KR101296479B1 - 심혈관 질환 치료를 위한 ｌ-카르니틴 및 글루코오스의용도 - Google Patents

Abstract

급성 심근 경색증으로 인한 사망자 수를 감소시키고, 경색증 환자가 병원에서 집중적인 케어에 소요하는 소요일 수를 감소시키고, 경색후 심부전의 에피소드 횟수를 감소시키기에 유용한 의약 제조를 위한, 글루코오스와 병용되는 L-카르니틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염들 중 하나의 용도가 기재되어 있으며, 여기서 L-카르니틴을 오직 급성 심근 경색증의 병후 발생의 수 시간 내에 5 일간은 1000-1500 mL 의 5% 글루코오스 용액과 병용된 1 일 9 g 의 초기 투여량으로 정맥내 투여하고, 이후 L-카르니틴 치료를 1 일 4 g 의 투여량으로 경구 투여하여 지속한다.

Description

심혈관 질환 치료를 위한 Ｌ-카르니틴 및 글루코오스의 용도 {USE OF L-CARNITINE AND GLUCOSE FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES}

본 발명은 급성 심근 경색증에 의한 사망자 수를 줄이고, 경색증 환자가 병원에서 집중적인 케어에 소요하는 소요일 수를 감소시키고, 경색후 심부전의 발생 빈도를 감소시키기에 유용한 의약으로서의 L-카르니틴 및 글루코오스의 병용에 관한 것이다.

투여할 L-카르니틴의 1 일 투여량은 5% 글루코오스 용액의 2 또는 3 개의 500 ml 바이알에 용해시켜 정맥내 투여해야 한다. 본 발명에 따른 병용을 이용한 치료는 급성 심근 경색증 병후 발생의 수 시간 내에 5 일간은 1 일 9 g 의 초기 투여량으로 출발해야 하며, 이후 상기 치료는 L-카르니틴만을 단독으로 1 일 4 g 의 투여량으로 경구 투여로 지속해야 한다는 점이 중요하다.

경색후 심부전은 각종 조직의 대사적 필요를 만족시키는 충분한 양으로 혈액을 펌핑하는 심장 능력의 무력화에 기인한다.

급성 심근 경색증 (AMI) 은 진행성 좌심실 확장 ("심실 재형성" 현상) 을 종종 유도하는 형태기능적 (morphofunctional) 변경을 야기한다.

AMI 후 심실 확장은 박출 계수 감소 하에서의 적당한 심장 박출 유지를 목적으로 하는 포괄적 보상 메커니즘 (global compensation mechanism) 으로서 간주될 수 있다.

심실 확장 정도는 AMI 가 있는 환자에서 가장 중요한 예후 지표이다.

비교적 더 큰 심실 용적을 가진 환자는 장래의 심장 발병의 위험이 더 크다 (Circulation 1987; 76:44-51).

따라서, 경색후 심실 재형성 현상의 제한은 임상-예후 관점에서 주된 중요점이다 (Circulation 1994; 89:68-75). 상기 현상의 제한은 2 가지 메카니즘에 의해 달성될 수 있다: (a) 조기 심근 재관류의 수단에 의한 경색 영역 크기 (장래 확장의 주된 결정요인임) 의 제한 (Circulation 1989; 79:441-444) 및/또는 (b) 체벽 스트레스 감소, 및 그로 인한 ACE 저해제의 투여를 수단으로 하는 경색증 진행에 결부되지 않는 심근 영역의 점진적 확장.

혈전 폐쇄가 전체적인, 영구적 혈관 폐쇄 쪽으로 신속하게 전개되는 경우, 그 결과로서 나타나는 관류의 결핍은 단지 수 시간 내에 심근 세포 괴사를 일으키며, 이에 따라 경색증을 유발한다. 즉각적인 및 장기간의 예후는 일련의 인자에 의존적인데, 이들 중 가장 중요한 것은 괴사 영역의 크기 및 그로 인한 조기 및 후기 합병증이다. 따라서, 최근 급성 경색증 요법의 원천적인 목적은 경색된 영역의 크기를 감소시키는 것이다. 상기 목적은 종종 약학적 (혈전용해), 기계적 (PTCA), 예컨대 혈관성형 또는 외과적 수단 (우회) 인 재관류 과정의 수단에 의해 달성된다. 일반적으로, 재관류가 더 이르고 효과적일수록, 괴사 영역이 더 작아진다. 후자는 또한 더 적은 정도이긴 하나 기타 요인들에 의해 영향을 받는데, 이들 중 첫번째 것은 심근 산소 소비이며, 이는 심박수, 심근 수축력 및 체 벽 장력에 의해 조건화된다. 따라서, 근본적으로 중요한 것은, 적합한 순환적 박출을 유지하는 동시에 심장의 작업량을 감소시키는 약학적 또는 그 밖의 모든 수단이 될 것이다.

