CN115023223A - 用于治疗口服利尿剂难治性水肿的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的特征在于用于鼻内、舌下和皮下施用布美他尼以治疗患有口服利尿剂难治性水肿的受试者的方法和组合物。

Description

用于治疗口服利尿剂难治性水肿的方法和组合物

技术领域

本公开的特征在于用于治疗口服利尿剂难治性水肿的方法和组合物。

背景技术

充血性心力衰竭(CHF)是一种常见的心脏病。最近，充血性心力衰竭事件的流行性有所增加，并且相当多的发病和死亡与其诊断相关。事实上，充血性心力衰竭是一种极其致命的疾病，对于绝大多数患有该疾病的男性和女性来说，预计在五年死亡。充血性心力衰竭是由于正常心脏功能的丧失或损伤引起的。这种丧失或损伤会降低心输出量。反过来，这会导致肾脏的血流量和血压降低。这种流量和压力的降低会导致肾素-血管紧张素反应，从而加剧充血性心力衰竭。血容量增加是因为血管紧张素II刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，这反过来导致盐和水在肾脏中的滞留增加。血容量的增加和相应的血管收缩导致血压升高，从而使心脏中的液体超负荷，导致心脏状况进一步恶化。

为了治疗CHF，医生让患者严格进行低钠饮食，并监测他们的液体摄入量。一些患者被限制每天只能喝一升液体。在医生的装备库中，对抗液体超负荷的最重要药物是被称为利尿剂的一类药物。利尿剂影响肾脏功能的方式是抑制液体的重吸收。因此，与肾脏接受的神经激素命令相反，有更多的尿液排出。医生可以使用改善心脏泵血能力、增加血压的剂来治疗患者，并尝试重新激活身体控制系统的更正常行为。这对于维持许多心力衰竭患者的生命来说通常是有效的。然而，在成千上万的患者中，仅靠药物和饮食的治疗是失败的。当患者处于水肿状态并经历液体超负荷时，胃肠道吸收可能会受到影响，从而限制了口服利尿剂的有效性。结果，患者经常被指示增加口服利尿剂的剂量，从而对患者的肾脏造成进一步的压力。最终，口服利尿剂变得不足以清除多余的液体，导致患者寻求静脉注射利尿剂以绕过胃肠系统的吸收。因此，患者经常反复住院接受重症监护和静脉施用利尿剂，并且一旦胃肠道吸收恢复，就有(每次)过度利尿的风险。最终，过度利尿会导致肾脏衰竭。当可用的治疗不再在现有肾脏功能下充分排出液体时，诸如血液滤过或透析等的肾脏替代疗法已越来越多地用作在急性CHF状态下排出液体的方法。急性心力衰竭可以在医院的ICU中采用连续肾脏替代疗法(又称人工肾或透析机)进行治疗。

因此，对于因液体超负荷而急性窘迫的心力衰竭患者，仍然需要治疗选项，以降低住院和肾衰竭的风险。

发明内容

本发明的特征在于用于治疗口服利尿剂难治性水肿的组合物和方法。

在第一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含(i)pH介于约5和约9之间(例如，pH为5±1、6±1、7±1、8±1或9±1)的水溶液，(ii)介于约4mg/mL和约20mg/mL之间(例如，4±1、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、12±1、13±1、14±1、15±1、16±1、17±1、18±1、19±1或20±1mg/mL)的布美他尼钾盐，以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含具有介于约5mg/mL和约10mg/mL之间(例如，5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、11.5±1、12±1、13±1或14±1mg/mL)的布美他尼钾盐的水溶液、一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且水溶液的pH介于约6和约8之间(例如，pH 6±1、7±1、8±1)。

在一个相关方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含布美他尼精氨酸盐的水溶液和一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述水溶液可以包含介于约4mg/mL和约15mg/mL之间的(例如，4至12、5至10、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、11.5±1、12±1、13±1或14±1mg/mL)布美他尼精氨酸盐，并且所述水溶液的pH可以介于约5和约9之间(例如，pH为5±1、6±1、7±1、8±1或9±1)，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在上述任何药物组合物的一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂或渗透促进剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含存在于水性乳液中的渗透促进剂。

在上述任何方面的另一实施方案中，所述药物组合物被配制为鼻内、舌下或皮下施用。

在上述任何药物组合物的一个实施方案中，所述水溶液的pH介于约6和约8之间。

在上述任何药物组合物的一些实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括低粘度羧甲基纤维素钠或其药学上可接受的盐。

在上述任何药物组合物的其他实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂进一步包括(a)粘度增强剂；(b)缓冲剂；(c)防腐剂；和/或(d)张度剂。

本发明的特征还在于一种经粘膜向受试者施用布美他尼的钾盐的方法，其中所述布美他尼的钾盐鼻内或舌下施用。在一些实施方案中，布美他尼钾是本发明的药物组合物。在其他实施方案中，布美他尼的钾盐经粘膜施用以治疗水肿。本公开的特征还在于一种治疗有需要的受试者的水肿的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的药物组合物。所述施用可以包括鼻内、舌下或皮下向所述受试者递送剂量体积为25μl至250μl(例如，35±10、50±10、75±25、125±25、150±25或200±50μl)的药物组合物。在特定实施方案中，所述剂量在六小时的时间段内递送不超过1至4次。在某些实施方案中，在1小时的时间段内递送四剂，每剂约100μL。在特定的实施方案中，向受试者递送每剂约100μL的两剂，在约30至60分钟的时间段后，再递送每剂约100μL的两剂。在其他实施方案中，所述受试者患有口服利尿剂难治性水肿。在某些实施方案中，所述受试者患有充血性心力衰竭。在特定实施方案中，所述受试者患有肺部的水肿(例如，肺水肿)。在一些实施方案中，所述药物组合物在门诊环境中鼻内施用于所述受试者。在某些实施方案中，所述药物组合物是自施用的。

当所述受试者在鼻内或舌下施用之前通过口服利尿剂疗法未能实现利尿时，所述方法可能有特别的益处。待治疗的所述受试者在鼻内或舌下施用前可能会经历口服利尿剂疗法未解决的腿部肿胀、呼吸短促、呼吸困难或胸痛。在一些实施方案中，所述受试者在鼻内或舌下施用前经历肠道活动性降低。

在一个相关方面，本发明一种治疗患有充血性心力衰竭的受试者的口服利尿剂难治性水肿的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本文所述的任何一种药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物经粘膜施用(例如，鼻内或舌下)。在特定实施方案中，所述药物组合物鼻内或舌下施用。

在特定实施方案中，将0.5mg至10mg(例如，0.75±0.25、1.0±0.5、1.5±0.5、2.5±0.5、5.0±2.0或7.5±2.5mg)布美他尼或其药学上可接受的盐在六小时的时间段内向所述受试者递送不超过1至4剂。在特定实施方案中，所述药物组合物包含(i)pH介于约5和约9之间(例如，pH为5±1、6±1、7±1、8±1或9±1)的水溶液，(ii)介于约5mg/mL和约23mg/mL之间(例如，5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、12±1、13±1、14±1、15±1、16±1、17±1、18±1、19±1或20±3mg/mL)的布美他尼或其药学上可接受的盐，以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述水溶液的pH介于约6和约8之间。在其他实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括(a)粘度增强剂；(b)缓冲剂；(c)防腐剂；(d)表面活性剂；(e)渗透增强剂；和/或(f)张度剂。在一些实施方案中，所述施用包括鼻内向所述受试者递送剂量为25μl至250μl(例如，35±10、50±10、75±25、125±25、150±25或200±50μl)的所述药物组合物。在某些实施方案中，所述施用包括舌下向所述受试者递送剂量为25μl至250μl(例如，35±10、50±10、75±25、125±25、150±25或200±50μl)的所述药物组合物。在一些实施方案中，所述施用包括皮下向所述受试者递送剂量为25μl至250μl(例如，35±10、50±10、75±25、125±25、150±25或200±50μl)的所述药物组合物。当所述受试者在施用之前通过口服利尿剂疗法未能实现利尿时，所述方法可能有特别的益处。待治疗的所述受试者在施用前可能会经历口服利尿剂治疗未解决的腿部肿胀、呼吸短促、呼吸困难或胸痛。在一些实施方案中，所述受试者在施用前经历肠道活动性降低。

在上述任何方法的一个实施方案中，所述患者在施用期间和施用后至少30分钟、1小时、2小时或3小时保持直立。

在上述任何方法的一个实施方案中，所述患者在鼻内施用期间和施用后至少2分钟(例如，至少5分钟、至少30分钟或至少1小时)处于仰卧位。

在上述任何方法的一个实施方案中，所述受试者在施用前的最后24小时内已用至少一个剂量的口服利尿剂进行治疗。所述至少一种口服利尿剂可以选自袢利尿剂，诸如布美他尼、呋塞米或托拉塞米；或保钾利尿剂，诸如阿米洛利或螺内酯。

在上述任何方法的一些实施方案中，所述患者在12小时的时间段内接受的布美他尼盐总量不超过约10mg。在一些实施方案中，所述患者咨询医生在12小时的时间段内施用总量超过10mg的布美他尼盐。

在上述任何方法的一些实施方案中，所述受试者因与水肿相关的并发症而住院的风险降低。

在上述任何方法的一个实施方案中，所述药物组合物在12小时的时间段内以一剂、二剂、三剂或四剂施用。在一些实施方案中，所述药物组合物以单剂量施用。在一些实施方案中，1至2.5mg的布美他尼盐在12小时的时间段内以一剂、二剂、三剂或四剂的剂量施用。在一些实施方案中，2至5mg的布美他尼盐在12小时的时间段内以一剂、二剂、三剂或四剂的剂量施用。在一些实施方案中，3至7.5mg的布美他尼盐在12小时的时间段内以一剂、二剂、三剂或四剂的剂量施用。在一些实施方案中，4至10mg的布美他尼盐在12小时的时间段内以一剂、二剂、三剂或四剂的剂量施用。

在上述任何方法的一些实施方案中，所述药物组合物为水性组合物，所述水性组合物的pH介于约5和约9之间(例如，pH为5±1、6±1、7±1、8±1或9±1)，并且包含介于约4mg/mL和约15.0mg/mL之间(例如，4至12、5至10、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、11.5±1、12±1、13±1或14±1mg/mL)的布美他尼精氨酸盐，以及一种或多种可接受的赋形剂。

在上述任何方法的一些实施方案中，所述药物组合物为水性组合物，所述水性组合物的pH介于约5和约9之间(例如，pH为5±1、6±1、7±1、8±1或9±1)，并且包含介于约4mg/mL和约20.0mg/mL之间(例如，4至12、5至10、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、11.5±1、12±1、13±1或14±1、15±1、16±1、17±1、18±1或19±1mg/mL)的布美他尼钾盐，以及一种或多种可接受的赋形剂。

在上述任何方法的一些实施方案中，所述药物组合物为水性组合物，所述水性组合物的pH介于约6至约8之间(例如，pH为6±1、7±1、8±1)，并且包含介于约5mg/mL和约10mg/mL之间(例如，5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1)的布美他尼钾盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一个相关方面，本发明的特征在于一种治疗患有充血性心力衰竭的受试者的水肿的方法，所述方法包括向受试者皮下施用100μl至300μl剂量(例如，125±25、150±50、175±50、200±25、250±50或275±25μl)的水性乳液，所述水性乳液的pH介于约5和约9之间(例如，pH为5±1、6±1、7±1、8±1或9±1)，并且包含介于约7.0mg/mL和约15.0mg/mL之间(例如，8±1、9±1、10±1、11±1、12±1、13±1或14±1mg/mL)的布美他尼精氨酸盐。在特定实施方案中，所述水性乳液包含中链甘油酯(MCT)、卵磷脂(E80)、聚山梨醇酯表面活性剂和/或聚乙二醇化甘油酯。在一些实施方案中，所述制剂提供布美他尼的缓释，使得在48小时的时间段内向受试者施用不超过2剂或在72小时的时间段内向受试者施用不超过1剂。

