파글리플로진이 일차 결과에 미치는 영향은 당화 혈색소 범위에 걸쳐 일관되었다(도 10a). 구체적으로, 가장 낮은 3분의 1(5.6% 이하의 당화 혈색소 수준)에 있는 환자의 경우, 다파글리플로진 대 위약 위험 비는, 중간 3분의 1(5.6% 초과 내지 6.0% 미만)에 대한 0.71(0.48, 1.04) 및 가장 높은 3분의 1(6.0% 이상)에 있는 환자에 대한 0.72(0.52, 1.00)와 비교하여 0.74(95% CI 0.53, 1.04)였다; P 상호작용 = 0.837. 연속 변수로서 당화 혈색소를 사용한 추가적인 분석은 포함된 범위에 걸쳐 다파글리플로진의 이점을 입증하였다(도 12a 내지 도 12d).
기준선과 8개월 사이에, KCCQ-TSS는 당뇨병이 없는 환자에서 위약에 비해 다파글리플로진을 사용하여 2.2점(95% CI 0.7-3.7) 더 증가하였고, 당뇨병이 있는 환자에서 3.5점(95% CI 1.6-5.4) 더 증가하였다; P 상호작용 = 0.176(표 7).
당뇨병이 없는 환자에서, 위약 그룹에서보다 다파글리플로진 그룹에서 더 많은 환자가 KCCQ-TSS에서 적어도 5점의 증가(최소한의 중요한 차이)를 자가 보고하였고(57.7% 대 51.7%; 오즈비 1.12(95% CI 1.03,1.22), 보다 적은 환자가 유의미한 악화를 보고하였다(26.0% 대 31.3%; 오즈비 0.88(0.81, 0.97); 두 비교 모두에 대해 P<0.01. 당뇨병이 있는 환자에서의 상응하는 비율은 다음과 같았다: 5점 이상의 개선 - 58.9% 대 49.9% 오즈비 1.20(1.09, 1.31); 및 악화 24.5% 대 34.8% 오즈비, 0.78(0.71, 0.87); 두 비교 모두에 대해 P<0.001(개선에 대한 P 상호작용=0.294 및 악화에 대한 P 상호작용=0.075).
당뇨병이 없는 개인에서, 157명은 시험 중에 T2D를 발달시켰으며, 그 중 150명(95.5%)은 당뇨병 전증(A1c 5.7% 내지 6.4%)을 나타냈다(보다 제한적인 6.0% 내지 6.4% 기준을 사용하는 경우 136명[86.6%].) 부수적(incident) T2D가 있는 환자는 당뇨병이 없는 상태로 남아 있는 환자보다 평균 기준선 A1c가 더 높고(6.2 ±0.3 대 5.7 ±0.4%; p<0.001), BMI가 더 크고(28.5 ±5.9 대 27.1 ±5.7 kg/m2; p=0.003), eGFR이 더 낮았다(61.5 ±17.4 대 68.2 ±19.3 ml/분/1.73 m2; p<0.001). 다파글리플로진은 신규-발병 당뇨병을 32%까지 감소시켰다: 위약 93/1307(7.1%) 대 다파글리플로진 64/1298(4.9%); HR 0.68(95% CI, 0.50-0.94; p=0.019)(콕스.)(도 17).
실험실 척도, 체중, 및 혈압
도 11a 내지 도 11e는 기준선 값에 대해 조정된, 실험실 측정, 체중 및 혈압의 변화를 도시한다. 당뇨병이 없는 환자에서 당화 혈색소의 변화는 거의 없었지만, 당뇨병이 있는 환자에서는 60일까지 보통의 감소가 있었다(P 상호작용 <0.0001)(도 11a). 두 환자 그룹 모두에서 체중 및 수축기 혈압이 감소하였다(각각 도 11b 및 도 11c). 헤마토크리트는 안정기(plateau)가 대략 4개월 후에 도달하면서 두 환자 그룹 모두에서 다파글리플로진을 사용하여 증가하였고; 당뇨병이 있는 환자보다 당뇨병이 없는 환자에서의 증가가 더 적었다(P 상호작용 = 0.0002)(도 11d). 치료간 차이가 6개월까지 줄어들었음에도 불구하고, 두 그룹 모두에서 다파글리플로진에 의한 크레아티닌의 초기 증가가 약간 있었고; 당뇨병이 있는 환자보다 당뇨병이 없는 환자에서의 증가가 더 적었다(P 상호작용 = 0.0005) (도 11e).