급성 심근 경색증으로 인해 사망하는 모든 대상자들 중, 절반 이상이 처음 수 시간 내에 그렇게 된다.

심부전 및 급성 심근 경색증의 치료에 유용한 약물이 이미 공지되어 있다.

베타 차단제는 항부정맥 특징이 있는 약물이며, 경색증 발생 조기에 사용된다면 현저하게 더욱 활성이다.

니트로유도체는 일반적으로 정맥 주입으로 투여되는 약물이며, 심외막 혈관의 혈관확장을 통한 심근 관류 개선에 유용하다.

나트륨 니트로프루사이드 (sodium nitroprusside) 는 동맥 및 정맥 경로에 대한 이중적인 작용을 발휘하는 약물이다. 상기 화합물은 관상동맥 및 신장 혈관확장을 제공하며, 이에 따라 심근 관류 및 이뇨를 촉진한다.

L-카르니틴은 공지된 화합물이며, 그의 제조 방법은 US 4,254,053 에 기재되어 있다.

글루코오스와 L-카르니틴의 병용은 이미 공지되어 있다.

US 4,320,145 는 글루코오스의 근육 흡수를 조장하여 과도한 인슐린 분비 방지에 유용한 L-카르니틴을 함유하는 글루코오스 용액을 기재한다.

심장병 치료를 위한 L-카르니틴의 용도는 이미 공지되어 있다.

문헌 [Drugs Exp. Clin. Res 1992; 18(8): 355-65] 에서, 경색증 환자에서의 L-카르니틴의 용도가 기재되어 있는데, L-카르니틴을 이용한 경구 치료는 환자가 병원에서 퇴원한 후 개시되었다.

문헌 [Eur Heart J. 1989 Jun; 10(6): 502-8] 에서, 경색증 환자에서의 L-카르니틴의 용도가 기재되어 있는데, L-카르니틴의 항부정맥 및 대사 효과가 평가되어 있다. 상기 연구에서, L-카르니틴을 처리한 군 및 위약으로 처리한 군에서 각각 2 명의 사망이 있었다고 보고되어 있다.

문헌 [J. Am. Coll. Cardiol 1995 Aug; 26(2): 380-7] 에서, 경색증 환자에서의 L-카르니틴의 연장된 용도 및 치료 개시 후 3, 6 및 12 개월 째에서의 좌심실 체적에 대한 영향이 기재되어 있다. 상기 연구에서, L-카르니틴은 경색 24 시간 이내에 투여되었고, 생존율 평가에서는 대조군에서의 14 명과 대비되어, 전체 입원 기간에 걸쳐 처리된 군에서 11 명의 환자가 사망했다는 것을 보여준다. 두 군에서 관찰된 사망자 수의 차이의 비-유의성이 명백하다.

문헌 [Am. Heart J. 2000 Feb; 139(2 Pt 3): S115-9] 에서는, 심장학 분야에서 L-카르니틴의 대사적 효과의 개요가 있는데, L-카르니틴은 지질 및 탄수화물 대사에 대한 대사적 유효성을 가지므로 유효하다는 것이 보고되어 있다.

문헌 [Lancet 1982 Jun. 19; 1(8286): 1419-20] 에서, 경색증으로 사망한 환자의 심장 조직 시료의 분석이, 경색증 이외의 원인으로 사망한 사람의 심장 조직 시료와 비교하여, 경색증 (심장병증 환자) 에 의해 영향을 받지 않은 심장 영역에서는 유리된 카르니틴의 수준이 대조군의 것과 동등한 반면, 경색된 심장 조직의 영역에서는 유리된 카르니틴의 수준이 대조군의 것보다 더 낮다는 것을 보여준다.

문헌 [Postgrad Med. J. 1996 Jan; 72(843): 45-50] 에서, 치료 개시 전 24 시간 내에 경색증 병후를 나타내는 환자에서의 L-카르니틴의 용도가 기재되어 있다. 상기 연구에서, L-카르니틴은 1 일 2 g 의 투여량으로 투여되었고, 치료 개시 후 28 일째에 사망자의 수는 대조군에서는 6 명, 처리군에서는 4 명이었다. 두 군에서 관찰된 사망자 수 차이의 비-유의성이 명백하다.

