EA028749B1 - Солюбилизированный капсулированный препарат 1,1-диметилэтил [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-2-({(1r,2s)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил}карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамата - Google Patents

Солюбилизированный капсулированный препарат 1,1-диметилэтил [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-2-({(1r,2s)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил}карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамата Download PDF

Info

Publication number
EA028749B1
EA028749B1 EA201492039A EA201492039A EA028749B1 EA 028749 B1 EA028749 B1 EA 028749B1 EA 201492039 A EA201492039 A EA 201492039A EA 201492039 A EA201492039 A EA 201492039A EA 028749 B1 EA028749 B1 EA 028749B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
present
amount
medium chain
chain fatty
drug
Prior art date
Application number
EA201492039A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492039A1 (ru
Inventor
Роберт Кевин Перрон
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48428670&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028749(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Холдингс Айеленд
Publication of EA201492039A1 publication Critical patent/EA201492039A1/ru
Publication of EA028749B1 publication Critical patent/EA028749B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Abstract

Изобретение относится к препарату для лечения ВГС-инфекции, представляющему собой капсулу, содержащую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)а также способу лечения ВГС-инфекции.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к солюбилизированному капсулированному лекарственному препарату плохо растворимых в воде фармацевтических соединений, обладающих низкой пероральной биодоступностью, на которую оказывает значительное влияние прием пищи. В частности, изобретение относится к новому солюбилизированному капсулированному лекарственному препарату асунапревира, 1,1 -диметилэтил [(18)-1-( [(28,4К)-4-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-2-({(1 К,28)-1[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил}карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2диметилпропил]карбамата, и к способам применения данного препарата для лечения и/или ингибирования вируса гепатита С и инфекционных заболеваний, вызываемых данным вирусом.
Уровень техники
Соединение формулы (I), асунапревир, 1,1-диметилэтил [(18)-1-{[(28,4К)-4-(7-хлор-4метоксиизохинолин-1 -илокси)-2-( {(1 К,2 8)-1 -[(циклопропилсульфонил)карбамоил] -2-этенилциклопропил}карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамат, представляет собой селективный ингибитор протеазы N83 и может быть использовано для лечения вируса гепатита С (ВГС)
Асунапревир и его препарат ранее описаны в патенте США № 6995174, выданном 7 февраля 2006 г., в патенте США № 7449479, выданном 11 ноября 1988 г., и в патенте США № 7915291, выданном 29 марта 2011 г.
Асунапревир является селективным ингибитором протеазы N83 вируса гепатита С (ВГС) и предназначен для перорального лечения гепатита С. Многочисленные твердые лекарственные формы асунапревира, такие как капсулы, наполненные сухими и влажными гранулами данного лекарства в аморфной или кристаллической формах, или таблетки, полученные путем прессования таких гранул, обладают низкой пероральной биодоступностью, на которую оказывает значительное влияние прием пищи. Кроме того, наблюдается значительное уменьшение кристалличности асунапревира и образование аморфного лекарственного вещества при выполнении различных технологических операций (например, вальцевания, прессования таблеток) в процессе изготовления капсул и таблеток, получаемых из сухих и влажных гранул и порошков. Кроме того, лекарственное вещество является чувствительным к превращению из безводной в гидратированные (или наоборот) кристаллические формы в зависимости от относительной влажности воздуха в процессе изготовления капсул или таблеток из сухих и влажных гранул или порошков. Данные факторы значительно осложняют процесс изготовления и контроля данного лекарственного препарата вследствие потенциальной вариабельности формы лекарства, присутствующей в препарате, и требуют использования более высокого уровня мониторинга, тестирования и контроля. Подходящие стабильные лекарственные формы асунапревира, характеризующиеся существенно увеличенной пероральной биодоступностью и отсутствием эффекта приема пищи, получали путем солюбилизации лекарства в смеси эксципиентов, которые включают липидные компоненты, и наполнения капсул. Данные лекарственные формы хорошо поддерживают лекарство в эмульгированном состоянии в высокой концентрации, что препятствует преципитации лекарства после разбавления в водной среде, и тем самым существенно увеличивают пероральную абсорбцию асунапревира при приеме лекарства натощак и обеспечивают соизмеримую абсорбцию при приеме после еды.
Процесс изготовления солюбилизированных препаратов асунапревира включает существенно меньше технологических операций по сравнению с процессом изготовления капсул или таблеток из сухих и влажных гранул или порошков. Кроме того, солюбилизированное состояние лекарства исключает необходимость мониторинга, тестирования и контроля потенциальных изменений или вариабельности формы лекарственного вещества, которые могут возникать при выполнении технологических операций в процессе изготовления капсул или таблеток из сухих и влажных гранул или порошков.
- 1 028749
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен препарат, содержащий капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
Согласно первому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанный препарат дополнительно содержит по меньшей мере один солюбилизатор и необязательно содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и/или по меньшей мере один стабилизатор.
Согласно второму варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мас.%.
Согласно третьему варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 60 мас.%, по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.%, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 60 мас.% и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мас.%.
Согласно четвертому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%, по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80 мас.%, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40 мас.% и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,5 мас.%.
Согласно пятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%, по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 80 мас.%, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40 мас.% и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2 мас.%.
Согласно шестому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один солюбилизатор состоит из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты.
Согласно седьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды.
Согласно восьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Согласно девятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один стабилизатор представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен препарат, содержащий:
(а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, включая по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий соединение формулы (I)
(б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
- 2 028749 (в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
Согласно первому варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%.
Согласно второму варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2 мас.%.
Согласно третьему варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой триглицериды, содержащие среднецепочечные жирные кислоты, и комбинацию моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты. Согласно четвертому варианту осуществления по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80 мас.%. Согласно пятому варианту осуществления по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40 мас.%.
Согласно пятому варианту осуществления второго аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды. Согласно шестому варианту осуществления по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.%. Согласно седьмому варианту осуществления по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен препарат, содержащий капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
который является стабильным в течение по меньшей мере шести месяцев при температуре 40°С и относительной влажности воздуха 75%.
Согласно первому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент при хранении сохраняет по меньшей мере приблизительно 98% активности.
Согласно второму варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения общее содержание деградантов в препарате составляет менее 10%.
Согласно третьему варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения общее содержание деградантов в препарате составляет менее 5%.
Согласно четвертому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения общее содержание деградантов в препарате составляет менее 2%.
Согласно пятому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения общее содержание деградантов в препарате составляет менее 1%.
Согласно шестому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения общее содержание деградантов в препарате составляет менее 0,5%.
Согласно седьмому варианту осуществления третьего аспекта настоящего изобретения, препарат содержит по меньшей мере один стабилизатор в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0 мас.%.
Согласно восьмому варианту осуществления по меньшей мере один стабилизатор выбран из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, витамина Е, пропилгаллата, аскорбиновой кислоты и трет-бутилгидрохинона.
Согласно девятому вариант осуществления по меньшей мере один стабилизатор содержит бутилированный гидрокситолуол.
