KR20150004921A - 1,1-디메틸에틸 [(1s)-1-｛[(2s,4r)-4-(7-클로로-4메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-2-(｛(1r,2s)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필｝카르바모일)피롤리딘-1-일]카르보닐｝-2,2-디메틸프로필]카르바메이트의 가용화된 캡슐 제제 - Google Patents

1,1-디메틸에틸 [(1s)-1-｛[(2s,4r)-4-(7-클로로-4메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-2-(｛(1r,2s)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필｝카르바모일)피롤리딘-1-일]카르보닐｝-2,2-디메틸프로필]카르바메이트의 가용화된 캡슐 제제 Download PDF

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로버트 케빈 페로네
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브리스톨-마이어스 스퀴브 홀딩스 아일랜드
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Abstract

본 개시내용은 아수나프레비르인 1,1-디메틸에틸　[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-클로로-4메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-2-({(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필}카르바모일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]카르바메이트의 가용화된 캡슐 제제 및 아수나프레비르를 포함하는 방법에 관한 다양한 실시양태를 포함한다.

Description

1,1-디메틸에틸 [(1S)-1-｛[(2S,4R)-4-(7-클로로-4메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-2-(｛(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필｝카르바모일)피롤리딘-1-일]카르보닐｝-2,2-디메틸프로필]카르바메이트의 가용화된 캡슐 제제 {SOLUBILIZED CAPSULE FORMULATION OF 1,1-DIMETHYLETHYL [(1S)-1-｛[(2S,4R)-4-(7-CHLORO-4METHOXYISOQUINOLIN-1-YLOXY)-2-(｛(1R,2S)-1-[(CYCLOPROPYLSULFONYL)CARBAMOYL]-2-ETHENYLCYCLOPROPYL｝CARBAMOYL)PYRROLIDIN-1-YL]CARBONYL｝-2,2-DIMETHYLPROPYL]CARBAMATE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2012년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/643,454를 우선권 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로 유의한 음식물 영향과 함께 낮은 경구 생체이용률을 나타내는 난수용성 제약 화합물의 가용화된 캡슐 투여 제제에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 아수나프레비르(asunaprevir)인 1,1-디메틸에틸 [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-클로로-4메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-2-({(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필}카르바모일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]카르바메이트의 신규 가용화된 캡슐 투여 제제, 및 C형 간염 바이러스 및 그에 의해 야기된 감염의 치료 및/또는 억제에 있어서의 상기 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물인 아수나프레비르인 1,1-디메틸에틸 [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-클로로-4메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-2-({(1R,2S)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필}카르바모일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-2,2-디메틸프로필]카르바메이트는 선택적 NS3 프로테아제 억제제로서, C형 간염 바이러스 (HCV)의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00001
아수나프레비르 및 그의 제법은 2006년 2월 7일에 등록된 미국 특허 번호 6,995,174, 1988년 11월 11일에 등록된 미국 특허 번호 7,449,479, 및 2011년 3월 29일에 등록된 미국 특허 번호 7,915,291에서 이미 개시되었다.
아수나프레비르는 C형 간염 바이러스 (HCV)의 선택적 NS3 프로테아제 억제제로서, C형 간염 감염의 경구 치료를 위한 것이다. 무정형 또는 결정질 형태의 약물의 건식 및 습식 과립화에 의한 캡슐 또는 압축 정제와 같은, 아수나프레비르의 다수의 고체 투여 형태는 유의한 음식물 영향과 함께 낮은 경구 생체이용률을 나타냈다. 또한, 건식 및 습식 과립화 및 분말로부터 제조되는 캡슐 및 정제의 제조 공정에서의 다양한 유닛 작업 (예를 들어, 롤러 치밀화, 정제 압축)으로부터 초래되는, 아수나프레비르 결정도의 상당한 감소 및 무정형 약물 물질의 형성이 관찰되었다. 게다가, 약물 물질은 건식 및 습식 과립화 또는 분말로부터 캡슐 또는 정제를 제조하는 동안에 주변 환경의 상대 습도에 따라, 무수물에서 수화물 (또는 그 반대) 결정질 형태로 전환되기 쉽다. 이러한 요인들은 제제에 존재하는 약물 형태의 잠재적 다양성으로 인해 약품의 품질 관리 및 제조 공정을 상당히 복잡하게 하고, 모니터링, 테스트 및 품질 관리 수준의 상승을 필요로 한다.
상당히 향상된 경구 생체이용률을 가지며 음식물 영향이 제거된, 아수나프레비르의 적합하게 안정한 투여 형태는 지질 성분을 포함하는 부형제의 혼합물 중에 약물을 가용화하고 캡슐에 충전함으로써 수득된다. 이러한 투여 형태는 약물을 유화된 상태로 고 농도로 용이하게 제공하여 수성 환경에서의 희석 후에 약물 침전을 저해하고, 공복 상태에서 아수나프레비르의 경구 흡수를 상당히 향상시키고 섭식 상태에서도 유사한 흡수를 제공한다.
아수나프레비르의 가용화된 제제의 제조 공정은 건식 및 습식 과립화 또는 분말로부터 캡슐 또는 정제를 제조하는 공정과 비교하여 상당히 감소한 유닛 작업으로 이루어진다. 또한, 약물의 가용화된 상태는 건식 및 습식 과립화 또는 분말로부터 캡슐 또는 정제를 제조하는 데에 사용되는 공정에 의해 유도된 형태에 있어서의 잠재적 변화 또는 다양성에 대하여 약물 물질을 모니터링하고, 테스트하고, 품질 관리할 필요성을 제거한다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
제1 측면의 제1 실시양태에서, 제제는 1종 이상의 가용화제를 추가로 포함하고, 1종 이상의 계면활성제 및/또는 1종 이상의 안정화제를 임의로 포함한다. 제1 측면의 제2 실시양태에서, 1종 이상의 안정화제는 약 0.01 내지 약 1% w/w의 범위로 포함된다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 약 0.1 내지 약 60% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 가용화제는 약 1 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 계면활성제는 약 0 내지 약 60% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 안정화제는 약 0.01 내지 약 1% w/w의 범위로 포함된다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 가용화제는 약 10 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 계면활성제는 약 5 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 안정화제는 약 0.02 내지 약 0.5% w/w의 범위로 포함된다.
