TWI577392B - ［（１ｓ）－１－｛［（２ｓ，４ｒ）－４－（７－氯－４－甲氧基異喹啉－１－基氧基）－２－（｛（１ｒ，２ｓ）－１－［（環丙基磺醯基）胺甲醯基］－２－乙烯基環丙基｝胺甲醯基）吡咯啶－１－基］羰基｝－２，２－二甲基丙基］胺基甲酸１，１－二甲基乙基酯之可溶性膠囊調配物 - Google Patents

［（１ｓ）－１－｛［（２ｓ，４ｒ）－４－（７－氯－４－甲氧基異喹啉－１－基氧基）－２－（｛（１ｒ，２ｓ）－１－［（環丙基磺醯基）胺甲醯基］－２－乙烯基環丙基｝胺甲醯基）吡咯啶－１－基］羰基｝－２，２－二甲基丙基］胺基甲酸１，１－二甲基乙基酯之可溶性膠囊調配物 Download PDF

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Description

[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯之可溶性膠囊調配物 相關申請案的交叉參考
本申請案主張於2012年5月7日提出申請的美國臨時申請案第61/643,454號之權益。
本發明概言之係關於用於水溶性較差之醫藥化合物之可溶性膠囊劑量調配物，該等醫藥化合物已顯示較低口服生物可用度與顯著食物效應。具體而言，本發明係關於阿舒瑞韋(asunaprevir)、即[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯之新穎可溶性膠囊劑量調配物，及使用該調配物治療及/或抑制C型肝炎病毒及由此引起之感染之方法。
式(I)化合物，阿舒瑞韋，[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹 啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-2-乙烯基環丙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯係選擇性NS3蛋白酶抑制劑且可用於治療C型肝炎病毒(HCV)。
阿舒瑞韋及其製備先前已闡述於2006年2月7日頒佈之美國專利第6,995,174號、1988年11月11日頒佈之美國專利第7,449,479號及2011年3月29日頒佈之美國專利第7,915,291號中。
阿舒瑞韋係C型肝炎病毒(HCV)之選擇性NS3蛋白酶抑制劑，且意欲用於C型肝炎感染之口服治療。阿舒瑞韋之眾多固體劑型(例如呈膠囊或壓縮成錠劑之乾式及濕式造粒之非晶型或結晶型藥物)已顯示較低口服生物可用度與顯著食物效應。此外，已觀察到阿舒瑞韋結晶度之顯著降低及非晶型藥物物質之形成，此係由膠囊及錠劑(自乾式及濕式造粒製造)以及粉劑之製程中之多個單元操作(例如碾壓、錠劑壓縮)引起。此外，藥物物質易於自無水結晶型轉化成水合結晶型(或反之亦然)，此端視製造膠囊或錠劑(來自乾式及濕式造粒)或粉劑期間之環境之相對濕度而定。該等因素顯著使藥品之製程及控制複雜化，此乃因調配物中所存在之藥物形式具有潛在差異，從而需要增加監測、測試及控制之力度。
適宜地，藉由使藥物溶解於包含脂質組份之賦形劑之混合物中且填充成膠囊來獲得口服生物可用度顯著增強且食物效應消除之阿舒瑞韋之穩定劑型。該等劑型易於提供高濃度之呈乳化狀態之藥物，抵抗 藥物在水環境中稀釋後之沈澱，從而顯著增強阿舒瑞韋在禁食狀態下之口服吸收且在進食狀態下提供相當之吸收。
與膠囊或錠劑(來自乾式及濕式造粒)或粉劑之製程相比，用於製造阿舒瑞韋之可溶性調配物之製程係由顯著較少之單元操作組成。此外，藥物之可溶性狀態消除了對於監測、測試及控制藥物物質之形式上的潛在變化或差異的需要，該等變化或差異係由用於製造膠囊或錠劑(來自乾式及濕式造粒)或粉劑之製程引起。
在第一態樣中，本發明提供包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物
在第一態樣之第一實施例中，調配物進一步包括至少一種增溶劑，且視情況包括至少一種表面活性劑及/或至少一種穩定劑。在第一態樣之第二實施例中，包含在約0.01% w/w至約1% w/w範圍內之至少一種穩定劑。
在第一態樣之第三實施例中，包含在約0.1% w/w至約60% w/w範圍內之至少一種活性醫藥成份，包含在約1% w/w至約80% w/w範圍內之至少一種增溶劑，包含在約0% w/w至約60% w/w範圍內之至少一種表面活性劑，且包含在約0.01% w/w至約1% w/w範圍內之至少一種穩定劑。
在第一態樣之第四實施例中，包含在約1% w/w至約40% w/w範圍內之至少一種活性醫藥成份，包含在約10% w/w至約80% w/w範圍內之 至少一種增溶劑，包含在約5% w/w至約40% w/w範圍內之至少一種表面活性劑，且包含在約0.02% w/w至約0.5% w/w範圍內之至少一種穩定劑。
在第一態樣之第五實施例中，包含在約1% w/w至約40% w/w範圍內之至少一種活性醫藥成份，包含在約5% w/w至約80% w/w範圍內之至少一種增溶劑，包含在約15% w/w至約40% w/w範圍內之至少一種表面活性劑，且包含在約0.05% w/w至約0.2% w/w範圍內之至少一種穩定劑。
在第一態樣之第六實施例中，至少一種增溶劑包括中鏈脂肪酸三酸甘油酯以及中鏈脂肪酸單-與二酸甘油酯之組合。
在第一態樣之第七實施例中，至少一種增溶劑係聚氧乙基化(polyoxyethylated)甘油酯。