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему, натощак или после еды, препарата, содержащего соединение (I), представленное формулой
- 3 028749
который обеспечивает суммарную концентрацию соединения (I) в плазме крови, определенную как АиС (площадь под кривой) через 24 ч после введения начальной дозы композиции, которая составляет по меньшей мере более приблизительно 50% от суммарной концентрации в плазме крови, определенной как АиС через 24 ч после перорального введения начальной дозы раствора, содержащего соединение (I). Согласно первому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная АиС составляет по меньшей мере более приблизительно 60% от АиС через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно второму варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная АиС составляет по меньшей мере более приблизительно 70% от АиС через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно третьему варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная АиС составляет по меньшей мере более приблизительно 80% от АиС через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно четвертому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная АиС составляет по меньшей мере более приблизительно 90% от АиС через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно пятому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная АиС составляет по меньшей мере более приблизительно 93% от АиС через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно шестому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, данная АиС составляет по меньшей мере более приблизительно 95% от АиС через 24 ч для перорального введения раствора, независимо от того, принимал субъект препарат натощак или после еды.
Согласно седьмому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения, препарат представлен в форме капсулы.
Согласно восьмому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения препарат представлен в форме солюбилизированной капсулы.
Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему натощак композиции, содержащей соединение (I), представленное формулой
который обеспечивает профиль концентрации соединения (I) в плазме крови после введения начальной дозы указанной композиции, характеризующийся значением Стах, которое составляет по меньшей мере более приблизительно 40% от значения Стах при пероральном введении раствора, содержащего соединение (I).
Согласно первому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения значение Стах при введении композиции составляет по меньшей мере приблизительно 50% или более от значения Стах при пероральном введении раствора.
Согласно второму варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения значение Стах при введении композиции составляет по меньшей мере приблизительно 60% или более от значения Стах при пероральном введении раствора.
Согласно третьему варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения значение Ттах составляет по меньшей мере приблизительно 3 ч.
- 4 028749
Согласно четвертому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения препарат представлен в форме капсулы.
Согласно пятому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения препарат представлен в форме солюбилизированной капсулы.
Согласно шестому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения пероральной твердой лекарственной композиции, включающий пероральное введение млекопитающему натощак композиции, содержащей по меньшей мере один плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, и обеспечивающий суммарную концентрацию в плазме крови, определенную как АиС через 24 ч после введения начальной дозы указанной композиции, которая составляет по меньшей мере более приблизительно 50% от суммарной концентрации в плазме крови, определенной как АиС через 24 ч после перорального введения начальной дозы раствора, содержащего по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент.
Согласно первому варианту осуществления шестого аспекта настоящего изобретения активный фармацевтический ингредиент характеризуется значительным эффектом приема пищи.
Согласно второму варианту осуществления шестого аспекта настоящего изобретения по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 60 мас.%.
Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения препарата, включающий пероральное введение млекопитающему натощак препарата, содержащего соединение (I), представленное формулой
и обеспечивающий значение отношения после еды/натощак менее по меньшей мере приблизительно 2.
Согласно первому варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения отношение после еды/натощак составляет менее приблизительно 1,5.
Согласно второму варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения отношение после еды/натощак составляет менее приблизительно 1,0.
Согласно третьему варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения отношение после еды/натощак составляет менее приблизительно 0,75.
Согласно четвертому варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения, препарат представлен в форме капсулы.
Согласно пятому варианту осуществления седьмого аспекта настоящего изобретения, препарат представлен в форме солюбилизированной капсулы.
Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата, содержащего капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
Согласно девятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата, содержащего:
(а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, включая по меньшей мере один
- 5 028749 активный фармацевтический ингредиент, содержащий соединение формулы (I)
(б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
(в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
Согласно десятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
где общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 200 мг в сутки. Согласно первому варианту осуществления десятого аспекта настоящего изобретения, соединение формулы (I) вводят субъекту в дозе по 100 мг два раза в сутки. Согласно второму варианту осуществления десятого аспекта настоящего изобретения, соединение формулы (I) вводят субъекту в дозе 100 мг один раз в сутки.
Согласно одиннадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГСинфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
отличающийся тем, что общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 150 мг в сутки.
Согласно двенадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГСинфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
- 6 028749
отличающийся тем, что общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 100 мг в сутки.
Согласно тринадцатому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения ВГСинфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
отличающийся тем, что общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 50 мг в сутки.
Другие аспекты настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации вариантов осуществления изобретения, раскрытых в данном описании.
В данном описании также могут быть найдены другие аспекты и варианты осуществления изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует эффект приема пищи для шести разных препаратов асунапревира при введении собакам.
Фиг. 2 иллюстрирует фармакокинетику/биодоступность капсулированных и таблетированных препаратов асунапревира при введении собакам.
Фиг. 3 иллюстрирует биодоступность препаратов асунапревира в форме мягких желатиновых капсул, содержащих различное количество полисорбата 80, при введении собакам.
Фиг. 4 иллюстрирует относительную биодоступность препаратов асунапревира при введении человеку натощак и после еды.
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего описания следующие термины имеют указанные ниже значения.
Термин терапевтически эффективное количество в контексте данного описания относится к общему количеству каждого активного компонента, которое является достаточным для достижения значимого положительного результата при введении пациенту, например для достижения устойчивого уменьшения вирусной нагрузки. Когда данный термин используется в отношении индивидуального активного ингредиента, который вводят в режиме монотерапии, термин относится только к одному этому ингредиенту. Когда данный термин используется в отношении комбинации, он относится к суммарному количеству всех активных ингредиентов, которое обеспечивает терапевтический эффект, независимо от того, вводят активные ингредиенты в комбинации, последовательно или одновременно.
Термин лечение включает (ΐ) предупреждение заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента, который может быть предрасположен к развитию данного заболевания, расстройства и/или патологического состояния, но у которого оно еще не диагностировано; (ΐΐ) ингибирование заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. остановку его развития; и (ΐΐΐ) облегчение заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. регрессию заболевания, расстройства и/или патологического состояния.
Термины активный фармацевтический ингредиент и ΑΡΙ в контексте данного описания относятся к асунапревиру.
- 7 028749
В контексте данного описания термин солюбилизатор относится к любому фармацевтически приемлемому агенту, который может растворять ΆΡΣ. В настоящем изобретении солюбилизатор растворяет ΑΡΙ и образует дисперсную фазу эмульсии типа масло в воде, где после разбавления водой ΑΡΙ остается в каплях масла. Примеры солюбилизаторов включают триглицериды, содержащие среднецепочечные жирные кислоты, комбинации моно-, ди- и триглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты; моно- и диэфиры полиэтиленгликоля с длинноцепочечными жирными кислотами (известные под названием полиоксиэтилированные глицериды, а именно олеоил полиоксилглицериды и линолеоил полиоксилглицериды); глицерин монокаприлокапрат, глицерин монокаприлат, глицерин моно/дикапрат и моно- и диэфиры пропиленгликоля со среднецепочечными жирными кислотами, такие как пропиленгликоль монокаприлат, пропиленгликоль монолаурат, пропиленгликоль дилаурат, и их комбинации. В контексте данного описания термин поверхностно-активное вещество относится к любому фармацевтически приемлемому агенту, который обеспечивает образование более мелких капель дисперсной фазы эмульсии после разбавления водой. Примеры поверхностно-активных веществ включают полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; полиоксиэтилированные глицериды, такие как полиоксил 35 касторовое масло и полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло; каприлокапроил полиоксилглицериды (эфиры полиэтиленгликоля 400 со среднецепочечными жирными кислотами и эфиры полиэтиленгликоля 300 со среднецепочечными жирными кислотами) и витамин Е ΤΡΟ8 (т.е. ά-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат).