문헌 [Am. J. Cardiovasc Pathol 1990; 3(2): 131-42] 에서, 실험 동물 (개) 에서의 실험 심허혈 모델에서의 L-카르니틴의 용도가 기재되어 있는데, 여기서 L-카르니틴은 상기 동물들에서 심장 지질 대사 촉진에 활성인 것으로 나타났다.

문헌 [Drugs Exptl. Clin. Res. X(4) 219-223 (1984)] 에서, 40 mg/kg/일 (2.8 g/일) 의 투여량으로 한 L-카르니틴의 용도가 기재되어 있다. 대조군에서의 사망자의 수는 1 명이며, 처리군에서는 없었다. 더욱이, 상기 연구에서 처리군은 L-카르니틴을 경색증의 징후 발생 4 시간 이내에 처리한 군과, 경색증의 징후 발생 4 시간 이후에 처리한 군의 2 개의 하위군으로 나누었다. 결과에 대한 그들의 논의에서, 저자는 이들이 경색증의 병후 발생 4 시간 이내에 처리한 환자와 상기 병후 발생 4 시간 이후에 처리한 환자 사이에 통계적으로 유의한 차이점이 없는 것을 발견했다는 것을 선언했다.

"Pergamon Press 1986" 에서 출판한 "Clinical aspects of human carnitine deficiency" 로 제목이 붙여진 추가의 출판물에서는, L-카르니틴 처리 개시 후 8 시간 이내에 그의 경색증 병후가 발생된, 급성 심근 경색증이 있는 351 명의 환자를 모집한 "블라인드" 임상 시험이 기재되어 있다. 상기 임상 시험에서, 환자 는 3 g 의 L-카르니틴을 매 8 시간 마다 (1 일 9 g) 정맥내 수용했다. L-카르니틴 처리는 48 시간 동안 계속되었다 (대조군은 식염수 용액을 수용했다). 처리 개시 후 7 일째 생존율의 분석은 대조군과 L-카르니틴 처리군 사이에 유의한 차이점이 없다는 것을 보여줬다.

L-카르니틴에 대한 상기 연구 (또는 본 출원에서 언급되지 않은 기타 연구) 에서는 글루코오스와 병용한 L-카르니틴이 경색후 심부전의 치료, 경색증 환자가 병원에서 집중적인 케어에 소요하는 소요일 수의 감소 및 급성 심근 경색증으로 인한 사망자 수의 감소에 유용하다는 것을 청구하거나 또는 제안한 것이 없다.

급성 심근 경색증이 있는 특정한 수의 환자들은 여전히 집중적인 케어 부문의 입원 첫 주 동안, 또한 그 이후라도 이용가능한 모든 적당한 약학적 및 기술적 수단으로 치료한 경우라도 사망이 계속되고 있다. 더욱이, L-카르니틴 단독으로는, 현재까지 채택되어 상기 인용된 공보에 기재된 치료 요법이든 또는 상기 적당한 이용가능한 약학적 및 기술적 수단과 병용하든, 치료되는 환자의 일반적인 상태를 개선시키기는 하나, 사용되는 일반적인 약물로 치료하는 환자에 비해 사망율을 감소시키지는 못한다.

따라서, 급성 심근 경색증으로 인한 사망자 수를 감소시키고, 경색증 환자가 병원에서 집중적인 케어에 소요하는 소요일 수를 감소시키고, 경색후 심부전의 에피소드 횟수를 감소시키기에 유용한 신규한 약물 또는 신규한 조합에 대한 수요가 여전히 강하게 감지된다.

L-카르니틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염들 중 하나와 글루코오스를 함께 병용하는 것이 급성 심근 경색증으로 인한 사망의 감소, 경색증 환자가 병원에서 집중적인 케어에 소요하는 소요일 수 감소, 경색후 심부전의 에피소드 횟수를 감소시키기에 유용하다는 것을 놀랍게도 우연히 발견하게 되었다.

L-카르니틴과 글루코오스의 병용이라 함은, 9 g 의 L-카르니틴이 용해되어 있는 5% 글루코오스 용액 (1000/1500 mL/1 일 i.v.) 의 동시투여, 또는 5% 글루코오스 용액 (1000/1500 mL/1 일 i.v.) 의 투여 및 단일 투여량 또는 분할 투여량 (예를 들어, 3 g x 3 회 투여 /1 일 i.v ) 으로서의 9 g/1 일 i.v. 의 L-카르니틴의 병행 투여를 의미한다.

