MX2014013220A - Formulacion en capsulas solubilizadas de [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-cl oro-4metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1r,2s)-1-[(ciclopropilsulfon il)carbamoil]-2-etenilciclopropil}carbamoil)pirrolidin-1-il]carbo nil}-2,2-dimetilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. - Google Patents

Abstract

La presente descripción incluye varias modalidades que se refieren a una formulación en cápsula solubilizada de asunaprevir, [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4metoxiisoquinolin-1-ilo xi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-2-etenilciclop ropil}carbamoil)pirrolidin-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil] carbamato de 1,1-dimetiletilo, y a métodos que incluyen asunaprevir.

Description

FORMULACION EN CAPSULAS SOLUBILIZADAS DE [(1S)-1-{[(25,4R)-4 (7-CLORO-4METOXIISOQUINOLIN-1-ILOXI)-2-({(IR,25)-1- [(CICLOPROPILSULFONIL)CARBAMOIL]-2- ETENILCICLOPROPIL}CARBAMOIL)PIRROLIDIN-1-1L]CARBONIL}-2,2- DIMETILPROPIL]CARBAMATO DE 1,1-DIMETILETILO Descripción de la invención La presente descripción se refiere, en general, a una formulación en dosis de cápsulas solubilizadas para compuestos farmacéuticos poco hidrosolubles que demostraron una baja biodisponibilidad oral con un efecto alimentario significativo. En particular, la descripción se refiere a una nueva formulación en dosis de cápsulas solubilizadas de asunaprevir, [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(IR,2S)-1- [(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-2-etenilciclopropil}carbamoil)pirrolidin-l-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo, y a métodos para usar la formulación para el tratamiento y/o la inhibición del virus de la hepatitis C e infecciones causadas por aquel.

El compuesto de la Fórmula (I), asunaprevir, [(1S)-1-{ t(2S,4 R) -4-(7-cloro-4metoxiisoquinolin-l-iloxi)-2- ({(IR,2 S) -1-[(ciclopropilsulfonil)carbamoil]-2-etenilciclopropil}carbamoil)pirrolidin-l-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo, es un inhibidor de NS3 proteasa selectivo útil para el tratamiento del virus REF.: 251946 de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) (I) Asunaprevir y su preparación se describieron previamente en la patente estadounidense N.° 6,995,174, emitida el 7 de febrero de 2006, la patente estadounidense N.° 7,449,479, emitida el 11 de noviembre de 1988, y la patente estadounidense N.° 7,915,291, emitida el 29 de marzo de 2011.

Asunaprevir es un inhibidor de NS3 proteasa selectivo del virus de la hepatitis C (HCV), previsto para el tratamiento oral de una infección por hepatitis C. Varias formas de dosificación sólidas de asunaprevir, tales como las granulaciones secas y húmedas de formas amorfas o cristalinas del fármaco en una cápsula o comprimidas en un comprimido han demostrado baja biodisponibilidad oral con un efecto alimentario significativo. Además, se ha observado una reducción significativa de la cristalinidad de asunaprevir y la formación de sustancias farmacológicas amorfas que son el resultado de varias operaciones unitarias (por ejemplo, prensado con rodillos, prensado de comprimidos) en los procesos de fabricación de cápsulas y comprimidos obtenidos de polvos y granulaciones secas y húmedas. Asimismo, la sustancia farmacológica es susceptible a la conversión de las formas cristalinas de anhidras en hidratas (o viceversa), según la humedad relativa del entorno durante la fabricación de las cápsulas o los comprimidos de polvos o granulaciones secas y húmedas. Estos factores complican de manera considerable el proceso de fabricación y el control del producto farmacológico debido a la posible variabilidad de la forma del fármaco presente en la formulación, lo cual requiere un mayor nivel de supervisión, evaluación y control.

Se obtuvieron formas de dosificación estables adecuadas de asunaprevir con una biodisponibilidad oral y eliminación del efecto alimentario significativamente mejoradas mediante la solubilización del fármaco en una mezcla de excipientes que incluyen componentes lipidíeos y el relleno de las cápsulas. Estas formas de dosificación hacen que el fármaco adquiera con facilidad un estado emulsionado en altas concentraciones que resisten la precipitación del fármaco después de la dilución en un entorno acuoso, lo cual mejora considerablemente la absorción oral de asunaprevir en ayunas y proporciona una absorción comparable cuando se ingieren alimentos.

El proceso para fabricar las formulaciones solubilizadas de asunaprevir requiere de una cantidad significativamente menor de operaciones unitarias en comparación con los procesos de fabricación de cápsulas o comprimidos de polvos o granulaciones secas y húmedas. Además, debido al estado solubilizado del fármaco ya no es necesario supervisar, evaluar y controlar la sustancia farmacológica para detectar posibles cambios o variabilidades en la forma inducida por los procesos de fabricación de cápsulas o comprimidos de polvos o granulaciones secas y húmedas.

En su primer aspecto, la presente descripción provee una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) (I) En una primera modalidad del primer aspecto, la formulación también comprende al menos un solubilizante y, opcionalmente, al menos un tensioactivo y/o al menos un estabilizante. En una segunda modalidad del primer aspecto, se incluye al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.01 a alrededor de 1% p/p.

En una tercera modalidad del primer aspecto, se incluye al menos un ingrediente farmacéutico activo en el intervalo de alrededor de 0.1 a alrededor de 60% p/p, al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 80% p/p, al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 0 a alrededor de 60% p/p y al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.01 a alrededor de 1% p/p.

En una cuarta modalidad del primer aspecto, se incluye al menos un ingrediente farmacéutico activo en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p, al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 10 a alrededor de 80% p/p, al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 40% p/p y al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.02 a alrededor de 0.5% p/p.

En una quinta modalidad del primer aspecto, se incluye al menos un ingrediente farmacéutico activo en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p, al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 80% p/p, al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 15 a alrededor de 40% p/p y al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.05 a alrededor de 0.2% p/p.

En una sexta modalidad del primer aspecto, el al menos un solubilizante comprende triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y una combinación de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media.