在上述任何方法的某些实施方案中，所述药物组合物包含表面活性剂、渗透促进剂、缓冲剂、防腐剂、粘度增强剂或张度剂(例如，本文所述的任何表面活性剂、渗透促进剂、缓冲剂、防腐剂、粘度增强剂或张度剂)。在特定实施方案中，所述药物组合物包含选自甘油酯、烷基糖、酯糖、聚乙二醇化甘油酯和聚山梨醇酯表面活性剂(例如，本文所述的任何甘油酯、烷基糖、酯糖、聚乙二醇化甘油酯或聚山梨醇酯表面活性剂)的表面活性剂。

在上述任何方法的一些实施方案中，其中所述药物组合物被配制为用于鼻内施用，所述药物组合物鼻内施用，并且所述药物组合物包含渗透促进剂。

在上述任何方法的一些实施方案中，其中所述药物组合物被配制为用于舌下施用，所述药物组合物舌下施用，并且所述药物组合物任选地包含渗透促进剂。在上述任何方法的一些实施方案中，所述药物组合物包含乳液(例如，纳米乳液)。所述乳液可以包含中链甘油酯(MCT)、卵磷脂(E80)、聚山梨醇酯表面活性剂和/或聚乙二醇化甘油酯。在特定实施方案中，所述乳液为包含大豆卵磷脂和甘胆酸的纳米乳液。在一些实施方案中，上述任何方法的所述药物组合物不含任何乳液。在某些实施方案中，所述药物组合物不含任何表面活性剂。在一些实施方案中，所述药物组合物不含任何渗透促进剂。在某些实施方案中，所述药物组合物不含任何缓冲液。

在上述任何方法的一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者是犬。在特定实施方案中，所述受试者是人。

在上述任何方面的一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至2％的布美他尼(wt/wt)、约0.1％的羧甲基纤维素钠(低粘度)(wt/wt)、约0.5.0％的苯甲醇(wt/wt)、约0.078％至0.31％的钾(例如，钾离子)(wt/wt)，以及约2％至4％的甘露醇(wt/wt)，所述药物组合物的浓度介于5mg/mL和20mg/mL之间，并且水中溶液pH介于约6和约8之间。

在上述任何方面的另一个实施方案中，所述药物组合物包含约0.5％至1.5％布美他尼(wt/wt)、约0.1％羧甲基纤维素钠(低粘度)(wt/wt)、约0.5％的苯甲醇(wt/wt)、约0.45％至1.35％的L-精氨酸(wt/wt)，以及约2％至4.0％的甘露醇(wt/wt)，所述药物组合物的布美他尼的精氨酸盐的浓度介于5mg/mL和15mg/mL之间，并且水中溶液pH介于约6和约8之间。

在另一方面，本发明的特征在于包含布美他尼精氨酸盐的固体。

附图说明

图1是示出各种布美他尼盐形式相对于每20mg布美他尼添加的赋形剂的重量(mg)的溶解度(mg/mL)的图。

图2是示出在静脉内(IV)施用约0.5mg市售布美他尼或鼻内(IN)施用约0.5mg布美他尼化合物后2分钟至240分钟的时间段内在新西兰白(NZW)兔的血浆中的布美他尼浓度(ng/mL)的对数刻度图，该布美他尼化合物包括布美他尼精氨酸盐制剂(F69)、布美他尼钾盐制剂(F70)、布美他尼乳液(FE-9)和布美他尼纳米乳液(FNE-1)。

图3是示出兔在IN施用0.5mg F69、F70、FE-9或FNE-1布美他尼化合物后2分钟至240分钟的时间段内在兔血浆中布美他尼浓度(ng/mL)的线性刻度图。

图4是示出在IV施用约0.5mg市售布美他尼或IN施用约0.5mg F69、F70、FE-9或FNE-1布美他尼制剂后2至240分钟的时间段内在兔血浆中布美他尼浓度曲线下面积(AUC)(ng*h/mL)的图。

图5是示出在IV或IN施用0.5mg布美他尼后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中的浓度(ng/mL)的图，以比较IV施用市售布美他尼在血清中达到的布美他尼浓度与IN施用约0.5mg F69、F70、FE-9或FNE-1布美他尼制剂达到的布美他尼浓度。

图6是示出在IN施用0.5mg布美他尼化合物后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中的布美他尼浓度(ng/mL)的对数刻度图，该布美他尼化合物包括布美他尼精氨酸盐制剂(F69)、布美他尼钾盐制剂(F70)、布美他尼乳液(FE-9)和布美他尼纳米乳液(FNE-1)。

图7是示出在IN施用0.5mg布美他尼化合物后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中的布美他尼浓度(ng/mL)的线性刻度图，该布美他尼化合物包括布美他尼精氨酸盐制剂(F69)、布美他尼钾盐制剂(F70)、布美他尼乳液(FE-9)和布美他尼纳米乳液(FNE-1)。

图8是示出在两个不同时间在犬中IV施用0.5mg市售布美他尼后2分钟至180分钟的时间段内在犬血清中布美他尼浓度(ng/mL)的图。

图9是示出在两次IV施用0.5mg的市售布美他尼或IN施用0.5mg布美他尼化合物后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中的布美他尼浓度(ng/mL)的对数刻度图，该布美他尼化合物包括布美他尼精氨酸盐制剂(F69)、布美他尼钾盐制剂(F70)、布美他尼乳液(FE-9)和布美他尼纳米乳液(FNE-1)。

图10是示出在舌下(SL)施用0.5mg布美他尼化合物后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中的布美他尼浓度(ng/mL)的对数刻度图，该布美他尼化合物包括布美他尼精氨酸盐制剂(F69)、布美他尼钾盐制剂(F70)、布美他尼乳液(FE-9)和布美他尼纳米乳液(FNE-1)。

图11是示出在IV施用0.5mg的市售布美他尼或舌下(SL)施用0.5mg布美他尼化合物后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中的布美他尼浓度(ng/mL)的对数刻度图，该布美他尼化合物包括布美他尼精氨酸盐制剂(F69)、布美他尼钾盐制剂(F70)、布美他尼乳液(FE-9)和布美他尼纳米乳液(FNE-1)。

图12是示出在IV施用0.5mg市售布美他尼后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中的布美他尼浓度(ng/mL)与舌下施用布美他尼钾(F70)达到的布美他尼浓度的对数刻度图。

图13是示出在SL施用0.5mg F69、F70、FE-9或FNE-1布美他尼化合物后2分钟至120分钟的时间段内在犬血浆中布美他尼浓度(ng/mL)的线性刻度图。

图14是示出在IV施用0.5mg市售布美他尼或IN或SL施用0.5mg F69、F70、FE-9或FNE-1布美他尼制剂后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中布美他尼浓度的曲线下面积(AUC)(ng*h/mL)的图。

图15是示出犬在IV施用0.5mg市售布美他尼或SL施用0.5mg F69、F70、FE-9或FNE-1布美他尼制剂后2分钟至240分钟的时间段内血清中布美他尼浓度曲线下面积(AUC)(ng*h/mL)的图。

图16是示出了在IV施用0.5mg市售布美他尼或IN施用0.5mg F69、F70、FE-9或FNE-1布美他尼制剂后2分钟至240分钟的时间段内在犬血清中布美他尼浓度的曲线下面积(AUC)(ng*h/mL)的图。

定义

如本文所用，术语“约”是指在所述值的上下10％以内的值。譬如，短语“约6mg/mL”是指介于5.4mg/mL和6.6mg/mL之间的值。

如本文所用，术语“有效量”是指当施用于受试者时，例如人受试者，药物组合物足以产生有益的或期望的结果诸如临床结果的量。例如，在本文描述的水肿的上下文中，该术语是指与未施用组合物获得的反应相比，足以实现水肿症状减轻的组合物的量。本文描述的指定组合物的量将对应于取决于各种因素的量，所述各种因素诸如指定的剂、药物制剂、施用途径、待治疗受试者的身份(例如，年龄、性别、体重)等。

如本文所用，“乳液”意指两相胶体系统，诸如两种或更多种的不混溶液体的混合物，其可以作为赋形剂添加到药物组合物中。液体乳液是分散相和连续相都是液体的那些乳液。通常需要通过摇动、搅拌、均质或喷雾过程输入能量来形成乳液。例如，乳液可以包括水相和非水相，并且可以包括自乳化系统，或者乳液可以是包含水相和非水相的纳米颗粒(例如，纳米乳液或微乳液)。所谓“纳米乳液或微乳液”意指油、水和表面活性剂的透明、稳定、各向同性的液体混合物，任选地与助表面活性剂结合。除了生物活性剂之外，水相还可以包含盐和/或其他成分。与普通乳液相比，微乳液在组分的简单混合时形成，并且不需要形成普通乳液时通常使用的高剪切条件。微乳液的两种基本类型是直接型(油分散在水中，o/w)和反向型(水分散在油中，w/o)。

如本文所用，术语“肺部的水肿”或“肺水肿”是指患者肺部液体过多导致呼吸困难的病况。肺部的水肿可能是由与心力衰竭、肺炎、外伤、过敏反应或其他原因相关的病况引起的。

如本文所用，术语“口服利尿剂难治性水肿”是指对于口服利尿剂治疗没有反应的水肿，以至于即使使用口服利尿剂治疗也不能实现利尿，并且持续存在过多的体液，因此导致水肿状态的持续。

如本文所用，术语“未能实现利尿”是指尽管施用了口服利尿剂，但患者体液的排泄量没有增加，从而导致水肿状态的持续。

如本文所用，术语“鼻内”或“鼻内地”是指一种药物组合物的施用方法，其中该组合物通过鼻腔递送。

如本文所用，术语“袢利尿剂”意指用于患有充血性心力衰竭或肾功能不全的患者以减轻高血压和水肿症状的药物。袢利尿剂属于一类利尿剂，其可减少肾脏对钠和氯化物的重吸收，致使尿液分泌增加。

如本文所用，术语“低粘度羧甲基纤维素钠”或“低粘度CMC钠”是指在25℃的2％水溶液中具有介于30cP和45cP之间的粘度(例如，30±1cP、31±1cP、32±1cP、33±1cP、34±1cP、35±1cP、36±1cP、37±1cP、38±1cP、39±1cP、40±1cP、41±1cP、42±1cP、43±1cP、44±1cP和45±1cP)或在25℃的4％水溶液中具有50-200cP的粘度的羧甲基纤维素钠。低粘度羧甲基纤维素钠可以具有约90kDa的分子量。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适于与受试者诸如哺乳动物(例如，人)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症的与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示适用于治疗人而没有过度毒性的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编)，Wiley-VCH,2008中。例如，该盐可以在本文描述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应单独制备。代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括但不限于钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、L-α-磷脂酰乙醇胺、双(2-乙基己基)胺、大豆卵磷脂等。代表性的氨基酸盐包括赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、组氨酸等。本领域技术人员将认识到，任何提及的药物化合物均包括在其范围内的指定药物化合物的药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“保钾利尿剂”是指一种不促进钾向尿液中分泌从而增加液体排泄的利尿剂药物。这些利尿剂可单独使用或与袢利尿剂或噻嗪类利尿剂联合使用。

如本文所用，术语“肠道活动性降低”是指受试者的胃肠道活动减慢。活动减慢的一个作用是减少吸收，从而阻止药物组合物的有效吸收。例如，这种肠道活动性降低可能是由水肿(诸如，充血性心力衰竭导致的液体超负荷)引起的，并且阻止了治疗水肿所必需的口服利尿剂的充分吸收。

如本文所用，术语“住院的风险”是指患者住院治疗水肿的潜在可能性，而不是通过使用本发明的方法自行施用布美他尼有效地治疗水肿无需住院。通过比较自行施用布美他尼的患者与仅依靠口服利尿剂治疗水肿的患者的治疗水肿的住院率，针对特定严重程度的指定疾病人群(例如，患有充血性心力衰竭的患者)的住院风险降低进行评估。使用本发明的布美他尼方法，可将患者群体中用于水肿治疗的住院率降低至少10％、20％、30％或50％，因此使用布美他尼可以降低个体患者住院的风险。