В контексте данного описания термин стабилизатор относится к любому фармацевтически приемлемому агенту, который минимизирует окислительные пути деградации ΑΡΙ. Примеры стабилизаторов включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ); бутилированный гидроксианизол (ВНА); витамин Е, пропилгаллат; аскорбиновую кислоту; трет-бутилгидрохинон (ТБНР) и тому подобное. Растворы препаратов, описанные в данной заявке, могут быть инкапсулированы в виде раствора в мягкие или твердые капсулы, изготовленные из различных веществ, включая желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), целлюлозу, метилцеллюлозу, крахмал и другие вещества. Части двустворчатых капсул могут быть соединены, например, раствором на основе желатина в случае твердых желатиновых капсул или раствором на основе НРМС в случае НРМС-капсул. Для обеспечения подходящей инкапсуляции, упругости, механической прочности, стабильности и подходящих характеристик растворения оболочки мягких желатиновых капсул могут содержать один или более чем один подходящий пластификатор, такой как глицерин, сорбит, пропиленгликоль или другое вещество. Кроме того, оболочка твердых или мягких желатиновых капсул может содержать различные красящие вещества и/или замутнители и/или быть маркирована с использованием данных веществ.
Для повышения вкусовой привлекательности лекарственной формы растворы препаратов, описанные в данной заявке, могут содержать один или более чем один корригент (например, вишневый, ягодный, мятный, ванильный и т.п.) и/или подслащивающий агент (например, сахарозу, сорбит, маннит, фруктозу, декстрозу, сахарин, аспартам, ацесульфам калия и т.п.).
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с препаратом, содержащим капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение формулы (I). Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 1:2,5 до приблизительно 2,5:1. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (I) составляет приблизительно 1:1. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (I) составляет приблизительно 1:2,5. Согласно другому варианту осуществления изобретения соотношение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли и соединения формулы (I) составляет приблизительно 2,5:1. Согласно другому варианту осуществления изобретения композиция, содержащая соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль и препарат соединения (I), дополнительно содержит одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении ВГС. Согласно другому варианту осуществления изобретения по меньшей мере одно из указанных дополнительных со- 8 028749 единений представляет собой интерферон или рибавирин. Согласно другому варианту осуществления изобретения указанный интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А, интерферона лямбда, пегилированного интерферона лямбда и лимфобластоидного интерферона тау.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли; препарат, содержащий капсулу, включающую по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение формулы (I); и терапевтически эффективное количество соединения, обладающего способностью эффективно ингибировать функцию ВГС-полимеразы.
Согласно другому варианту осуществления изобретения соединение, обладающее способностью эффективно ингибировать функцию ВГС-полимеразы, выбрано из Р8Е6130, РЕ-00868554, ΑΝΑ-598, ГОХ-375, ГОХ-184, ШХ-189, ВЕ207127, Р8Е7851, Р8Е938, Р8Е879, УСН-759, УСН-916, УСН-222, ВМ8929075, 08-9190, АВТ-333 и АВТ-072. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединение, обладающее способностью эффективно ингибировать функцию ВГС-полимеразы, представляет со-
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому варианту осуществления изобретения молярное соотношение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, соединения формулы (I) и соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 1:20:5.
Согласно другому варианту осуществления изобретения молярное соотношение соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, соединения формулы (I) и соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 1:250:1000.
Примеры
Далее настоящее изобретение описано со ссылкой на некоторые варианты осуществления изобретения, которые не ограничивают объем данного изобретения. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, как если бы они входили в объем прилагаемой формулы изобретения. Соответственно, описанные ниже примеры, которые включают конкретные варианты осуществления изобретения, иллюстрируют практическое применение настоящего изобретения, при этом предполагается, что данные примеры приведены с целью иллюстрации только некоторых вариантов осуществления изобретения и объяснения наиболее полезных аспектов изобретения, и способствуют лучшему пониманию способов и концептуальных аспектов изобретения. Асунапревир может быть получен в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 6995174, выданном 7 февраля 2006 г., который включен в данное описание во всей своей полноте.
В следующем примере приведена типичная методика изготовления препаратов согласно различным аспектам и вариантам осуществления настоящего изобретения с использованием моно-, ди- и триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например, САРТЕХ® 355 и САРМЦЕ® МСМ), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта.
1. Внесение среднецепочечного триглицерида в бункер смесителя.
2. Добавление к раствору, полученному на стадии 1, среднецепочечных моно/диглицеридов и поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80).
3. Перемешивание массы, полученной на стадии 2, до гомогенного раствора.
4. Добавление к раствору, полученному на стадии 3, бутилированного гидрокситолуола и перемешивание данной смеси до растворения.
5. Добавление к раствору, полученному на стадии 4, ΑРI и перемешивание данной смеси до растворения.
6. Инкапсулирование раствора, полученного на стадии 6, в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
- 9 028749
7. Сушка мягких желатиновых капсул до подходящей твердости или нанесение шва на твердые желатиновые капсулы.
Пример 1.
Ингредиент иг/капсулу Процент (масса/массу)
ΑΡΙ 100 20
Среднецепочечные триглицериды 150 30
С реднецепочечные моно/диглицериды 150 30
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 99,5 19,9
Бутилированный гидрокситолуол 0,5 ОД
ИТОГО 500 100
В следующем примере приведена типичная методика изготовления препаратов согласно различным аспектам и вариантам осуществления настоящего изобретения с использованием полиоксиэтилированных глицеридов (линолеоил полиоксилглицеридов, например 1.ΑΒΚΑΙΊ1,® 1944С8), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта.
1. Внесение олеоил полиоксилглицеридов в бункер смесителя.
2. Добавление к раствору, полученному на стадии 1, поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80).
3. Перемешивание массы, полученной на стадии 2, до гомогенного раствора.
4. Добавление к раствору, полученному на стадии 3, бутилированного гидрокситолуола и перемешивание данной смеси до растворения.
5. Добавление к раствору, полученному на стадии 4, ΑΡΙ и перемешивание данной смеси до растворения.
6. Инкапсулирование раствора, полученного на стадии 6, в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
7. Сушка мягких желатиновых капсул до подходящей твердости или нанесение шва на твердые желатиновые капсулы.
Пример 2.
Ингредиент иг/капсулу Процент (масса/массу)
ΑΡΙ 100 20
Олеоил полиоксилглицериды 350 70
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 49,5 9,9
Бутилированный гидрокситолуол 0,5 0,1
ИТОГО 500 100
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с использованием моно, ди и триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например, С® 355 и САРМИЬ® МСМ), полиоксил 35 гидрогенизированного касторового масла (например, Стешорйог® ЕЬ) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в примере 3.
- 10 028749
Пример 3.