N-말단 프로-B형 나트륨이뇨 펩티드
당뇨병이 없는 환자에서, NT-proBNP는 기준선과 8개월 사이에 다파글리플로진 그룹에서 144 ± 2286 pg/ml 감소하였고, 위약 그룹에서 84 ± 2993 pg/ml 증가하였다; 치료간 차이 -278(-485 내지 -71) pg/ml; p=0.009. 당뇨병이 있는 참여자에서의 상응하는 변화는 다파글리플로진 그룹에서 257 ± 2502 pg/ml의 감소 및 위약 그룹에서 121 ± 2884 pg/ml의 증가였다; 치료간 차이 -333 (-562 내지 -104) pg/ml; p=0.004(P 상호작용= 0.728).
내약성 및 안전성
당뇨병이 없는 환자 중에서, 다파글리플로진 그룹의 144명의 환자(11.1%) 및 위약 그룹의 141명의 환자(10.8%)는 연구 약물을 중단시켰다. 당뇨병이 있는 환자에서, 이러한 수치는 각각 105명(9.8%) 및 117명(11.0%)이었다.
가장 흔한 관심 부작용은 체적 고갈 및 신장 손상과 관련된 부작용으로, 당뇨병이 있는 참여자보다 당뇨병이 없는 환자에서 더 드물었다(표 8). 이러한 부작용의 발생률은 양쪽 환자 그룹에서 다파글리플로진과 위약 사이에 차이가 없었다.
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
T2DM = 제2형 당뇨병.
NA는 10건 이하의 결과에 대해 P 값이 보고되지 않기 때문에 적용 불가능함을 나타낸다.
*안전성 집단은 적어도 1회 용량의 시험 약물을 투여받은 환자를 포함하였다: 다파글리플로진 n= 2368 및 위약 n=2368. 보고된 수는 환자이다.
‡‡주요 저혈당증은 탄수화물, 글루카곤을 능동적으로 투여하거나 다른 시정 조치를 취하기 위해 또 다른 사람의 도움이 필요한 저혈당증으로 정의되었다.
혈청 크레아티닌의 배가(doubling)는 다파글리플로진에 배정된 당뇨병이 없는 22명의 환자(1.7%) 및 위약에 배정된 36명의 환자(2.8%)에서 발생하였고, P=0.08; 당뇨병이 있는 참여자에서의 상응하는 수치는 21명(2.0%) 및 41명(3.9%)이었다, P=0.01.
3명의 환자(0.06%)가 시험에서 확정적이거나 가능한 당뇨병성 케톤산증을 경험하였고, 모두 다파글리플로진에 무작위 배정된 당뇨병이 있는 환자였다. 8명의 환자(0.17%)는 시험에서 주요 저혈당증을 경험하였고, 8명 모두 당뇨병이 있었으며: 4명은 다파글리플로진에 무작위 배정되었고, 4명은 위약에 무작위 배정되었다. 전체적으로, 25명의 환자(0.53%)가 절단술을 받았는데, 당뇨병이 없는 개인 중에서는 다파글리플로진 그룹에서 1건, 위약 그룹에서 3건, 당뇨병이 있는 환자 중에서는 다파글리플로진 그룹에서 12건, 위약 그룹에서 9건이 발생했다.
논의
박출률이 감소된 HF 환자에 대한 이러한 분석으로부터의 주요 발견은 SGLT2 억제제 다파글리플로진이 당뇨병이 있거나 없는 사람에서 모든 사전 지정된 사망률 및 입원 결과를 유사한 정도로 개선한다는 것이었다. 또한, 당뇨병이 없는 개인 중에서, 다파글리플로진에 의한 일차 결과의 감소는 범주 측정(categorical measure)으로 평가되든 또는 연속 측정으로 평가되든지, 기준선에서 당화 혈색소 수준의 범위에 걸쳐 일관되었다. 실제로, 뜻밖에, 당뇨병이 없는 참여자의 삼분위 분석은 당화 혈색소 기준에 따라, 당뇨병 전증의 미국(5.6% 이상) 및 유럽(6.0% 이상) 정의를 반영하는 분위수(quantile)를 선택하였다(American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2019, Diabetes Care 42(Suppl 1): S13-S28 (2019); Chatterton, H. et al., BMJ 345: e4624 (2012)). 다파글리플로진의 이점은 양쪽 정의를 사용하여 진단된, 당뇨병 전증이 있는 개인 및 당화 혈색소가 정상인 개인에서 유사하였다. 이 데이터는 SGLT2 억제의 이점이 당뇨병 또는 당뇨병 전증 환자에 국한되지 않고, 혈당 상태와 관계없이, 박출률이 감소된 심부전 환자에게 적용 가능하다는 강력한 증거를 제공한다. 또한, 관찰된 이점은 레닌-안지오텐신 시스템 차단제, 베타-차단제 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제를 포함하여, 이미 HF에 대한 권장 요법을 받은 참여자에게서 얻어졌다.