제1 측면의 제5 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 가용화제는 약 5 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 계면활성제는 약 15 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 안정화제는 약 0.05 내지 약 0.2% w/w의 범위로 포함된다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 1종 이상의 가용화제는 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 중쇄 지방산 모노- 및 디글리세리드의 조합으로 구성된다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, 1종 이상의 가용화제는 폴리옥시에틸화 글리세리드이다.
제1 측면의 제8 실시양태에서, 1종 이상의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다.
제1 측면의 제9 실시양태에서, 1종 이상의 안정화제는 부틸화 히드록시톨루엔이다.
제2 측면에서, 본 개시내용은
(a) 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분
<화학식 I>
Figure pct00003
;
(b) 중쇄 지방산 트리글리세리드, 폴리옥시에틸화 글리세리드, 중쇄 지방산 모노- 및 디글리세리드의 조합, 및 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 가용화제;
(c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 1종 이상의 계면활성제; 및
(d) 부틸화 히드록시톨루엔인 1종 이상의 안정화제
를 포함하는 제제를 제공한다.
제2 측면의 제1 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함된다.
제2 측면의 제2 실시양태에서, 1종 이상의 안정화제는 약 0.05 내지 약 0.2% w/w의 범위로 포함된다.
제2 측면의 제3 실시양태에서, 1종 이상의 가용화제는 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 중쇄 지방산 모노- 및 디글리세리드의 조합이다. 제4 실시양태에서, 1종 이상의 가용화제는 약 10 내지 약 80% w/w의 범위로 포함된다. 제5 실시양태에서, 1종 이상의 계면활성제는 약 15 내지 약 40% w/w의 범위로 포함된다.
제2 측면의 제5 실시양태에서, 1종 이상의 가용화제는 폴리옥시에틸화 글리세리드이다. 제6 실시양태에서, 1종 이상의 가용화제는 약 1 내지 약 80% w/w의 범위로 포함된다. 제7 실시양태에서, 1종 이상의 계면활성제는 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 적어도 6개월 동안 안정한, 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
제3 측면의 제1 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 약 98% 이상의 효능 유지율을 갖는다.
제3 측면의 제2 실시양태에서, 제제는 10% 미만의 총 분해물을 갖는다.
제3 측면의 제3 실시양태에서, 제제는 5% 미만의 총 분해물을 갖는다.
제3 측면의 제4 실시양태에서, 제제는 2% 미만의 총 분해물을 갖는다.
제3 측면의 제5 실시양태에서, 제제는 1% 미만의 총 분해물을 갖는다.
제3 측면의 제6 실시양태에서, 제제는 0.5% 미만의 총 분해물을 갖는다.
제3 측면의 제7 실시양태에서, 제제는 1종 이상의 안정화제를 약 0.01 내지 약 1.0% w/w의 양으로 포함한다. 제8 실시양태에서, 1종 이상의 안정화제는 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 비타민 E, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 tert-부틸히드로퀴논으로부터 선택된다. 제9 실시양태에서, 1종 이상의 안정화제는 부틸화 히드록시톨루엔을 포함한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 (I)을 포함하는 제제를 공복 또는 섭식의 포유동물 대상체에게 경구 투여하여, 화합물 (I)을 포함하는 경구 투여된 용액의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 총 혈장 농도의 적어도 약 50%를 초과하는, 조성물의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 화합물 (I)의 총 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것을 포함하는, 제제의 투여 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00005
제4 측면의 제1 실시양태에서, AUC는 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 60%를 초과한다.
제4 측면의 제2 실시양태에서, AUC는 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 70%를 초과한다.
제4 측면의 제3 실시양태에서, AUC는 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 80%를 초과한다.
제4 측면의 제4 실시양태에서, AUC는 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 90%를 초과한다.
제4 측면의 제5 실시양태에서, AUC는 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 93%를 초과한다.
제4 측면의 제6 실시양태에서, AUC는 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 95%를 초과한다.
제4 측면의 제7 실시양태에서, 제제는 캡슐의 형태이다.
제4 측면의 제8 실시양태에서, 제제는 가용화된 캡슐의 형태이다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 (I)을 포함하는 조성물을 공복의 포유동물 대상체에게 경구 투여하여, 조성물의 초기 투여 후 화합물 (I)의 Cmax가 화합물 (I)을 포함하는 경구 투여된 용액의 Cmax의 적어도 약 40%를 초과하는, 조성물의 초기 투여 후 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것을 포함하는, 제제의 투여 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00006
제5 측면의 제1 실시양태에서, 조성물의 Cmax는 경구 투여된 용액의 Cmax의 약 50% 이상이거나 약 50%를 초과한다.
제5 측면의 제2 실시양태에서, 조성물의 Cmax는 경구 투여된 용액의 Cmax의 약 60% 이상이거나 약 60%를 초과한다.
제5 측면의 제3 실시양태에서, Tmax는 약 3시간 이상이다.
제5 측면의 제4 실시양태에서, 제제는 캡슐의 형태이다.