如本文所用，术语“舌下”和“舌下地”是指一种药物组合物的施用方法，其中该组合物被递送至舌头下方，并且该药物组合物通过包括粘液腺在内的舌下组织扩散到血液中。

如本文所用，术语“仰卧”用于在提及患者在治疗期间的姿势时，指患者在施用药物组合物期间和/或施用后一个时间段内保持平卧姿势。如果患者不能平卧，则患者可以斜倚或使头部朝上。

如本文所用，“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指对需要利尿的受试者的疗法，诸如改善患有水肿的受试者的一种或多种水肿症状的疗法，或预防性地降低有患水肿风险的受试者的一种或多种水肿症状的风险。

如本文所用，术语“单位剂量”或“剂量”用于在提及治疗性组合物时，指适合作为用于受试者的单位剂量的物理上不连续的单位，每个单位包含经计算以与所需的稀释剂(即载剂或媒介物)一起产生预期的治疗效果的预定量的活性物质。

如本文所用，术语“直立”用于在提及患者在治疗期间的姿势时，指患者保持其躯干和/或整个身体的垂直姿势。具体地，患者在药物组合物施用期间和/或施用后一段时间内没有躺下俯卧。

具体实施方式

本发明的特征在于用于治疗口服利尿剂难治性水肿的药物组合物和方法。布美他尼可被配制成用于鼻内、舌下或皮下递送的盐的形式，其允许以尤其适合鼻内递送的小体积(约100-150μL)递送治疗有效量的布美他尼。布美他尼的最佳浓度为5mg/mL或10mg/mL，使得可以此小体积实现理想的剂量。布美他尼盐在溶液中的浓度接近其饱和极限，因为需要考虑由于温度和储存条件的变化而发生的溶解度变化，以确保药物的适当保质期稳定性。这进一步强调了本发明解决的能够在至少5mg/mL稳定的盐形式的需求。

利用这些浓度的布美他尼盐，将布美他尼鼻内、舌下或皮下施用至因水肿状态(例如，在遭受与水肿相关的肠道活动性降低的患者中发现的状况)而正在经历口服利尿剂难治性水肿的患者可以缓解水肿并恢复口服施用的利尿剂的有效性，无需住院。受试者可以能够基于他们的症状自行施用药物组合物，从而避免住院的需要，或者当受试者正在经历急性痛苦时，可以由医学专业人员(例如，医生、应急响应者或护士)施用药物组合物。

此外，本发明的方法可以降低某些患者(诸如患有充血性心力衰竭的患者)的肾衰竭风险。当此类患者处于水肿状态并经历液体超负荷时，胃肠道吸收可能受到影响，从而限制了口服利尿剂的有效性。结果，患者经常被指示增加口服利尿剂的剂量，从而对患者的肾脏造成进一步的压力。最终，口服利尿剂变得不足以清除多余的液体，导致患者住院接受静脉利尿剂以绕过胃肠系统。因此，一旦胃肠道吸收恢复，患者就有过度利尿的风险。这种过度利尿会导致肾脏衰竭。

药物组合物

本发明的布美他尼制剂可以是溶液、悬浮液或乳液。该制剂可以包含表面活性剂、抗氧化剂、pH调节剂(例如，酸或碱)、缓冲剂、防腐剂、张度剂、粘度增强剂(例如，羧甲基纤维素)、表面活性剂和/或渗透增强剂。该制剂可以以水溶液或以乳液的形式施用，包括纳米乳液和微乳液。该制剂可以以单剂或多剂形式提供。该制剂可以皮下、舌下或鼻内施用。在滴管或移液管的情况下，定量可以通过受试者施用适当的、预定体积的溶液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。计量喷雾泵可以是单计量喷雾泵装置(例如，

Unidose,

Xtra)或可以是多剂计量泵装置(例如，

Bidose(BDS),

泵)。

乳液

乳液可通过向活性成分添加乳化剂和纯净水；通过适当的方法将它们乳化以使组分均匀来获得。即，乳液的组分优选包括但不限于至少活性成分、溶剂、乳化剂、缓冲剂和等渗剂。可用于本发明制剂的乳化剂的实例包括羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、高度纯化的蛋黄卵磷脂、甘油、氢化大豆磷脂、角鲨烷、角鲨烯、聚乙二醇45硬脂酸酯、硬脂酸、聚乙二醇55硬脂酸酯、纯化的大豆卵磷脂、纯化的蛋黄卵磷脂、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、大豆卵磷脂、羟丙基纤维素、部分氢化大豆磷脂、丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山嵛醚、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(1)聚氧丙烯(1)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(10)聚氧丙烯(4)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(8)鲸蜡基醚、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、棉籽油-大豆油混合物和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。优选的实例包括高度纯化的蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、角鲨烷、角鲨烯、聚乙二醇45硬脂酸酯、聚乙二醇55硬脂酸酯、纯化的大豆卵磷脂、纯化的蛋黄卵磷脂、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、大豆卵磷脂、部分氢化大豆磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山嵛醚、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)15二醇、聚氧乙烯(1)聚氧丙烯(1)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(1O)聚氧丙烯(4)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(8)鲸蜡基醚和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。优选的乳化剂包括泊洛沙姆(例如，低分子量泊洛沙姆(例如，平均分子量小于10kDa的泊洛沙姆，例如，泊洛沙姆188)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚类(Triton-X)、十二烷基硫酸钠(SDS)、中链甘油三酯(MCT)、乙醇酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、1,2-丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油EL、聚氧乙烯蓖麻油RH40、卵磷脂(E-80)、大豆卵磷脂(PL90G)、叔丁醇、乙醇或聚氧乙烯硬脂酸酯。优选的乳化剂是聚山梨醇酯、卵磷脂、MCT和乙醇酸。例如，聚山梨醇酯80可以鼻内药物组合物(例如，溶液)以下浓度使用：例如，1％(w/w)至15％(w/w(例如，1％(w/w)至15％(w/w)、1％(w/w)至10％(w/w)、1％(w/w)至5％(w/w)、2％(w/w)至5％(w/w)、2％(w/w)至10％(w/w)、2％(w/w)至15％(w/w)、3％(w/w)至5％(w/w)、3％(w/w)至10％(w/w)、3％(w/w)至15％(w/w)、4％(w/w)至5％(w/w)、4％(w/w)至10％(w/w)、4％(w/w)至15％(w/w)、5％(w/w)至10％(w/w)、5％(w/w)至15％(w/w)、0.003％(w/v)至0.1％(w/v)、0.1％(w/v)至5％(w/v)、0.1％(w/v)至4％(w/v)、0.1％(w/v)至3％(w/v)。

表面活性剂

在药物组合物的一些实施方案中，可以添加表面活性剂，并且该表面活性剂可以是阳离子的、阴离子的、非离子的或两性离子的。可以将表面活性剂添加到组合物中以增加布美他尼的溶解度。可用于本发明制剂的表面活性剂包括但不限于十四烷基-β-D-麦芽糖苷、大豆卵磷脂、二硬脂酰甘油-3-磷脂酰胺、L-α-磷脂酰乙醇胺和双(2-乙基己基)胺。可用于本发明药物组合物的表面活性剂的实例包括但不限于甘油酯、烷基糖、酯糖、聚乙二醇化甘油酯、大豆卵磷脂、卵磷脂(E80)和聚山梨醇酯表面活性剂。

甘油酯

甘油酯可用于本发明的药物组合物中。甘油酯是甘油的脂肪酸单酯、二酯和三酯。甘油酯包括饱和和不饱和甘油单酯、甘油二酯(1,2-和1,3-甘油二酯)和甘油三酯，其具有混合和非混合脂肪酸组成。每种甘油酯在本文中指定为(Cn:m)，其中n是脂肪酸侧链的长度，m是脂肪酸侧链中双键(顺式或反式)的数目。市售单甘油酯的实例包括：单辛酸甘油酯(monocaprylin)(C8；即单辛酸甘油酯(glyce ryl monocaprylate))(Larodan)、单癸酸甘油酯(monocaprin)(C10；即单癸酸甘油酯(glyceryl monocaprate))(Larodan)、单月桂酸甘油酯(monolaurin)(C12；即单月桂酸甘油酯(glyceryl mon olaurate))(Larodan)、单棕榈油精(C16:1)(Larodan)、单肉豆蔻酸甘油酯(C14)(

MGM,Nikko)、单油酸甘油酯(C18:1)(

Gattefosse)、单油酸甘油酯(

Eastm an)、单油酸甘油酯/亚油酸酯(

Gattefosse)、甘油单亚油酸酯(Maisine,Gattefosse)和反油酸单甘油酯(C18:1)(Laroda n)。市售的单/二和三甘油酯的实例包括Capmul MCM C8EP，(C8:C10单/二甘油酯)和Capmul MCM C10(单/二甘油酯)。市售甘油二酯的实例包括：月桂酸甘油酯(

312,Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(

MCM,ABITEC)、辛酸甘油二酯(

988,Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(

742,Huls)、二辛精(C8)(Larodan)、二癸精(C10)(Larodan)、二月桂精(C12)(Larodan)、二月桂酸甘油酯(C12)(

GDL,

)。市售甘油三酯的实例包括：三辛精(C8；即三辛酸甘油酯)(Larod an)、capatex 100(C10)、三癸精(C10；即三癸酸甘油酯)(Lar odan)、三月桂精(C12；即三月桂酸甘油酯)(Larodan)、二肉豆蔻素(C14)(Larodan)、二棕榈酸精(C16)(Larodan)、二硬脂精(Larodan)、二月桂酸甘油酯(C12)(

GDL,ABITEC)、二油酸甘油酯(

GDO,

)、脂肪酸甘油酯(

39/01,Gattefosse)、甘油二棕榈油酸酯(C16:1)(Laroda n)、1,2和1,3-二油精(C18:1)(Larodan)、二反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)和二亚油精(C18:2)(Larodan)。

聚乙二醇化甘油酯

聚乙二醇化甘油酯可用于本发明的药物组合物中。聚乙二醇化甘油酯包括聚乙二醇甘油酯单酯、聚乙二醇甘油酯二酯、聚乙二醇甘油三酯，以及它们的混合物，所述混合物含有可变量的游离聚乙二醇，诸如聚乙二醇-油酯交换产物。聚乙二醇化甘油酯可以包括预定尺寸或尺寸范围的单分散(即，单一分子量)或多分散聚乙二醇部分(例如，PEG2至PEG40)。聚乙二醇甘油酯包括，例如：PEG甘油癸酸酯、PEG甘油辛酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯(

L,Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(

L2,Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20甘油硬脂酸酯(

EMG，ABITEC)和

MS-20KFG，Lonza)、PEG-20甘油油酸酯(

O,Goldschmidt)和PEG-30甘油油酸酯(

O2,Goldschmidt)。辛酸癸酸PEG甘油酯包括例如辛酸/癸酸PEG-8甘油酯(

Gattefosse)、辛酸/癸酸PEG-4甘油酯(

Hydro,Gattefosse)和辛酸/癸酸PEG-6甘油酯(

767,Huls)。油酰PEG甘油酯包括例如油酰PEG-6甘油酯(

M1944CS,Gattefosse)。月桂酰PEG甘油酯包括例如月桂酰PEG-32甘油酯(

ELUCIRE 44/14,Gattefosse)。硬脂酰PEG甘油酯包括例如硬脂酰PEG-32甘油酯(

50/13、

53/10、Gattefosse)。PEG蓖麻油包括PEG-3蓖麻油(

CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(

CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油、(

C-20,Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(

EL23)、PEG-30蓖麻油(

30,Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-

Croda)、PEG-38蓖麻油(

EL 65,Condea)、PEG-40蓖麻油(

C-40,Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(

C-50,Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(

PRT 56,Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(

CO-60TX,Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(

PRT 200,Pulcra SA)、PEG-5氢化蓖麻油(

HCO-5,Nikko)、PEG-7氢化蓖麻油(

WO7,BASF)、PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10,Nikko)、PEG-20氢化蓖麻油(

HCO-20,Nikko)、PEG-25氢化蓖麻油(

1292,Seppic)、PEG-30氢化蓖麻油(

HCO-30,Nikko)、PEG-40氢化蓖麻油(

RH 40,BASF)、PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS 450,AuschemSpa)、PEG-50氢化蓖麻油(