본 분석은 또한 당뇨병이 있거나 없는 사람들에서 다파글리플로진이 대사, 혈류역학적 및 인체계측적(anthropometric) 척도에 미치는 영향을 입증한다. 예상대로, 다파글리플로진은 제2형 당뇨병이 있는 환자에서 당화 혈색소를 감소시켰지만, 당뇨병이 없는 사람에서는 이러한 척도에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 다파글리플로진이 체중, 혈압, 헤마토크리트, 크레아티닌 및 NT-proBNP에 미치는 영향은 당뇨병이 있거나 없는 사람에서 방향적으로 유사했지만, 전자 그룹에서 어느 정도 더 뚜렷했다.
다파글리플로진의 이점은 혈장 글루코스의 저하와 무관하다는 것이 이 시험의 발견으로부터 추론될 수 있다. 이뇨 효과를 포함하여 SGLT2 억제제에 대한 다른 작용 기전이 제안되었다. (Hallow, K.M. et al., Diabetes Obes Metab 20: 479-487 (2018); McMurray, J., J Diabetes Complications 30:3-4 (2016)). 이 기전은 본 시험에서 직접적으로 측정되지 않았지만, 수축기 혈압 및 체중의 조기 감소와 크레아티닌 증가는 이뇨 작용과 일치하였다. 그러나, 특히 HF 환자, 특히 당뇨병이 없는 환자에서 통상적인 이뇨 요법에 추가될 때, SGLT2 억제제가 소변 나트륨 및 수분 배출에 미치는 영향에 관해서는 알려진 바가 거의 없다. (Hallow, K.M. et al., supra; Devineni, D. et al., Clin Ther 36: 698-710 (2014); Nassif, M.E. et al., Circulation (2019 Sep); Kosiborod, M. et al., J Diabetes Complications 31: 1215-1221 (2017)). 크레아티닌 및 헤마토크리트의 증가에 대한 다른 가능한 설명도 있다. SGLT2 억제제는 이뇨와 무관하게 요세관-사구체 피드백(tubulo-glomerular feedback)을 유발하는 것으로 여겨지며, 이는 수입사구체세동맥(afferent glomerular arteriole)의 수축 및 사구체 여과율의 감소를 촉진시킨다. (Heerspink, H.K. et al., Circulation 134: 752-72 (2016); Kidokoro, K. et al., Circulation 140: 303-315 (2019). 마찬가지로, 헤마토크리트의 증가는 신장 기능의 SGLT2 억제제 매개된 개선으로 인한 신장 에리스로포이에틴 분비의 증가에 기인할 수 있다. (Yanai, H. et al., J Clin Med Res 9:178-179 (2017)). 본 발명자들이 관찰한 크레아티닌 및 헤마토크리트의 변화의 시간 과정은 상당히 달랐으며, 크레아티닌의 초기 증가는 14일 후에 역전된 반면, 헤마토크리트는 처음 4개월 동안 점진적으로 증가하고, 그 후 안정 상태를 유지하였다. 이뇨로 인한 체적 수축은 이러한 확산적 변화를 설명하지 못할 것이다.
이온 수송체, 섬유증, 아디포카인, 교감 신경계 활성 및 혈관 기능에 대한 효과를 포함하는 다른 이뇨-독립적 작용이 또한 제안되었지만, 이를 뒷받침하는 임상 증거는 드물다. (Thomas, M.C. et al., Diabetologia 61:2098-2107 (2018); Garg, V. et al., Prog Cardiovasc Dis pii: S0033-0620 (19) 30102-1 (2019); Wojcik, C. et al., Curr Cardiol Rep 21: 130 (2019); Verma S. et al., Diabetologia 61: 2108-2117 (2018). 일부 데이터는 SGLT2 억제제가 좌심실 질량을 감소시킬 수 있고, 심장 리모델링에 대한 효과가 다파글리플로진을 사용하여 NT-proBNP에서 관찰된 감소를 설명할 수 있음을 시사한다. (Verma, S. et al., Circulation (2019 Aug. 22)). 최근의 실험 연구는 또한 당뇨병이 없는 동물에서 심장 구조 및 기능에 미치는 SGLT2 억제제의 이점을 보여주었다. (Thomas, M.C. et al., Diabetologia 61:2098-2107 (2018); Yurista, S.R. et al., Eur J Heart Fail 21:862-873 (2019); Garg, V. et al., Prog Cardiovasc Dis pii: S0033-0620 (19) 30102-1 (2019)). 신장 기능 저하를 예방하는 것도 심부전에 도움이 될 수 있다.