제5 측면의 제5 실시양태에서, 제제는 가용화된 캡슐의 형태이다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 1종 이상의 난용성 활성 제약 성분을 포함하는 조성물을 공복의 포유동물 대상체에게 경구 투여하여, 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 경구 투여된 용액의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 총 혈장 농도의 적어도 약 50%를 초과하는, 조성물의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 총 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것을 포함하는, 경구 고체 투여 조성물의 투여 방법을 제공한다.
제6 측면의 제1 실시양태에서, 활성 제약 성분은 유의한 음식물 영향을 나타낸다.
제6 측면의 제2 실시양태에서, 1종 이상의 활성 제약 성분은 약 0.1 내지 약 60% w/w의 범위로 포함된다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 (I)을 포함하는 제제를 공복의 포유동물 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 공복 대비 섭식의 비가 적어도 약 2 미만인, 제제의 투여 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00007
제7 측면의 제1 실시양태에서, 공복 대비 섭식의 비는 약 1.5 미만이다.
제7 측면의 제2 실시양태에서, 공복 대비 섭식의 비는 약 1.0 미만이다.
제7 측면의 제3 실시양태에서, 공복 대비 섭식의 비는 약 0.75 미만이다.
제7 측면의 제4 실시양태에서, 제제는 캡슐의 형태이다.
제7 측면의 제5 실시양태에서, 제제는 가용화된 캡슐의 형태이다.
제8 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제의 치료 유효량을, HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00008
제9 측면에서, 본 개시내용은
(a) 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분
<화학식 I>
Figure pct00009
;
(b) 중쇄 지방산 트리글리세리드, 폴리옥시에틸화 글리세리드, 중쇄 지방산 모노- 및 디글리세리드의 조합, 및 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 가용화제;
(c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 1종 이상의 계면활성제; 및
(d) 부틸화 히드록시톨루엔인 1종 이상의 안정화제
를 포함하는 제제의 치료 유효량을, HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
제10 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 200 mg인, HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00010
제10 측면의 제1 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 100 mg의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여된다. 제10 측면의 제2 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 100 mg의 투여량으로 1일 1회 대상체에게 투여된다.
제11 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 150 mg인, HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00011
제12 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 100 mg인, HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00012
제13 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 50 mg인, HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00013
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 기재된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 상세한 설명에서 찾아볼 수 있다.
도 1은 아수나프레비르의 6종의 상이한 제제의 개에서의 음식물 영향을 도해한다.
도 2는 아수나프레비르의 캡슐 및 정제 제제의 개에서의 약동학/생체이용률을 도해한다.
도 3은 다양한 양의 폴리소르베이트 80을 갖는 아수나프레비르의 연질 젤 캡슐 제제의 개에서의 생체이용률을 도해한다.
도 4는 아수나프레비르 제제의 공복 및 섭식의 인간에서의 상대 생체이용률을 도해한다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 하기와 같이 지시된 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 의미 있는 환자 이점, 예를 들어 바이러스 부하의 지속적인 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 성분의 총량을 말한다. 단독으로 투여된 개별 활성 성분에 적용될 경우에는, 상기 용어는 그 단독 성분에 대한 것을 말한다. 조합에 적용될 경우에는, 상기 용어는 조합되어 투여되었든, 연속적으로 투여되었든, 또는 동시에 투여되었든, 치료 효과를 초래하는 활성 성분의 합쳐진 양을 말한다.
용어 "치료하는 것"은 (i) 질환, 장애, 및/또는 병태에 취약할 수 있지만, 아직 그러한 질환, 장애, 및/또는 병태를 갖는 것으로 진단받지 않은 환자에게서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애, 또는 병태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애, 또는 병태를 완화시키는 것, 즉 질환, 장애, 및/또는 병태의 관해를 유도하는 것을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "활성 제약 성분" 및 "API"는 아수나프레비르를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "가용화제"는 API를 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 작용제를 말한다. 본 개시내용에서, 가용화제는 API를 용해시키고, API가 수성 희석 후에 오일 액적에 혼입된 수중유 에멀젼의 내부상을 형성한다. 가용화제의 예는 중쇄 지방산 트리글리세리드, 장쇄 지방산의 모노, 디 및 트리글리세리드의 조합; 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디- 장쇄 지방산 에스테르 (일반적으로, 폴리옥시에틸화 글리세리드, 즉 올레오일 폴리옥실글리세리드 및 리놀레오일 폴리옥실글리세리드라 알려짐); 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노/디카프레이트, 및 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "계면활성제"는 수성 희석 후에 보다 미세한 에멀젼 액적 크기를 제공하는 임의의 제약상 허용되는 작용제를 말한다. 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트; 폴리옥시에틸화 글리세리드, 예컨대 폴리옥실 35 피마자 오일 및 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일; 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드 (폴리에틸렌 글리콜 400의 중쇄 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 300의 중쇄 지방산 에스테르); 및 비타민 E TPGS (즉, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "안정화제"는 API 분해의 산화 경로를 최소화하는 임의의 제약상 허용되는 작용제를 말한다. 안정화제의 예는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT); 부틸화 히드록시아니솔 (BHA); 비타민 E, 프로필 갈레이트; 아스코르브산; tert-부틸히드로퀴논 (TBHQ) 등을 포함한다.
본원에 기재된 용액 제제는 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 전분, 및 다른 물질을 포함하는 다양한 물질로부터 제조된 연질 또는 경질 캡슐에 용액으로서 캡슐화될 수 있다. 2-피스(2-piece) 캡슐은, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐의 경우에는 젤라틴-기재의 용액으로, 또는 HPMC 캡슐의 경우에는 HPMC-기재의 용액으로 밴드(band)가 적용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 외피는 적합한 캡슐화, 탄성, 기계적 강도, 안정성 및 용해 성질을 제공하기 위해 1종 이상의 적절한 가소제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 등을 함유할 수 있다. 또한, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 외피는 다양한 착색제 및/또는 유백제를 함유하고/거나 이들이 인쇄될 수 있다.