L-카르니틴의 약제학적으로 허용되는 염이라 함은 독성 또는 부작용을 발생시키지 않는 산과 그의 임의의 염을 의미한다.

상기 산들은 약사 및 약학의 전문가에게 널리 공지되어 있다; 상기 염의 비제한적 예시는 하기이다: 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파르테이트, 산 아스파르테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트 및 산 말레에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코오스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 뮤케이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노 에탄술포네이트, 마그네슘 2-아미노 에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 콜린 타르트레이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트.

L-카르니틴의 약제학적으로 허용되는 염이라 함은 FDA 에 의해 승인되고 참 고문헌으로 포함되는 출판물 [Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217] 에 수록된 염을 의미한다.

따라서, 본 발명의 대상은 글루코오스와 병용되는 L-카르니틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 병용인데, 여기서 L-카르니틴 및 글루코오스를 이용한 정맥내 처치는 오직 급성 심근 경색증의 병후 발생 수 시간 내, 바람직하게는 급성 심근 경색증의 병후 발생 6 시간 이내, 더욱 바람직하게는 4 시간 내에 개시되며; 상기 처치는 1000-1500 mL 의 5% 글루코오스 용액에 용해된 1 일 9 g 의 출발 L-카르니틴 투여량으로 연속하여 5 일 투여한 후, L-카르니틴 치료는 1 일 4 g 의 투여량으로 경구로 지속하며; 이는 급성 심근 경색증으로 인한 사망자 수의 감소, 경색증 환자가 병원에서 집중적인 케어에 소요하는 소요일 수 감소, 경색후 심부전의 에피소드 횟수 감소에 유용한 의약 제조를 위한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 1

임상 시험은 L-카르니틴의 단기-, 중기- 및 장기- 적용의 투여 효과 및 급성 심근 경색증이 있는 환자의 사망율 평가를 목적으로 하여 수행되었다. 시험 고안은 다중중심 무작위화 (multicentre randomized), 더블 블라인드 (double-blind), 위약 조건통제 (placebo-controlled), 위약 군 (parallel-group) 시험의 것이었다.

80 세 미만의 총 2,296 명의 남성 및 여성 환자를 모집하여, 하위군으로 나누었다. 연구 대상 화합물인, L-카르니틴을 처음 5 일 동안은 9 g/1 일 i.v. 의 투여량으로 투여하고, 제 6 일째부터 제 180 일째까지는 4 g/1 일의 투여량으로 경구투여했다.

특히, 환자의 한 군에서는 L-카르니틴을 멸균 식염수에 용해시켜 정맥내 투여하고, 또다른 군의 환자들에게는 병원 부문에서 사용하는 일반적인 5% 글루코오스 용액에 용해하여 투여했다.

대조군에서는 L-카르니틴없이 경색 치료에 이용되는 표준 요법을 수용했다.

병용 요법은 지역 임상 규칙에서 채택되는 과정에 따라 실시했다.

평가되는 효능 기준은 사망율의 감소, 집중적인 케어에 소요되는 경과일 수 감소, 및 경색후 심부전의 에피소드 횟수감소이다.

참여 기준

- 니트레이트의 경구 또는 i.v. 투여로 경감되지 않는, 30 분을 초과하여 지속되는 전형적인 흉통;

- D, 및 심 (lead) aVL 및/또는 2 개 이상의 연속적인 전흉부 심 (precordial leads) 에서 ST-분절 상승이 0.2 mV 이상인 ECG;

- 병후의 발생과 연구의 무작위화 사이의 시간차가 12 시간 미만;

- 연령은 80 세 미만;

- 서면으로 고지된 것에 입각한 동의서.

배제 기준

- 임신 또는 수유 중;

- 혈행에 있어서 (Haemodynamically) 현저한 혈관병증;

- 비대 또는 서행 (dilatory) 심근병증;

- 선천성 심장병증;

- 임상적으로 심각한 간 및 신장 질환;

- 알콜 중독;

- 열악한 평균 여명이 동반되는 기타 질환;

- 치료 및/또는 주기적인 진찰시 열악한 합병증을 제공할 조건;

- 또다른 시험에의 참여.

1000/1500 mL 의 글루코오스 용액에 용해된 9 g/1 일의 L-카르니틴으로 치료한 환자들은 대조군보다 더 낮은 사망율을 나타냈으며, 상기 사망율은 식염수에 용해시킨 L-카르니틴으로 치료한 군에서 기록되는 것과 필적할 만했다. 이런 이유로, 하기 제시된 표 1A 는 L-카르니틴을 식염수 또는 글루코오스 용액에 용해시킨 것과 무관하게 (시험에 포함된 환자들 전체), L-카르니틴으로 치료한 환자와 비교되는 위약군에서의 사망율 데이터를 제공한다.