En una séptima modalidad del primer aspecto, al menos un solubilizante comprende glicéridos polioxietilados.

En una octava modalidad del primer aspecto, el al menos un tensioactivo es monooleato de polioxietilensorbitán.

En una novena modalidad del primer aspecto, el al menos un estabilizante es hidroxitolueno butilado.

En un segundo aspecto, la presente descripción provee una formulación que comprende: (a) al menos un ingrediente farmacéutico, en donde al menos un ingrediente farmacéutico activo comprende un compuesto de la Fórmula (I) (I); (b) al menos un solubilizante seleccionado de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, glicéridos polioxietilados, una combinación de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media y combinaciones de estos; (c) al menos un tensioactivo que es monooleato de polioxietilensorbitán; y (d) al menos un estabilizante que es hidroxitolueno butilado.

En una primera modalidad del segundo aspecto, se incluye al menos un ingrediente farmacéutico activo en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p.

En una segunda modalidad del segundo aspecto, se incluye al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.05 a alrededor de 0.2% p/p.

En una tercera modalidad del segundo aspecto, al menos un solubilizante es triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y una combinación de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media. En una cuarta modalidad, se incluye al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 10 a alrededor de 80% p/p. En una quinta modalidad, se incluye al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 15 a alrededor de 40% p/p.

En una quinta modalidad del segundo aspecto, al menos un solubilizante comprende glicéridos polioxietilados. En una sexta modalidad, se incluye al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 80% p/p. En una séptima modalidad, se incluye al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p.

En un tercer aspecto, la presente descripción provee una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) (I), que es estable durante al menos seis meses a 40°C con 75% de humedad relativa.

En una primera modalidad del tercer aspecto, al menos un ingrediente farmacéutico activo tiene al menos alrededor de 98% de retención de la potencia.

En una segunda modalidad del tercer aspecto, la formulación tiene menos del 10% del total de degradantes.

En una tercera modalidad del tercer aspecto, la formulación tiene menos del 5% del total de degradantes.

En una cuarta modalidad del tercer aspecto, la formulación tiene menos del 2% del total de degradantes.

En una quinta modalidad del tercer aspecto, la formulación tiene menos del 1% del total de degradantes.

En una sexta modalidad del tercer aspecto, la formulación tiene menos del 0.5% del total de degradantes.

En una séptima modalidad del tercer aspecto, la formulación comprende al menos un estabilizante en una cantidad de alrededor de 0.01 a alrededor de 1.0% p/p. En una octava modalidad, el al menos un estabilizante se selecciona de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, vitamina E, galato de propilo, ácido ascórbico y ter-butilhidroquinona. En una novena modalidad, el al menos un estabilizante comprende hidroxitolueno butilado.

En un cuarto aspecto, la presente descripción provee un método para administrar una formulación, que comprende administrar por vía oral a un sujeto mamífero que se encuentra o no en ayunas una formulación que comprende el compuesto (I) que tiene la Fórmula: (I ) , para obtener un perfil de concentración plasmática en sangre del compuesto (I), medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de la composición, que es al menos mayor de alrededor de 50% de la concentración plasmática en sangre total, medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de la solución administrada por vía oral que comprende el compuesto (I).

En una primera modalidad del cuarto aspecto, el AUC es al menos mayor de alrededor de 60% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas .

En una segunda modalidad del cuarto aspecto, el AUC es al menos mayor de alrededor de 70% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas .

En una tercera modalidad del cuarto aspecto, el AUC es al menos mayor de alrededor de 80% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

En una cuarta modalidad del cuarto aspecto, el AUC es al menos mayor de alrededor de 90% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

En una quinta modalidad del cuarto aspecto, el AUC es al menos mayor de alrededor de 93% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

En una sexta modalidad del cuarto aspecto, el AUC es al menos mayor de alrededor de 95% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

En una séptima modalidad del cuarto aspecto, la formulación se encuentra en forma de cápsula.

En una octava modalidad del cuarto aspecto, la formulación se encuentra en forma de una cápsula solubilizada.

En un quinto aspecto, la presente descripción provee un método para administrar una formulación, que comprende administrar por vía oral a un sujeto mamífero en ayunas la composición que comprende el compuesto (I) que tiene la Fórmula: (I), para obtener un perfil de concentración plasmática en sangre después de una dosis inicial de la composición con una Cmax del compuesto (I) después de una dosis inicial de la composición que es al menos mayor de alrededor de 40% de la Cmax de una solución administrada por vía oral que comprende el compuesto (I).

En una primera modalidad del quinto aspecto, la Cmax de la composición es al menos mayor de alrededor de 50 de la Cmax de una solución administrada por vía oral.

En una segunda modalidad del quinto aspecto, la Cmax de la composición es al menos mayor de alrededor de 60% de la Cmax de una solución administrada por vía oral.

En una tercera modalidad del quinto aspecto, el Tmax es al menos alrededor de 3 horas.

En una cuarta modalidad del quinto aspecto, la formulación se encuentra en forma de cápsula.

En una quinta modalidad del quinto aspecto, la formulación se encuentra en forma de una cápsula solubilizada.

En un sexto aspecto, la presente descripción provee un método para administrar una composición en forma de dosis oral sólida, que comprende administrar por vía oral a un sujeto mamífero en ayunas la composición que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo poco soluble, a fin de obtener un perfil de concentración plasmática en sangre total, medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de la composición, que es al menos mayor de alrededor de 50% de la concentración plasmática en sangre total, medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de una solución administrada por vía oral que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo.

En una primera modalidad del sexto aspecto, el ingrediente farmacéutico activo exhibe un efecto alimentario significativo.

En una segunda modalidad del sexto aspecto, se incluye al menos un ingrediente farmacéutico activo en el intervalo de alrededor de 0.1 a alrededor de 60% p/p.

En un séptimo aspecto, la presente descripción provee un método para administrar una formulación, que comprende administrar por vía oral a un sujeto mamífero en ayunas la formulación que comprende el compuesto (I) que tiene la Fórmula: - .

(I ) , y tiene una relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno que es menor de al menos alrededor de 2.