在第一態樣之第八實施例中，至少一種表面活性劑係聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。
在第一態樣之第九實施例中，至少一種穩定劑係丁基化羥基甲苯。
在第二態樣中，本發明提供包括以下之調配物：(a)至少一種活性醫藥成份，其中該至少一種活性醫藥成份包括式(I)化合物 (b)至少一種增溶劑，其係選自中鏈脂肪酸三酸甘油酯、聚氧乙 基化甘油酯、中鏈脂肪酸單-與二酸甘油酯之組合及其組合；(c)至少一種表面活性劑，其係聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯；及(d)至少一種穩定劑，其係丁基化羥基甲苯。
在第二態樣之第一實施例中，包含在約1% w/w至約40% w/w範圍內之至少一種活性醫藥成份。
在第二態樣之第二實施例中，包含在約0.05% w/w至約0.2% w/w範圍內之至少一種穩定劑。
在第二態樣之第三實施例中，至少一種增溶劑係中鏈脂肪酸三酸甘油酯及中鏈脂肪酸單-與二酸甘油酯之組合。在第四實施例中，包含在約10% w/w至約80% w/w範圍內之至少一種增溶劑。在第五實施例中，包含在約15% w/w至約40% w/w範圍內之至少一種表面活性劑。
在第二態樣之第五實施例中，至少一種增溶劑係聚氧乙基化甘油酯。在第六實施例中，包含在約1% w/w至約80% w/w範圍內之至少一種增溶劑。在第七實施例中，包含在約1% w/w至約40% w/w範圍內之至少一種表面活性劑。
在第三態樣中，本發明提供包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物
該化合物在40℃及75%相對濕度下可穩定至少6個月。
在第三態樣之第一實施例中，至少一種活性醫藥成份具有至少約 98%之效能保留。
在第三態樣之第二實施例中，調配物具有小於10%之總降解物。
在第三態樣之第三實施例中，調配物具有小於5%之總降解物。
在第三態樣之第四實施例中，調配物具有小於2%之總降解物。
在第三態樣之第五實施例中，調配物具有小於1%之總降解物。
在第三態樣之第六實施例中，調配物具有小於0.5%之總降解物。
在第三態樣之第七實施例中，調配物包括約0.01% w/w至約1.0% w/w之量之至少一種穩定劑。在第八實施例中，至少一種穩定劑係選自丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、維生素E、沒食子酸丙酯、抗壞血酸及第三丁基對苯二酚。在第九實施例中，至少一種穩定劑包括丁基化羥基甲苯。
在第四態樣中，本發明提供投與調配物之方法，該方法包括向禁食或進食之哺乳動物個體經口投與包括具有下式之化合物(I)之調配物： 以提供化合物(I)之總血漿濃度曲線，如藉由初次投用組合物後24小時時之AUC所量測，其至少大於如藉由初次投用包括化合物(I)之經口投與溶液後24小時時的AUC所量測的總血漿濃度的約50%。
在第四態樣之第一實施例中，無論個體是禁食或進食，該AUC至少大於24小時時經口投與溶液之AUC之約60%。
在第四態樣之第二實施例中，無論個體是禁食或進食，該AUC至 少大於24小時時經口投與溶液之AUC之約70%。
在第四態樣之第三實施例中，無論個體是禁食或進食，該AUC至少大於24小時時經口投與溶液之AUC之約80%。
在第四態樣之第四實施例中，無論個體是禁食或進食，該AUC至少大於24小時時經口投與溶液之AUC之約90%。
在第四態樣之第五實施例中，無論個體是禁食或進食，該AUC至少大於24小時時經口投與溶液之AUC之約93%。
在第四態樣之第六實施例中，無論個體是禁食或進食，該AUC至少大於24小時時經口投與溶液之AUC之約95%。
在第四態樣之第七實施例中，調配物係呈膠囊形式。
在第四態樣之第八實施例中，調配物係呈可溶性膠囊形式。
在第五態樣中，本發明提供投與調配物之方法，該方法包括向禁食之哺乳動物個體經口投與包括具有下式之化合物(I)之組合物： 以提供初次投用組合物後之血漿濃度曲線，其中初次投用組合物後化合物(I)之Cmax至少大於包括化合物(I)之經口投與溶液之Cmax的約40%。
在第五態樣之第一實施例中，組合物之Cmax至少為或大於經口投與溶液之Cmax的約50%。
在第五態樣之第二實施例中，組合物之Cmax至少為或大於經口投與溶液之Cmax的約60%。
在第五態樣之第三實施例中，Tmax至少為約3小時。
在第五態樣之第四實施例中，調配物係呈膠囊形式。
在第五態樣之第五實施例中，調配物係呈可溶性膠囊形式。
在第六態樣中，本發明提供投與口服固體劑型組合物之方法，該方法包括向禁食之哺乳動物個體經口投與包括至少一種難溶性活性醫藥成份之組合物以提供如藉由初次投用組合物後24小時時之AUC所量測之總血漿濃度曲線，其至少大於如藉由初次投用包括至少一種活性醫藥成份之經口投與溶液後24小時時之AUC所量測之總血漿濃度的約50%。
在第六態樣之第一實施例中，活性醫藥成份展現顯著食物效應。
在第六態樣之第二實施例中，包含在約0.1% w/w至約60% w/w範圍內之至少一種活性醫藥成份。
在第七態樣中，本發明提供投與調配物之方法，該方法包括向禁食之哺乳動物個體經口投與包括具有下式之化合物(I)之調配物
且具有低於至少約2之進食對禁食比率。
在第七態樣之第一實施例中，進食對禁食比率係小於約1.5。