본원에 기재된 용액 제제는 투여 형태의 식미를 향상시키기 위해 다양한 향미제 (예를 들어, 체리향, 베리향, 민트향, 바닐라향 등) 및/또는 감미제 (예를 들어, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 덱스트로스, 사카린, 아스파르탐, 아세술팜 포타슘 등) 중 1종 이상을 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00014
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 I의 화합물의 비율은 약 1:3 내지 약 3:1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 I의 화합물의 비율은 약 1:2.5 내지 약 2.5:1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 I의 화합물의 비율은 약 1:1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 I의 화합물의 비율은 약 1:2.5이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 I의 화합물의 비율은 약 2.5:1이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 (I)의 제제를 포함하는 조성물은 항-HCV 활성을 갖는 추가 화합물 1종 또는 2종을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가 화합물 중 1종 이상은 인터페론 또는 리바비린이다. 또 다른 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스(consensus) 인터페론, 인터페론 알파 2A, 인터페론 람다, PEG화 인터페론 람다, 및 림프모구성 인터페론 tau로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제; 및 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데에 효과적인 화합물의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데에 효과적인 화합물은 PSI-6130, PF-00868554, ANA-598, IDX-375, IDX-184, INX-189, BI-207127, PSI-7851, PSI-938, PSI-879, VCH-759, VCH-916, VCH-222, BMS-929075, GS-9190, ABT-333, 및 ABT-072로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데에 효과적인 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
Figure pct00015
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 I의 화합물 대 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 몰비는 약 1:20:5이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 I의 화합물 대 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 몰비는 약 1:250:1000이다.
실시예
본 개시내용은 이제부터 그의 범주를 제한하려는 것이 아닌 특정 실시양태와 관련하여 설명될 것이다. 한편, 본 개시내용은 특허청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안물, 수정물 및 등가물을 포함한다. 따라서, 구체적 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 하나의 실시를 예시할 것이고, 이러한 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위한 것이며 그의 절차 및 개념적 측면에 관한 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명인 것으로 생각되는 것을 제공하기 위해 제시된 것임이 이해된다.
아수나프레비르는 2006년 2월 7일에 등록된 미국 특허 번호 6,995,174에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있고, 이 특허는 그 전문이 본원에 포함된다.
하기 실시예는 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) 및 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔과 함께 중쇄 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드 (예를 들어, 캅텍스(CAPTEX)® 355 및 캅물(CAPMUL)® MCM)를 사용하여 본 개시내용의 다양한 측면 및 실시양태를 제조하는 전형적인 절차이다:
1. 중쇄 트리글리세리드를 배치 용기에 전달한다.
2. 중쇄 모노/디글리세리드 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)를 단계 1의 용액에 첨가한다.
3. 단계 2의 배치를 혼합하여 균질 용액을 제공한다.
4. 부틸화 히드록시톨루엔을 단계 3의 용액에 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
5. API를 단계 4의 용액에 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
6. 단계 6의 용액을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화한다.
7. 연질 젤라틴 캡슐을 적절한 경도로 건조시키거나 경질 젤라틴 캡슐에 밴드를 적용한다.
Figure pct00016
하기 실시예는 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) 및 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔과 함께 폴리옥시에틸화 글리세리드 (리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 예를 들어 라브라필(LABRAFIL)® 1944CS)를 사용하여 본 개시내용의 다양한 측면 및 실시양태를 제조하는 전형적인 절차이다:
1. 올레오일 폴리옥실글리세리드를 배치 용기에 전달한다.
2. 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80)를 단계 1의 용액에 첨가한다.
3. 단계 2의 배치를 혼합하여 균질 용액을 제공한다.
4. 부틸화 히드록시톨루엔을 단계 3의 용액에 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
5. API를 단계 4의 용액에 첨가하고 혼합하여 용해시킨다.
6. 단계 6의 용액을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화한다.
7. 연질 젤라틴 캡슐을 적절한 경도로 건조시키거나 경질 젤라틴 캡슐에 밴드를 적용한다.