Ингредиент иг/капсулу Процент (масса/массу)
ΑΡΙ 100 20
Среднецепочечные триглицериды 150 30
Среднецепочечные моно/диглицериды 150 30
Полиоксил 35 гидрогенизированное касторовое масло 99,5 19,9
Бутилированный гидрокситолуол 0,5 0,1
ИТОГО 500 100
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с использованием триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например, САРТЕХ® 355), и эфира пропиленгликоля со среднецепочечными жирными кислотами, такого как пропиленгликоль монокаприлат (например, САРМЛЬ® РО-8 или Саргуо1™ 90), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в примере 4.
Пример 4.
Ингредиент иг/капсулу Процент (масса/массу)
ΑΡΙ 100 20
Среднецепочечные триглицериды 200 40
Пропиленгликоль монокаприлат 100 20
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 99,5 19,9
Бутилированный гидрокситолуол 0,5 0,1
ИТОГО 500 100
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с использованием триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты (например, САРТЕХ® 355), и эфира пропиленгликоля со среднецепочечными жирными кислотами, такого как пропиленгликоль монолаурат (например, САРМЛЬ® РЛ-12 или Ьаигод1усо1™ 90), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в примере 5.
Пример 5.
Ингредиент иг/капсулу Процент (масса/массу)
ΑΡΙ 100 20
Среднецепочечные триглицериды 200 40
Пропиленгликоль монолаурат 100 20
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 99,5 19,9
Бутилированный гидрокситолуол 0,5 0,1
ИТОГО 500 100
Дополнительный препарат согласно настоящему изобретению, получаемый с использованием полиоксиэтилированных глицеридов (линолеоил полиоксилглицеридов, например ЬАБКАЫЬ® 2125СЗ), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (полисорбата 80) в качестве поверхностно-активного вещества и бутилированного гидрокситолуола в качестве антиоксиданта, описан в примере 6.
- 11 028749
Пример 6.
Ингредиент иг/капсулу Процент (масса/массу)
ΑΡΙ 100 20
Линолеоил полиоксилглицериды 350 70
Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 49,5 9,9
Бутилированный гидрокситолуол 0,5 θ,ι
ИТОГО 500 100
Пример 7. Ιη νΐνο исследования.
В табл. 1 и на фиг. 1 представлены результаты исследования на собаках фармакокинетики (РК), выполненного с целью сравнения РК четырех препаратов, разработанных для повышения пероральной биодоступности асунапревира и уменьшения эффекта приема пищи, наблюдаемого при введении таблетированных препаратов, изготовленных с использованием сухой грануляции, человеку. Капсулированные препараты получали с использованием трех разных подходов солюбилизации, в соответствии с которыми лекарство полностью солюбилизировали с получением раствора (1) в липидной самоэмульгирующейся системе на основе триглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты, которая содержала 20 мас.% лекарства в ЬАВКАИЕ® М1944С8 и полисорбате 80 (данный препарат получил название ЬСТ-капсула), (2) в липидной самоэмульгирующейся системе на основе среднецепочечных триглицеридов, содержащей 20 мас.% лекарства в САРТЕХ® 355, САРМиЬ® МСМ и полисорбате 80 (данный препарат получил название МСТ-капсула), и (3) в нелипидной системе, содержащей 20 мас.% лекарства в полиэтиленгликоле 3350 и витамин Е ТРС8 (т.е. ά-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинате). Каждый капсулированный препарат вводили в дозе 400 мг натощак собакам, предварительно получавшим пентагастрин. Кроме того, тестировали таблетированный препарат, содержащий 50 мас.% лекарства в Се1ис1ге® 53/10 и бикарбонате натрия, в качестве рН-модификатора. Данную таблетку вводили в дозе 400 мг натощак собакам, предварительно получавшим фамотидин с целью повышения рН желудочно-кишечного тракта. РК указанных 4 препаратов сравнивали с РК таблетки, изготовленной с использованием сухой грануляции, которую вводили в дозе 400 мг натощак первой группе собак, предварительно получавших пентагастрин, и в дозе 400 мг после еды второй группе собак, предварительно получавших пентагастрин. Каждая из 4 собак получала лечение всеми 6 препаратами (введению каждого следующего препарата предшествовал период отмывки, продолжавшийся одну неделю).
Согласно результатам, приведенным в табл. 1 и на фиг. 1, липидные самоэмульгирующиеся системы на основе триглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты (ЬСТ-капсула), и на основе среднецепочечных триглицеридов (МСТ-капсула) обеспечивают высокую пероральную абсорбцию асунапревира у собак (пероральная биодоступность при введении натощак увеличивается в 3-5 раз). Данные солюбилизированные капсулированные препараты на основе ЬСТ- и МСТ-липидных систем также обеспечивают ярко выраженное уменьшение значительного эффекта приема пищи, который наблюдается при введении клинических таблетированных препаратов, изготовленных с использованием сухой грануляции, что следует из соотношения АиС для препарата, вводимого натощак, и АиС для таблетки, вводимой после еды.
Таблица 1
Данные РК на основе скрининга препаратов у собак
Препарат Предвари- тельное введение Стах (нг/мл) Ттах (ч) АиС-24 ч (нгч/мл) Биодос- гупность (%) Отноше ние после еды/ нато- щак
Сред- нее 8ϋ Меди- ана Сред- нее 8ϋ Сред нее 8ϋ
ТЖК - 70% ЬАВКАПЬ М1944С8: 10% Полисорбат 80 (ЬСТ-Капсула) Пентагас- трин & Натощак 43126 13761 2,5 440671 391699 528 470 0,69
- 12 028749
ГЖК - 20% Полисорбат 80: 30% САРТЕХ 355: 30% С АРМ и Ь МСМ (МСТ- Капсула) Пентагастрин & Натощак 29033 21362 2,5 243511 219862 292 264 1,25
ГЖК - 40% ПЭГ 3350: 40% ТРОЗ (ПЭГ/ТРОЗ- Капсула) Пентагастрин & Натощак 21180 6122 3 143844 77103 173 92 2,11
Таблетка Сухая грануляция: Оекклге 53/10: Бикарбонат натрия (таблетка, содержащая рН- модификатор/ липид) Фамоти- дин & Натощак 19542 8756 2,5 131503 94509 158 113 2,31
Таблетка Сухая грануляция (Клиническая таблетка - натощак) Пентагастрин & Натощак 14420 8305 4 83385 59101 3,64
Таблетка Сухая грануляция (Клиническая таблетка - после еды) Пентагастрин & После еды 29924 5570 6 303526 97245 364 117
В табл. 2 и на фиг. 2 представлены кумулятивные данные нескольких исследований на собаках, выполненных с целью оценки РК многочисленных капсулированных и таблетированных препаратов асунапревира, разработанных для повышения пероральной биодоступности и уменьшения эффекта приема пищи, наблюдаемого при введении таблетированного препарата, изготовленного с использованием сухой грануляции, человеку. Все приведенные РК-данные получены в результате тестирования различных препаратов асунапревира, который вводили в дозе 400 мг натощак собакам, предварительно получавшим пентагастрин. Как отмечено выше, с целью повышения биодоступности асунапревира и уменьшения значительного эффекта приема пищи, наблюдаемого при введении таблетки, изготовленной с использованием сухой грануляции, были разработаны, с использованием различных подходов, восемь таблетированных препаратов. Исследования показали, что в сравнении с таблеткой, изготовленной с использованием сухой грануляции, биодоступность которой составляла 8% от биодоступности препарата в форме раствора, различные таблетированные препараты, изготовленные с использованием альтернативных подходов, демонстрировали улучшение РК с увеличением относительной биодоступности до 9,1-46,5%.
