ES2270620T3

ES2270620T3 - Uso de l-carnitina y sus derivados alcanoilo como agentes osmoticos en soluciones para uso medico.

Info

Publication number: ES2270620T3
Application number: ES99954329T
Authority: ES
Inventors: Arduino Arduini
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2019-10-11
Also published as: US7932291B2; CZ303870B6; SI1220670T1; KR100642731B1; MXPA02003635A; JP2003511413A; CA2386826A1; CZ20021063A3; DK1220670T3; EP1220670A1; SK4432002A3; HK1046090A1; DE69932860D1; WO2001026649A1; AU1073400A; HUP0203441A3; EP1220670B1; US20050085542A1; JP4638106B2; SK288072B6

Abstract

El uso de aproximadamente desde 0, 5% p/v hasta aproximadamente 10% p/v de L-carnitina y/o sus derivados alcanoilo, en el que alcanoilo es un grupo alifático lineal o ramificado, con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, como un agente osmótico en soluciones para uso médico.

Description

Uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo como agentes osmóticos en soluciones para uso médico.

La invención descrita en este documento se refiere al uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable como agentes osmóticos en soluciones para uso médico, particularmente en diálisis peritoneal.

Antecedentes de la invención

Los pacientes que sufren de enfermedad renal en etapa terminal (o ESRD) deben someterse a terapia de diálisis o bien someterse a un transplante renal. Ambas intervenciones terapéuticas son extremadamente demandantes, tanto en términos de calidad de vida del paciente como en términos de costes sociales. Para una revisión de la terapia de diálisis,
ver, por ejemplo, Pastan S. y Bailey J. en The New England Journal of Medicine, 14 de Mayo 1998, pág.1428-1436.

La terapia de diálisis comprende dos tipos de tratamiento, a saber: diálisis peritoneal y hemodiálisis. Existen importantes diferencias entre estos dos tipos de diálisis, tales como, en el caso de la hemodiálisis, el coste de la terapia, la necesidad de departamentos dedicados a ella con equipo costoso y personal calificado, y la calidad de vida del paciente. La diálisis peritoneal, por otra parte, goza de mayor aceptación debido a su simplicidad de ejecución, que puede ser manejada por el mismo paciente en la forma de automedicación. En Italia, por ejemplo, el 15% de los pacientes en diálisis usan diálisis peritoneal, lo que significa prácticamente la misma cantidad que en EE UU (16%), mientras que los porcentajes de pacientes en diálisis peritoneal son mayores en Canadá (38%) y el Reino Unido (52%), y asciende hasta el 90% en México. La razón para estas proporciones diferentes debe atribuirse también al menor coste de la diálisis peritoneal en comparación con el coste de la hemodiálisis, para el que no todos los sistemas nacionales de salud están preparados para afrontar. No debemos pasar por alto, sin embargo, el hecho que la diálisis peritoneal permite al paciente mantener un estilo de vida menos limitado, ya que la sesión de diálisis puede planificarse con una cierta autonomía en el curso de las actividades normales de la persona. Además, los dispositivos automáticos pueden también permitir la diálisis durante las horas de la noche.

A pesar de esto, la elección entre los dos tipos de diálisis no es una elección libre, por ejemplo, la diálisis peritoneal está indicada para pacientes con insuficiencia cardiaca o angina inestable que no pueden soportar las alteraciones de flujo sanguíneo y/o tensión arterial que acompañan la sesión de hemodiálisis (ver las referencias citadas anteriormente).

Se puede postular una progresión terapéutica para el paciente de ESRD que comienza con diálisis peritoneal, continúa con hemodiálisis y finalmente alcanza la etapa en la que se hace necesario un transplante de riñón.

La diálisis peritoneal no carece de desventajas y efectos colaterales adversos. Estos inconvenientes pueden ubicarse en dos categorías diferentes, aunque relacionadas entre sí, a saber, efectos clínicos adversos y problemas tecnológicos. El propósito de la invención descrita en este documento es remediar estos inconvenientes y estos efectos adversos.