在第七態樣之第二實施例中，進食對禁食比率係小於約1.0。
在第七態樣之第三實施例中，進食對禁食比率係小於約0.75。
在第七態樣之第四實施例中，調配物係呈膠囊形式。
在第七態樣之第五實施例中，調配物係呈可溶性膠囊形式。
在第八態樣中，本發明提供治療HCV感染之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物的步驟，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物
在第九態樣中，本發明提供治療HCV感染之方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之包括以下之調配物之步驟：(a)至少一種活性醫藥成份，其中該至少一種活性醫藥成份包括式(I)化合物 (b)至少一種增溶劑，其係選自中鏈脂肪酸三酸甘油酯、聚氧乙基化甘油酯、中鏈脂肪酸單-與二酸甘油酯之組合及其組合；(c)至少一種表面活性劑，其係聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯；及(d)至少一種穩定劑，其係丁基化羥基甲苯。
在第十態樣中，本發明提供治療HCV感染之方法，該方法包括向 有需要之個體投與包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物的步驟，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物
其中投與個體之式(I)化合物之總劑量係約一天200mg。在第十態樣之第一實施例中，式(I)化合物係以100mg之劑量一天兩次投與個體。在第十態樣之第二實施例中，式(I)化合物係以100mg之劑量一天一次投與個體。
在第十一態樣中，本發明提供治療HCV感染之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物的步驟，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物
其中投與個體之式(I)化合物之總劑量係約一天150mg。
在第十二態樣中，本發明提供治療HCV感染之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物的步驟，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物
其中投與個體之式(I)化合物之總劑量係約一天100mg。
在第十三態樣中，本發明提供治療HCV感染之方法，該方法包括向有需要之個體投與包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物的步驟，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物
其中投與個體之式(I)化合物之總劑量係約一天50mg。
本發明之其他態樣可包含本文所揭示實施例之適宜組合。
可在本文所提供描述中發現又一些態樣及實施例。
圖1圖解說明狗中六種不同阿舒瑞韋之調配物之食物效應。
圖2圖解說明狗中阿舒瑞韋之膠囊及錠劑調配物之藥物動力學/生物可用度。
圖3圖解說明狗中聚山梨醇酯80之量不同之阿舒瑞韋之軟凝膠膠囊調配物之生物可用度。
圖4圖解說明禁食及進食人類中阿舒瑞韋調配物之相對生物可用 度。
如本發明中所使用，以下術語具有所指示之含義：如本文所使用，術語「治療有效量」係指足以顯示有意義之患者益處(例如病毒載量持續減少)之每一活性組份之總量。當應用於單獨投與之個別活性成份時，該術語係指此單獨成份。當應用於組合時，該術語係指產生治療效應之活性成份之組合量，不論係組合、連續或同時投與。
術語「治療」係指：(i)預防疾病、病症或病況發生於可能易患該疾病、病症及/或病況但尚未診斷為罹患該疾病、病症及/或病況之患者中；(ii)抑制疾病、病症或病況，即阻止其發展；及(iii)緩解疾病、病症或病況，即使疾病、病症及/或病況消退。
如本文所使用，術語「活性醫藥成份」及「API」係指阿舒瑞韋。
如本文所使用，術語「增溶劑」係指任何可溶解API之醫藥上可接受之劑。在本發明中，增溶劑溶解API且形成水包油乳液之內相，其中API在經水稀釋後納入油滴中。增溶劑之實例包含中鏈脂肪酸三酸甘油酯，長鏈脂肪酸之單、二及三酸甘油酯之組合；聚乙二醇之單及二長鏈脂肪酸酯(通常稱為聚氧乙基化甘油酯，即油醯聚氧乙烯甘油酯(polyoxylglycerides)及亞油醯聚氧乙烯甘油酯)；單癸醯基癸酸甘油酯(glycerol monocaprylocaprate)、單辛酸甘油酯、單/二癸酸甘油酯，及中鏈脂肪酸之丙二醇單及二酯(例如丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯)，及其組合。
如本文所使用，術語「表面活性劑」係指任何在經水稀釋後提供較微細乳滴尺寸之醫藥上可接受之劑。表面活性劑之實例包含聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯；聚氧乙基化甘油酯，例如聚氧乙烯(polyoxyl)35蓖麻油及聚氧乙烯40氫化蓖麻油；辛醯基己醯基聚氧乙烯甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides)(聚乙二醇400之中鏈脂肪酸酯及聚 乙二醇300之中鏈脂肪酸酯)；及維生素E TPGS(即d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。