HC-50,Nihon Emulsion)、PEG-60氢化蓖麻油(

HCO-60,Nikko)、PEG-80氢化蓖麻油(

HCO-80，Nikko)和PEG-100氢化蓖麻油(

HCO-100，Nikko)。其他聚乙二醇-油酯交换产物包括，例如，硬脂酰PEG甘油酯(

50/13,Gattefosse)。可用于本发明制剂的聚乙二醇化甘油酯可以包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十二酸、α-亚麻酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、油酸、反油酸、二十碳烯酸、芥酸或神经酸的聚乙二醇甘油酯单酯、二酯和/或三酯，或它们的混合物。聚乙二醇化甘油酯中的聚乙二醇部分可以是多分散的；也就是说，它们可以具有多种分子量。

烷基糖

烷基糖可用于本发明的药物组合物中。烷基糖是疏水性烷基的糖醚(例如，通常长度为9至24个碳原子)。烷基糖包括烷基糖苷和烷基葡萄糖苷。在特定实施方案中，将头孢吡肟与糖的C_8-14烷基醚一起配制。可用于本发明口服剂型的烷基糖苷包括但不限于α或β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或-蔗糖苷的C_8-14烷基(例如辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-或十四烷基-)醚；烷基硫代麦芽糖苷，诸如庚基、辛基、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷，诸如庚基-或辛基1-硫代α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；和烷基麦芽三糖苷。例如，布美他尼可以与辛基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷或十四烷基麦芽糖苷一起配制。可用于本发明的口服剂型的烷基葡萄糖苷包括但不限于葡萄糖苷诸如十二烷基葡萄糖苷或癸基葡萄糖苷的C_8-14烷基(例如，辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-或十四烷基-)醚。

酯糖

酯糖可用于本发明的药物组合物中。酯糖是疏水性烷基(例如，通常长度为8至24个碳原子)的糖酯。酯糖包括酯糖苷和酯葡萄糖苷。在特定实施方案中，将头孢吡肟与糖的C_8-14烷基酯一起配制。可用于本发明口服剂型的酯糖苷包括但不限于α或β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或-蔗糖苷的C_8-14烷基(例如，辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-或十四烷基-)酯。例如，布美他尼可以与蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯或蔗糖单十四烷酸酯一起配制。可用于本发明口服剂型的酯葡萄糖苷包括但不限于葡萄糖苷诸如十二酸葡萄糖或癸酸葡萄糖的C_8-14烷基(例如，辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-或十四烷基-)酯。

聚山梨醇酯表面活性剂

聚山梨醇酯表面活性剂可用于本发明的药物组合物中。聚山梨醇酯表面活性剂是源自用脂肪酸酯化的聚乙二醇脱水山梨糖醇的油状液体。聚山梨醇酯的常见商标名称包括Alkest、Canarcel和Tween。聚山梨醇酯表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(

20)、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(

21)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(

40)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(

60)；和聚氧乙烯20山梨糖醇单油酸酯(

80)。

粘度增强剂

粘度增强剂可用在经配制用于鼻腔施用的本发明药物组合物中。可根据本发明使用的粘度增强剂包括但不限于纤维素衍生物、卡波姆(Carbopol)、树胶和透明质酸(透明质酸盐)、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚维酮、聚乙二醇、多元醇(例如、甘油)、丙二醇和壳聚糖；其中对于纤维素衍生物，特别优选的是羧甲基纤维素(“CMC”)高分子量共混物、CMC低分子量共混物、CMC中等分子量共混物、CMC钠(低粘度)、甲基纤维素、甲基纤维素4000、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素(“HPC”)、羟丙基甲基纤维素高分子量共混物(“HPMC”)、羟丙基甲基纤维素2906、羧丙基甲基纤维素高分子量共混物(“CPMC”)、羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和透明质酸的一种或多种。在特定实施方案中，粘度增强剂是CMC钠，优选与选自由甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、赤藓糖醇、甘油、麦芽糖醇及其组合组成的组的多元醇组合。

张度剂

张度剂可用在本发明的药物组合物中以调节液态药物组合物的张度。张度一般与溶液的渗透压有关，并且通常相对于人血清的渗透压进行评估。张度剂可包含在药物组合物(例如，药物剂型)中以增加渗透压。张度剂的非限制性实施例包括基本上中性的缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲盐水、tris缓冲液或人工外淋巴)、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘油(glycerin)(又名甘油(glycerol))、氯化钾和氯化钠(例如，作为高渗、等渗或低渗盐水)以及氨基酸(例如，精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丝氨酸和脯氨酸)。药物组合物(例如，药物剂型)包含足够量的张度剂以供向受试者施用高张度药物剂型。

缓冲剂

在一些实施方案中，药物组合物包含缓冲剂。药物组合物中可包含缓冲剂以通过保持一致的pH范围来增加组合物的稳定性。缓冲剂可以提高组合物被受试者吸收的能力。此外，缓冲剂可以起到增加组合物溶解度的作用。缓冲剂可以通过在恒定的pH范围，优选pH6-8下保持药物的高溶解度来增加药物的溶解度。可以根据本发明使用的缓冲剂包括但不限于氢氧化钾、精氨酸和赖氨酸。药物组合物的一种或多种组分(例如，氢氧化钾、精氨酸和赖氨酸)可以充当缓冲剂的抗衡离子物质，其中布美他尼也有缓冲剂的功能。根据施用方法是否需要维持特定的pH范围，可以向药物组合物中添加缓冲剂。

防腐剂

在药物组合物的一些实施方案中，包含防腐剂作为药物组合物的一部分，以增加药物组合物的稳定性和/或保质期。例如，防腐剂可以是抗氧化剂、抗菌剂或螯合剂的形式。可以向药物组合物中添加抗氧化剂，以防止在氧气或阳光存在下，组合物中的可能对氧化敏感的其他组分氧化。药物组合物中可包含抗菌剂以抑制药物组合物被微生物污染。可以向药物组合物中添加螯合剂以结合药物活性成分，从而防止其变质并增加稳定性。可根据本发明使用的防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯甲酸和乙二胺四乙酸(EDTA)。

渗透增强剂

在用于鼻腔施用的药物组合物的一些实施方案中，可在制剂中包含渗透促进剂以增加布美他尼的鼻内生物有效性。可用于本发明药物组合物的渗透促进剂的实例包括醇、抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、甘氨胆酸、癸酰基、二甲亚砜、甘油单油酸酯、糖糠醇、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-P-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、月桂基硫酸钠、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-94月桂基醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、亚油酸、中链甘油三酯(MCT)薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸或其盐、油醇、棕榈酸、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、皂树皂甙、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇bD-葡萄糖苷、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢夫西地酸、百里酚、三辛精、三油精和烷基糖及其组合，包括但不限于十二烷基麦芽糖苷、十二烷基-D-麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十四烷基-b-D-麦芽糖苷和蔗糖十二烷酸酯。某些渗透促进剂也可用作布美他尼的表面活性剂(增溶剂)，包括但不限于甘油酯、烷基糖、酯糖、聚乙二醇化甘油酯和聚山梨醇酯表面活性剂。在特定实施方案中，用于本发明药物组合物的渗透促进剂选自十四烷基-β-D-麦芽糖苷、大豆卵磷脂、卵磷脂(E80)二硬脂酰甘油-3-磷脂胺和L-α-磷脂酰乙醇胺和双(2-乙基己基)胺。

给药方案

用于本文描述的治疗方法的给药方案可以根据许多因素而变化，所述因素例如，接受者的年龄、健康和体重；水肿症状的性质和程度；以及同期联合治疗的频率和类型(如果有的话)。本领域技术人员可基于上述因素确定合适的剂量。用于本文描述的方法的化合物可最初以适合的剂量施用，该剂量可基于个体反应根据需要进行调整。一般而言，根据本发明的布美他尼的合适剂量将在介于0.5mg和10mg(例如，0.5mg、2.0mg和5mg)之间的布美他尼的范围内，在1至4小时的时间段内分1至4次剂量，直到患者不再处于水肿状态。可以在少于1小时的时间段内向受试者递送四剂100μL/剂的药物组合物。另选地，可以向受试者递送约100μL/剂的两剂，在约30至60分钟的时间段后，再递送每剂约100μL的两剂。可在出现水肿症状时向患者施用布美他尼。另选地，随着先前施用口服利尿剂治疗水肿失败症状持续后向患者施用布美他尼。如果口服利尿剂施用无效，可将患者的初始剂量限制为小于5mg布美他尼，持续至少1或2小时，以进一步降低过度利尿的风险，这可能表现为患有过度利尿的受试者的脱水和低血压症状。

对于作为皮下储库施用的缓释制剂，根据本发明的布美他尼的合适剂量将在介于0.75mg和10mg之间(例如，1.5±0.5、2.5±0.5、3.5±0.5、4.5±0.5、5.5±0.5、6.5±0.5、7.5±0.5、8.5±0.5和9.5±0.5mg)的布美他尼的范围内，在1至5天的时间段内分1至2剂。可向患者施用布美他尼的皮下储库以预防性治疗水肿症状并降低再住院的风险。

口服利尿剂

本公开的特征在于用于治疗口服利尿剂难治性水肿的方法和组合物。长期以来，口服利尿剂一直用于缓解液体潴留，这是充血性心力衰竭的特征。即使是服用ACE抑制剂的人，积极使用利尿剂也可以减少住院并提高运动能力。利尿剂作用于肾脏，以排出体内多余的盐和水。它们可以减少腿部、腹部和肺部的流体积聚，降低血压并提高循环效率。利尿剂的副作用包括低血压、脱水和肾脏功能障碍；它们还可能引发痛风，增加血糖和甘油三酯、LDL和总胆固醇水平，并可能消耗B族维生素硫胺素。尽管有许多利尿剂可用，但它们通常被归类为噻嗪类利尿剂和袢利尿剂，与或不与保钾剂一起使用。值得注意的是，最近的一项研究发现，服用非甾体抗炎药(NTHE)和利尿剂的患者住院率增加。常见的NSAID包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。包括氢氯噻嗪(HydroDIURIL,Esidrix)、氯噻嗪(Diuril)、美托拉宗(Zaroxolyn)和氯噻酮(Hygroton)的噻嗪类药物通常用于轻度心力衰竭和肾功能良好的患者。

诸如呋塞米(Lasix)、布美他尼(BumeX)和依他尼酸(Edecrine)的袢利尿剂通常用于更严重的心力衰竭，尤其是当肾脏功能受损时。袢利尿剂用于静脉内治疗肺水肿和急性充血性心力衰竭，噻嗪类和袢利尿剂可同时施用。即使在对充血性衰竭进行标准治疗后，液体仍可能在肺部持续存在，从而限制了患者的正常功能。一项研究用呋塞米对患这种病况的患者进行了非常积极的治疗，以进一步减少液体，但没有观察到改善。另一种使用过滤技术的方法更为成功。

钾流失是利尿剂使用的主要问题。除非患者同时服用提高钾水平的ACE抑制剂，否则医生可能会建议补充钾或使用保钾利尿剂，诸如螺内酯(Aldactone)、阿米洛利(Midamor)和氨苯蝶啶(Dyrenium)，以及噻嗪类利尿剂或袢利尿剂。所有接受含或不含保钾药物的利尿剂的患者都应定期检查血钾水平。

本发明的方法可包括本文所述的布美他尼疗法与口服利尿剂(诸如袢利尿剂、保钾利尿剂、噻嗪类或其他口服利尿剂)组合使用，以控制患者的水肿。通常，向先前已服用口服利尿剂(例如，在过去1小时、2小时或4小时内)的患者鼻内或皮下施用布美他尼，用于发现口服利尿剂难治的水肿。例如，患者可能正在服用口服利尿剂，诸如高顶袢利尿剂(例如，呋塞米、依他尼酸、托拉塞米和布美他尼)、噻嗪类(例如，氢氯噻嗪酸)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺和醋甲唑胺)、保钾利尿剂(例如，醛固酮拮抗剂：螺内酯，和上皮钠通道阻滞剂：阿米洛利和氨苯蝶啶)，和/或保钙利尿剂。在使用本发明的方法成功治疗急性水肿状态后，患者可以继续他们的常规口服利尿剂方案。