En una primera modalidad del séptimo aspecto, la relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno es menor de alrededor de 1.5.

En una segunda modalidad del séptimo aspecto, la relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno es menor de alrededor de 1.0.

En una tercera modalidad del séptimo aspecto, la relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno es menor de alrededor de 0. 75 .

En una cuarta modalidad del séptimo aspecto, la formulación se encuentra en forma de cápsula.

En una quinta modalidad del séptimo aspecto, la formulación se encuentra en forma de una cápsula solubilizada.

En un octavo aspecto, la presente descripción provee un método para tratar una infección por HCV, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) ( i ) En un noveno aspecto, la presente descripción provee un método para tratar una infección por HCV, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación que comprende: (a) al menos un ingrediente farmacéutico, en donde al menos un ingrediente farmacéutico activo comprende un compuesto de la Fórmula (I) (b) al menos un solubilizante seleccionado de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, glicéridos polioxietilados, una combinación de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media y combinaciones de estos; (c) al menos un tensioactivo que es monooleato de polioxietilensorbitán;y (d) al menos un estabilizante que es hidroxitolueno butilado.

En un décimo aspecto, la presente descripción provee un método para tratar una infección por HCV, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) ( I ) , en donde la dosis total del compuesto de la Fórmula (I) administrada al sujeto es de alrededor de 200 mg por día. En una primera modalidad del décimo aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) se administra al sujeto en dosis de 100 mg dos veces por día. En una segunda modalidad del décimo aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) se administra al sujeto en dosis de 100 mg una vez por día.

En un undécimo aspecto, la presente descripción provee un método para tratar una infección por HCV, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) en donde la dosis total del compuesto de la Fórmula (I) administrada al sujeto es de alrededor de 150 mg por día.

En un duodécimo aspecto, la presente descripción provee un método para tratar una infección por HCV, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) en donde la dosis total del compuesto de la Fórmula (I) administrada al sujeto es de alrededor de 100 mg por día.

En un décimo tercer aspecto, la presente descripción provee un método para tratar una infección por HCV, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) (I), en donde la dosis total del compuesto de la Fórmula (I) administrada al sujeto es de alrededor de 50 mg por día.

Otros aspectos de la presente descripción pueden incluir combinaciones adecuadas de las modalidades aquí descritas.

Se pueden encontrar aun otros aspectos y modalidades en la descripción provista en la presente.

La Figura 1 ilustra el efecto alimentario de seis formulaciones diferentes de asunaprevir, en perros.

La Figura 2 ilustra la farmacocinética/biodisponibilidad de formulaciones en cápsula y comprimido de asunaprevir, en perros.

La Figura 3 ilustra la biodisponibilidad de formulaciones en cápsulas de gel blando de asunaprevir con diversas cantidades de polisorbato 80, en perros.

La Figura 4 ilustra la biodisponibilidad relativa de formulaciones de asunaprevir en seres humanos que se encuentran o no en ayunas.

Como se usan en la presente descripción, los siguientes términos tienen los significados indicados: La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, por ejemplo, una reducción sostenida de la carga viral. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, la expresión se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de ingredientes activos que producen el efecto terapéutico, ya sea que se administren de manera combinada, serial o simultánea.

El término "tratar" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección en un paciente que puede tener predisposición a la enfermedad, el trastorno y/o la afección, pero que aún no se le ha diagnosticado; (ii) inhibir la enfermedad, el trastorno o la afección, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, el trastorno o la afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad, del trastorno o de la afección.

Como se usan en la presente, "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refieren a asunaprevir.

Como se usa en la presente, el término "solubilizante" se refiere a cualquier agente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que puede disolver el API. En la presente descripción, el solubilizante disuelve el API y forma la fase interna de una emulsión de aceite en agua, en donde el API se incorpora en la gotita de aceite después de la dilución acuosa. Los ejemplos de solubilizantes incluyen triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, combinaciones de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga; monoésteres y diésteres de ácidos grasos de cadena larga de polietilenglicol (generalmente conocidos como glicéridos polioxietilados, es decir, polioxilglicéridos de oleoílo y polioxilglicéridos de linoleoílo); monocaprilocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, mono/dicaprato de glicerol y los monoésteres y diésteres de ácidos grasos de cadena media de propilenglicol, tales como monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol y combinaciones de estos.

Como se usa en la presente, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier agente aceptable desde el punto de vista farmacéutico que provee un tamaño de gotita de emulsión más fino después de la dilución acuosa. Los ejemplos de tensioactivos incluyen monooleato de polioxietilensorbitán; glicéridos polioxietilados, tales como aceite de ricino polioxilo 35 y aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40; polioxilglicéridos de caprilocaproílo (ésteres de ácidos grasos de cadena media de polietilenglicol 400 y ésteres de ácidos grasos de cadena media de polietilenglicol 300); y vitamina E TPGS (es decir, d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato.

Como se usa en la presente, el término "estabilizante" se refiere a cualquier agente aceptable desde el punto de vista farmacéutico que minimiza las vías oxidativas para la degradación de API. Los ejemplos de estabilizantes incluyen hidroxitolueno butilado (BHT); hidroxianisol butilado (BHA); vitamina E, galato de propilo; ácido ascórbico; ter-butilhidroquinona (TBHQ); y similares.

Las soluciones de formulación descritas en la presente se pueden encapsular como una solución en cápsulas blandas o duras fabricadas de diversos materiales, que incluyen gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), celulosa, metilcelulosa, almidón y otros materiales. Las cápsulas de dos piezas pueden tener una banda, por ejemplo, con una solución a base de gelatina para cápsulas de gelatina dura, o una solución a base de HPMC para cápsulas de HPMC. Los recubrimientos de las cápsulas de gelatina blanda pueden contener uno o más plastificantes adecuados, tales como glicerina, sorbitol, propilenglicol u otros, a fin de brindar propiedades de encapsulación, elasticidad, resistencia mecánica y disolución adecuadas. Además, el recubrimiento de la cápsula de gelatina dura o blanda puede contener y/o se le pueden imprimir diversos colorantes y/u opacificantes.