如本文所使用，術語「穩定劑」係指任何使API降解之氧化途徑最小化之醫藥上可接受之劑。穩定劑之實例包含丁基化羥基甲苯(BHT)；丁基化羥基苯甲醚(BHA)；維生素E、沒食子酸丙酯；抗壞血酸；第三丁基對苯二酚(TBHQ)；及諸如此類。
本文所闡述之調配物溶液可囊封成存於軟或硬膠囊中之溶液，該等膠囊係自多種材料製造，包含明膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素、甲基纖維素、澱粉及其他材料。兩片式膠囊可(例如)用基於明膠之溶液(對於硬明膠膠囊)或基於HPMC之溶液(對於HPMC膠囊)進行帶狀封口。軟明膠膠囊殼可含有一或多種適宜增塑劑，例如甘油、山梨醇、丙二醇或其他賦予適宜囊封、彈性、機械強度、穩定性及溶解特性者。此外，硬或軟明膠膠囊殼可含有及/或壓印有多種著色劑及/或遮光劑。
本文所闡述之調配物溶液可含有多種矯味劑(例如櫻桃、漿果、薄荷、香草及諸如此類)及/或甜味劑(例如蔗糖、山梨醇、甘露醇、果糖、右旋糖、糖精、阿斯巴甜(aspartame)、乙醯胺基磺酸鉀及諸如此類)中之一或多者來增強劑型之適口性。
在另一實施例中，本發明提供包括以下之組合物：治療有效量之式(III)化合物
或其醫藥上可接受之鹽與包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物組合，該至少一種活性醫藥成份包括可溶性式(I)化合物。 在另一實施例中，式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(I)化合物之比率係介於約1：3與約3：1之間。在另一實施例中，式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(I)化合物之比率係介於約1：2.5與約2.5：1之間。在另一實施例中，式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(I)化合物之比率係約1：1。在另一實施例中，式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(I)化合物之比率係約1：2.5。在另一實施例中，式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(I)化合物之比率係約2.5：1。
在另一實施例中，包括式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽及化合物(I)之調配物之組合物進一步包括一種或兩種具有抗HCV活性之其他化合物。在另一實施例中，其他化合物中之至少一者係干擾素或利巴韋林(ribavirin)。在另一實施例中，干擾素係選自干擾素α 2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α 2A、干擾素λ、聚乙二醇化干擾素λ及淋巴母細胞樣干擾素τ。
在另一實施例中，本發明提供包括以下之組合物：治療有效量之式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽；包括含有至少一種活性醫藥成份之膠囊之調配物，該至少一種活性醫藥成份包括可溶性式(I)化合物；及治療有效量之可有效抑制HCV聚合酶功能之化合物。在另一實施例中，可有效抑制HCV聚合酶功能之化合物係選自PSI-6130、PF-00868554、ANA-598、IDX-375、IDX-184、INX-189、BI-207127、PSI-7851、PSI-938、PSI-879、VCH-759、VCH-916、VCH-222、BMS-929075、GS-9190、ABT-333及ABT-072。在另一實施例中，可有效抑制HCV聚合酶功能之化合物係式(IV)化合物
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(I)化合物、式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽之莫耳比係約1：20：5。
在另一實施例中，式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽與式(I)化合物、式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽之莫耳比係約1：250：1000。
實例
本發明現將結合某些不意欲限制其範疇之實施例進行闡述。相反地，本發明涵蓋所有可包含於申請專利範圍之範疇內之替代選擇、修改及等效物。因此，以下實例(包含特定實施例)將闡釋本發明之一實踐，應理解該等實例係出於闡釋某些實施例之目的且經呈現以提供據信為最有用且易於理解之本發明程序及概念方面之描述。
可根據於2006年2月7日頒佈的美國專利第6,995,174號中所闡述之程序製備阿舒瑞韋，該專利之全文併入本文中。
以下實例係使用中鏈脂肪酸之單-、二-及三酸甘油酯(例如CAPTEX® 355及CAPMUL® MCM)與表面活性劑聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)及抗氧化劑丁基化羥基甲苯製造本發明之多種態樣及實施例之典型程序：1. 將中鏈三酸甘油酯轉移至分批容器中。
2. 將中鏈單/二酸甘油酯及表面活性劑(例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80))添加至步驟1中之溶液中。
3. 混合步驟2之批料以提供均質溶液。
4. 將丁基化羥基甲苯添加至步驟3之溶液中且混合以溶解。
5. 將API添加至步驟4中之溶液中且混合以溶解。
6. 將步驟6之溶液囊封至軟或硬明膠膠囊中。
7. 將軟明膠膠囊乾燥至適宜硬度或帶狀封口硬明膠膠囊。
以下實例係使用聚氧乙基化甘油酯(亞油醯聚氧乙基甘油酯，例如LABRAFIL® 1944CS)與表面活性劑聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)及抗氧化劑丁基化羥基甲苯來製造本發明之多種態樣及實施例之典型程序：
1. 將油醯聚氧乙基甘油酯轉移至分批容器中。
2. 將表面活性劑(例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80))添加至步驟1中之溶液中。
3. 混合步驟2之批料以提供均質溶液。
4. 將丁基化羥基甲苯添加至步驟3之溶液中且混合以溶解。
5. 將API添加至步驟4中之溶液中且混合以溶解。
6. 將步驟6之溶液囊封至軟或硬明膠膠囊中。
7. 將軟明膠膠囊乾燥至適宜硬度或帶狀封口硬明膠膠囊。
使用中鏈脂肪酸之單、二及三酸甘油酯(例如C® 355及CAPMUL® MCM)與表面活性劑聚氧乙基35氫化蓖麻油(例如Cremophor® EL)及抗氧化劑丁基化羥基甲苯之本發明調配物之其他實例顯示於實例3中：
使用中鏈脂肪酸之三酸甘油酯(例如CAPTEX® 355)及中鏈脂肪酸之丙二醇酯(例如丙二醇單辛酸酯(例如CAPMUL® PG-8或CapryolTM 90))與表面活性劑聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)及抗氧化劑丁基化羥基甲苯之本發明調配物之其他實例顯示於實例4中：
使用中鏈脂肪酸之三酸甘油酯(例如CAPTEX® 355)及中鏈脂肪酸之丙二醇酯(例如丙二醇單月桂酸酯(例如CAPMUL® PG-12或LauroglycolTM 90))與表面活性劑聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)及抗氧化劑丁基化羥基甲苯之本發明調配物之其他實例顯示於實例5中：
使用聚氧乙基化甘油酯(亞油醯聚氧乙基甘油酯，例如LABRAFIL® 2125CS)與表面活性劑聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)及抗氧化劑丁基化羥基甲苯之本發明調配物之其他實例顯示於實例6中：
實例7：活體內研究
表1及圖1呈現在狗中實施之PK研究之結果，以比較在努力在人類中增加阿舒瑞韋之口服生物可用度且減輕對於乾式造粒錠劑調配物所觀察到之食物效應的過程中研發之四種調配物之PK。膠囊調配物代表三種不同的溶解方式，其中藥物完全溶解作為存於以下中之任一者中之溶液：(1)基於長鏈脂肪酸三酸甘油酯之脂質自乳化系統，其含有20% w/w藥物載量與LABRAFIL® M1944CS及聚山梨醇酯80，稱為「LCT膠囊」，(2)基於中鏈三酸甘油酯之脂質自乳化系統，其含有20% w/w藥物載量與CAPTEX® 355、CAPMUL® MCM及聚山梨醇酯80，稱為「MCT膠囊」，及(3)非脂質系統，其含有20% w/w藥物載量與聚乙二醇3350及維生素E TPGS(即d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。每一膠囊調配物係以400mg劑量投與經五肽胃泌素預治療之禁食狗。此外，所評估之錠劑調配物含有50% w/w藥物載量與Gelucire® 53/10及pH調節劑碳酸氫鈉。該錠劑係以400mg劑量投與經法莫替丁(famotidine)預治療以增加胃腸道之pH之禁食狗。比較該4種調配物與乾式造粒錠劑之PK，在一研究組中該錠劑係以400mg劑量投與經五肽胃泌素預治療之禁食狗，且在另一研究組中係以400mg劑量投與經五肽胃泌素預治療之進食狗。4條狗各自接受所有6種調配物治療(投用每一後續調配物之前有一周的清除期)。
如表1及圖1中所顯示，基於長鏈脂肪酸三酸甘油酯之脂質(LCT膠 囊)及基於中鏈三酸甘油酯之脂質(MCT膠囊)自乳化系統在狗中提供阿舒瑞韋之優異口服吸收，從而使禁食狀態下之口服生物可用度增加至3至5倍。該等基於LCT及MCT脂質之可溶性膠囊調配物亦提供對於臨床乾式造粒錠劑調配物所觀察到之顯著食物效應之最明顯降低，如藉由在禁食狀態下投用之調配物之AUC與在進食狀態下投用之錠劑之AUC之比率所表示。
表2及圖2呈現在狗中實施之若干研究之累積結果，以評價在努力在人類中增加口服生物可用度且減輕對於乾式造粒錠劑調配物所觀察到之食物效應的過程中研發之阿舒瑞韋之眾多種膠囊及錠劑調配物之PK。所顯示之所有PK結果係在投用400mg來自多種調配物之阿舒瑞韋之經五肽胃泌素治療且禁食之狗中產生。
如所述，在努力增加阿舒瑞韋之生物可用度且減輕對於乾式造粒錠劑所觀察到之顯著食物效應的過程中研發了8種利用不同方式之錠劑調配物並進行評估。與展示相對於溶液調配物之8%生物可用度之乾式造粒錠劑相比，觀察到多種替代錠劑方式之PK有一定程度的改良，其相對生物可用度在9.1%至46.5%範圍內。
評估基於中鏈三酸甘油酯之脂質自乳化系統之若干變化形式以優化可溶性膠囊方式之生物可用度。如表2及圖2中所顯示，含有20% w/w藥物載量與30% w/w中鏈三酸甘油酯(例如CAPTEX® 355)、30% w/w中鏈單/二酸甘油酯(例如CAPMUL® MCM或Imwitor® 742)及15-20% w/w聚山梨醇酯80之調配物組合物提供75%-85%之阿舒瑞韋之最高生物可用度(相對於溶液調配物)。亦如表2及圖3中所述，囊封於 硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中之此調配物提供相當優異的PK結果。
出乎意料地，儘管使用含有低於15% w/w聚山梨醇酯80之基於中鏈三酸甘油酯之系統觀察到之經水稀釋後的藥物溶解度、自乳化容易度或乳滴尺寸分佈無顯著差異，但具有15%或20%聚山梨醇酯80之系統提供最高相對生物可用度，如表2以及圖2及圖3中所顯示。
圖4以及表3及表4呈現在人類實施之相對生物可用度臨床研究之結果，以評估阿舒瑞韋之多種調配物之PK及禁食相對於進食條件對其口服吸收之影響。所評估之調配物包含(1)經膜包衣之200mg濃度錠劑，其係自含有50% w/w藥物載量與微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素納、月桂基硫酸納及硬脂酸鎂之乾式造粒製造且經Opadry®-II(白色非功能性包覆系統)膜包衣，(2)經膜包衣之200mg濃度錠劑，其係自含有50% w/w藥物載量(非晶型API)與微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素納、泊洛沙姆188(polaxamer 188)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及硬脂酸鎂之濕式造粒製造且經Opadry®-II膜包衣，(3)經膜包衣之200mg濃度錠劑，其係自含有50% w/w藥物載量(結晶API)與微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素納、泊洛沙姆188、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯及硬脂酸鎂之濕式造粒製造且經Opadry®-II膜包衣，(4)未經包覆之100mg濃度錠劑，其係自含有微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素納、亞油醯聚氧甘油酯、聚山梨醇酯80、偏矽酸鋁鎂、無水磷酸氫鈣、硬脂酸鎂及丁基化羥基甲苯(BHT)之乾式造粒製造，及(5)100mg濃度軟明膠膠囊，其含有20% w/w藥物載量溶解於中鏈三酸甘油酯、甘油單癸醯基癸酸酯、聚山梨醇酯80及丁基化羥基甲苯(BHT)之混合物中。
研究設計包含隨機化8種調配物/膳食狀態(進食對禁食)治療(A、B、C、D、E、F、G及H)，其中使35個體各隨機接受5種單一劑量，該5種單一劑量係由200mg阿舒瑞韋乾式造粒錠劑進食狀態「A」(參考)及4種其他調配物/膳食狀態治療進食(標準餐)或禁食(隨機B-H)組成。單一劑量藥物動力學(PK)參數係源自血漿濃度對時間曲線。如圖4以及表3及表4中所顯示之相對生物可用度係自各別臨床研究中各治療之AUC(INF)值與200mg投用之阿舒瑞韋之溶液調配物(20mg/mL阿舒瑞韋於50% w/w PEG 400/35% w/w乙醇/15% w/w聚山梨醇酯80中)之 AUC(INF)值相比計算。在禁食狀態下以200mg投用之參考乾式造粒錠劑之相對生物可用度係由亦產生於各別臨床研究中之PK數據估計。
如圖3及表3中所顯示，在禁食狀態下來自軟明膠膠囊之阿舒瑞韋之生物可用度係錠劑調配物之約3至10倍。此外，如圖3及表4中所顯示，在進食狀態下來自軟明膠膠囊之生物可用度係錠劑調配物之約1.4至2.8倍。此外，該等結果表明，與錠劑調配物所展示之食物對口服生物可用度之顯著影響相比，軟明膠膠囊調配物之食物效應實質上完全減輕。食物效應之實質上完全減輕定義為調配物之進食禁食比率為1.5或更小、或1.25或更小或1.0或更小。
治療B：1×200mg阿舒瑞韋濕式造粒錠劑，含有非晶型API(禁食)
治療C：1×200mg阿舒瑞韋濕式造粒錠劑，含有結晶API(禁食)
治療E：1×200mg阿舒瑞韋脂質錠劑(禁食)
治療G：1×200mg阿舒瑞韋軟明膠膠囊(禁食)
*溶液：(調配物：存於50% w/w PEG 400/35% w/w乙醇/15% w/w聚山梨醇酯80中之20mg/mL阿舒瑞韋
治療A：1×200mg阿舒瑞韋乾式造粒錠劑(進食)
治療D：1×200mg阿舒瑞韋濕式造粒錠劑，含有結晶API(進食)
治療F：1×200mg阿舒瑞韋脂質錠劑(進食)
治療H：1×200mg阿舒瑞韋軟明膠膠囊(進食)
*溶液：來自單獨臨床研究之PK數據(調配物：存於50% w/w PEG 400/35% w/w乙醇/15% w/w聚山梨醇酯80中之20mg/mL阿舒瑞韋
表5顯示阿舒瑞韋在BHT量不同之經調配膠囊中之化學穩定性。如下文所顯示，使用少至0.02% BHT提供降解小於2%之適宜化學穩定性，包含在加速穩定性條件(例如25℃/60% RH(開式碟)及在各種HDPE瓶及泡罩包裝中40℃/75% RH)下至少6個月。
* 7種測試調配物之平均值
投用方案研究
在18-49歲且BMI為18-32kg/m2之健康男性及女性中實施隨機化8 治療、5階段不完全交叉研究以抵消一階延滯效應。個體(n=35)各自與標準餐一起接受200mg劑量之參考乾式造粒錠劑調配物及以下測試治療中之四者：禁食投與之調配物1、2、3及軟凝膠膠囊以及與標準餐一起投與之調配物2、3及軟凝膠膠囊。個體經歷定期安全性評價且監測其不良事件(AE)。投用後72h時收集用於藥物動力學(PK)之血液樣品。推導出非房室PK。使用廣義線性混合效應模型計算幾何平均比率(GMR)及90%置信區間(CI)。使用歸一化暴露自200mg數據估計100mg軟凝膠膠囊之事後GMR及90% CI。在先前暴露反應及暴露安全性評價之背景下模擬且評估在100mg BID下軟凝膠膠囊穩態AUC(AUCss)之分佈。
所有AE皆溫和/適度且無因AE引起之中斷。調配物1、2及3具有低於參考之生物可用度、不可接受之食物效應或二者。對於禁食軟凝膠膠囊，GMR[90% CI]對於AUC(0-∞)係2.23[1.86-2.67]，且對於Cmax為4.09[3.08-5.43]。對於軟凝膠膠囊與食物，GMR[90% CI]對於AUC(0-∞)係2.60[2.17-3.19]，從而表明最小食物效應(僅+17%)，且對於Cmax為5.36[4.03-7.12]。軟凝膠膠囊在100mg禁食下之歸一化暴露相對於200mg參考錠劑之事後比較提供對於AUC(0-∞)為1.11[0.929-1.34]且對於Cmax為2.04[1.54-2.72]之GMR[90% CI]。對於100mg軟凝膠膠囊進食，GMR[90% CI]對於AUC(0-∞)為1.30[1.09-1.56]，且對於Cmax為2.68[2.02-3.56]。當進食或禁食時軟凝膠膠囊之增加之ASV Cmax值較短暫。模擬表明AUCss在所計劃100mg BID之軟凝膠膠囊暴露與200mg BID之進食錠劑之間有相當大的重疊。暴露安全性分析表明，相對於200mg錠劑調配物，預期ASV相關之ALT升高之機率將與100mg BID軟凝膠相似。較高但短暫之ASV Cmax值不可能係臨床上相關的，此乃因ASV之功效及安全性事件二者似乎與AUCss最相關。
熟習此項技術者將明瞭，本發明並不限於前述闡釋實例，且其可 在不背離其本質屬性下以其他特定形式體現。因此，期望實例在所有方面皆視為闡釋性而非限制性的，參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此在申請專利範圍之等效含義及範圍內之所有變化皆意欲涵蓋於本發明內。

Claims (52)

  1. 一種調配物，其包括包含至少一種活性醫藥成份之膠囊，該至少一種活性醫藥成份包括具有式(I)之可溶性化合物 及至少一種增溶劑及至少一種表面活性劑及/或至少一種穩定劑；其中該至少一種增溶劑包括中鏈脂肪酸三酸甘油酯以及中鏈脂肪酸單與二酸甘油酯之組合。
  2. 如請求項1之調配物，其中包含至少一種穩定劑在0.01% w/w至1% w/w範圍內。
  3. 如請求項1或2之調配物，其中包含在0.1% w/w至60% w/w範圍內之該至少一種活性醫藥成份，包含在1% w/w至80% w/w範圍內之該至少一種增溶劑，包含在0% w/w至60% w/w範圍內之該至少一種表面活性劑，及包含在0.01% w/w至1% w/w範圍內之該至少一種穩定劑。
  4. 如請求項1或2之調配物，其中包含在1% w/w至40% w/w範圍內之該至少一種活性醫藥成份，包含在10% w/w至80% w/w範圍內之該至少一種增溶劑，包含在5% w/w至40% w/w範圍內之該至少一種表面活性劑，及包含在0.02% w/w至0.5% w/w範圍內之該至少 一種穩定劑。
  5. 如請求項1或2之調配物，其中包含在1% w/w至40% w/w範圍內之該至少一種活性醫藥成份，包含在5% w/w至80% w/w範圍內之該至少一種增溶劑，包含在15% w/w至40% w/w範圍內之該至少一種表面活性劑，且包含在0.05% w/w至0.2% w/w範圍內之該至少一種穩定劑。
  6. 如請求項1或2之調配物，其進一步包含聚氧乙基化(polyoxyethylated)甘油酯作為增溶劑。
  7. 如請求項1或2之調配物，其中該至少一種表面活性劑係聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。
  8. 如請求項1或2之調配物，其中該至少一種穩定劑係丁基化羥基甲苯。
  9. 一種調配物，其包括：(a)至少一種活性醫藥成份，其中該至少一種活性醫藥成份包括式(I)化合物 (b)至少一種增溶劑，其包括中鏈脂肪酸三酸甘油酯及中鏈脂肪酸單與二酸甘油酯之組合；(c)至少一種表面活性劑，其係聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯；及 (d)至少一種穩定劑，其係丁基化羥基甲苯。
  10. 如請求項9之調配物，其中包含在1% w/w至40% w/w範圍內之該至少一種活性醫藥成份。
  11. 如請求項9或10之調配物，其中包含在0.05% w/w至0.2% w/w範圍內之該至少一種穩定劑。