	각 시기별 사망자의 수
	3 일째	5 일째	7 일째	1 개월째	2 개월째	6 개월째	12 개월째
위약	34	43	45	58	65	74	75
L-카르니틴	23	27	31	45	53	64	67
RR	0.68	0.63	0.69	0.78	0.81	0.86	0.89
P	0.1357	0.0498	0.097	0.1766	0.238	0.3546	0.4555
RR = 상대적 위험도

하기 제시되는 표 1B 는 글루코오스 용액에 용해된 L-카르니틴으로 처리한 환자군과 위약으로 처리한 대조군을 비교하여 사망율 데이터를 제공한다.

	각 시기별 사망자의 수
	3 일째	5 일째	7 일째	1 개월째	2 개월째	6 개월째	12 개월째
위약	17	21	22	29	33	37	38
L-카르니틴	11	13	15	22	26	32	33
RR	0.67	0.64	0.70	0.79	0.80	0.87	0.88
P	0.1356	0.0497	0.099	0.1768	0.237	0.3548	0.4553
RR = 상대적 위험도

글루코오스 용액에 용해된 L-카르니틴으로 치료한 경색증 환자들의 군은 식염수에 용해시킨 L-카르니틴으로 치료한 환자들의 군에 비해 집중적인 케어 소요일수에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다.

수득한 결과를 표 2 에 보고한다.

집중적인 케어 소요일
식염수 중 L-카르니틴	6 일
L-카르니틴 및 글루코오스 용액	5 일
유의값	P ≤0.05

L-카르니틴 및 글루코오스 용액으로 치료한 환자들의 군은 식염수에 용해시킨 L-카르니틴으로 치료한 환자들의 군에 비해 경색후 심부전의 에피소드 빈도에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다.

수득한 결과를 표 3 에 보고한다.

경색후 심부전의 에피소드
식염수 중 L-카르니틴	n = 16
L-카르니틴 및 글루코오스 용액	n = 9
유의값	P ≤0.001

본 발명에 따라 사용된 L-카르니틴 투여량 및 치료 요법은 원래의 케어 담당 주치의에 의한 그의 경험 및 환자의 일반적인 상태를 근거로 하는 조언에 따라 변경될 수 있으며, 본 발명에 따른 화합물의 독성 부재로 인해 이익을 취한다.

본 발명에 따르면, 정맥내 투여 제형물에는 예를 들어 식염수, 증류수, 글루코오스 용액 등과 같은 적합한 비히클 중의 용액 또는 현탁액이 포함된다.

본 발명에 따른 경구 투여 제형물에는, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 엘릭서, 용액 또는 현탁액이 포함된다.

포메지아 (Pomezia) 21.06.2005

Claims (7)

1. 급성 심근 경색증으로 인한 사망자 수 감소, 경색증 환자가 병원에서 집중적인 케어에 소요하는 소요일 수 감소 및 경색후 심부전의 에피소드 횟수 감소에 유용한 의약 제조를 위한, 글루코오스와 병용하여 L-카르니틴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염만을 유효성분으로 함유하는 심근 경색 치료용 약학 조성물로서, L-카르니틴을, 급성 심근 경색증의 병후 발생의 6 시간 내에 1000-1500 mL 의 5 중량% 글루코오스 용액과 병용하여, 1 일 9 g 의 초기 투여량으로 5 일간은 정맥내 투여하고, 이후 L-카르니틴 치료를 1 일 4 g 의 투여량으로 경구 투여하여 지속하는 약학 조성물.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서, L-카르니틴 및 글루코오스 용액을 급성 심근 경색증의 병후 발생의 4 시간 이내에 투여하는 약학 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, L-카르니틴의 약제학적으로 허용되는 염이 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파르테이트, 산 아스파르테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 푸마레이트 및 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트 및 산 말레에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코오스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 뮤케이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노 에탄술포네이트, 마그네슘 2-아미노 에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 콜린 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, L-카르니틴을 1000-1500 mL 의 5 중량% 글루코오스 용액에 용해시켜 투여하는 약학 조성물.
6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, L-카르니틴을 글루코오스 용액과 병행하여, 약학적으로 허용 가능한 비히클에 용해시켜 단독 투여량으로 또는 분할 투여량으로 투여하는 약학 조성물.
7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 경구 투여용 L-카르니틴이 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 엘릭서, 현탁액 또는 용액의 형태인 약학 조성물.