Las soluciones de formulación descritas en la presente pueden contener uno o más agentes saborizantes (por ejemplo, cereza, baya, menta, vainilla y similares) y/o agentes endulzantes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, manitol, fructosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, acesulfamo potásico y similares) para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación.

En otra modalidad, la presente descripción provee una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (III) ( III ) , o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en combinación con una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado de la Fórmula (I). En otra modalidad, la relación entre el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y el compuesto de la Fórmula (I) es de alrededor de 1:3 a alrededor de 3:1. En otra modalidad, la relación entre el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y el compuesto de la Fórmula (I) es de alrededor de 1:2.5 a alrededor de 2.5:1. En otra modalidad, la relación entre el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y el compuesto de la Fórmula (I) es de alrededor de 1:1. En otra modalidad, la relación entre el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y el compuesto de la Fórmula (I) es de alrededor de 1:2.5. En otra modalidad, la relación entre el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y el compuesto de la Fórmula (I) es de alrededor de 2.5:1.

En otra modalidad, la composición comprende el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y la formulación del compuesto (I) también comprende uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad contra HCV. En otra modalidad, al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o ribavirin. En otra modalidad, el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón lambda, interferón lambda pegilado e interferón tau linfoblastoide.

En otra modalidad, la presente descripción provee una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (III), o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico; una formulación que comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado de la Fórmula (I),- y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es eficaz para inhibir la función de HCV polimerasa. En otra modalidad, el compuesto que es eficaz para inhibir la función de HCV polimerasa se selecciona de PSI-6130, PF-00868554, ANA-598, IDX- 375 , IDX- 184 , INX- 189 , BI -207127 , PSI - 7851 , PSI - 938 , PSI - 879, VCH-759, VCH-916, VCH-222, BMS-929075, GS-9190, ABT-333 y ABT-072. En otra modalidad, el compuesto eficaz para inhibir la función de HCV polimerasa es el compuesto de la Fórmula (IV) I (IV), o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

En otra modalidad, la relación molar entre el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el compuesto de la Fórmula (I) y el compuesto de la Fórmula (IV), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, es de alrededor de 1:20:5.

En otra modalidad, la relación molar entre el compuesto de la Fórmula (III), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el compuesto de la Fórmula (I) y el compuesto de la Fórmula (IV), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, es de alrededor de 1:250:1000.

EJEMPLOS La presente descripción se describirá a continuación con respecto a ciertas modalidades que no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente descripción abarca todas las alternativas, modificaciones y equivalentes incluidos en el alcance de las reivindicaciones. De este modo, los siguientes ejemplos, que incluyen modalidades específicas, ilustrarán una práctica de la presente descripción; cabe destacar que los ejemplos tienen como finalidad ilustrar ciertas modalidades y se presentan para proporcionar lo que se considera la descripción más útil y de fácil comprensión de sus procedimientos y aspectos conceptuales.

Asunaprevir se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense N.° 6,995,174, emitida el 7 de febrero de 2006, que se incorpora en la presente en su totalidad.

El siguiente ejemplo es un procedimiento típico para obtener varios aspectos y modalidades de la presente descripción mediante el uso de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, CAPTEX® 355 y CAPMUL® MCM) con el tensioactivo monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80) y el antioxidante hidroxitolueno butilado: 1. Se transfieren los triglicéridos de cadena media al recipiente por lotes. 2. Se agregan los monoglicéridos/diglicéridos de cadena media y un tensioactivo, tal como monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80), a la solución en la Etapa 1. 3. Se mezcla el lote de la Etapa 2 para obtener una solución homogénea. 4. Se agrega hidroxitolueno butilado a la solución de la Etapa 3 y se mezcla hasta disolverlo. 5. Se agrega API a la solución en la Etapa 4 y se mezcla hasta disolverlo. 6. Se encapsula la solución de la Etapa 6 en cápsulas de gelatina blanda o dura. 7. Se secan las cápsulas de gelatina blanda hasta lograr la dureza adecuada o se aplica una banda a las cápsulas de gelatina dura.

El siguiente ejemplo es un procedimiento típico para obtener varios aspectos y modalidades de la presente descripción mediante el uso de glicéridos polioxietilados (polioxilglicéridos de linoleoílo, por ejemplo, LABRAFIL® 1944CS) con el tensioactivo monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80) y el antioxidante hidroxitolueno butilado: 1. Se transfieren los polioxilglicéridos de oleoílo al recipiente por lotes. 2. Se agrega un tensioactivo, tal como monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80), a la solución en la Etapa 1. 3. Se mezcla el lote de la Etapa 2 para obtener una solución homogénea. 4. Se agrega hidroxitolueno butilado a la solución de la Etapa 3 y se mezcla hasta disolverlo. 5. Se agrega API a la solución en la Etapa 4 y se mezcla hasta disolverlo. 6. Se encapsula la solución de la Etapa 6 en cápsulas de gelatina blanda o dura. 7. Se secan las cápsulas de gelatina blanda hasta lograr la dureza adecuada o se aplica una banda a las cápsulas de gelatina dura.