체적 고갈과 관련된 심부전의 맥락에서 다른 주요 관심 부작용의 전체 비율은 당뇨병이 있거나 없는 참여자에서 낮고 유사하였다. 이 발견은 또한 이뇨 작용이 다파글리플로진의 유익한 효과의 근간이 되는 주요 기전이 아닐 것이라는 견해와 일치한다. 다른 사전 지정된 안전성 결과는 두 환자 그룹에서 드물었고, 연구 약물의 중단도 두 그룹에서 드물었다. 당뇨병이 없는 임의의 환자에서는 주요 저혈당증이나 당뇨병성 케톤산증이 발생하지 않았다. 사전 지정된 신장 결과에 유의미한 영향을 나타내지 않았지만, 이는 소수의 환자에서 발생하였다. 그러나, 혈청 크레아티닌의 배가는 당뇨병이 있거나 없는 환자 둘 모두에서 다파글리플로진을 투여받은 환자에서 현저하게 더 드물었음이 밝혀졌다. 다파글리플로진에 배정된 환자에서는 위약에 비해 심각한 신장 부작용도 더 드물었다.
결론적으로, 박출률이 감소된 HF 환자에서, SGLT2 억제제 다파글리플로진은 기준선 당뇨병 상태와 관계없이 그리고 당화 혈색소 수준과 무관하게, 심부전 악화 및 심혈관 원인으로 인한 사망의 위험을 감소시키고, 증상을 개선시켰다. 이러한 이점은 당뇨병이 있거나 없는 사람 모두에서 최고(on-top)의 탁월한 표준 치료인 것으로 관찰되었다. 종합하면, 이들 데이터는 당뇨병이 있거나 없는 사람에서, 혈당 상태와 관계없이, 박출률이 감소된 심부전의 치료제로서 다파글리플로진의 사용을 뒷받침한다.
본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함한 모든 참조 문헌은 각각의 참조 문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조로 포함되는 것으로 지시되고 본원에 그 전문이 제시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 값의 범위의 열거는 단지, 달리 본원에 지시되지 않는 한, 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 사용하기 위한 것이며, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥 상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예를 들어")의 사용은 단지 본 개시를 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 주장되지 않는 한 본 개시의 범위에 제한을 두지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 청구되지 않은 임의의 요소가 본 개시의 실시에 필수적인 것으로 지시하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 개시를 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여, 본 개시의 다양한 구현예가 본원에 기재된다. 이러한 구현예의 변형은 전술한 설명을 읽으면 당업자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 숙련가가 이러한 변형을 적절히 이용할 것을 기대하며, 본 발명자들은 본원에 구체적으로 설명된 것과 다르게 본 개시를 실시하고자 한다. 따라서, 본 개시는 적용 가능한 법칙에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구범위에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형의 상기-기재된 요소의 임의의 조합이 본 개시에 포함된다.
실시예 4
DAPA-HF III상 임상 시험 결과 - 다파글리플로진이 HF 환자의 고칼륨혈증의 감소에 미치는 영향
도입
고칼륨혈증은 종종 박출률이 감소된 심부전(HFrEF) 환자에서 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA)의 사용을 제한하여, 이들 환자가 생명을 구하는 치료를 받아들이지 못하게 한다. 본 실시예에 제시된 사전 지정된 분석에서, 나트륨-글루코스 공수송체 2(SGLT-2) 억제제 다파글리플로진의 효능을 평가하여 다파글리플로진으로의 치료가 HFrEF 환자에서 MRA 사용과 관련된 고칼륨혈증의 위험을 감소시키는지를 결정하였다.