受试者的选择

本发明的方法和组合物可用于通常有水肿风险的患者。水肿可以是例如足部水肿、外周水肿、肺部水肿(例如，肺水肿)。本发明的方法和组合物可以在受试者是哺乳动物的情况下使用。具体地，受试者可能是一只犬，该犬需要兽医护理。此外，对象可以是人。可以使用本文所述方法治疗的受试者是诊断为充血性心力衰竭的受试者。充血性心力衰竭(CHF)的特征是心脏无法产生足够的心输出量来满足身体的需求。患有CHF的患者会经历血管内和间质容量超负荷的体征和症状，包括呼吸短促、心率加快、肺部积液和水肿，以及组织灌注量不足的迹象，包括疲劳和/或运动耐力差。可以治疗的受试者包括通过本领域已知的标准和常规诊断程序(例如，心电图(射血分数)、放射性核素成像、磁共振成像、计算机断层扫描成像、带有血管造影的心导管插入术、心肌活组织检查和/或评估血液中的心房利尿钠肽(ANP)和/或B型利尿钠肽水平(BNP))诊断出患有心力衰竭的受试者。

可以治疗的受试者目前正在经历已知与充血性心力衰竭相关的症状，诸如呼吸短促(例如，呼吸困难)、疲劳、虚弱、外周水肿或液体超负荷。受试者可能每日正在服用一定剂量的口服利尿剂，诸如袢利尿剂、保钾利尿剂或噻嗪类，以减少液体超负荷和水肿以及与充血性心力衰竭相关的任何一种症状。

可以使用本文描述的方法治疗的受试者正在经历由血流量减少引起的肾脏功能不全的症状，诸如尿量减少、腿、脚踝、脚或腹部肿胀、呼吸短促或因肾脏功能不全导致液体超负荷引起的疲劳。受试者可能会经历液体超负荷，达到肠道活动性受损的程度，从而阻止摄取的营养物质的正常吸收，导致胃肠道吸收不足，从而降低口服施用的药物组合物的生物有效性。

可以使用本文描述的方法治疗的受试者可能会因充血性心力衰竭伴随肠道活动性降低而经历难治性水肿的症状，从而阻止受试者的口服利尿剂有效地引起利尿以去除多余的体液。由于诸如疲劳、呼吸短促和四肢和腹部肿胀的水肿症状持续存在，受试者寻求住院以接受静脉内施用利尿剂，这可能会使受试者处于肾脏衰竭的风险中。

缓释储库制剂的皮下施用可用于预防性治疗患者，并使患者在几天内受益于可靠的利尿效果而没有并发症。缓释疗法可用于治疗有再住院风险的患者。例如，在因充血性心力衰竭住院治疗后，患者可以在出院后接受治疗，使得达到利尿作用，并在较长时间段内(例如，数天)缓解诸如呼吸短促、乏力、水肿等症状。

实施例

提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供可以如何使用、制备和评价本文所述的组合物和方法的描述，并且这些实施例仅旨在作为本公开的示例而不旨在限制发明人认为是他们的公开的范围。

实施例1.存在和不存在表面活性剂时布美他尼在水中的溶解度

将10mg游离酸形式的布美他尼添加到1mL去离子水中，并使用涡旋和超声波仪混合。使用0.22μm尼龙针式过滤器过滤溶液。在使用HPLC表征溶液中布美他尼的浓度之前，向900μL去离子水中添加100μL过滤的布美他尼溶液。使用由已知浓度的布美他尼溶液生成的标准曲线确定布美他尼的浓度。游离酸形式的布美他尼几乎不溶于水。因此，对于10mg布美他尼，1mL去离子水中含有1.0％、0.5％或0.1％的表面活性剂十四烷基-β-D-麦芽糖苷。使用涡旋和超声波仪使布美他尼增溶，之后在使用0.22μm尼龙针式过滤器进行过滤。在使用HPLC表征溶液中布美他尼的浓度之前，向900μL去离子水中添加100μL过滤的布美他尼溶液。将所得布美他尼浓度记录在表1中。

表1：测得的具有非离子表面活性剂的布美他尼的溶解度

虽然添加表面活性剂确实提高了布美他尼在水中的溶解量，但这些结果清楚地表明，当布美他尼不是盐形式时，尽管存在表面活性剂，但它在水中的溶解度极低。

实施例2.布美他尼盐的溶解度

称取酸形式的布美他尼20mg，并通过涡旋混合溶解在1mL去离子水中，形成低pH值的布美他尼溶液。向此低pH布美他尼溶液中加入确定量的碱，并使用涡旋混合2分钟，以形成具有适合经鼻腔施用的pH的溶液。随着pH的增加，原位形成的布美他尼盐部分沉淀，形成所得盐形式的饱和溶液。将该饱和溶液随后通过0.22μm过滤器过滤以去除所有沉淀的布美他尼盐。收集滤液，并测量其pH。通过HPLC测定布美他尼饱和溶液的等分试样，以确定在约中性pH的条件下，盐形式在水中可达到的最大浓度。

对各种碱(包括精氨酸、赖氨酸、钾、钠、甘氨酸、组氨酸和阳离子亲脂性表面活性剂大豆卵磷脂、二硬脂酰甘油-3-磷脂酰胺、L-α-磷脂酰乙醇胺和双(2-乙基己基)胺)重复此过程，以确定每种布美他尼盐溶液的最大溶解度。表2中记录了每种布美他尼盐形式溶液中布美他尼的浓度，以确定每种布美他尼盐的最大溶解度。

表2：测得的具有各种碱的布美他尼盐的溶解度

此溶解度数据清楚地表明，当精氨酸或钾作为碱时，溶液中的布美他尼盐浓度最高，测得的最大浓度分别为12.6mg/mL和20.19mg/mL。当氢氧化钾作为碱时，布美他尼盐的溶解度显著增加，而当另一种碱诸如氢氧化钠作为碱时，则测得溶解度为6.59mg/mL，如图1所示。令人惊讶的是，当精氨酸作为碱时，布美他尼盐的溶解度显著增加，而当另一种氨基酸(诸如赖氨酸)作为碱时，测得的溶解度为7.08mg/mL。如图1所示，布美他尼的钾盐在药学上理想的pH(例如，pH 6-8)下达到最高溶解度，对经粘膜制剂的质量负担最低，产生的浓度(如动物研究中所示)可以产生与通过IV注射相似的PK性能，而不会产生与IV施用相关的并发症和风险。

实施例3.布美他尼在不同pH缓冲液中的溶解度

在各种pH缓冲液中评估布美他尼的溶解度。将10mg布美他尼称取到3mL玻璃小瓶中。向小瓶中加入2mL具有所需pH的缓冲液。将溶液在室温(25℃)下超声处理2小时，然后旋转过夜。然后通过0.2μm尼龙针式过滤器过滤溶液，弃去前0.5mL。然后将滤液稀释10倍，并将至少0.5mL等分到HPLC小瓶中。F1至F4使用1M柠檬酸钠，F5至F9使用1M磷酸钠缓冲液。针对每种pH缓冲液测量溶液中布美他尼的最终浓度，结果总结在表3中。

表3.布美他尼溶液在各种pH缓冲液中的溶解度

将1g Kolliphor RH40和9g乙醇添加到15mL Falcon管中。根据需要混合和涡旋溶液。称取50mg布美他尼盐并转移到溶液中，并根据需要混合、涡旋或超声处理以溶解固体，形成5mg/g储备溶液。如果所有固体溶解，再添加10mg布美他尼盐。使用0.22μm尼龙针式过滤器将1.0g此储备溶液添加到10mL玻璃小瓶中。测量溶液的pH，并用0.1N HCl或NaOH调节，使其在目标pH的+/-0.1内。如果小瓶中没有沉淀物，则将0.5mL的每种制剂的等分到1.5mLHPLC小瓶中，总共20个小瓶。如果有沉淀物，则将溶液与沉淀物一起转移到10mL注射器中并通过0.45μm过滤器过滤。收集滤液并将滤液等分为1.5mL HPLC小瓶中的0.5-1.0mL每种制剂，总共15个小瓶。每个小瓶都被压接密封。4个小瓶置于40℃，4个小瓶置于50℃，4个小瓶置于60℃。2个小瓶置于-80℃下备用。最后一个小瓶用于T0测定分析。在指定温度下储存的第3天、第7天和第10天测量各种制剂的pH和浓度。结果总结在表4中。在这些天还测量了布美他尼的回收率，结果总结在表5中。

表4.在各种温度下布美他尼在不同pH缓冲液中的溶解度

表5.不同温度下布美他尼随时间的回收率

实施例4.布美他尼盐的乳液制剂

开发布美他尼盐的乳液制剂用于在鼻内施用期间增加布美他尼的吸附。称取甘油(2.25重量％)、中链甘油三酯(MCT)(10重量％)和卵磷脂(E-80)(1.2重量％)并通过超声处理30分钟溶解，然后加入86重量％的去离子水并再混合，直到获得澄清无色的溶液，以产生表6中描述的FEV-1产品。通过将MCT和卵磷脂称称取到称过皮重的50mL的falcon管中，并在50℃下超声处理约30分钟以确保所有固体溶解来产生FEV-2。将去离子水与溶液混合，得到白色乳液，如表6中所述。

表6.FEV-1和FEV-2的组成和复合

FE-V1产物用于制备含有各种乳化剂的乳液FE-1–FE-7。FE-V2产物用于制备FE-8乳液。如表7中所述，这些乳液通过称取布美他尼、乳化剂(例如，聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20或PEG 400)和苯甲醇在FE-3–FE-6的情况下制备。使用FEV-1溶液使每种乳液制剂达到1000mg，并对每种制剂进行30秒的BB。目视检查外观，并测量pH。对于FE-6，使用1N NaOH将pH调节至5.7，对于FE-7，使用1N NaOH将pH调节至6.5。然后使用0.22μm过滤注射器过滤每种乳液制剂。使用HPLC表征所得滤液各自的布美他尼浓度以及任何杂质。

表7.制剂FE-1至FE-7的组成

如表8所示，测得的布美他尼浓度表明，使用布美他尼浓度为6.55mg/g的乳液制剂FE-6获得的浓度最高。

表8.乳液组合物的布美他尼测量浓度

为了测试FE-9在各种温度下的稳定性，将FE-9填充到喷雾小瓶中并置于2-8℃的稳定室中，将小瓶置于25℃的稳定室中，并且将小瓶置于-20℃下。剩余的小瓶用于测量初始浓度和杂质。在1周、2周和4周后，从稳定室中取出样品并目视检查其外观。然后制备样品用于HPLC以进行测定和杂质分析。此时，测量制剂的pH和渗透压。在T0时的渗透压为264Osm，粘度为1.3cp，在10rpm下进行。稳定性研究的结果总结在表8中。类似地，在相同的时间点测量每个相同的驱动剂量(表9)。

表8.FE-9稳定性研究

表9.FE-9驱动剂量

使用Malvern Panalytical Zetasizer上的动态光散射进行粒度分布分析，以确定FE-9布美他尼乳液的平均粒度小于200nm。在粒度分布分析之前，通过使乳液通过微流化器进行两次乳化来制备FE-9样品用于分析。如果测得的平均粒度大于200nm，则重复该过程。如表10所述，在室温和2-8℃下储存4周时间段的FE-9的平均粒度为112-120nm。

表10.FE-9乳液的粒度分析

通过将每种赋形剂称取到称过皮重的15mL的Falcon管中(参见表7)，并用FEV-2填充至QS来制备FE-8。用1N NaOH将pH调节至6.0并涡旋以确保混合物中没有固体；如有必要，使用超声处理。使最终的pH值保持在6.0并检查目视外观，测量pH，并测量渗透压。将溶液通过0.22μm过滤器过滤，收集滤液，将1.0mL等分到总共8个压接密封的3mL玻璃小瓶中。