Otro ejemplo de una formulación de la presente descripción en la que se usan monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, C® 355 y CAFMUL® MCM) con el tensioactivo aceite de ricino hidrogenado polioxilo 35 (por ejemplo, Cremophor® EL) y el antioxidante hidroxitolueno butilado se muestra en el Ej emplo 3 : Otro ejemplo de una formulación de la presente descripción en la que se usan triglicéridos de ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, CAPTEX® 355) y un éster de propilenglicol de un ácido graso de cadena media, tal como monocaprilato de propilenglicol (por ejemplo, CAPMUL® PG-8 o Capryol® 90) con el tensioactivo monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80) y el antioxidante hidroxitolueno butilado se muestra en el Ej emplo 4 : Otro ejemplo de una formulación de la presente descripción en la que se usan triglicéridos de ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, CAPTEX® 355) y un áster de propilenglicol de un ácido graso de cadena media, tal como monolaurato de propilenglicol (por ejemplo, CAPMUL® PG-12 o Lauroglycol® 90) con el tensioactivo monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80) y el antioxidante hidroxitolueno butilado se muestra en el Ejemplo 5: Otro ejemplo de una formulación de la presente descripción en la que se usan glicéridos polioxietilados (polioxilglicéridos de linoleoílo, por ejemplo, LABRAFIL® 2125CS) con el tensioactivo monooleato de polioxietilensorbitán (polisorbato 80) y el antioxidante hidroxitolueno butilado se muestra en el Ejemplo 6: Ejemplo 6 Ejemplo 7: Estudios in vivo La Tabla 1 y la Figura 1 presentan los resultados de un estudio de PK realizado en perros para comparar la PK de cuatro formulaciones desarrolladas, a fin de aumentar la biodisponibilidad oral de asunaprevir y mitigar el efecto alimentario observado en la formulación en comprimidos de granulación seca en seres humanos. Las formulaciones en cápsulas representan tres enfoques solubilizados diferentes en los que el fármaco se solubilizó completamente como una solución en (1) un sistema autoemulsionable de lípidos a base triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga que contenía 20% p/p de carga farmacológica con LABRAFIL® M1944CS y polisorbato 80, denominado "cápsula LCT"; (2) un sistema autoemulsionable de lípidos a base de triglicéricos de cadena media que contenía 20% p/p de carga farmacológica con CAPTEX® 355, CAPMUL® MCM y polisorbato 80, denominado "cápsula MCT"; y (3) un sistema no lipídico que contenía 20% p/p de carga farmacológica con polietilenglicol 3350 y vitamina E TPGS (es decir, d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato). Cada formulación en cápsulas se administró en una dosis de 400 mg a perros en ayunas tratados previamente con pentagastrina. Además, se evaluó una formulación en comprimidos que contenía 50% p/p de carga farmacológica con Gelucire® 53/10 y el modificador del pH bicarbonato de sodio. El comprimido se administró en una dosis de 400 mg a perros en ayunas tratados previamente con famotidina para aumentar el pH del tracto GI. La PK de estas 4 formulaciones se comparó con el comprimido de granulación seca administrado en una dosis de 400 mg a perros en ayunas tratados previamente con pentagastrina en un grupo del estudio, y en una dosis de 400 mg a perros que habían ingerido alimentos tratados previamente con pentagastrina en un segundo grupo del estudio. Cada uno de los 4 perros recibió los 6 tratamientos de formulación (un período de una semana de reposo farmacológico antes de la administración de dosis de cada formulación posterior).

Como se muestra en la Tabla 1 y en la Figura 1, los sistemas autoemulsionables de lípidos a base de triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga (cápsula LCT) y de lípidos a base de triglicéridos de cadena media (cápsula MCT) brindaron una absorción oral superior de asunaprevir en perros, lo que aumentó la biodisponibilidad oral en ayunas de 3 a 5 veces.

Estas formulaciones en cápsulas solubilizadas a base de lípidos LCT y MCT tambien brindaron la reducción más pronunciada del efecto alimentario significativo observado en la formulación en comprimidos de granulación seca clínica como se representa mediante la relación entre el AUC de la formulación administrada en forma de dosis en ayunas y el AUC del comprimido administrado en forma de dosis después de la ingestión de alimentos .

TABLA 1 Resultados de PK en perros del estudio de evaluación de la formulación La Tabla 2 y la Figura 2 presentan los resultados acumulativos de diversos estudios realizados en perros para evaluar la PK de diversas formulaciones en cápsulas y comprimidos de asunaprevir, desarrollados a fin de aumentar la biodisponibilidad oral y mitigar el efecto alimentario observado para la formulación en comprimidos de granulación seca en seres humanos. Todos los resultados de PK mostrados se generaron en perros tratados con pentagastrina y en ayunas, que recibieron una dosis de 400 mg de asunaprevir de las diversas formulaciones.

Como puede observarse, se desarrollaron y se evaluaron ocho formulaciones en comprimidos utilizando diversos enfoques, a fin de aumentar la biodisponibilidad de asunaprevir y mitigar el efecto alimentario significativo observado en el comprimido de granulación seca. En comparación con el comprimido de granulación seca que muestra una biodisponibilidad de 8% con respecto a la formulación en solución, se observó cierta mejora de PK en los diversos enfoques de comprimidos alternativos; las biodisponibilidades relativas variaron de 9.1 a 46.5%.

Se evaluaron numerosas variaciones del sistema autoemulsionable de lípidos a base de triglicéridos de cadena media para optimizar la biodisponibilidad del enfoque de cápsula solubilizada. Como se muestra en la Tabla 2 y en la Figura 2, una composición de formulación que contenía 20% p/p de carga farmacológica con 30% p/p de triglicéridos de cadena media (por ejemplo, CAPTEX® 355), 30% p/p de mono/diglicéridos de cadena media (por ejemplo, CAPMUL® MCM o Imwitor® 742) y 15-20% p/p de polisorbato 80 brindó la biodisponibilidad más alta de asunaprevir (con respecto a la formulación en solución) a 75-85%. Además, como se puede observar en la Tabla 2 y en la Figura 3, esta formulación encapsulada, ya sea en una cápsula de gelatina dura o en una cápsula de gelatina blanda, brindó resultados de PK comparativamente superiores.

Sorpresivamente, si bien no hubo una diferencia considerable en la solubilidad del fármaco, la facilidad de autoemulsificación o la distribución del tamaño de gotita de la emulsión después de la dilución acuosa observada con el sistema a base de triglicéridos de cadena media que contenía menos de 15% p/p de polisorbato 80, los sistemas con 15% o 20% de polisorbato 80 brindaron las biodisponibilidades relativas más altas, como se muestra en la Tabla 2 y en las Figuras 2 y 3.

TABLA 2 Resultados de PK acumulativos en. perros del estudio de la formulación - - - - .