En la típica ejecución de una sesión de diálisis peritoneal, se implanta un catéter de plástico en la cavidad peritoneal y se fija a los tejidos subcutáneos. Una solución de diálisis contiene cantidades fisiológicas de sodio, calcio, magnesio, tampón fisiológico compatible y un agente osmótico no tóxico, de naturaleza tal como para hacer que la solución sea hiperosmolar comparada con el plasma. La solución se infunde por medio del catéter en la cavidad peritoneal donde permanece durante varias horas. Durante este tiempo, la membrana peritoneal intercambia solutos mediante difusión de manera tal de conseguir un reemplazo con fluidos frescos. Ya que la función renal disminuye en los primeros años de la diálisis, la dosis del fluido de diálisis a ser intercambiado aumenta con el transcurso del tiempo.

La complicación seria que ocurre más frecuentemente es la peritonitis. Otros tipos de complicaciones son las pérdidas de aminoácidos y albúmina, la incompatibilidad de la solución de diálisis, efectos del volumen en la cavidad peritoneal, consecuencias metabólicas, síntomas que afectan el tracto digestivo, reducción del apetito y otros (para una revisión ver C. M. Mion, R. y Gokal y N. P. Mallick, Lancet, 1999; 353; 823-28).

Uno de los problemas más acuciantes en el sector de la diálisis peritoneal es la elección de un agente osmótico adecuado.

Los requisitos de una solución ideal para la diálisis peritoneal incluyen:

-: suministrar los requerimientos nutricionales y evitar los efectos metabólicos adversos;

-: asegurar una absorción mínima del agente osmótico el que, en cualquier caso, no debe ser tóxico;

-: ser capaz de corregir la acidosis y tener un pH fisiológico;

-: además de las consideraciones con las implicancias tecnológicas, tal como apirogenicidad, ausencia de metales y residuos de materiales sintéticos, la solución debe también inhibir el crecimiento bacteriano y fúngico no debe dañar las defensas inmunes y debe ser inerte en relación a la membrana peritoneal.

Una solución típica para diálisis peritoneal contiene glucosa en diversas concentraciones como agente osmótico y diversas cantidades de lactato (que ha reemplazado al acetato debido a problemas de intolerancia por parte del paciente), sodio, potasio y calcio. También se han estudiado los sistemas tampón en un intento de solucionar el problema de esterilización y estabilización de la solución.

En lo que concierne al aspecto de la esterilización, esto es un problema tecnológico crítico; de hecho, la esterilización por calor, comúnmente utilizada en el sector de las soluciones para uso médico, causa degradación de la glucosa, con la subsiguiente producción de derivados secundarios tóxicos, tales como aldehídos y 5-hidroxi-metilfurfural. Tradicionalmente, la esterilización por calor de la solución que contiene glucosa (también llamada dextrosa) se hace a un pH entre 5,0 y 5,5, precisamente para evitar la caramelización de la glucosa. El pH ácido conduce a otros problemas para el paciente que usa la solución, como por ejemplo, dolor abdominal y esclerosis de la membrana peritoneal, lo que implica una reducción de la eliminación de substancias (Schmidt y col., Arch. Int. Med, 141; 1265-1266, 1981).

El propósito de la invención descrita en este documento es también proveer una solución a los problemas complejos relacionados con el uso de la glucosa como agente osmótico en soluciones para diálisis peritoneal.

La glucosa se usa extensamente debido a su gran disponibilidad en el mercado y a su bajo coste. Es una sustancia relativamente segura, pero su uso en concentraciones altas y su rápida absorción lleva a tiempos de ultrafiltración cortos y complicaciones metabólicas, tales como hiperinsulinemia, hiperlipidemia y aumento de peso. Además, la hiperosmolaridad y el bajo pH pueden dañar el mesotelio y los macrófagos. Más aún, la potencial glicosilación de las proteínas de estroma lleva a un daño posterior del peritoneo. También se ha informado la inhibición de la fagocitosis, actividad bactericida y la síntesis de LTB4 en los neutrófilos de sangre periférica. En una diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD), donde el tiempo de aplicación puede ser de 6 horas o más, las concentraciones de glucosa son muy altas para permitir mantener la capacidad de ultrafiltración. Para una revisión acerca de la biocompatibilidad de las soluciones para diálisis peritoneal, ver C. J. Holmes en Peritoneal Dialysis International, Vol. 13, págs. 88-94, 1993.