С целью оптимизации биодоступности солюбилизированного капсулированного препарата оценивали несколько вариантов липидной самоэмульгирующейся системы на основе среднецепочечных триг- 13 028749 лицеридов. Как показано в табл. 2 и на фиг. 2, композиция препарата, содержащая 20 мас.% лекарства в 30 мас.% среднецепочечного триглицерида (например, САРТЕХ® 355), 30 мас.% среднецепочечных моно/диглицеридов (например, САРМиЬ® МСМ или Ιιηνίΐοΐ'® 742) и 15-20 мас.% полисорбата 80, обеспечивает самую высокую биодоступность асунапревира (относительно препарата в форме раствора), которая составляет 75-85%. Как показано в табл. 2 и на фиг. 3, данный препарат, инкапсулированный в твердую желатиновую капсулу или мягкую желатиновую капсулу, обеспечивает сравнительно хорошую РК. Неожиданно обнаружено, что при отсутствии значительной разницы в растворимости лекарства, легкости самоэмульгирования или распределении капель по размеру в эмульсии после разбавления водой между системой на основе среднецепочечных триглицеридов, содержащей менее 15 мас.% полисорбата 80, и системами, содержащими 15% или 20% полисорбата 80, последние обеспечивают самую высокую относительную биодоступность, как следует из данных, приведенных в табл. 2 и на фиг. 2 и 3.
Таблица 2
Кумулятивные РК-данные на основе исследования препаратов на собаках
Препарат Предвари- тельное введение Стах (нг/мл) Гтах (ч) АиС-24 ч (нгч/мл) Биодос- гупность (%)
Сред- нее δϋ Меди- ана Сред- нее δϋ Сред нее δϋ
Раствор - 50% ПЭГ 400: 35% Этанол: 15% Полисорбат 80 Пентагас- трин & Натощак 43126 13761 3 504019 265726 100 52,7
ТЖК - 20% Полисорбат 80: 30% САРТЕХ 355: 30% САРмиь мем Пентагас- трин & Натощак 40183 10619 4 395137 173805 78,4 34,5
ТЖК - 15% Полисорбат 80: 32,5% САРТЕХ 355: 32,5% С АРМ и Ь МСМ Пентагас- трин & Натощак 40333 8396 3 378133 136931 75,0 27,2
ТЖК - 10% Полисорбат 80: 35% САРТЕХ 355: 35% САРМиБ МСМ Пентагас- трин & Натощак 24125 8424 3 185419 112587 36,8 22,3
- 14 028749
ТЖК - 5% Полисорбат 80: 37,5% САРТЕХ 355: 37,5% САРМиЬ мем Пентагас- трин & Натощак 20100 11392 3 134178 83467 26,6 16,6
ТЖК - 5% Полисорбат 80: 60% САРТЕХ 355: 15% САРМиЕ мем Пентагас- трин & Натощак 15366 7695 2 109207 86876 21,7 17,2
ТЖК - 0% Полисорбат 80: 40% САРТЕХ 355: 40% САРМиЕ мем Пентагас- трин & Натощак 10066 4026 3 58241 25819 11,6 5,1
ТЖК - 20% Полисорбат 80: 60% САРТЕХ 355: 0% САРМиЕ Пентагас- трин & Натощак 26400 4359 4 217742 33535 43,2 6,7
ТЖК - 20% Полисорбат 80: 30% САРТЕХ 355: 30% ΙηιχνίΐΟΓ 742 Пентагас- трин & Натощак 41025 4613 3 429537 102361 85,2 20,3
МЖК - 19,9% Полисорбат 80: 30% САРТЕХ:355 30% САРМиЕ МСМ: 0,1% внт Пентагас- трин & Натощак 42675 15966 3 402129 183224 79,8 36,4
Таблетка на основе наноадсорбата - РУР:К12:ТРО§:СаЬо 5Ϊ1 Пентагас- трин & Натощак 14367 4477 2 92814 51633 18,4 10,2
- 15 028749
Таблетка Влажная грануляция с ТР08/Плюроником Пентагас- трин & Натощак 14382 3776 3 104507 28685 20,7 5,7
Таблетка (кристаллический ΑΡΙ) Влажная грануляция (с Плюроником) Пентагас- трин & Натощак 8945 6744 3 45712 38370 9,1 7,6
Таблетка (аморфный ΑΡΙ) Влажная грануляция (с Плюроником) Пентагас- трин & Натощак 10402 4941 2,5 63446 31814 12,6 6,3
Таблетка Грануляция из расплава (ГАВКАНЬ 2125С8/3% Полисорбат 80) Пентагас- трин & Натощак 17376 3218 3 112885 34533 22,4 6,9
Таблетка Грануляция из расплава (ЬАВКАИГ 2125С8/10,5% Полисорбат 80) Пентагас- трин & Натощак 20298 3551 2,5 162902 62210 32,3 12,3
Таблетка Грануляция из расплава (САРМиЬ МСМ) Пентагас- трин & Натощак 10655 2501 3 72608 20277 14,4 4,0
Таблетка Сухая грануляция (ГАВКАИГ/Поли- сорбат 80 копреципитат) Пентагас- трин & Натощак 28844 8503 3 234373 87155 46,5 17,3
Таблетка Сухая грануляция Пентагас- трин & Натощак 8694 586 2,5 40519 8796 8,0 1,8
На фиг. 4 и в табл. 3 и 4 представлены результаты клинического исследования относительной биодоступности различных препаратов асунапревира у человека, выполненного с целью оценки РК и влияния на пероральную абсорбцию этих препаратов условий введения после еды и натощак. Исследуемые препараты включали (1) таблетку с пленочным покрытием (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленную с использованием сухой грануляции, содержащую 50 мас.% лекарства в смеси микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозы натрия, лаурилсульфата натрия и стеарата магния и пленочное покрытие Орайгу®-П (белое нефункциональное покрытие); (2) таблетку с пленочным покрытием (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленную с использованием влажной грануляции, содержащую 50 мас.% лекарства (аморфный АР1) в смеси микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, кроскармелозы натрия, ро1ахатег 188, витамин Е полиэтиленгликоль сукцината и стеарата магния и пленочное покрытие Орайгу®-П; (3) таблетку с пленочным покрытием (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленную с использованием влажной грануляции, содержащую 50 мас.% лекарства (кристаллический АР1) в смеси микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, кроскармелозы натрия, ро1ахатег 188, витамин Е полиэтиленгликоль сукцината и стеарата магния) и пленочное покры- 16 028749 тие Орабгу®-11; (4) таблетку без покрытия (содержание активного вещества: 100 мг), изготовленную с использованием сухой грануляции, содержащую микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, линолеоил полиоксиглицериды, полисорбат 80, алюмометасиликат магния, безводный гидроортофосфат кальция, стеарат магния и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ); и (5) мягкую желатиновую капсулу (содержание активного вещества: 100 мг), содержащую 20 мас.% лекарства, растворенного в смеси среднецепочечных триглицеридов, глицерин монокаприлокапрата, полисорбата 80 и бутилированного гидрокситолуола (ВНТ). Данное исследование включало рандомизацию восьми схем лечения препарат/режим питания (после еды или натощак) (А, В, С, Ό, Е, Е, О и Н), каждому из 35 субъектов случайным образом назначали введение пяти однократных доз, одна из которых представляла собой таблетку, содержащую 200 мг асунапревира, изготовленную с использованием сухой грануляции, и вводилась после еды (схема А, контроль), а четыре дополнительные дозы соответствовали рандомизированным схемам лечения В-Н препарат/режим питания (после еды (стандартное питание) или натощак). Фармакокинетические (РК) параметры однократной дозы определяли по кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Относительную биодоступность (фиг. 4 и табл. 3 и 4) рассчитывали по значению АиС(ШЕ) для каждой схемы лечения в сравнении со значением АиС(ШЕ) препарата асунапревира в форме раствора (20 мг/мл асунапревир в 50 мас.% ПЭГ 400/35 мас.% этанол/15 мас.% полисорбат 80), вводимого в дозе 200 мг, определенном в отдельном клиническом исследовании. Относительную биодоступность контроля, вводимой натощак таблетки (содержание активного вещества: 200 мг), изготовленной с использованием сухой грануляции, определяли на основе РК-данных, полученных также в отдельном клиническом исследовании.