방법
콕스 회귀 분석을 사용하여, 배경 MRA 사용, 및 무작위화 치료 배정에 따라 다파글리플로진 및 심부전으로 인한 부작용의 예방 시험(DAPA-HF)에서 경증 고칼륨혈증(5.5 mmol/L 초과의 칼륨) 및 중등도/중증 고칼륨혈증(6.0 mmol/L 초과)의 발달 위험을 검사하였다.
결과
전체적으로, DAPA-HF에서 3370명(70.1%)의 환자가 MRA로 치료되었다. 위약이 제공된 환자 중 204명(12.6%) 및 40명(2.4%)과 비교하여 다파글리플로진으로 치료된 환자 중 180명(11%) 및 21명(1.2%)의 환자에서 경증 고칼륨혈증 및 중등도/중증 고칼륨혈증이 발생하였다(표 8 및 도 18a 내지 도 18B). 이는 다파글리플로진을 위약과 비교하면서 경증 고칼륨혈증에 대해 0.86(0.70 내지 1.05)의 위험 비 및 중등도/중증 고칼륨혈증에 대해 0.50(0.29, 0.85)의 위험비를 산출하였다. 다파글리플로진으로의 치료는 HFrEF 환자에서 MRA 사용과 관련된 중등도/중증 고칼륨혈증의 발생률을 반감시켰다.
Figure pat00022
*기준선 칼륨에 대해 조정되고 무작위 배정시 당뇨병 상태에 따라 계층화된 모델. *기준선 K+가 5.5 초과인 환자는 배제됨(n=145) **기준선 K+가 6.0 초과인 환자는 배제됨(n=25)

Claims (11)

  1. 급성 심근경색증 후 환자의 심부전으로 인한 입원률 및 심혈관 사망률을 감소시키기 위한 제약 조성물로서;
    이때 상기 환자가 제2형 당뇨병이 없고;
    이때 상기 환자가 하나 이상의 치료 표준 HF 제제(standard of care HF agent)를 또한 투여받고;
    이때 상기 심부전으로 인한 입원률 및 심혈관 사망률은 하나 이상의 치료 표준 HF 제제만을 취한 환자의 투여 요법에 비해 감소된 것인,
    치료 유효량의 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 환자는 치료 유효량의 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물로 치료를 개시하고 7일 이내에 급성 심근경색증을 경험한 것인, 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 급성 심근경색증이 STEMI(ST 세그먼트 상승 심근경색증) 또는 NSTEMI(비-ST 세그먼트 상승 심근경색증)인 것인, 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 심부전으로 인한 입원은 다음 중 하나 이상으로 인한 것인, 제약 조성물:
    a) 환자가 경험한 HF의 새로운 증상 또는 증상 악화;
    b) HF의 새로운 증상 또는 증상 악화의 객관적인 증거; 및/또는
    c) 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화.
  5. 제4항에 있어서, 심부전으로 인한 입원은 HF로 인한 최초 및/또는 재발 입원을 포함하는 것인, 제약 조성물.
  6. 급성 비보상성 심부전(acute decompensated heart failure) 환자에서 심혈관 사망률 또는 심부전 증상의 악화율을 감소시키기 위한 제약 조성물로서;
    이때 상기 환자가 제2형 당뇨병이 없고;
    이때 상기 환자가 하나 이상의 치료 표준 HF 제제를 또한 투여받고;
    이때 상기 심혈관 사망률 또는 심부전 악화율은 하나 이상의 치료 표준 HF 제제만을 취한 환자의 투여 요법에 비해 감소된 것인,
    치료 유효량의 다파글리플로진을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 환자는 심부전 증상의 악화 또는 급성 비보상성 심부전에 대해 안정적인 상태로 입원한 것인, 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 환자의 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 이하인 것인, 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 심부전 악화율의 감소가 심부전으로 인한 입원의 감소 또는 긴급한 HF 방문의 감소로 인해 충족되는 것인, 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 심부전으로 인한 입원은 HF로 인한 최초 및/또는 재발 입원을 포함하며 다음 중 하나 이상으로 인한 것인, 제약 조성물:
    (i) 환자가 경험한 HF의 새로운 증상 또는 증상 악화;
    (ii) HF의 새로운 증상 또는 증상 악화의 객관적인 증거; 및/또는
    (iii) 특별히 HF에 대한 치료의 개시 또는 강화.
  11. 제9항에 있어서, 긴급한 HF 방문은 구강 이뇨제를 증가시키는 것 뿐만 아니라 악화된 심부전의 치료를 요하는 것인, 제약 조성물.
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