Figure pct00017
계면활성제, 폴리옥실 35 수소화 피마자 오일 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)® EL) 및 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔과 함께 중쇄 지방산의 모노, 디 및 트리글리세리드 (예를 들어, C® 355 및 캅물® MCM)를 사용하는 본 개시내용의 제제의 추가 실시예는 실시예 3에서 제공된다:
Figure pct00018
계면활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) 및 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔과 함께 중쇄 지방산의 트리글리세리드 (예를 들어, 캅텍스® 355) 및 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (예를 들어, 캅물® PG-8 또는 카프리올(Capryol)™ 90)를 사용하는 본 개시내용의 제제의 추가 실시예는 실시예 4에서 제공된다:
Figure pct00019
계면활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) 및 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔과 함께 중쇄 지방산의 트리글리세리드 (예를 들어, 캅텍스® 355) 및 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (예를 들어, 캅물® PG-12 또는 라우로글리콜(Lauroglycol)™ 90)를 사용하는 본 개시내용의 제제의 추가 실시예는 실시예 5에서 제공된다:
Figure pct00020
계면활성제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80) 및 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔과 함께 폴리옥시에틸화 글리세리드 (리놀레오일 폴리옥실글리세리드, 예를 들어 라브라필® 2125CS)를 사용하는 본 개시내용의 제제의 추가 실시예는 실시예 6에서 제공된다:
Figure pct00021
실시예 7: 생체내 연구
표 1 및 도 1은 인간에게서 건식 과립화 정제 제제의 경우에 관찰되는 아수나프레비르의 경구 생체이용률을 증가시키고 음식물 영향을 완화시키기 위한 노력으로 개발된 4종의 제제의 PK를 비교하는 개에 대하여 수행된 PK 연구의 결과를 제시한다. 캡슐 제제는 (1) 라브라필® M1944CS 및 폴리소르베이트 80과 함께 20% w/w의 약물 부하를 함유하는 장쇄 지방산 트리글리세리드-기재의 지질 자가-유화 시스템 ("LCT 캡슐"이라 함), (2) 캅텍스® 355, 캅물® MCM 및 폴리소르베이트 80과 함께 20% w/w의 약물 부하를 함유하는 중쇄 트리글리세리드-기재의 지질 자가-유화 시스템 ("MCT 캡슐"이라 함), 및 (3) 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 비타민 E TPGS (즉, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)와 함께 20% w/w의 약물 부하를 함유하는 비-지질 시스템에서 약물이 용액으로서 완전히 가용화되는 3가지의 상이한 가용화 접근법을 나타낸다. 각각의 캡슐 제제를 400 mg의 투여량으로, 펜타가스트린으로 예비-처리된 공복의 개에 투여하였다. 또한, 겔루시레(Gelucire)® 53/10 및 pH-조절제, 중탄산나트륨과 함께 50% w/w의 약물 부하를 함유하는 정제 제제를 평가하였다. 정제를 400 mg의 투여량으로, 위장관의 pH를 상승시키기 위해 파모티딘으로 예비-처리된 공복의 개에 투여하였다. 이들 4종의 제제의 PK를 제1 부속 연구에서 펜타가스트린으로 예비-처리된 공복의 개에 400 mg의 투여량으로, 또한 제2 부속 연구에서 펜타가스트린으로 예비-처리된 섭식의 개에 400 mg의 투여량으로 투여된 건식 과립화 정제와 비교하였다. 4마리의 개가 각각 6종의 제제를 모두 처리받았다 (각각의 후속 제제를 투여하기 전 1주의 휴약기).
표 1 및 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 장쇄 지방산 트리글리세리드-기재의 지질 (LCT 캡슐) 및 중쇄 트리글리세리드-기재의 지질 (MCT 캡슐) 자가-유화 시스템은 공복 상태에서 경구 생체이용률을 3 내지 5배 증가시키면서, 개에서 아수나프레비르의 우수한 경구 흡수를 제공하였다. 이러한 LCT 및 MCT 지질-기재의 가용화된 캡슐 제제는 또한 공복 상태에서 투여된 제제의 AUC와 섭식 상태에서 투여된 정제의 AUC를 비교한 비율에 의해 나타나는 바와 같이, 임상적 건식 과립화 정제 제제의 경우에 관찰되는 유의한 음식물 영향을 가장 뚜렷하게 감소시켰다.
Figure pct00022
Figure pct00023
표 2 및 도 2는 인간에게서 건식 과립화 정제 제제의 경우에 관찰되는 경구 생체이용률을 증가시키고 음식물 영향을 완화시키기 위한 노력으로 개발된 아수나프레비르의 다수의 캡슐 및 정제 제제의 PK를 평가하는 개에 대하여 수행된 다수 연구의 누적 결과를 제시한다. 제시된 모든 PK 결과는 다양한 제제로부터 400 mg의 아수나프레비르가 투여된 펜타가스트린-처리 공복의 개에서 얻어진 것이다.
언급된 바와 같이, 건식 과립화 정제의 경우에 관찰되는 아수나프레비르의 생체이용률을 증가시키고 유의한 음식물 영향을 완화시키기 위한 노력으로, 다양한 접근법을 이용하여 8종의 정제 제제를 개발하고 평가하였다. 용액 제제의 8%의 생체이용률을 나타내는 건식 과립화 정제와 비교하여, PK의 어느 정도의 개선이 9.1 내지 46.5% 범위의 상대 생체이용률을 나타내면서, 다양한 별법의 정제 접근법에서 관찰되었다.
가용화된 캡슐 접근법의 생체이용률을 최적화하기 위해, 중쇄 트리글리세리드-기재의 지질 자가-유화 시스템의 다수의 변화를 평가하였다. 표 2 및 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, 캅텍스® 355) 30% w/w, 중쇄 모노/디글리세리드 (예를 들어, 캅물® MCM 또는 임위토르(Imwitor)® 742) 30% w/w 및 폴리소르베이트 80 15-20% w/w과 함께 20% w/w의 약물 부하를 함유하는 제제 조성물은 75 내지 85%에서 아수나프레비르의 최고 생체이용률을 제공하였다 (용액 제제와 비교). 또한 표 2 및 도 3에서 주목된 바와 같이, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 이러한 제제는 유사하게 우수한 PK 결과를 제공하였다.
예상밖으로, 15% w/w 미만의 폴리소르베이트 80을 함유하는 중쇄 트리글리세리드 기재의 시스템에서 관찰된 수성 희석 후의 약물 용해도, 자가-유화의 용이함 또는 에멀젼 액적 크기 분포는 유의한 차이가 없었지만, 15% 또는 20%의 폴리소르베이트 80을 갖는 시스템은 표 2 및 도 2 및 3에서 알 수 있는 바와 같이, 최고 상대 생체이용률을 제공하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
도 4 및 표 3 및 4는 아수나프레비르의 다양한 제제의 경구 흡수시의 PK 및 공복 대 섭식 상태의 영향을 평가하는 인간에 대하여 수행된 상대 생체이용률 임상 연구의 결과를 제시한다. 평가 제제는 (1) 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 50% w/w의 약물 부하를 함유하는 건식 과립화로부터 제조되고 오파드라이(Opadry)®-II (백색 비-기능성 코팅 시스템)로 막-코팅된 200 mg 농도의 정제, (2) 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스카멜로스 소듐, 폴락사머 188, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 50% w/w의 약물 부하 (무정형 API)를 함유하는 습식 과립화로부터 제조되고 오파드라이®-II로 막-코팅된 200 mg 농도의 정제, (3) 미세결정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 크로스카멜로스 소듐, 폴락사머 188, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 50% w/w의 약물 부하 (결정질 API)를 함유하는 습식 과립화로부터 제조되고 오파드라이®-II로 막-코팅된 200 mg 농도의 정제, (4) 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 리놀레오일 폴리옥시글리세리드, 폴리소르베이트 80, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)을 함유하는 건식 과립화로부터 제조된 비코팅 100 mg 농도의 정제, 및 (5) 중쇄 트리글리세리드, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 폴리소르베이트 80, 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)의 혼합물에 용해된 20% w/w의 약물 부하를 함유하는 100 mg 농도의 연질 젤라틴 캡슐을 포함하였다.