Как показано на фиг. 3 и в табл. 3, биодоступность асунапревира, вводимого в форме мягкой желатиновой капсулы натощак, приблизительно в 3-10 раз превышает биодоступность таблетированных препаратов. Кроме того, из данных, приведенных на фиг. 3 и в табл. 4, следует, что биодоступность мягкой желатиновой капсулы, вводимой после еды, приблизительно в 1,4-2,8 раз превышает биодоступность таблетированных препаратов. Кроме того, полученные результаты указывают, по существу, на полное исчезновение эффекта приема пищи для препарата в форме мягкой желатиновой капсулы в отличие от значительного влияния приема пищи на пероральную биодоступность таблетированных препаратов. По существу полное исчезновение эффекта приема пищи означает, что отношение после еды/натощак у данного препарата имеет значение 1,5 или менее; или 1,25 или менее; или 1,0 или менее.
Таблица 3
Данные исследования биодоступности у человека
РК-параметр Лечение В: Таблетка (аморфный ΑΡΙ) Влажная грануляция Лечение С: Таблетка (кристаллический ΑΡΙ) Влажная грануляция Лечение Е: Липидная таблетка Лечение О: Мягкая желатиновая капсула Раствор*
Стах - ОМ (СУ%) 45,7 (160) 40,9 (128) 42 (87) 252 (106) 367 (72)
АиСтГ- ОМ (СУ%) 328 (123) 285 (88) 324 (81) 1060 (70) 1087 (63)
АиСтГ относительно раствора 30% 26% 30% 97%
Лечение В: 1x200 мг асунапревира, таблетка с аморфным АР1, изготовленная с использованием влажной грануляции (натощак).
Лечение С: 1x200 мг асунапревира, таблетка с кристаллическим АР1, изготовленная с использованием влажной грануляции (натощак). Лечение Е: 1x200 мг асунапревира, липидная таблетка (натощак). Лечение О: 1x200 мг асунапревира, мягкая желатиновая капсула (натощак).
* Раствор: (Препарат: 20 мг/мл асунапревира в смеси 50 мас.% ПЭГ 400/35 мас.% Этанол/15 мас.% Полисорбат 80).
- 17 028749
Таблица 4
Данные исследования биодоступности у человека
РК-параметр Лечение А: Таблетка Сухая грануляция Лечение Э: Таблетка (кристаллический ΑΡΙ) Влажная грануляция Лечение Р: Липидная таблетка Лечение Н: Мягкая желатиновая капсула Раствор*
Стах - ОМ (СУ%) 61,8 (97) 51,9 (101) 114(77) 288 (59) 367(72)
АиСтГ- ОМ (СУ%) 470 (61) 366 (66) 725 (53) 1040 (41) 1087 (63)
АиСтГ относительно раствора 43% 34% 67% 96%
Лечение А: 1x200 мг асунапревира, таблетка, изготовленная с использованием сухой грануляции (после еды).
Лечение Ό: 1x200 мг асунапревира, таблетка с кристаллическим ΑΡΙ, изготовленная с использованием влажной грануляции (после еды).
Лечение Р: 1x200 мг асунапревира, липидная таблетка (после еды).
Лечение Н: 1x200 мг асунапревира, мягкая желатиновая капсула (после еды).
* Раствор: ΡΚ-данные получены в отдельном клиническом исследовании (Препарат: 20 мг/мл асунапревира в смеси 50 мас.% ПЭГ 400/35 мас.% Этанол/15 мас.% Полисорбат 80).
В табл. 5 приведены показатели химической стабильности асунапревира для препаратов в форме капсул с различным содержанием ВНТ. Как показано ниже, использование всего лишь 0,02% ВНТ обеспечивает подходящую химическую стабильность с деградацией менее 2% при хранении в течение по меньшей мере 6 месяцев в ускоренных условиях тестирования стабильности, таких как 25°С/60% ОВВ (относительная влажность воздуха) (открытая упаковка (ореп άΐδΡ)) и 40°С/75% ОВВ, в различных флаконах из ΗΌΡΕ (полиэтилена высокой плотности) и блистерных упаковках.
- 18 028749
Влияние уровня бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) на стабильность препаратов в форме раствора
Таблица 5
Препарат % ВНТ 6 месяцев, 50°С (Раствор во флаконе) 6 месяцев, 40°С/75% ОВВ (Капсула)
Сохране ние активности ΑΡΙ % Деграда ции #1 Сохране- ние активности ΑΡΙ % Деграда- ции #1 % Деграда- ции #2 % Деграда ции #3
20% ΑΡΙ 30% Среднецепочечные Триглицериды 30% Среднецепочечные моно/диглице- риды 19,9% Полисорбат 80 0,1 103,1%* <0,05* 99,5%* <0,05* 0,15* 0,18*
20% ΑΡΙ 30% Среднецепочечные триглицериды 30% Среднецепочечные моно/диглицер иды 19,95% Полисорбат 80 0,05 100,0% <0,05 99,1% <0,05 0,15 0,18
- 19 028749
20% ΑΡΙ 30% Среднецепочечные триглицериды 30% Среднецепочечные моно/диглицер иды 19,98% Полисорбат 80 0,02 98,7% <0,05 98,4% <0,05 0,15 0,19
20% ΑΡΙ 30% Среднецепочечные триглицериды 30% Среднецепочечные моно/диглицер иды 19,99% Полисорбат 80 0,01 73,9% 14,2 98,7% <0,05 0,14 0,19
20% ΑΡΙ 30% Среднецепочечные триглицериды 30% Среднецепочечные моно/диглице- риды 20% Поли- сорбат 80 0 3,8% 68,4 86,0% 15,1 0,75 0,38
* Среднее 7 тестированных препаратов.
Исследование режимов введения.