- - . - - - - La Figura 4 y las Tablas 3 y 4 presentan los resultados de un estudio clínico de biodisponibilidad relativa realizado en seres humanos para evaluar la PK y el efecto de las condiciones en ayunas en comparación con la ingestión de alimentos en la absorción oral de varias formulaciones de asunaprevir. Las formulaciones evaluadas incluyeron (1) un comprimido de 200 mg recubierto con una película, fabricado de una granulación seca que contenía 50% p/p de carga farmacológica con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio y recubierto con una película de Opadry®-II (un sistema de recubrimiento no funcional blanco); (2) un comprimido de 200 mg recubierto con una película, fabricado de una granulación húmeda que contenía 50% p/p de carga farmacológica (API amorfo) con celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, poloxámero 188, vitamina E polietilenglicol succinato y estearato de magnesio, y recubierto con una película de Opadry®-II; (3) un comprimido de 200 mg recubierto con una película, fabricado de una granulación húmeda que contenía 50% p/p de carga farmacológica (API cristalino) con celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, poloxámero 188, vitamina E polietilenglicol succinato y estearato de magnesio, y recubierto con una película de Opadry®-II; (4) un comprimido de 100 mg no recubierto, fabricado de una granulación seca que contenía celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, polioxiglicéridos linoleílo, polisorbato 80, aluminometasilicato de magnesio, fosfato de calcio dibásico anhidro, estearato de magnesio e hidroxitolueno butilado (BHT); y (5) una cápsula de gelatina blanda de 100 mg que contenía 20% p/p de carga farmacológica disuelta en una mezcla de triglicéridos de cadena media, monocaprilocaprato de glicerol, polisorbato 80 e hidroxitolueno butilado (BHT).

El estudio diseñado incluyó la aleatorización de ocho tratamientos de formulación/estado nutricional (ingestión de alimentos vs. en ayunas) (A, B, C, D, E, F, G y H), y cada uno de los 35 sujetos aleatorizados recibió cinco dosis únicas que consistían en el comprimido de granulación seca de 200 mg de asunaprevir después de la ingestión de alimentos "A" (Referencia) y cuatro tratamientos adicionales de formulación/estado nutricional después de la ingestión de alimentos (comida estándar) o en ayunas, aleatorizados de B-H. Los parámetros de farmacocinética (PK) de dosis única derivaron de los perfiles de concentración plasmática en función del tiempo. Las biodisponibilidades relativas que se muestran en la Figura 4 y en las Tablas 3 y 4 se calcularon de los valores AUC (INF) para cada tratamiento en comparación con el valor AUC (INF) de una formulación en solución de asunaprevir (20 mg/ml de asunaprevir en 50% p/p de PEG 400 / 35% p/p de etanol / 15% p/p de polisorbato 80) administrados en dosis de 200 mg en un estudio clínico separado. La biodisponibilidad relativa del comprimido de granulación seca de referencia administrado en dosis de 200 mg en ayunas se calculó en función de los datos de PK también generados en un estudio clínico separado.

Como se muestra en la Figura 3 y en la Tabla 3, la biodisponibilidad de asunaprevir de la cápsula de gelatina blanda en ayunas fue de aproximadamente 3 a 10 veces más alta, en comparación con las formulaciones de comprimidos. Además, como se muestra en la Figura 3 y en la Tabla 4, la biodisponibilidad de la cápsula de gelatina blanda cuando se ingirieron alimentos fue de aproximadamente 1.4 a 2.8 veces más alta, en comparación con las formulaciones de comprimidos. Asimismo, los resultados indicaron la atenuación sustancialmente completa del efecto alimentario para la formulación de cápsulas de gelatina blanda, en comparación con el efecto significativo de los alimentos en la biodisponibilidad oral demostrada por las formulaciones de comprimidos. La atenuación sustancialmente completa del efecto alimentario se define como una formulación que tiene una relación entre ingestión de alimentos y ayuno de 1.5 o menos; 1.25 o menor, o 1.0 o menor.

TABLA 3 Resultados del estudio de biodisponibilidad en seres humanos Tratamiento B: Comprimido de granulación húmeda de asunaprevir de 1 x 200 mg con API amorfo (en ayunas) Tratamiento C: Comprimido de granulación húmeda de asunaprevir de 1 x 200 mg con API cristalino (en ayunas) Tratamiento E: Comprimido de lípidos de asunaprevir de 1 x 200 mg (en ayunas) Tratamiento G: Cápsula de gelatina blanda de asunaprevir de 1 x 200 mg (en ayunas) * Solución: (Formulación : 20 mg/ml de asunaprevir en 50% p/p, PEG 400 /35% p/p de etanol / 15% p/p de polisorbato 80 TABLA 4 Resul tados del estudio de biodisponibilidad en seres humanos Tratamiento A: Comprimido de granulación seca de asunaprevir de 1 x 200 mg (después de la ingestión de alimentos) Tratamiento D: Comprimido de granulación húmeda de asunaprevir de 1 x 200 mg con API cristalino (después de la ingestión de alimentos) Tratamiento F: Comprimido de lípidos de Asunaprevir de 1 x 200 mg (después de la ingestión de alimentos) Tratamiento H: Cápsula de gelatina blanda de Asunaprevir de 1 x 200 mg (después de la ingestión de alimentos) * Solución: Datos de PK del estudio clínico separado (Formulación : 20 mg/ml de asunaprevir en 50% p/p, PEG 400 /35% p/p de etanol / 15% p/p de polisorbato 80 La Tabla 5 muestra la estabilidad química de asunaprevir en la cápsula formulada con distintas cantidades de BHT. Como se muestra a continuación, usar tan solo 0.02% de BHT provee una estabilidad química adecuada con una degradación menor a 2%, lo que incluye al menos 6 meses en condiciones de estabilidad acelerada, tales como 25°C/60% de RH (placa abierta) y 40°C/75% de RH en distintas botellas de HDPE y envases alveolados .