为了测试在不同温度下的稳定性，将3个小瓶置于2-8℃的稳定室中，将3个小瓶置于25℃的稳定室中，并将2个小瓶置于-20℃下。剩余的小瓶用于测量初始浓度和杂质。在4周后，从稳定室中取出样品并目视检查其外观。然后制备样品用于HPLC以进行测定和杂质分析。此时，测量制剂的pH和渗透压。在测量渗透压之前，用1.8mL去离子水稀释0.2mL制剂。在不同温度下储存2周后的样品的布美他尼最终浓度和回收率总结在表11中，并且在T0时测量的渗透压为5mOsm，稀释系数为10。

表11.2周后进行的FE-8稳定性测试

实施例5.布美他尼盐的纳米乳液制剂

开发布美他尼盐的纳米乳液制剂以改善粘膜吸收。如表12中所述，通过首先称取甘氨胆酸(46.8mg)并使用涡旋将其悬浮在无菌注射用水(SWFI)(600mg)中，以产生FNEV-1制剂来制备纳米乳液。向此溶液中加入10N NaOH(10μL)并混合直至溶液变得澄清。如表12中所述添加大豆卵磷脂(PL90G)和苯甲醇，并在必要时使用涡旋和超声波仪完全溶解。如表12中所述，用去离子水使溶液达到最终重量并混合。测量此溶液的pH并将其最终pH调节至7.0，之后使溶液振荡过夜以产生FNEV-1产物。

表12.FNEV-1的组成和复合

FNEV-1产物用于制备具有不同pH值的FNE-1纳米乳液。如表13所述，通过称取布美他尼并使用涡旋溶解在FNEV-1溶液中，并使用1.0N NaOH或1.0N HCl将pH调节至5.0或6.0，来制备布美他尼纳米乳液。将溶液静置过夜，然后测量pH。使用0.22μm离心器管过滤器过滤溶液。然后将滤液稀释20倍并使用涡旋混合，使得0.25mL滤液稀释至最终体积为5mL，然后将溶液转移至HPLC。

表13.纳米乳液FNE-1的组成

*在考虑布美他尼纯度(98.3％)后。

通过与表14中所示的已知布美他尼浓度的溶液进行比较，使用HPLC测量最终pH值为5.3、5.6和6.1的FNE-1溶液中布美他尼的浓度。pH为6.1的FNE-1制剂显示出溶液中布美他尼的最高浓度，其计算浓度为10.1mg/mL。结果表明，当纳米乳液的pH从5.3变为6.1时，溶液中布美他尼的浓度增加了一倍以上，因此，表明溶液中布美他尼浓度为5mg/mL或更大时，pH约6是最佳的。

表14.不同pH值下FNE-1的布美他尼测量浓度

使用Malvern Panalytical Zetasizer上的动态光散射，进行粒度分布分析，以确定FNE-1布美他尼纳米乳液的平均粒度。如表15所述，在室温和2-8℃下储存4周时间段的pH为6.0的FNE-1的平均粒度为9-11nm。

表15.FNE-1纳米乳液的粒度分析

为了测试在不同温度下的稳定性，将填充的喷雾小瓶置于2-8℃的稳定室中，将小瓶置于25℃的稳定室中，将小瓶置于-20℃下。剩余的小瓶用于测量初始浓度和杂质。在1周、2周和4周后，从稳定室中取出样品并目视检查其外观。然后制备样品以用于HPLC以进行测定和杂质分析；此时，还测量了pH。测量制剂的渗透压并发现在两倍稀释后为140Osm，并且在10rpm下进行的粘度为6cp。在4周内不同温度下储存的样品的布美他尼的最终浓度和回收率总结在表16中。也测量了这些样品的驱动剂量，所得测量结果总结在表17中。

表16.4周内FNE-1的稳定性测试

表17.FNE-1驱动剂量

实施例6.布美他尼盐的稳定性

在4周时间段内，对精氨酸和布美他尼钾盐在2-8℃或25℃下储存所述时间段的稳定性进行监测。根据pH值、溶液中布美他尼的浓度、测定回收率和杂质的存在来评估布美他尼盐溶液(参见表18和19)。

表18.布美他尼精氨酸盐的稳定性测量

*N/D：未确定

表19.布美他尼钾盐的稳定性测量

*N/D：未确定

对于布美他尼精氨酸盐，初始pH为7.0，四周后储存在5℃和25℃的样品的pH分别为7.0和7.1。最初发现溶液中布美他尼的浓度为5.07mg/mL，四周后，在5℃和25℃下储存的样品的浓度分别为4.89和4.97mg/mL。测定回收率最初为100％，四周后，在5℃和25℃下储存的样品的测定回收率为97.8％。最后，在最初或四周后通过HPLC检测任一样品均未检测到杂质。

如表18所示，这些数据表明，布美他尼精氨酸盐在5℃或25℃下可稳定长达四周。此外，如表19所示，该数据表明，布美他尼钾盐在5℃或25℃下可稳定长达四周。

实施例7.布美他尼的精氨酸盐、布美他尼的钾盐和布美他尼的赖氨酸盐的药物制剂的配制方法

用于充血性心力衰竭患者鼻内施用的布美他尼的精氨酸盐的药物制剂如下制备：首先将0.1g羧甲基纤维素钠溶解于100mL去离子水中，并混合得到0.1％羧甲基纤维素钠溶液。将所述溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤。分别称取甘露醇、苯甲醇和98.3％布美他尼至4g、0.5g和0.5g并混合。向此混合物中添加约16g 0.1％羧甲基纤维素钠溶液。向此溶液中添加0.45g L-精氨酸并使用涡旋混合直至溶液变得澄清。然后使用1.0N HCl调节溶液的pH以达到7.0的最终pH。表20中记录了1g和20g刻度下的布美他尼的精氨酸盐的配制。

表20.布美他尼的精氨酸盐的配制

用1.0N HCl调节pH至7.0

0.1％CMC-Na

QS*

20.0g

*QS：足量

表21.布美他尼的精氨酸盐、布美他尼的钾盐和布美他尼的赖氨酸盐的10g批次制剂组成及复合表

表22.布美他尼的精氨酸盐和钾盐的表征

根据表21配制10g批次的布美他尼的精氨酸盐(F42)、布美他尼的钾盐(F43)和布美他尼的赖氨酸盐(F44)用于鼻内施用于患有充血性心力衰竭的患者。在250mL烧杯中，用搅拌棒添加0.1g CMC钠，并添加100mL去离子水，搅拌均匀，获得0.1％CMC-Na溶液。将布美他尼和乙二胺四乙酸二钠二水合物称取到称过皮重的15mL的falcon管中。向试管中添加约8g 0.1％CMC-Na溶液并混合。向此溶液中添加如表21中所述量的精氨酸、KOH或赖氨酸并用涡旋混合直到溶液变得澄清。加入适量碱，涡旋混匀至澄清溶液。此时测量pH，并在必要时将其调节至pH 7.0。将0.1％CMC-Na溶液调至总重量10g并充分混合。大约1mL溶液用于测试渗透压。如果需要，用NaCl或甘露醇将渗透压调整至约290±10mOsm/kg。调整渗透压后，进行测定和杂质分析，并测量溶液的粘度和喷雾能力。溶解度、pH和渗透压的测量总结在表22中。

表23.布美他尼的精氨酸盐(F69)和布美他尼的钾盐(F70)的制剂组成及复合表

*0.78mg/g K+等量

根据表23配制100g批次的布美他尼的精氨酸盐(F69)和布美他尼的钾盐(F70)用于鼻内施用于患有充血性心力衰竭的患者。在500mL烧杯中，用搅拌棒添加0.3g CMC钠。添加300mL去离子水并充分混合，以获得0.1％CMC-Na溶液。然后将混合物通过0.2μm尼龙过滤器过滤。

对于布美他尼的精氨酸盐(F69)，将布美他尼、苯甲醇和甘露醇称取到称过皮重的125mL的带有搅拌棒的锥形烧瓶中。向烧瓶中添加约75g 0.1％CMC-Na溶液并混合。添加适量L-精氨酸，涡旋混匀至溶液变得澄清。此时测量pH，必要时将其调节至pH 7.0。添加一定量的0.1％CMC-Na溶液使总重量达到100g，并将溶液充分混合。

对于布美他尼的钾盐(F70)，在搅拌下将CMC钠称取到合适的烧杯中，向其中添加一定体积的去离子水，并将溶液充分混合以产生0.1％CMC-Na溶液。然后将此混合物通过0.2μm尼龙过滤器过滤。接下来称取布美他尼、苯甲醇和甘露醇，并在搅拌下添加到主要制剂容器中。向此容器中加入约3/4的0.1％CMC-Na并混合或搅拌。向此溶液中缓慢滴定适量的1N KOH，边搅拌边混合，直至溶液变得澄清。使澄清溶液保持平衡，直到在pH6.3至7.3的范围内达到稳定pH。然后测量pH，并在必要时使用1N HCl重新调节至7.0。加入足够的0.1％CMC-Na溶液并充分混合以使溶液达到合适的重量。测量渗透压以检查其是否在指定范围内。

将F69和F70均通过0.2μm尼龙过滤器过滤。将3mL每种溶液等分到10mL鼻腔喷雾瓶中，总共10个瓶。使用每种制剂的一个小瓶进行外观、pH、测定/杂质、渗透压和致动剂量测试，其结果总结在表24中。

表24.F69和F70的表征

ND：未检测

实施例8. 5个月内主要制剂的表征

对布美他尼的精氨酸盐(F69)、布美他尼的钾盐(F70)、布美他尼乳液(FE-9)和布美他尼纳米乳液(FNE-1)在25℃下储存5个月的稳定性进行了检查。对一个F70样品在打开瓶子的情况下观察10个月以测试稳定性。将每个样品的外观记录并总结在表25中。

表25.制剂的外观

在25℃下5个月后使用HPLC分析测量每种制剂的浓度，并将一个F69样品储存10个月。将所得浓度总结在表26中。此外，计算了5个月或10个月的测定回收率(表27)。

表26.制剂的浓度稳定性

表27.相比于T0的测定回收率

布美他尼的钾盐制剂的组成连同每种制剂的测得pH、外观、渗透压和测定回收率总结在表28中。

表28. 10、15和16.5、18和20mg/mL布美他尼强度的F70布美他尼制剂的制剂组成和复合钾盐

测定、pH和渗透压：

测定、pH和渗透压：

使用Malvern Panalytical Zetasizer上的动态光散射，进行粒度分布分析，以确定FE-9和FNE-1布美他尼乳液的平均粒度。表29描述了在室温下储存5个月时间段的FE-9和FNE-1的平均粒度。

表29.FE-9和FNE-1乳液的粒度分析

在25℃储存条件下，5个月后F69的测定显示浓度为5.13mg/g，与T0测定的4.98mg/g接近。5个月后F70的测定显示浓度为5.16mg/g，与T0测定的4.89mg/g接近。10个月后，F70的测定显示浓度为5.21mg/g，与T0测定的4.89mg/g接近。10个月后，与T0相比，F70的测定回收率为约106.5％。这可能是因为样品是从一个打开的容器(以前使用过)中取样的，并且这可以解释在25℃下储存时随时间的水分损失，在RT下储存10M后的声称值为104％。5个月后FE9的测定测得4.67mg/g的浓度，与T0测定的4.59mg/g接近。FNE-1的测定测得为4.83mg/g，与T0测定的5.09mg/g接近。当它们在25℃下储存5个月时，在所有4种制剂中均未观察到任何杂质。在25℃下5个月，对于F69、F70、FE-9和FNE-1制剂，测定回收率与T0相比均超过94％。在所有4种制剂中均未观察到颗粒、沉淀和相分离。这些数据表明，所有四种制剂在25℃下储存时均保持稳定持续5个月。此外，5个月后，FE-9和FNE-1的粒度分布均接近T0或T＝1W。

实施例9.对患有伴严重水肿的充血性心力衰竭的患者施用鼻内布美他尼的精氨酸盐或钾盐导致胃肠道吸收不足。

根据本文所述的方法，本领域的专业医生可以治疗患者，诸如人患者，以减轻或缓解充血性心力衰竭引起的水肿症状。为此，本领域的专业医生让患者自己施用布美他尼的钾盐或精氨酸盐。布美他尼的钾盐或精氨酸盐由经历充血性心力衰竭症状的患者施用，这些症状诸如呼吸短促、疲劳或水肿并没有随着患者典型的每日口服利尿剂剂量而减轻。此时，患者鼻内施用布美他尼的钾盐或精氨酸盐。典型剂量基于体重施用，在12小时的时间段内在约0.5-10mg布美他尼的钾盐或精氨酸盐的范围内，并且在12小时的时间段内不超过10mg布美他尼的钾盐或精氨酸盐时无需咨询本领域的专业医生。