Para solucionar los problemas creados por el uso de la glucosa como agente osmótico en la diálisis peritoneal, el estado de la técnica dirige a los expertos en el campo a dos diferentes tipos de solución:

1) el uso de agentes osmóticos de bajo peso molecular, capaces de sostener la ultrafiltración con efectos metabólicos mínimos, sin alterar, sin embargo, el perfil de ultrafiltración;

2) el uso de agentes osmóticos de alto peso molecular en un intento de actuar sobre ambos factores.

De los diferentes agentes de bajo peso molecular propuestos, hasta la fecha sólo parece tener cierto interés clínico el glicerol y las mezclas de aminoácidos. En Italia, por ejemplo, Baxter comercializa una solución al 1,1% de multiaminoácidos bajo la marca registrada Nutrineal® PD2 y PD4.

Estas alternativas propuestas a la glucosa no están libres de problemas; otros sacáridos tienen efectos metabólicos: por ejemplo, la fructosa da lugar a hipertrigliceridemia e hiperosmolaridad, sorbitol a hiperosmolaridad y acumulación, xilitol da acidosis láctica e hiperosmolaridad; el glicerol es bien tolerado, pero su capacidad de ultrafiltración es de corta duración y también causa hiperosmolaridad, mientras que también se informó un efecto adverso sobre los fagocitos (de Fijter CWH y col. Advances in Continuous Ambulatorial Peritoneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 1991, 154-7). Los aminoácidos, aunque útiles en pacientes subnutridos, producen acidosis y un aumento en la carga de nitrógeno, que está contraindicado en un paciente urémico. Por otra parte, los agentes osmóticos de alto peso molecular presentan una serie de desventajas propias, tales como una posible inmunogenicidad, en el caso de los péptidos, absorción, sangrado intraperitoneal (demostrado en ratas) y ultrafiltración en el caso de dextranos (PM 60-200 kDa), inestabilidad cardiovascular, daño peritoneal y hemorragia en el caso de polianiones y cationes (PW 40-90), vida media prolongada, inmunogenicidad, alergenicidad y alta viscosidad de la solución en el caso de gelatinas (PW 20-390 kDa) y retención de maltosa en el caso de los polímeros de glucosa.

Desafortunadamente, los efectos adversos de las soluciones para diálisis peritoneal no sólo se ocasionan por los agentes osmóticos elegidos, sino también por otros componentes de las soluciones. El lactato, por ejemplo, cuando se combina con el bajo pH de la solución, que es necesario para posibilitar la realización de la esterilización, suprime diversas actividades funcionales de los leucocitos periféricos y peritoneales e inhibe la producción de IL-6 y TNF\alpha por parte de células mononucleares.

En su revisión sobre los agentes osmóticos, Gokal concluyó en 1990 que en ese momento no existía ningún agente osmótico capaz de reemplazar a la glucosa (Coles GA, Davies M, Williams JD (eds), CAPD: Host Defense, Nutrition and Ultrafiltration. Contrib. Nephrol., Basel, Karger, 1990, vol 85, págs. 126-133).