연구 설계는 8가지의 제제/섭식 상태 (섭식 대 공복)의 처리 (A, B, C, D, E, F, G 및 H)를 무작위 배정하는 것을 포함하였고, 35명의 대상체가 각각 섭식 상태에서 200 mg의 아수나프레비르 건식 과립화 정제 ("A"; 표준) 및 4종의 추가 제제/섭식 상태 (섭식 (정상식) 또는 공복)의 처리 (B-H로부터 무작위 배정)로 이루어진 5종을 단회 투여받도록 무작위 배정되었다. 단회 투여 약동학 (PK) 파라미터는 혈장 농도 대 시간 프로파일로부터 유래되었다. 도 4 및 표 3 및 4에서 제공된 상대 생체이용률은 각 처리의 AUC (INF) 값으로부터, 독립적 임상 연구에서 200 mg 투여된 아수나프레비르 용액 제제 (PEG 400 50% w/w / 에탄올 35% w/w / 폴리소르베이트 80 15% w/w 중의 20 mg/mL의 아수나프레비르)의 AUC (INF) 값과 비교하여 계산하였다. 공복 상태에서 200 mg 투여된 표준 건식 과립화 정제의 상대 생체이용률은 독립적 임상 연구에서 얻어진 PK 데이터로부터 추정하였다.
도 3 및 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 공복 상태에서 연질 젤라틴 캡슐로부터의 아수나프레비르의 생체이용률은 정제 제제와 비교하여 대략 3 내지 10배 더 높았다. 또한, 도 3 및 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 섭식 상태에서 연질 젤라틴 캡슐로부터의 생체이용률은 정제 제제와 비교하여 대략 1.4 내지 2.8배 더 높았다. 게다가, 이러한 결과는 정제 제제에 의해 나타나는 경구 생체이용률에 대한 음식물의 상당한 영향과 비교하여, 연질 젤라틴 캡슐 제제의 경우에는 음식물 영향의 실질적으로 완전한 완화를 시사한다. 음식물 영향의 실질적으로 완전한 완화는 1.5 이하; 또는 1.25 이하; 또는 1.0 이하의 공복 대비 섭식의 비를 갖는 제제로서 정의된다.
Figure pct00027
처리 B: 무정형 API를 함유하는 아수나프레비르 습식 과립화 정제 1 x 200 mg (공복)
처리 C: 결정질 API를 함유하는 아수나프레비르 습식 과립화 정제 1 x 200 mg (공복)
처리 E: 아수나프레비르 지질 정제 1 x 200 mg (공복)
처리 G: 아수나프레비르 연질 젤라틴 캡슐 1 x 200 mg (공복)
* 용액: 제제 : PEG 400 50% w/w / 에탄올 35% w/w / 폴리소르베이트 80 15% w/w 중의 20 mg/mL의 아수나프레비르
Figure pct00028
처리 A: 아수나프레비르 건식 과립화 정제 1 x 200 mg (섭식)
처리 D: 결정질 API를 함유하는 아수나프레비르 습식 과립화 정제 1 x 200 mg (섭식)
처리 F: 아수나프레비르 지질 정제 1 x 200 mg (섭식)
처리 H: 아수나프레비르 연질 젤라틴 캡슐 1 x 200 mg (섭식)
* 용액: 독립적 임상 연구로부터의 PK 데이터 (제제 : PEG 400 50% w/w / 에탄올 35% w/w / 폴리소르베이트 80 15% w/w 중의 20 mg/mL의 아수나프레비르)
표 5는 다양한 양의 BHT를 이용하여 제제화된 캡슐에서의 아수나프레비르의 화학적 안정성을 보여준다. 하기에 제공된 바와 같이, 0.02%의 BHT 정도로 적게 사용하여도, 25℃/60%의 RH (개방 디쉬(dish)) 및 다양한 HDPE 병 및 블리스터 패키지에서의 40℃/75%의 RH와 같은 가속된 안정성 조건에서 적어도 6개월 동안, 2% 미만의 분해율로 적합한 화학적 안정성을 제공하였다.
Figure pct00029
투여 계획 연구
일차 잔류 효과에 대하여 보정된, 무작위 8-처리, 5-기간 불완전 교차 연구를 18 내지 49세의 18 내지 32 kg/m2의 BMI를 갖는 건강한 남성 및 여성에게 수행하였다. 대상체 (n = 35)는 각각 정상식과 함께 200 mg의 투여량으로 표준 건식 과립화 정제 제제 및 하기 테스트 처리 중 4개를 처리받았다: 공복 투여된 제제 1, 2, 3, 및 연질 젤 캡슐 및 정상식과 함께 투여된 제제 2, 3, 및 연질 젤 캡슐. 대상체는 주기적인 안전성 평가를 받았고 유해 사례 (AE)에 대하여 모니터링 받았다. 약동학 (PK)을 위해 혈액 샘플을 투여 후 72시간 동안 수집하였다. 비구획 PK가 유래되었다. 일반화 선형 혼합-효과 모델을 이용하여 기하 평균 비율 (GMR) 및 90% 신뢰 구간 (CI)을 계산하였다. 200 mg의 데이터로부터 정규화된 노출을 이용하여 100 mg의 연질 젤 캡슐에 대하여 사후검정 GMR 및 90% CI를 추정하였다. 100 mg의 BID에서 연질 젤 캡슐 정상 상태 AUC (AUCss)의 분포를 사전 노출-반응 및 노출-안전성 평가의 상황에서 시뮬레이션하고 평가하였다.