TABLA 5 Efecto del nivel de hidroxitolueno butilado (BHD en la estabilidad de una solución de formulación * Promedio de 7 formulaciones evaluadas Estudios de cronogramas de dosis Se realizó un estudio de grupos cruzados incompleto de 8 tratamientos y 5 períodos aleatorios, equilibrado para los efectos remanentes de primer orden, en hombres y mujeres sanos de 18 a 49 años y con un IMC de 18-32 kg/m2. Cada uno de los sujetos (n=35) recibió dosis de 200 mg de la formulación en comprimidos granulados secos de referencia con alimento estándar y cuatro de los siguientes tratamientos de prueba: las formulaciones 1, 2 y 3 y la cápsula de gel blando se administraron en ayunas, y las formulaciones 2 y 3 y la cápsula de gel blando se administraron con un alimento estándar. Los sujetos tuvieron evaluaciones de seguridad periódicas y fueron controlados para determinar si presentaban efectos adversos (AE). Se recolectaron muestras de sangre para la farmacocinética (PK) durante 72 h después de la dosis. Se derivó la PK no compartimental. Las relaciones medias geométricas (GMR, por sus siglas en inglés) y el 90% de los intervalos de confianza (CI) se calcularon usando modelos lineales de efecto mixto. Se calcularon las GMR post-hoc y el 90% de los CI para 100 mg de cápsula de gel blando, usando las exposiciones normalizadas de datos de 200 mg. Las distribuciones del AUC en estado estacionario (AUCss) de la cápsula de gel blando a 100 mg BID se simularon y se evaluaron en el contexto de evaluaciones previas de respuesta a la exposición y seguridad de la exposición.

Todos los AE fueron leves/moderados, y ninguna interrupción se debió a los AE. Las formulaciones 1, 2 y 3 tuvieron una biodisponibilidad menor que la referencia, efectos alimentarios inaceptables o ambos. La GMR [90% de CI] para la cápsula de gel blando en ayunas fue de 2.23 [1.86-2.67] para AUC(0- ) y de 4.09 [3.08-5.43] para Cmax.

Para la cápsula de gel blando con ingestión alimentos, la GMR [90% de CI] fue de 2,60 [2.17-3.19] para AUC(0- ), lo que indica un efecto alimentario mínimo (solo +17%), y de 5.36 [4.03-7.12] para Cmax. Las comparaciones post-hoc de las exposiciones normalizadas de la cápsula de gel blando de 100 mg en ayunas con respecto al comprimido de referencia de 200 mg proporcionaron una GMR [90% de CI] de 1.11 [0.929-1.34] para AUC(0- ) y 2.04 [1.54-2.72] para Cmax. Para la cápsula de gel blando de 100 mg después de la ingestión de alimentos, la GMR [90% de CI] fue de 1.30 [1.09-1.56] para AUC(0- ) y 2.68 [2.02-3.56] para Cmax. El aumento de los valores de Cmax de ASV con cápsula de gel blando fueron transitorios en ayunas o después de la ingestión de alimentos. Las simulaciones sugirieron una superposición considerable de las AUCss entre las exposiciones de la cápsula de gel blando proyectadas a 100 mg BID y el comprimido después de la ingestión de alimentos a 200 mg BID. El análisis de la seguridad de la exposición indicó que se prevé que la probabilidad del aumento de ALT asociada a ASV sea similar entre la formulación de cápsula de gel blando de 100 mg BID y la formulación en comprimidos de 200 mg. Es poco probable que los valores Cmax de ASV más altos pero transitorios sean clínicamente relevantes, debido a que los eventos de eficacia y de seguridad de ASV parecen correlacionarse mejor con la AUCss.

Una persona del oficio de nivel medio comprenderá que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que se puede realizar en otras formas específicas sin aparatarse de los atributos esenciales de esta. Por lo tanto, se pretende que los ejemplos se consideren, en todo sentido, ilustrativos y no restrictivos, y que se haga referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores; por ello, se pretende que todos los cambios que se encuentren dentro del significado y intervalo de equivalencia de las reivindicaciones estén incluidos en ellas.

Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (58)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una formulación caracterizada porque comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo, que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) (I)

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque también comprende al menos un solubilizante y, opcionalmente, al menos un tensioactivo y/o al menos un solubilizante.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque se incluye al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.01 a alrededor de 1% p/p.

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el al menos un ingrediente farmacéutico activo se incluye en el intervalo de alrededor de 0.1 a alrededor de 60% p/p, el al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 80% p/p, el al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 0 a alrededor de 60% p/p y el al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.01 a alrededor de 1% p/p.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el al menos un ingrediente farmacéutico activo se incluye en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p, el al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 10 a alrededor de 80% p/p, el al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 40% p/p y el al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.02 a alrededor de 0.5% p/p.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el al menos un ingrediente farmacéutico activo se incluye en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p, el al menos un solubilizante en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 80% p/p, el al menos un tensioactivo en el intervalo de alrededor de 15 a alrededor de 40% p/p y el al menos un estabilizante en el intervalo de alrededor de 0.05 a alrededor de 0.2% p/p.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el al menos un solubilizante comprende triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y una combinación de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el al menos un solubilizante son glicéridos polioxietilados.

9. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el al menos un tensioactivo es monooleato de polioxietilensorbitán.

10. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el al menos un estabilizante es hidroxitolueno butilado.

11. Una formulación caracterizada porque comprende: (a) al menos un ingrediente farmacéutico, en donde al menos un ingrediente farmacéutico activo comprende un compuesto de la Fórmula (I) (i); (b) al menos un solubilizante seleccionado de triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, glicéridos polioxiet ilados, una combinación de onogliceridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media y combinaciones de estos; (c) al menos un tensioactivo que es monooleato de polioxietilensorbitán; y (d) al menos un estabilizante que es hidroxitolueno butilado .

12. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el al menos un ingrediente farmacéutico activo se incluye en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p.

13. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el al menos un estabilizante se incluye en el intervalo de alrededor de 0.05 a alrededor de 0.2% p/p.

14. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el al menos un solubilizante son triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y una combinación de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena media.

15. La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el al menos un solubilizante se incluye en el intervalo de alrededor de 10 a alrededor de 80% p/p.