布美他尼钾或精氨酸盐在4小时的时间段内以一个剂量、两个剂量、三个剂量或四剂施用。每个剂量由100-150μL缓冲液组成，该缓冲液含有浓度为约5-25mg/mL的美他尼钾或精氨酸布盐。每个单位剂量包含约0.5-2.5mg的布美他尼钾或精氨酸盐，使得四个剂量不超过10mg的药物组合物。向患者施用布美他尼钾或精氨酸盐的量应足以治疗患者自我评估的充血性心力衰竭症状，包括减轻肿胀、增加尿量和减少呼吸短促。鼻内药物组合物由在施用药物组合物后保持仰卧位至少30分钟的患者施用。

实施例10.用于皮下施用的缓释制剂。

本文所述的方法和组合物可提供皮下施用的制剂，其将布美他尼作为长效利尿剂长期(例如，8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、3天或5天的利尿)释放给患者。缓释制剂用于治疗充血性心力衰竭治疗后有再住院风险的患者。长效利尿剂的使用允许此类患者在门诊接受治疗，而不是因水肿相关症状而再次住院。缓释制剂作为皮下贮库(例如，由乳液形成的储库)施用，其在延长的时间段内从皮下储库释放。

缓释制剂由布美他尼精氨酸盐的水性乳液形成，布美他尼浓度为约7至15mg/mL。每剂由约100-300μL的水性乳液组成，并且剂量水平可根据患者的体重和健康状况确定。乳液是由甘油(约2.25重量％)、中链甘油三酯(MCT)(约10重量％)和卵磷脂(E-80)(约1.2重量％)形成的混合物。

储库制剂的皮下施用使患者在几天内受益于可靠的利尿效果而没有并发症。由于采用了布美他尼精氨酸乳液的缓释皮下制剂，因治疗充血性心力衰竭而住院后有再住院风险的患者，在出院后接受治疗，使得实现了利尿，并在较长时间内缓解了诸如呼吸短促、疲劳和水肿等症状。

实施例11.布美他尼盐的制备

布美他尼精氨酸盐是通过将1.00g布美他尼和0.53g精氨酸添加到电机中来制备的。向电机中的精氨酸和布美他尼添加约15mL用去离子水50％稀释的200标准乙醇。通过用杵手动造粒约30分钟制成浆液。将所得浆液转移到称过皮重的烧杯中。然后将浆液在-20℃下真空干燥过夜。如表31中所述，在真空下干燥超过24小时后，得到松散、蓬松的白色固体，其中布美他尼与精氨酸的摩尔比为1:1.1。用于生成布美他尼精氨酸盐的所有化学品在表30中进行了描述。

表30.布美他尼精氨酸盐制备中使用的化学品说明

表31.布美他尼与精氨酸的比例

通过将1.0g布美他尼添加到20mL玻璃小瓶中来制备布美他尼钾盐。向玻璃小瓶中添加5mL用去离子水稀释50％的200标准乙醇溶液并涡旋混合约1分钟。向湿布美他尼添加3.0mL 1N KOH溶液并用涡旋或抹刀混合约10分钟，得到白色浆液。将混合物在-20℃下冷冻约1小时。然后将混合物在-20℃下真空干燥过夜。干燥后，将表33中所述的布美他尼与钾的摩尔比为1:1.1的白色蓬松柔软固体布美他尼钾转移到干净的玻璃小瓶中。将布美他尼钾盐在2-8℃保存，用于制剂制备。表32中描述了生成布美他尼钾盐所用的所有化学品。

表32.布美他尼钾盐制备中使用的化学品说明

表33.钾与精氨酸的比例

实施例12.布美他尼盐鼻内和静脉内施用对兔的影响

本研究的目的是评估与在雄性和雌性新西兰白(NZW)兔中作为单次IV剂量施用相比，在不同媒介物中四种制剂作为单次鼻内剂量施用时的布美他尼化合物制剂的药代动力学特征，所述布美他尼化合物制剂包括布美他尼的精氨酸盐F69、布美他尼的钾盐F70、布美他尼乳液FE-9和布美他尼纳米乳液FNE-1，如表34所述。

表34.鼻内制剂组分

共有8只兔被分配到该研究中(6只雄性和2只雌性)。兔都是年龄一致的青壮年动物，体重尽可能一致(给药开始时大约为3.0kg至3.6kg)。

由于布美他尼是一种利尿剂，因此在给予布美他尼化合物前30分钟，兔在所有事件中都接受皮下注射40mL乳酸林格溶液(SQ)。给药后2小时重复注射40mL乳酸林格溶液。

使用各种布美他尼制剂的给药事件交错进行，并且在表35中描述的每个事件之间让兔恢复约7天。

对于鼻内施用，每只兔保持仰卧位并使用置换移液管施用50μL/鼻孔的布美他尼制剂至每个鼻孔，总共100μL/兔。给药后兔保持仰卧位约60秒。每次施用后，通过视觉检查移液管尖端和兔鼻孔来验证给药是否成功。只有估计达到布美他尼制剂至少80％的施用被认为是可接受的。

对于静脉内施用，使用市售的布美他尼(Walgreens，0.25mg/mL)注射剂，并在30秒的时间段内经由耳缘静脉施用，总体积为2mL/兔。

每天至少进行一次详细的临床观察，并在观察到异常时进行此详细的临床观察。给药后观察鼻孔是否有任何不良体征。每天至少一次通过动物护理进行额外的笼侧观察。此外，在给药后监测尿量以通过在给药后30分钟、1小时和2小时进行观察来评估利尿作用。没有测量尿量。

在给药当天每次给药前和最后一次给药后约72小时测量每只动物的体重。提供体重用于药代动力学分析。

在给药的每一天，在给药前的时间点，以及在给药后2±1分钟、5±1分钟、10±2分钟、15±2分钟、20±3分钟、30±3分钟、45±3分钟、60±4分钟、120±5分钟和180±5分钟，在未涂覆的聚丙烯管中从中央耳动脉导管收集600μL的血液以获得血清。将血样在4℃下以5000x g离心10分钟。如果样本是在采集窗口外采集的，则不被视为方案偏差；提供收集时间用于药代动力学分析。将血清在-20℃下冷冻保存，直到通过联邦快递隔夜运输在干冰上运送到Climax Laboratories,Inc.。血清样品中布美他尼的浓度通过液相色谱结合串联质谱检测(LC-MS/MS)进行定量。每个给药方案中布美他尼的量通过液相色谱法定量。F69、F70、FE-9、FNE-1、市售的用于IV施用的布美他尼的给药方案和计算的生物有效性分别总结在表37-41中。将每种鼻内制剂的生物有效性总结在表36中。

表35.布美他尼给药事件的描述

表36.给予单次鼻内(IN)或静脉内(IV)剂量的布美他尼制剂的兔中的布美他尼血清药代动力学参数

值是每组4只动物的平均值，T_max除外，它是4只动物的中位数

表37.施用2x50μL鼻内剂量的制剂F69的兔中的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*_Tmax的中位数，DA＝调整的剂量

表38.施用2x50μL鼻内剂量的制剂F70的兔中的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*_Tmax的中位数，DA＝调整的剂量

表39.施用2x50μL鼻内剂量的制剂FE-9的兔中的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*_Tmax的中位数，DA＝调整的剂量

表40.施用2x50μL鼻内剂量的制剂FNE-1的兔中的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*_Tmax的中位数，DA＝调整的剂量

表41.给予0.5mg IV剂量布美他尼的兔中的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

DA＝调整的剂量

所有的鼻内制剂在兔体内被迅速吸收到体循环中，给药后的中位数T_max为5至12.5分钟。如图2、3和4以及表36所示，布美他尼钾盐制剂F70显示出比布美他尼精氨酸制剂F69、布美他尼乳液制剂FE-9或布美他尼纳米乳液制剂FNE-1更大的布美他尼的鼻腔吸收量。布美他尼的生物有效性在所测试的物种中趋于相同。如图2所示，鼻内施用后F70的全身暴露量通常与在兔中的静脉内施用类似。F70鼻内施用时，血液中布美他尼的变化性与静脉施用时布美他尼的血浓度水平相似。F70在施用时显示出与当布美他尼静脉内施用时所观察到的相似的快速吸附，如图2所示。鼻内施用的布美他尼也显示出持续的血液浓度水平，如图2和图3所示。在这项研究期间，所有兔看起来都正常。对于任何动物或事件，没有记录到鼻孔的异常观察结果。这些制剂被动物很好地耐受并且没有导致死亡、发病、不利的临床观察结果或体重影响，或任何可见的组织反应性或炎症反应。与未处理的对照相比，用IV布美他尼和IN布美他尼制剂处理的动物在给药后2小时产生更多的尿液。

实施例13.向犬施用布美他尼的盐

本研究的目的是评估与在雄性和雌性比格犬中的单次IV施用剂量相比，在不同媒介中每种制剂作为单次鼻内剂量或单次舌下剂量施用时的布美他尼的各种制剂的药代动力学特征，布美他尼的各种制剂包括布美他尼精氨酸盐(F69)、布美他尼钾盐(F10)、布美他尼乳剂(FE-9)和布美他尼纳米乳剂(FNE-1)，如表42所述。

共有四只犬被分配到该研究中(3只雄性，8-12kg和1只雌性，7-11kg)。

由于布美他尼是一种利尿剂，在给药前30分钟，这些犬在所有事件中接受了100mL乳酸林格溶液皮下注射(SQ)。给药后约2小时重复100mL注射。

此研究在同一动物的两个阶段(A和B)中的9个事件中进行，每个阶段的事件之间相隔大约48小时或更长时间的清除期和两个阶段之间的约2周的休息期，这意味着B阶段事件在事件5完成后约2周的休息期后开始。A阶段和B阶段事件的给药方案分别在表43和44中描述。

表42.鼻内和舌下制剂组分

表43.A阶段给药事件

表44.B阶段给药事件

对于鼻内施用，每只犬都保持直立姿势，鼻子朝上。使用正位移移液管将布美他尼化合物以50μL/鼻孔的体积鼻内递送至犬，使得犬接收到总共100μL。给药后使鼻子保持朝上约60秒。每次施用后，通过视觉检查移液管尖端和犬鼻孔来验证给药是否成功。仅接受估计至少占总体积的80％的施用。

对于口内(即舌下)施用，使用正位移移液管将100μL布美他尼化合物舌下递送到口腔中，使得每只犬接受100μL/犬的总体积。给药后嘴在闭合位置保持水平约60-120秒。每次施用后，通过视觉检查移液管尖端和犬嘴来验证给药是否成功。仅接受估计至少占总体积的80％的施用。布美他尼化合物施用前1小时和施用后2小时不允许进食或饮水。

对于静脉内施用，使用市售布美他尼(Walgreens，0.25mg/mL)注射液，并在30秒的时间段内经由头静脉施用(2.0mL/犬，IV)。

对于第1阶段和第2阶段，每天至少进行一次详细的临床观察，直到事件5和9发生后24小时，以及每当观察到异常时进行此详细的临床观察。否则在阶段之间没有观察结果。给药后观察鼻孔是否有任何不良体征。每天至少一次通过动物护理人员进行额外的笼侧观察。

通过在给药后30分钟、1小时、2小时和4小时进行观察，监测给药后的尿量，以评估利尿作用。没有测量尿量。

对于每个事件，在给药当天每次给药前和给药后约48小时，测量每只动物的体重。提供体重用于药代动力学分析。

在A阶段和B阶段给药的每一天，从颈静脉收集约600μL至红色顶管，该红色顶管装有凝血激活剂(Sarstedt,Inc-41.1392.105或类似)，以便在给药前的时间点，以及在给药后2±1分钟、5±1分钟、10±2分钟、15±2分钟、20±3分钟、30±3分钟、45±3分钟、60±4分钟、120±5分钟、180±5分钟和240±5分钟获得血清。然而，在IV给药的事件1中没有收集240分钟的血液收集。将血液在4℃下以5000x g离心10分钟。如果样品是在采集窗口外采集的，则不视为方案偏差；收集时间用于药代动力学分析。将血清分成2等份，每等份约150μL，其中一等份作为备用，并在-20℃下冷冻储存，直到将一等份在干冰上运送至ClimaxLaboratories,Inc.进行生物分析。