Рандомизированное неполное перекрестное клиническое исследование с 8 схемами лечения и 5 периодами, сбалансированное для эффектов предшествующей терапии первого порядка, проводили в группе здоровых мужчин и женщин в возрасте 18-49 лет с ИМТ (индексом массы тела) 18-32 кг/м2. Каждый субъект (п=35) получал дозу 200 мг контрольного таблетированного препарата, изготовленного с использованием сухой грануляции, вместе со стандартным питанием и затем лечение с использованием четырех тестируемых препаратов, а именно препаратов 1, 2, 3 и мягкой желатиновой капсулы, вводимых натощак, и препаратов 2, 3 и мягкой желатиновой капсулы, вводимых вместе со стандартным питанием. С целью оценки безопасности и отслеживания нежелательных явлений (АЕ) осуществляли мониторинг состояния пациентов. Пробы крови для фармакокинетического (РК) исследования отбирали в течение 72 ч после введения препаратов. Использовали некомпартментный анализ фармакокинетических данных. Отношения средних геометрических (ΘΜΚ) и 90% доверительные интервалы (С1) рассчитывали с использованием общих линейных моделей со смешанными эффектами. Ροδί-йос ΘΜΚ и 90% С1 для мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного вещества, рассчитывали с использованием нормализованных данных для дозы 200 мг. Распределения АиС в состоянии равновесия (АиС§§) для мягкой желатиновой капсулы с режимом введения 100 мг ВГО (два раза в сутки) моделировали и оценивали в контексте воздействие предшествующего препарата/ответ и воздействие предшествующего препарата/оценка безопасности.
Все нежелательные явления (АЕ) имели слабо/умеренно выраженный характер, и не было случаев прекращения лечения вследствие АЕ. Препараты 1, 2 и 3 имели более низкую биодоступность, чем кон- 20 028749 трольный препарат, или неприемлемый эффект приема пищи, или то и другое вместе. ОМК [90% О] для мягкой желатиновой капсулы, вводимой натощак, составляло 2,23 [1,86-2,67] для АИС(0-да) и 4,09 [3,085,43] для Стах. Для мягкой желатиновой капсулы, вводимой вместе с едой, ОМК [90% О] составляло 2,60 [2,17-3,19] для АИС(0-да), что указывало на незначительный эффект приема пищи (всего +17%), и 5,36 [4,03-7,12] для Стах. РозТ-йос сравнение нормализованных данных для мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного вещества, вводимой натощак, относительно контрольной таблетки, содержащей 200 мг активного вещества, давало значение ОМК [90% СЦ 1,11 [0,929-1,34] для АИС(0-да) и 2,04 [1,54-2,72] для Стах. Для мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного вещества, вводимой после еды, ОМК [90% СЦ составляло 1,30 [1,09-1,56] для АИС(0-да) и 2,68 [2,02-3,56] для Стах. При введении мягкой желатиновой капсулы после еды или натощак наблюдалось кратковременное увеличение значений Стах А8У (асунапревира). Моделирование дает основание предположить значительное перекрывание АИСзз расчетной мягкой желатиновой капсулы при использовании режима введения 100 мг ВГО и таблетки при использовании режима введения 200 мг ВГО после еды. Анализ воздействие препарата/безопасность показал, что вероятность А8У-ассоциированного повышения уровня АБТ может быть сходной у мягкой желатиновой капсулы при использовании режима введения 100 мг ВГО и таблетированного препарата, содержащего 200 мг активного вещества. Кратковременное повышение значений Стах А8У (асунапревира), по-видимому, не является клинически значимым, так как эффективность и безопасность А8У коррелируют лучше всего с АИСзз.
Специалисту в данной области совершенно очевидно, что настоящее изобретение не ограничено приведенными выше иллюстративными примерами и что возможны другие варианты осуществления изобретения в пределах сущности изобретения. Поэтому желательно рассматривать примеры исключительно как иллюстративные и не ограничивающие изобретение и ссылаться на прилагаемую формулу изобретения, а не на вышеописанные примеры, и поэтому также предполагается, что изобретение включает все варианты в пределах сущности и объема формулы изобретения.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Препарат для лечения ВГС-инфекции, представляющий собой капсулу, содержащую:
    (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I) (б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
    (в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат;
    (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
  2. 2. Препарат по п.1, в котором по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мас.%.
  3. 3. Препарат по п.1, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 60 мас.%, по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.%, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.% и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мас.%.
  4. 4. Препарат по п.1, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%, по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80 мас.%, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40 мас.% и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,5 мас.%.
    - 21 028749
  5. 5. Препарат по п.1, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%, по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 80 мас.%, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40 мас.% и по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2 мас.%.
  6. 6. Препарат по п.1, в котором по меньшей мере один солюбилизатор состоит из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты.
  7. 7. Препарат по п.1, в котором по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды.
  8. 8. Препарат для лечения ВГС-инфекции, содержащий:
    (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, включая по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий соединение формулы (I) (б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
    (в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
  9. 9. Препарат по п.8, в котором по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%.
  10. 10. Препарат по п.8, в котором по меньшей мере один стабилизатор присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2 мас.%.
  11. 11. Препарат по п.8, в котором по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой триглицериды, содержащие среднецепочечные жирные кислоты, и комбинацию моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты.
  12. 12. Препарат по п.11, в котором по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 80 мас.%.
  13. 13. Препарат по п.12, в котором по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 40 мас.%.
  14. 14. Препарат по п.8, в котором по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиоксиэтилированные глицериды.
  15. 15. Препарат по п.14, в котором по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.%.
  16. 16. Препарат по п.14, в котором по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%.
  17. 17. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата по п.1.
  18. 18. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества препарата по п.8.
  19. 19. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую:
    (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
    - 22 028749 (б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
    (в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол, где общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 200 мг в сутки.
  20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что соединение формулы (I) вводят субъекту в дозе по 100 мг два раз в сутки.
  21. 21. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую:
    (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизиро- (б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
    (в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол, где общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 150 мг в сутки.
  22. 22. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую:
    (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I)
    - 23 028749 (б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
    (в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол, где общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 100 мг в сутки.
  23. 23. Способ лечения ВГС-инфекции, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, препарата, содержащего капсулу, включающую:
    (а) по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, содержащий солюбилизированное соединение, представленное формулой (I) (б) по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из триглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, полиоксиэтилированных глицеридов, комбинации моно- и диглицеридов, содержащих среднецепочечные жирные кислоты, и их комбинаций;
    (в) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; и (г) по меньшей мере один стабилизатор, который представляет собой бутилированный гидрокситолуол, где общая доза соединения формулы (I), вводимая субъекту, составляет приблизительно 50 мг в сутки.