16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el al menos un tensioactivo se incluye en el intervalo de alrededor de 15 a alrededor de 40% p/p .

17. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el al menos un solübilizante son gliceridos polioxietilados .

18. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el al menos un solübilizante se incluye en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 80% p/p.

19. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el al menos un tensioactivo se incluye en el intervalo de alrededor de 1 a alrededor de 40% p/p.

20. Una formulación caracterizada porque comprende una cápsula que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo, que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) ( i ) , que es estable durante al menos seis meses a 40°C con 75% de humedad relativa .

21. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el al menos un ingrediente farmacéutico activo tiene al menos alrededor de 98% de retención de la potencia.

22. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación tiene menos del 10% del total de degradantes.

23. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación tiene menos del 5% del total de degradantes.

24. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación tiene menos del 2% del total de degradantes.

25. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación tiene menos del 1% del total de degradantes.

26. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación tiene menos del 0.5% del total de degradantes.

27. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la formulación comprende al menos un estabilizante en una cantidad de alrededor de 0.01 a alrededor de 1.0% p/p.

28. La formulación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el al menos un estabilizante se selecciona de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, vitamina E, galato de propilo, ácido ascórbico y ter-butilhidroquinona.

29. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el al menos un estabilizante comprende hidroxitolueno butilado.

30. Uso de una formulación que comprende el compuesto (I) que tiene la Fórmula: ( I ) , para obtener un perfil de concentración plasmática en sangre del compuesto (I), medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de la composición, que es al menos mayor de alrededor de 50% de la concentración plasmática en sangre total, medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de la solución administrada por vía oral que comprende el compuesto (I), para la manufactura de un medicamento que se administrar por vía oral a un sujeto mamífero que se encuentra o no en ayunas .

31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el AUC es al menos mayor de alrededor de 60% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

32. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el AUC es al menos mayor de alrededor de 70% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

33. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el AUC es al menos mayor de alrededor de 80% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

34. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el AUC es al menos mayor de alrededor de 90% del AUC 24 horas después de la administración de la solución por vía oral, independientemente de si el sujeto se encuentra o no en ayunas.

35. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde la formulación se encuentra en forma de cápsula.

36. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde la formulación se encuentra en forma de cápsula solubilizada.

37. Uso de una composición que comprende el compuesto (I) que tiene la Fórmula: para obtener un perfil de concentración plasmática en sangre después de una dosis inicial de la composición con una Cmax del compuesto (I) después de una dosis inicial de la composición que es al menos mayor de alrededor de 40% de la Cmax de una solución administrada por vía oral que comprende el compuesto (I), para la manufactura de un medicamento que se administra una formulación, caracterizado porque comprende administrar por vía oral a un sujeto mamífero en ayunas

38. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la Cmax de la composición es al menos mayor de alrededor de 50% de la Cmax de una solución administrada por vía oral.

39. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la Cmax de la composición es al menos mayor de alrededor de 60% de la Cmax de una solución administrada por vía oral.

40. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la Tmax es al menos de alrededor 3 de horas.

41. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la formulación se encuentra en forma de cápsula.

42. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde la formulación se encuentra en forma de cápsula solubilizada.

43. Uso de una composición que comprende el al menos un ingrediente farmacéutico activo poco soluble, a fin de obtener un perfil de concentración plasmática en sangre total, medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de la composición, que es al menos mayor de alrededor de 50% de la concentración plasmática en sangre total, medida mediante AUC 24 horas después de una dosis inicial de una solución administrada por vía oral que comprende el al menos un ingrediente farmacéutico activo para la manufactura de un medicamento que se administra por vía oral a un sujeto mamífero en ayunas.

44. El uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el ingrediente farmacéutico activo exhibe un efecto alimentario significativo.

45. El uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el al menos un ingrediente farmacéutico activo se incluye en el intervalo de alrededor de 0.1 a alrededor de 60% p/p.

46. Uso de una formulación que comprende el compuesto (I) que tiene la Fórmula: y tiene una relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno que es al menos menor de alrededor de 2 para la manufactura de un medicamento que se administra por vía oral a un sujeto mamífero en ayunas.

47. El uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde la relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno es menor de alrededor de 1.5.

48. El uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde la relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno es menor de alrededor de 1.0.

49. El uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde la relación entre la ingestión de alimentos y el ayuno es menor de alrededor de 0.75.

50. El uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde la formulación se encuentra en forma de cápsula.

51. El uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde la formulación se encuentra en forma de cápsula solubilizada.

52. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento que se administra a un sujeto que lo necesita.

53. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación de conformidad con la reivindicación 11, para la manufactura de un medicamento que se administra a un sujeto que lo necesita.

54. Uso de una formulación que comprende una cápsula que comprende el al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula ( I] (I ) , en donde la dosis total del compuesto de la Fórmula ( I ) administrada al suj eto es de alrededor de 200 mg por día para la manufactura de un medicamento que se administra a un suj eto que lo necesita .

55. El uso de conformidad con la reivindicación 54 , en donde el compuesto de la Fórmula ( I ) se administra al suj eto en dosis de 100 mg dos veces por día .

56. Uso de una formulación que coaprende una cápsula que conprende el al menos un ingrediente farmaceutico activo que cottprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) en donde la dosis total del conpuesto de la Fórmula (I) administrada al sujeto es de alrededor de 150 mg por día para la manufactura de un medicamento que se administra a un sujeto que lo necesita.

57. Uso de una formulación que comprende una cápsula que comprende el al menos un ingrediente farmaceutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) (I), en donde la dosis total del compuesto de la Fórmula (I) administrada al sujeto es de alrededor de 100 g por día para la manufactura de un medicamento que se administra a un sujeto que lo necesita.

58. Uso de una formulación que comprende una cápsula que comprende el al menos un ingrediente farmacéutico activo que comprende un compuesto solubilizado que tiene la Fórmula (I) en donde la dosis total del compuesto de la Fórmula (I ) administrada al sujeto es de alrededor de 50 mg por día para la manufactura de un medicamento que se administra a un sujeto que lo necesita.