모든 AE는 경미한/보통의 정도였고 AE로 인한 중단은 없었다. 제제 1, 2, 및 3은 표준보다 낮은 생체이용률, 허용되지 않는 음식물 영향 또는 이들 둘을 모두 나타냈다. 공복 연질 젤 캡슐에 대한 GMR [90% CI]은 AUC(0-∞)가 2.23 [1.86-2.67]이고 Cmax가 4.09 [3.08-5.43]였다. 섭식 연질 젤 캡슐에 대한 GMR [90% CI]은 AUC(0-∞)가 2.60 [2.17-3.19]이고 (최소한의 음식물 영향 (단지 +17%)을 시사함) Cmax가 5.36 [4.03-7.12]이었다. 공복 100 mg 연질 젤 캡슐의 정규화된 노출과 200 mg 표준 정제의 사후 비교는, AUC(0-∞)의 경우에는 1.11 [0.929-1.34], 또한 Cmax의 경우에는 2.04 [1.54-2.72]의 GMR [90% CI]을 제공하였다. 섭식의 100 mg 연질 젤 캡슐에 대한 GMR [90% CI]은 AUC(0-∞)가 1.30 [1.09-1.56]이고 Cmax가 2.68 [2.02-3.56]이었다. 연질 젤 캡슐의 증가한 ASV Cmax 값은 섭식 또는 공복일 때 일시적이었다. 시뮬레이션에 의해 100 mg BID에서 예상된 연질 젤 캡슐 노출과 200 mg BID에서의 섭식 정제 사이에 AUCss의 상당한 중복이 시사되었다. 노출-안전성 분석은 ASV-관련 ALT 상승의 가능성이 200 mg 정제 제제와 비교하여 100 mg BID 연질 젤에서도 유사할 것으로 예상될 것임을 나타낸다. 더 높지만 일시적인 ASV Cmax 값은 AUCss와 가장 큰 상관성이 있어 보이는 ASV의 효능 및 안전성 사건과 임상적으로 관련있을 것 같지 않다.
본 개시내용이 상기의 예시적 실시예로 제한되지 않으며, 그의 본질적 특성으로부터 이탈함이 없이 다른 구체적 형태로 구현될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 실시예를 모든 측면에서 제한하는 것이 아닌 예시로서 간주하며, 상기의 실시예보다는 첨부된 특허청구범위를 참조하여, 특허청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 포함되는 모든 변화를 포함시키고자 하는 것이 바람직하다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제.
    <화학식 I>
    Figure pct00030
  2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 가용화제를 추가로 포함하고, 1종 이상의 계면활성제 및/또는 1종 이상의 안정화제를 임의로 포함하는 제제.
  3. 제2항에 있어서, 1종 이상의 안정화제가 약 0.01 내지 약 1% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  4. 제2항에 있어서, 1종 이상의 활성 제약 성분이 약 0.1 내지 약 60% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 가용화제가 약 1 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 계면활성제가 약 0 내지 약 60% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 안정화제가 약 0.01 내지 약 1% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  5. 제2항에 있어서, 1종 이상의 활성 제약 성분이 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 가용화제가 약 10 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 계면활성제가 약 5 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 안정화제가 약 0.02 내지 약 0.5% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  6. 제2항에 있어서, 1종 이상의 활성 제약 성분이 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 가용화제가 약 5 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 계면활성제가 약 15 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되고, 1종 이상의 안정화제가 약 0.05 내지 약 0.2% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  7. 제2항에 있어서, 1종 이상의 가용화제가 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 중쇄 지방산 모노- 및 디글리세리드의 조합으로 구성된 것인 제제.
  8. 제2항에 있어서, 1종 이상의 가용화제가 폴리옥시에틸화 글리세리드인 제제.
  9. 제2항에 있어서, 1종 이상의 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 제제.
  10. 제2항에 있어서, 1종 이상의 안정화제가 부틸화 히드록시톨루엔인 제제.
  11. (a) 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분
    <화학식 I>
    Figure pct00031
    ;
    (b) 중쇄 지방산 트리글리세리드, 폴리옥시에틸화 글리세리드, 중쇄 지방산 모노- 및 디글리세리드의 조합, 및 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 가용화제;
    (c) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 1종 이상의 계면활성제; 및
    (d) 부틸화 히드록시톨루엔인 1종 이상의 안정화제
    를 포함하는 제제.
  12. 제11항에 있어서, 1종 이상의 활성 제약 성분이 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  13. 제11항에 있어서, 1종 이상의 안정화제가 약 0.05 내지 약 0.2% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  14. 제11항에 있어서, 1종 이상의 가용화제가 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 중쇄 지방산 모노- 및 디글리세리드의 조합인 제제.
  15. 제14항에 있어서, 1종 이상의 가용화제가 약 10 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  16. 제15항에 있어서, 1종 이상의 계면활성제가 약 15 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  17. 제11항에 있어서, 1종 이상의 가용화제가 폴리옥시에틸화 글리세리드인 제제.