将市售的布美他尼IV施用给犬后布美他尼的个体血清浓度和药代动力学参数显示在表50和表51中，并在图8中以图形方式示出。IV施用布美他尼后，布美他尼的水平也迅速下降。由于IV给药后血清中布美他尼浓度的早期峰值和快速下降，重复IV阶段，并在2分钟时添加一个早期时间点，以更完全地捕获早期AUC。第二次重复中布美他尼的水平更高，部分原因可能是在2分钟时添加了早期时间点。来自两个IV给药场合的平均IV PK参数用于计算IN和SL剂量途径的生物有效性。

当布美他尼制剂舌下递送时，与布美他尼精氨酸制剂F69、布美他尼乳液FE-9和布美他尼纳米乳液FNE-1相比，布美他尼钾制剂F70表现出最大的吸收，如图10、图11和图13所示。如图14和图15所示，如通过曲线下面积测量的全身暴露量表明，F70的舌下剂量接近于犬IV施用的剂量。如图12所示，舌下施用后F70的变化性与静脉内施用布美他尼时观察到的相似。如图10、图11和图13所示，F70表现出快速吸收，在施用后30至60分钟达到T_max并在240分钟内保持持续水平。向犬SL施用F69、F70、FE-9和FNE-1后，布美他尼的个体血清浓度和药代动力学参数如表52至图55所示，并以图表形式显示在图10中。在布美他尼制剂SL施用后，布美他尼的水平在给药后约30-60分钟达到峰值，此后下降。

当布美他尼制剂鼻内递送时，布美他尼钾制剂F70也产生布美他尼的最大吸收，如图5、图6和图7所示。同样，F70的鼻内施用与布美他尼的IV施用相比产生了大致相似的结果，如图9所示。与舌下施用类似，鼻内施用导致F70的快速施用，以及与IV施用相比，随着时间的推移持续性更强，如图9所示。

向犬IN施用F69、F70、FE-9和FNE-1后，布美他尼的个体血清浓度和药代动力学参数如表46至49所示，并以图表形式显示在图6和图7中。IN施用布美他尼制剂后，布美他尼的水平迅速达到峰值(通常在5至10分钟)，然后立即下降。

各种布美他尼制剂的鼻内、IV和舌下施用的计算生物有效性总结在表45中描述。如图14和图16所示，如通过曲线下面积测量的全身暴露量表明，F70的舌下剂量接近于犬IV施用的剂量。

表45.给予单次IN、IV或SL剂量布美他尼制剂的犬的布美他尼的血清药代动力学参数

值是每组4只动物的平均值，T_max除外，它是4只动物的中位数

表46.给予2x50μL IN剂量(约0.5mg)制剂F69的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

表47.给予2x50μL IN剂量(约0.5mg)制剂F70的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

表48.给予2x50μL IN剂量(约0.5mg)制剂FE-9的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

表49.给予2x50μL IN剂量(约0.5mg)制剂FNE-1的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

表50.给予0.5mg IV剂量布美他尼的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数(第一次重复)

DA＝调整的剂量

表51.给予0.5mg IV剂量布美他尼的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数(第二次重复)

DA＝调整的剂量

表52.给予100μL SL剂量(约0.5mg)制剂F69的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

表53.给予100μL SL剂量(约0.5mg)制剂F70的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

表54.给予100μL SL剂量(约0.5mg)制剂FE-9的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

表55.给予100μL SL剂量(约0.5mg)制剂FNE-1的犬的布美他尼血清浓度和药代动力学参数

*T_max的中位数，DA＝调整的剂量

在犬的体内布美他尼从所有IN制剂被迅速吸收到体循环中，其中给药后的中位数Tmax为5-10分钟，此后迅速下降。IV施用布美他尼后，布美他尼的水平也迅速下降。在布美他尼舌下施用后，布美他尼的水平在给药后约30-60分钟达到峰值，此后下降。在整个研究过程中，所有动物均表现正常。根据本研究的结果，与雄性和雌性比格犬的单次IV施用给药相比，以在不同媒介物中的四种制剂中的单次鼻内剂量或单次舌下剂量施用布美他尼具有良好的耐受性并且没有导致死亡或发病、生物学或毒理学相关的临床观察结果、体重变化、身体状况评分异常、临床化学、血液学或尿液分析变化。在IV、IN和舌下给药后，在给药后30至120分钟内观察到利尿作用，并且在观察结果期间，该作用在给药后持续超过4小时。

包含布美他尼的钾盐的F70制剂比包含其他布美他尼盐的其他三种制剂表现出更大的布美他尼鼻吸收。与测试的其他三种制剂相比，F70制剂还显示出更大的舌下吸收。此外，在犬中，IN施用后F70的全身暴露量通常与IV施用相似，IN施用后F70的变化性与F70的IV施用相似，后者显示出快速吸收，类似于静脉内施用的布美他尼，并且具有更持久的水平。

其他实施方案

在不偏离本公开的范围和精神的情况下，所述公开的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已结合具体实施方案对本公开进行了描述，但是应当理解所要求保护的本公开不应当不适当地限定于此类具体实施方案。实际上，所描述的用于执行本公开的方式的各种修改对于本领域的技术人员是显而易见的，且旨在包含在本公开的范围内。

其他实施方案在权利要求范围内。

权利要求：

Claims (66)

1.一种药物组合物，其包含(i)pH值介于约5和约9之间的水溶液，(ii)介于约4mg/mL和约20mg/mL之间的布美他尼钾盐，以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含(i)具有介于约5mg/mL和约10mg/mL之间的布美他尼钾盐的水溶液，(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且(iii)其中所述水溶液的pH介于约6和约8之间。

3.一种药物组合物，其包含布美他尼精氨酸盐的水溶液和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述水溶液包含介于约4mg/mL和约15.0mg/mL之间的布美他尼精氨酸盐，并且其中所述水溶液的pH介于约5和约9之间。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂或渗透促进剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含存在于水性乳液中的渗透促进剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述水溶液不含除了由布美他尼游离酸与氢氧化钾结合形成的缓冲剂之外的缓冲剂。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于鼻内施用。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于舌下施用。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于皮下施用。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述水溶液的pH介于约6和约8之间。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括低粘度羧甲基纤维素钠或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括缓冲剂、防腐剂、粘度增强剂或张度剂。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括乳液并且所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括聚山梨醇酯表面活性剂、甘油三酯或卵磷脂。

15.一种经粘膜向受试者施用布美他尼的钾盐的方法，其中所述布美他尼的钾盐鼻内或舌下施用。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述布美他尼的钾盐是根据权利要求1、2或5-14中任一项所述的药物组合物。

17.一种治疗有需要的受试者的水肿的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物。

18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述施用包括将25μl至250μl剂量的所述药物组合物鼻内递送至所述受试者。

19.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述施用包括将25μl至250μl剂量的所述药物组合物舌下递送至所述受试者。

20.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用包括将25μl至250μl剂量的所述药物组合物皮下递送至所述受试者。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述剂量在六小时的时间段内递送不超过1至4次。

22.根据权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述受试者患有口服利尿剂难治性水肿。

23.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中所述受试者患有充血性心力衰竭。

24.根据权利要求15-22中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肺部的水肿。

25.根据权利要求15-18和21-24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在门诊环境中鼻内施用于所述受试者，或者所述药物组合物是自我施用的。

26.根据权利要求15-25中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用之前通过口服利尿剂疗法未能实现利尿。

27.根据权利要求15-26中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用前经历口服利尿剂疗法未解决的腿部肿胀、呼吸短促、呼吸困难或胸痛。

28.根据权利要求15-27中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用前经历肠道活动性降低。

29.一种治疗患有充血性心力衰竭的受试者的口服利尿剂难治性水肿的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述药物组合物经粘膜施用。

31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中将0.5mg至10mg布美他尼或其药学上可接受的盐在六小时的时间段内向所述受试者递送不超过1至4剂。

32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含(i)pH介于约5和约9之间的水溶液，(ii)介于约5mg/mL和约23mg/mL之间的布美他尼或其药学上可接受的盐，以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

33.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种粘度增强剂。

34.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括缓冲剂。

35.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂或渗透促进剂。

36.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括防腐剂。

37.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括张度剂。

38.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其中所述施用包括将每鼻孔25μl至250μl剂量的所述药物组合物鼻内递送至所述受试者。

39.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其中所述施用包括将25μl至250μl剂量的所述药物组合物舌下递送至所述受试者。

40.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其中所述施用包括将25μl至250μl剂量的所述药物组合物皮下递送至所述受试者。

41.根据权利要求29-40中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用之前通过口服利尿剂疗法未能实现利尿。

42.根据权利要求29-41中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用前经历口服利尿剂疗法未解决的腿部肿胀、呼吸短促、呼吸困难或胸痛。

43.根据权利要求29-42中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用前经历肠道活动性降低。

44.根据权利要求15-43中任一项所述的方法，其中所述患者在施用期间和施用后至少30分钟保持直立。

45.根据权利要求15-43中任一项所述的方法，其中所述患者在鼻内施用期间和施用后至少2分钟处于仰卧位。

46.根据权利要求15-45中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用前的最后24小时内已用至少一个剂量的口服利尿剂进行治疗。

47.根据权利要求46所述的方法，其中至少一种口服利尿剂选自袢利尿剂，诸如布美他尼、呋塞米或托拉塞米；或保钾利尿剂，诸如阿米洛利或螺内酯。

48.根据权利要求15-47中任一项所述的方法，其中所述患者在12小时的时间段内接受的布美他尼盐总量不超过约10mg。

49.根据权利要求48所述的方法，其中如果在6小时的时间段内布美他尼或其药学上可接受的盐的总量超过10mg，所述患者应咨询医生。

50.根据权利要求15-49中任一项所述的方法，其中所述受试者因与水肿相关的并发症而住院的风险降低。

51.根据权利要求15-50中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为pH介于约6和约8之间且包含介于约5mg/mL和约10mg/mL之间的布美他尼钾盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的水性组合物。

52.根据权利要求17-50中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为pH介于约5和约9之间且包含介于约4mg/mL和约15.0mg/mL之间的布美他尼精氨酸盐和一种或多种可接受的赋形剂的水性组合物。

53.根据权利要求17-52中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含选自甘油酯、烷基糖、酯糖、聚乙二醇化甘油酯和聚山梨醇酯表面活性剂的表面活性剂。

54.根据权利要求15-18、21-38或41-49中任一项所述的方法，其中所述药物组合物鼻内施用并且所述药物组合物包含渗透促进剂。

55.根据权利要求15-54中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含乳液。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述乳液包含中链甘油酯(MCT)、卵磷脂(E80)、聚山梨醇酯表面活性剂和/或聚乙二醇化甘油酯。

57.根据权利要求55所述的方法，其中所述药物组合物包括纳米乳液。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述纳米乳液包含大豆卵磷脂和甘氨胆酸。

59.一种治疗患有充血性心力衰竭的受试者的水肿的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用剂量为100μl至300μl的水性乳液，所述水性乳液的pH介于约5和约9之间，并包含介于约7mg/mL和约15.0mg/mL之间的布美他尼精氨酸盐。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述水性乳液包含中链甘油酯(MCT)、卵磷脂(E80)、聚山梨醇酯表面活性剂和/或聚乙二醇化甘油酯。

61.根据权利要求59或60所述的方法，其中在48小时的时间段内向所述受试者施用不超过2剂。

62.根据权利要求59所述的方法，其中在72小时的时间段内向所述受试者施用不超过1剂。

63.根据权利要求15-62中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述受试者是犬。

65.根据权利要求63所述的方法，其中所述受试者是人。

66.一种包含布美他尼精氨酸盐的固体。

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