    Препараты с уменьшенным эффектом приема пищи
    Доза 400 мг, натощак, собаки предварительно получали пентагастрин, за исключением лечения с использованием таблетки, содержащей рН-модификатор/липид, когда предварительно вводили фамотидин
    Фиг. 1
    Пероральные твердые лекарственные формы - РК при введении собакам (введение дозы 400 мг собакам натощак)
EA201492039A 2012-05-07 2013-04-30 Солюбилизированный капсулированный препарат 1,1-диметилэтил [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-2-({(1r,2s)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил}карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамата EA028749B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261643454P 2012-05-07 2012-05-07
US61/643,454 2012-05-07
PCT/US2013/038770 WO2013169520A1 (en) 2012-05-07 2013-04-30 Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-chloro-4methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-({(1r,2s)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492039A1 EA201492039A1 (ru) 2015-02-27
EA028749B1 true EA028749B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=48428670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492039A EA028749B1 (ru) 2012-05-07 2013-04-30 Солюбилизированный капсулированный препарат 1,1-диметилэтил [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-2-({(1r,2s)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил}карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамата

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20130302414A1 (ru)
EP (1) EP2846780B1 (ru)
JP (1) JP6276756B2 (ru)
KR (1) KR20150004921A (ru)
CN (1) CN104363899A (ru)
AR (1) AR090954A1 (ru)
AU (1) AU2013260005B2 (ru)
BR (1) BR112014027676A2 (ru)
CA (1) CA2872765A1 (ru)
CL (1) CL2014003012A1 (ru)
CO (1) CO7141457A2 (ru)
CY (1) CY1120756T1 (ru)
DK (1) DK2846780T3 (ru)
EA (1) EA028749B1 (ru)
ES (1) ES2688817T3 (ru)
HK (1) HK1204552A1 (ru)
HR (1) HRP20181583T1 (ru)
IL (1) IL235466B (ru)
LT (1) LT2846780T (ru)
MX (1) MX358545B (ru)
MY (1) MY171378A (ru)
NZ (1) NZ630248A (ru)
PE (1) PE20142439A1 (ru)
PH (1) PH12014502405A1 (ru)
PL (1) PL2846780T3 (ru)
PT (1) PT2846780T (ru)
RS (1) RS57881B1 (ru)
SG (1) SG11201406964QA (ru)
SI (1) SI2846780T1 (ru)
TW (1) TWI577392B (ru)
UY (1) UY34785A (ru)
WO (1) WO2013169520A1 (ru)
ZA (1) ZA201408967B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150119317A1 (en) * 2012-05-07 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Oral solid dosage formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2019130341A1 (en) * 2017-12-26 2019-07-04 Hetero Labs Limited Capsule compositions comprising lopinavir and ritonavir

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1283041A1 (en) * 1996-11-21 2003-02-12 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing HIV-protease inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200300201A (et) * 2000-10-31 2003-08-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Püranoonsete proteaasi inhibiitorite iseemulgeeruva kompositsiooni oraalne doos
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20110229438A1 (en) * 2008-10-09 2011-09-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting hepatitus c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
US8252821B2 (en) * 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1283041A1 (en) * 1996-11-21 2003-02-12 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions containing HIV-protease inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "A Multiple Ascending Dose Study of BMS-650032 in HCV Infected Subjects", CLINICALTRIALS.GOV, pages 1 - 3, XP002702909, Retrieved from the Internet <URL:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00722358> [retrieved on 20130718] *
ANONYMOUS: "History of Changes and the ClinicalTrials.gov Archive site. NCT00722358", CLINICALTRIALS.GOV, XP002703552, Retrieved from the Internet <URL:http://clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT00722358> [retrieved on 20130718] *
BIOLOGICAL ABSTRACTS, 1 September 2012, Philadelphia, PA, US; ELEY T, ET AL: "Improved Bioavailability and Mitigated Food Effect for Asunaprevir (ASV) Utilizing a Lipid-Based Formulation: Similar Exposure with 100mg BID Softgel Capsule (SGC) Relative to 200mg BID of Phase 2 Tablet" XP002703558 *
C. PASQUINELLI, F. MCPHEE, T. ELEY, C. VILLEGAS, K. SANDY, P. SHERIDAN, A. PERSSON, S.-P. HUANG, D. HERNANDEZ, A. K. SHEAFFER, P. : "Single- and Multiple-Ascending-Dose Studies of the NS3 Protease Inhibitor Asunaprevir in Subjects with or without Chronic Hepatitis C", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY., vol. 56, no. 4, 1 April 2012 (2012-04-01), pages 1838 - 1844, XP055071012, ISSN: 00664804, DOI: 10.1128/AAC.05854-11 *
COLE, E.T. CADE, D. BENAMEUR, H.: "Challenges and opportunities in the encapsulation of liquid and semi-solid formulations into capsules for oral administration", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 60, no. 6, 21 December 2007 (2007-12-21), AMSTERDAM, NL, pages 747 - 756, XP022476862, ISSN: 0169-409X, DOI: 10.1016/j.addr.2007.09.009 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1204552A1 (en) 2015-11-27
KR20150004921A (ko) 2015-01-13
AR090954A1 (es) 2014-12-17
PT2846780T (pt) 2018-10-26
DK2846780T3 (en) 2018-09-17
AU2013260005A1 (en) 2015-01-15
LT2846780T (lt) 2018-11-12
SI2846780T1 (sl) 2018-09-28
TWI577392B (zh) 2017-04-11
CL2014003012A1 (es) 2015-07-10
MX358545B (es) 2018-08-24
JP2015516418A (ja) 2015-06-11
CO7141457A2 (es) 2014-12-12
CA2872765A1 (en) 2013-11-14
EA201492039A1 (ru) 2015-02-27
PL2846780T3 (pl) 2018-11-30
CN104363899A (zh) 2015-02-18
WO2013169520A1 (en) 2013-11-14
NZ630248A (en) 2016-11-25
ZA201408967B (en) 2016-10-26
PE20142439A1 (es) 2015-01-28
ES2688817T3 (es) 2018-11-07
EP2846780B1 (en) 2018-07-18
MY171378A (en) 2019-10-10
MX2014013220A (es) 2015-05-11
EP2846780A1 (en) 2015-03-18
CY1120756T1 (el) 2019-12-11
AU2013260005B2 (en) 2017-07-13
BR112014027676A2 (pt) 2017-06-27
TW201350145A (zh) 2013-12-16
US20130302414A1 (en) 2013-11-14
JP6276756B2 (ja) 2018-02-07
PH12014502405A1 (en) 2015-01-12
HRP20181583T1 (hr) 2018-11-30
UY34785A (es) 2013-11-29
IL235466B (en) 2019-03-31
SG11201406964QA (en) 2014-11-27
RS57881B1 (sr) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028749B1 (ru) Солюбилизированный капсулированный препарат 1,1-диметилэтил [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-2-({(1r,2s)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-этенилциклопропил}карбамоил)пирролидин-1-ил]карбонил}-2,2-диметилпропил]карбамата
ES2958616T3 (es) Formulaciones farmacéuticas de floroglucinol y trimetilfloroglucinol
AU2018290905B2 (en) Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation
CN109568253A (zh) 液体制剂
US20110189286A1 (en) Pulsatile Release of Valsartan
US20220287996A1 (en) Methods and compositions for treating edema refractory to oral diuretics
KR101050015B1 (ko) 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제
EP1729743A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
US11364226B2 (en) Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation
JP4599714B2 (ja) 経口吸収改善医薬用組成物
WO2005011737A2 (en) Pharmaceutical combinations and formulations with improved stability
US20240091199A1 (en) Deuterated Domperidone Compositions, Methods, and Preparation
CN117999069A (zh) 柠檬酸铁的儿科调配物
CN112294771A (zh) 速放医药组合物
EA045546B1 (ru) Способ облегчения заболевания или состояния, связанного с моторикой желудочно-кишечного тракта, с использованием дейтерированного домперидона
EA046180B1 (ru) Фармацевтический состав флороглюцинола и триметилфлороглюцинола
MXPA06007779A (en) Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU