JP6276756B2 - 1,1−ジメチルエチル[(1s)−1−{[(2s,4r)−4−(7−クロロ−4メトキシイソキノリン−1−イルオキシ)−2−({(1r,2s)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−エテニルシクロプロピル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル]カルバメートの可溶化カプセル製剤 - Google Patents
1,1−ジメチルエチル[(1s)−1−{[(2s,4r)−4−(7−クロロ−4メトキシイソキノリン−1−イルオキシ)−2−({(1r,2s)−1−[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]−2−エテニルシクロプロピル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−2,2−ジメチルプロピル]カルバメートの可溶化カプセル製剤 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2012年5月7日に出願の米国仮出願第61/643,454号の利益を請求するものである。
アスナプレビルおよびその製造は、以前、2006年2月7日に発行された特許文献1、1988年11月11日に発行された特許文献2、ならびに2011年3月29日に発行された特許文献3に記載されている。
(a)式(I)
の化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分;
(b)中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリド、中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせ、ならびにこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの可溶化剤;
(c)モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである少なくとも1つの界面活性剤;ならびに
(d)ブチル化ヒドロキシトルエンである少なくとも1つの安定化剤
を含む製剤を提供する。
で示される可溶化された化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を提供する。
で示される化合物(I)を含む製剤を経口投与して、化合物(I)を含む経口投与された溶液の最初の投薬の24時間でのAUCによって測定される総血中血漿濃度の少なくとも約50%以上である、該組成物の最初の投薬後24時間でのAUCによって測定される化合物(I)の総血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする製剤の投与方法を提供する。
で示される化合物(I)を含む製剤を経口投与して、化合物(I)を含む経口投与された溶液のCmaxの少なくとも約40%以上である、組成物の最初の投薬後の化合物(I)のCmaxとともに前記組成物の最初の投薬後の血中血漿濃度プロファイルを提供することを特徴とする製剤の投与方法を提供する。
で示される化合物(I)を含む製剤を経口投与することを特徴とし、少なくとも約2以下の食後の空腹時に対する比率を示す、製剤の投与方法を提供する。
で示される可溶化化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤の治療上有効量を投与するステップを特徴とする方法を提供する。
(a)式(I)
の化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分;
(b)中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリド、中鎖脂肪酸モノおよびジグリセリドの組み合わせ、ならびにこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの可溶化剤;
(c)モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである少なくとも1つの界面活性剤;ならびに
(d)ブチル化ヒドロキシトルエンである少なくとも1つの安定化剤
を含む製剤の治療上有効量を投与するステップを特徴とする方法を提供する。
で示される可溶化化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式(I)の化合物の総用量が1日約200mgである方法を提供する。第10の態様の第1の実施態様において、式(I)の化合物は、1日2回100mgの用量で前記対象に投与される。第10の態様の第2の実施態様において、式(I)の化合物は、1日1回100mgの用量で前記対象に投与される。
で示される可溶化化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式(I)の化合物の総量が、1日約150mgである方法を提供する。
で示される可溶化化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式(I)の化合物の総量が、1日約100mgである方法を提供する。
で示される可溶化化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤を投与するステップを特徴とし、前記対象に投与される式(I)の化合物の総量が、1日約50mgである方法を提供する。
の化合物またはその医薬的に許容される塩を、式(I)の可溶化化合物を含む少なくとも1つの活性な医薬成分を含むカプセルを含む製剤と組み合わせて含む組成物を提供する。別の実施態様において、式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩の式(I)の化合物に対する比率は、約1:3〜約3:1である。別の実施態様において、式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩の式(I)の化合物に対する比率は、約1:2.5〜約2.5:1である。別の実施態様において、式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩の式(I)の化合物に対する比率は、約1:1である。別の実施態様において、式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩の式(I)の化合物に対する比率は、約1:2.5である。別の実施態様において、式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩の式(I)の化合物に対する比率は、約2.5:1である。
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本開示は、その範囲を限定するものとされない特定の実施態様と合わせて記載されている。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替物、改変、および均等物が網羅される。よって、具体的な実施態様を含む下記の実施例は、本開示の1つの実施を示すものであって、実施例は、特定の実施態様の例示のためのものであり、その方法および概念的な態様の記載を最も有益でかつ容易に理解すると考えられるものを提供するために示されている。
1.中鎖トリグリセリドを計量管に移す。
2.中鎖モノ/ジグリセリドおよび界面活性剤(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート80)など)をステップ1中の溶液に加える。
3.ステップ2からのバッチを混合して均一な溶液とする。
4.ブチル化ヒドロキシトルエンをステップ3からの溶液に加え、混合して溶解させる。
5.APIをステップ4中の溶液に加え、混合して溶解させる。
6.ステップ6からの溶液を軟もしくは硬ゼラチンカプセル中にカプセル化させる。
7.軟ゼラチンカプセル剤を適当な硬さまで乾燥させるか、または硬ゼラチンカプセルにバンドを施す。
1.オレオイルポリオキシルグリセリドをを計量管に移す。
2.界面活性剤(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ポリソルベート80))をステップ1中の溶液に加える。
3.ステップ2からのバッチを混合して均一な溶液とする。
4.ブチル化ヒドロキシトルエンをステップ3からの溶液に加え、混合して溶解させる。
5.APIをステップ4中の溶液に加え、混合して溶解させる。
6.ステップ6からの溶液を軟もしくは硬ゼラチンカプセル中にカプセル化させる。
7.軟ゼラチンカプセル剤を適当な硬さまで乾燥させるか、または硬ゼラチンカプセルにバンドを施す。
表1および図1は、アスナプレビルの経口バイオアベイラビリティを高め、ヒトにおいて乾式造粒錠剤製剤について観察される食品の影響を軽減するために開発した4つの製剤のPKを比較するために、イヌで行ったPK実験からの結果を示す。カプセル製剤は、薬が(1)20w/w%の薬物負荷をLABRAFIL(登録商標)M1944CSおよびポリソルベート80とともに含有する長鎖脂肪酸トリグリセリドに基づいた脂質自己乳化系(「LCTカプセル」と称される)、(2)20w/w%の薬物負荷をCAPTEX(登録商標)355、CAPMUL(登録商標)MCMおよびポリソルベート80とともに含有する中鎖トリグリセリドに基づいた脂質自己乳化系(「MCTカプセル」と称される)、ならびに(3)20w/w%の薬物負荷をポリエチレングリコール3350およびビタミンE TPGS(すなわち、d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート)とともに含有する非脂質系のいずれかにおいて溶液として完全に可溶化した3つの異なる可溶化アプローチを示す。各カプセル製剤を、ペンタガストリンで前処理した空腹のイヌに400mgの用量で投与した。さらに、50w/w%の薬物負荷をGelucire(登録商標)53/10およびpH調節剤である炭酸水素ナトリウムを含有する錠剤製剤を評価した。前記錠剤を、消化管のpHを高めるためのファモチジンで前処理した空腹のイヌに400mgの用量で投与した。これらの4つの製剤のPKは、1つの実験群では、ペンタガストリンで前処理した空腹のイヌに400mgの用量で、2番目の実験群では、ペンタガストリンで前処理した食後のイヌに400mgの用量で投与した乾式造粒錠剤と比較した。4匹のイヌのそれぞれが6つの製剤処理を受けた(1週間のウォッシュアウト期間後、各製剤を投薬した)。
表1
製剤スクリーニング実験からのイヌのPK結果
表2
製剤実験からの累積イヌPK結果
表3
ヒトバイオアベイラビリティ実験からの結果
処置C:結晶APIによる1×200mgのアスナプレビル湿式造粒錠剤(空腹時)
処置E:1×200mgのアスナプレビル脂質錠剤(空腹時)
処置G:1×200mgのアスナプレビル軟ゼラチンカプセル(空腹時)
*溶液:(製剤:50w/w%のPEG400/35w/w%のエタノール/15w/w%のポリソルベート80中の20mg/mLのアスナプレビル)
表4
ヒトバイオアベイラビリティ実験からの結果
処置D:結晶APIによる1×200mgのアスナプレビル湿式造粒錠剤(食後)
処置F:1×200mgのアスナプレビル脂質錠剤(食後)
処置H:1×200mgのアスナプレビル軟ゼラチンカプセル(食後)
*溶液:別の臨床試験からのPKデータ(製剤:50w/w%のPEG400/35w/w%のエタノール/15w/w%のポリソルベート80中の20mg/mLのアスナプレビル
表5
製剤溶液の安定性についてのブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)レベルの効果
*試験した7つの製剤の平均
一次キャリーオーバー効果について平衡化したランダム化8処置、5期間不完全交差試験は、年齢18〜49歳およびBMI18〜32kg/m2の健全な男女に対して行った。対象(n=35)は各々、標準的な食事とともに対照乾式造粒錠剤製剤の200mgの用量および下記の試験処置のうちの4つを受容した:空腹状態で投与される製剤1、2、3、および軟ゲルカプセル、ならびに標準的な食事とともに投与される製剤2、3、および軟ゲルカプセル。対象は、定期的に安全性の測定を受け、有害事象(AE)についてモニターした。薬物動態(PK)についての血液試料は、投薬72時間後に採取した。ノンコンパートメントPKを得た。幾何平均比(GMR)および90%の信頼区間(CI)は、一般化線形混合効果モデルを用いて算出した。事後GMRおよび90%のCIは、200mgのデータから標準化された曝露を用いて、100mgの軟ゲルカプセルについて概算した。100mgのBIDでの軟ゲルカプセル定常状態AUC(AUCss)の分布を、過去の曝露応答および曝露安全性測定を参照にしてシミュレーションし、評価した。
Claims (25)
- 少なくとも1つの安定化剤を含んでいてもよい、請求項1に記載の製剤。
- 少なくとも1つの安定化剤が、0.01〜1w/w%の範囲で含まれるものである、請求項2に記載の製剤。
- 少なくとも1つの活性な医薬成分が、0.1〜60w/w%の範囲で含まれ、少なくとも1つの可溶化剤が、1〜80w/w%の範囲で含まれ、ならびに少なくとも1つの安定化剤が、0.01〜1w/w%の範囲で含まれるものである、請求項2に記載の製剤。
- 少なくとも1つの活性な医薬成分が、1〜40w/w%の範囲で含まれ、少なくとも1つの可溶化剤が、10〜80w/w%の範囲で含まれ、ならびに少なくとも1つの安定化剤が、0.02〜0.5w/w%の範囲で含まれるものである、請求項2に記載の製剤。
- 少なくとも1つの活性な医薬成分が、1〜40w/w%の範囲で含まれ、少なくとも1つの可溶化剤が、5〜80w/w%の範囲で含まれ、ならびに少なくとも1つの安定化剤が、0.05〜0.2w/w%の範囲で含まれるものである、請求項2に記載の製剤。
- 少なくとも1つの安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項2に記載の製剤。
- 少なくとも1つの活性な医薬成分が、1〜40w/w%の範囲で含まれるものである、請求項8に記載の製剤。
- 少なくとも1つの安定化剤が、0.05〜0.2w/w%の範囲で含まれるものである、請求項8に記載の製剤。
- 少なくとも1つの可溶化剤が、10〜80w/w%の範囲で含まれるものである、請求項8に記載の製剤。
- 少なくとも1つの活性な医薬成分が、少なくとも98%の効力保持を示すものである、請求項12に記載の製剤。
- 10%以下の総分解物を示す、請求項12に記載の製剤、
- 5%以下の総分解物を示す、請求項12に記載の製剤。
- 2%以下の総分解物を示す、請求項12に記載の製剤。
- 1%以下の総分解物を示す、請求項12に記載の製剤。
- 0.5%以下の総分解物を示す、請求項12に記載の製剤。
- 少なくとも1つの安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンE、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、およびtert−ブチルヒドロキノンから選択されるものである、請求項12に記載の製剤。
- 少なくとも1つの安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンを含むものである、請求項19に記載の製剤。
- HCV感染の治療剤であって、請求項1〜20のいずれか1項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式(I)の化合物の総用量が1日200mgである治療剤。
- 式(I)の化合物が、1日2回100mgの用量で対象に投与される、請求項21に記載の治療剤。
- HCV感染の治療剤であって、請求項1〜20のいずれか1項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式(I)の化合物の総用量が1日150mgである治療剤。
- HCV感染の治療剤であって、請求項1〜20のいずれか1項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式(I)の化合物の総用量が1日100mgである治療剤。
- HCV感染の治療剤であって、請求項1〜20のいずれか1項に記載のカプセル製剤を含み、それを必要とする対象に投与される式(I)の化合物の総用量が1日50mgである治療剤。
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