  18. 제17항에 있어서, 1종 이상의 가용화제가 약 1 내지 약 80% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  19. 제17항에 있어서, 1종 이상의 계면활성제가 약 1 내지 약 40% w/w의 범위로 포함되는 것인 제제.
  20. 40℃ 및 75% 상대 습도에서 적어도 6개월 동안 안정한, 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제.
    <화학식 I>
    Figure pct00032
  21. 제20항에 있어서, 1종 이상의 활성 제약 성분이 약 98% 이상의 효능 유지율을 갖는 것인 제제.
  22. 제20항에 있어서, 10% 미만의 총 분해물을 갖는 제제.
  23. 제20항에 있어서, 5% 미만의 총 분해물을 갖는 제제.
  24. 제20항에 있어서, 2% 미만의 총 분해물을 갖는 제제.
  25. 제20항에 있어서, 1% 미만의 총 분해물을 갖는 제제.
  26. 제20항에 있어서, 0.5% 미만의 총 분해물을 갖는 제제.
  27. 제20항에 있어서, 1종 이상의 안정화제를 약 0.01 내지 약 1.0% w/w의 양으로 포함하는 제제.
  28. 제27항에 있어서, 1종 이상의 안정화제가 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 비타민 E, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 및 tert-부틸히드로퀴논으로부터 선택되는 것인 제제.
  29. 제28항에 있어서, 1종 이상의 안정화제가 부틸화 히드록시톨루엔을 포함하는 것인 제제.
  30. 하기 화학식의 화합물 (I)을 포함하는 제제를 공복 또는 섭식의 포유동물 대상체에게 경구 투여하여, 화합물 (I)을 포함하는 경구 투여된 용액의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 총 혈장 농도의 적어도 약 50%를 초과하는, 조성물의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 화합물 (I)의 총 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것을 포함하는, 제제의 투여 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00033
  31. 제30항에 있어서, AUC가, 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 60%를 초과하는 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, AUC가, 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 70%를 초과하는 것인 방법.
  33. 제30항에 있어서, AUC가, 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 80%를 초과하는 것인 방법.
  34. 제30항에 있어서, AUC가, 대상체가 공복인지 또는 섭식인지에 상관없이 경구 투여되었을 때 용액의 24시간에서의 AUC의 적어도 약 90%를 초과하는 것인 방법.
  35. 제30항에 있어서, 제제가 캡슐의 형태인 방법.
  36. 제30항에 있어서, 제제가 가용화된 캡슐의 형태인 방법.
  37. 하기 화학식의 화합물 (I)을 포함하는 조성물을 공복의 포유동물 대상체에게 경구 투여하여, 조성물의 초기 투여 후 화합물 (I)의 Cmax가 화합물 (I)을 포함하는 경구 투여된 용액의 Cmax의 적어도 약 40%를 초과하는, 조성물의 초기 투여 후 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것을 포함하는, 제제의 투여 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00034
  38. 제37항에 있어서, 조성물의 Cmax가 경구 투여된 용액의 Cmax의 약 50% 이상이거나 약 50%를 초과하는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 조성물의 Cmax가 경구 투여된 용액의 Cmax의 약 60% 이상이거나 약 60%를 초과하는 것인 방법.
  40. 제37항에 있어서, Tmax가 약 3시간 이상인 방법.
  41. 재37항에 있어서, 제제가 캡슐의 형태인 방법.
  42. 제37항에 있어서, 제제가 가용화된 캡슐의 형태인 방법.
  43. 1종 이상의 난용성 활성 제약 성분을 포함하는 조성물을 공복의 포유동물 대상체에게 경구 투여하여, 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 경구 투여된 용액의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 총 혈장 농도의 적어도 약 50%를 초과하는, 조성물의 초기 투여 후 24시간에서의 AUC에 의해 측정된 총 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것을 포함하는, 경구 고체 투여 조성물의 투여 방법.
  44. 제43항에 있어서, 활성 제약 성분이 유의한 음식물 영향을 나타내는 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 1종 이상의 활성 제약 성분이 약 0.1 내지 약 60% w/w의 범위로 포함되는 것인 방법.
  46. 하기 화학식의 화합물 (I)을 포함하는 제제를 공복의 포유동물 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 공복 대비 섭식의 비가 적어도 약 2 미만인, 제제의 투여 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00035
  47. 제46항에 있어서, 공복 대비 섭식의 비가 약 1.5 미만인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 공복 대비 섭식의 비가 약 1.0 미만인 방법.
  49. 제46항에 있어서, 공복 대비 섭식의 비가 약 0.75 미만인 방법.
  50. 제46항에 있어서, 제제가 캡슐의 형태인 방법.
  51. 제46항에 있어서, 제제가 가용화된 캡슐의 형태인 방법.
  52. 치료 유효량의 제1항의 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HCV 감염의 치료 방법.
  53. 치료 유효량의 제11항의 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, HCV 감염의 치료 방법.
  54. 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 200 mg인, HCV 감염의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00036
  55. 제54항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 100 mg의 투여량으로 1일 2회 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  56. 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 150 mg인, HCV 감염의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00037
  57. 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 100 mg인, HCV 감염의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00038
  58. 하기 화학식 I의 가용화된 화합물을 포함하는 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함하는 캡슐을 포함하는 제제를 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물의 총 투여량은 1일 약 50 mg인, HCV 감염의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00039
KR20147033971A 2012-05-07 2013-04-30 1,1-디메틸에틸 [(1s)-1-｛[(2s,4r)-4-(7-클로로-4메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-2-(｛(1r,2s)-1-[(시클로프로필술포닐)카르바모일]-2-에테닐시클로프로필｝카르바모일)피롤리딘-1-일]카르보닐｝-2,2-디메틸프로필]카르바메이트의 가용화된 캡슐 제제 KR20150004921A (ko)

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