  12. 如請求項9或10之調配物，其中該至少一種增溶劑係中鏈脂肪酸三酸甘油酯以及中鏈脂肪酸單與二酸甘油酯之組合。
  13. 如請求項12之調配物，其中包含在10% w/w至80% w/w範圍內之該至少一種增溶劑。
  14. 如請求項13之調配物，其中包含在15% w/w至40% w/w範圍內之該至少一種表面活性劑。
  15. 如請求項9或10之調配物，其進一步包含聚氧乙基化甘油酯作為增溶劑。
  16. 如請求項15之調配物，其中包含在1% w/w至80% w/w範圍內之該至少一種增溶劑。
  17. 如請求項15之調配物，其中包含在1% w/w至40% w/w範圍內之該至少一種表面活性劑。
  18. 如請求項1、2、9及10中任一項之調配物，其在40℃及75%相對濕度下穩定至少6個月。
  19. 如請求項18之調配物，其中該至少一種活性醫藥成份具有至少98%之效能保留。
  20. 如請求項18之調配物，其中該調配物具有小於10%之總降解物。
  21. 如請求項18之調配物，其中該調配物具有小於5%之總降解物。
  22. 如請求項18之調配物，其中該調配物具有小於2%之總降解物。
  23. 如請求項18之調配物，其中該調配物具有小於1%之總降解物。
  24. 如請求項18之調配物，其中該調配物具有小於0.5%之總降解物。
  25. 如請求項18之調配物，其中該調配物包括0.01% w/w至1.0% w/w之量之至少一種穩定劑。
  26. 如請求項1或2之調配物，其中該至少一種穩定劑係選自丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、維生素E、沒食子酸丙酯、抗壞血酸及第三丁基對苯二酚。
  27. 如請求項26之調配物，其中該至少一種穩定劑包括丁基化羥基甲苯。
  28. 如請求項1、2、9及10中任一項之調配物，其係用於口服投與且提供化合物(I)之總血漿濃度曲線(concentration profile)，如初次投用(initial dose)組合物後24小時之AUC所測量，至少大於如初次投用包括化合物(I)之經口投與溶液24小時的AUC所測量的總血漿濃度的50%。
  29. 如請求項28之調配物，其中無論該個體是禁食或進食，該AUC至少大於該經口投與溶液24小時之AUC之60%。
  30. 如請求項28之調配物，其中無論該個體是禁食或進食，該AUC至少大於該經口投與溶液24小時之AUC之70%。
  31. 如請求項28之調配物，其中無論該個體是禁食或進食，該AUC至少大於該經口投與溶液24小時之AUC之80%。
  32. 如請求項28之調配物，其中無論該個體是禁食或進食，該AUC至少大於該經口投與溶液24小時之AUC之90%。
  33. 如請求項28之調配物，其中該調配物係呈膠囊形式。
  34. 如請求項28之調配物，其中該調配物係呈可溶性膠囊形式。
  35. 如請求項1、2、9及10中任一項之調配物，其係用於口服投與且提供初次投用該調配物後之血漿濃度曲線，初次投用該調配物後化合物(I)之Cmax至少大於包括化合物(I)之經口投與溶液的Cmax的40%。
  36. 如請求項35之調配物，其中該調配物之Cmax至少為或大於經口投與溶液之Cmax之50%。
  37. 如請求項35之調配物，其中該調配物之Cmax至少為或大於經口投與溶液之Cmax之60%。
  38. 如請求項35之調配物，其中Tmax至少為3小時。
  39. 如請求項35之調配物，其中該調配物係呈膠囊形式。
  40. 如請求項35之調配物，其中該調配物係呈可溶性膠囊形式。
  41. 如請求項1、2、9及10中任一項之調配物，其係用於口服投與且提供進食對禁食比率低於至少2。
  42. 如請求項41之調配物，其中該進食對禁食比率係小於1.5。
  43. 如請求項41之調配物，其中該進食對禁食比率係小於1.0。
  44. 如請求項41之調配物，其中該進食對禁食比率係小於0.75。
  45. 如請求項41之調配物，其中該調配物係呈膠囊形式。
  46. 如請求項41之調配物，其中該調配物係呈可溶性膠囊形式。
  47. 一種如請求項1至46中任一項之調配物之用途，其用於製造用來治療HCV感染之藥劑。
  48. 如請求項47之用途，其中該式(I)化合物係以一天200mg之總劑量投與。
  49. 如請求項48之用途，其中該式(I)化合物係以100mg之劑量一天兩次投與個體。
  50. 如請求項47之用途，其中該式(I)化合物係以一天150mg之總劑量投與。
  51. 如請求項47之用途，其中該式(I)化合物係以一天100mg之總劑量投與。
  52. 如請求項47之用途，其中該式(I)化合物係以一天50mg之總劑量投與。
TW102116102A 2012-05-07 2013-05-06 ［（１ｓ）－１－｛［（２ｓ，４ｒ）－４－（７－氯－４－甲氧基異喹啉－１－基氧基）－２－（｛（１ｒ，２ｓ）－１－［（環丙基磺醯基）胺甲醯基］－２－乙烯基環丙基｝胺甲醯基）吡咯啶－１－基］羰基｝－２，２－二甲基丙基］胺基甲酸１，１－二甲基乙基酯之可溶性膠囊調配物 TWI577392B (zh)

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