Se está haciendo un esfuerzo enorme para encontrar un agente osmótico alternativo a la glucosa, que cumpla con los requisitos o que se acerque al menos a cumplir con los requisitos de la solución "ideal". Entre las numerosas referencias de patentes, deberíamos citar la Patente JP 11071286, presentada por Terumo Corp., que describe una solución en la que el agente osmótico está constituido por una mezcla de glucosa y maltosa en proporciones molares de 1:0,05-5 y con una presión osmótica de 280-600 mOsm/kg a un pH 6,0-7,5, con características mejoradas de eliminación de agua y absorción reducida de glucosa. Para los pacientes diabéticos obesos, la misma compañía proporciona un agente osmótico complejo fabricado de ácido (L-aminoácido) N-acetilamino, N-acetil-D-glucosamina, ácido glucurónico y/o ascórbico (patente JP 11071273). En la patente JP 11049671 se describen mezclas de sacáridos con alcoholes alicíclicos hexavalentes, ácido hexónico y ácido sácrico, presentada por Baxter Int. Inc.. La solicitud de patente WO 9901144, presentada por Allied Therapeutics Ltd., describe di y trisacáridos hidrogenados sintéticos. La Patente MX 9601855, presentada por Trevino, usa dextran 60. Nuevamente Baxter, en la Patente JP 10094598, propuso no reducir oligosacáridos o polisacáridos conteniendo desde 3 hasta 12 residuos. En la solicitud de Patente WO 9801141, presentada por Bieffe Medital SpA, se describe el uso de glucosaminoglicanos, desprovistos de actividad anticoagulante o antihemorrágica. Las Patentes de EEUU 5629025, 5589197 y 5631025, presentadas por Baxter International Inc., describen soluciones para diálisis peritoneal con un bajo contenido de sodio, para las que las sustancias conteniendo al menos un aminoácido o polipéptido, o una poliglucosa, se prevén como agentes osmóticos. La Universidad de Missouri proporciona gelatina químicamente entrecruzada como agente osmótico para reemplazar parcial o totalmente la glucosa (USA 4604379). Se describen hidrolizados de almidón en la Patente de EEUU 5837060, archivada a nombre de Reoquette Freres. La Patente JP 7323084, presentada por Morishita Roussel KK y Ajinomoto Co. Inc., describe el uso de trehalosa para preparar soluciones neutrales para reemplazar la glucosa. Ver también la Patente de
EEUU 4761237.

Examinando con mayor detalle los agentes osmóticos de bajo peso molecular a los que se refiere la presente invención, el estado de la técnica provee enseñanzas dirigidas al uso de aminoácidos o péptidos cortos, que son ventajosos desde el punto de vista del soporte nutricional de los pacientes subnutridos. Baxter Internacional Inc., bajo su Patente de EEUU 5776503, provee una mezcla de aminoácidos que es altamente compleja pero, a pesar de su coste muy elevado todavía no ha sido superada por las muchas alternativas propuestas. La Patente de EEUU 5780438, presentada por Giltech Limited, describe una solución estable, en la que el agente osmótico está constituido por una mezcla de péptidos obtenidos de la proteólisis de caseína o proteínas del suero. La Patente de EEUU 5780438, presentada por Research Corporation Technologies, discute extensamente las alternativas a la glucosa y dirige a los expertos en el campo hacia agentes osmóticos de bajo peso molecular de origen aminoácido. Sin embargo, aunque admitiendo el beneficio nutricional, mencionado anteriormente, los inventores acentúan la desventaja del alto costo, y la aumentada carga de de nitrógeno en la sangre. Por ello, en la citada patente, proponen el uso de oligopéptidos (300-2000 Da) derivados de la hidrólisis enzimática de proteínas de alta calidad, tal como el suero, que son ventajosas tanto desde el punto de vista funcional de la diálisis y desde el punto de vista nutricional. En esta patente, sin embargo, se percibe la necesidad de una hidrólisis muy completa y cuidadosamente controlada y de un procedimiento de separación para evitar el riesgo de componentes de alto peso molecular, de potenciales antígenos o alergenos. Entre las fuentes de proteína, aquellas mencionadas incluyen colágeno, cuyo uso es, sin embargo actualmente cuestionable, debido a los problemas de contaminación con priones (BSE, scrapie), proteínas lácteas, pero no caseína y otras. En el curso de la descripción, los autores de la presente invención reconocen una serie de dificultades para asegurar la calidad del proceso de hidrólisis.

En relación a otros aspectos de la diálisis peritoneal, se citan los Documentos: DE 19748290, WO 991762,
JP 10330270, WO 9852599, WO 9850060, CA 2219822, WO 9917762 y EEUU 5827820.

Resumen de la invención

Se ha encontrado sorprendentemente, que la L-carnitina, o, alternativamente, uno de sus derivados alcanoilo inferiores o L-carnitina en combinación con sus derivados alcanoilo inferiores es útil como agente osmótico para la preparación de soluciones para diálisis peritoneal y en general como agente osmótico para soluciones destinadas a uso médico.

Un tema de la invención descrita en el presente documento es el uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo inferiores, donde se entiende por derivado alcanoilo inferior a un residuo acíclico alifático lineal o ramificado con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, como un agente osmótico en solución para uso médico, particularmente para la preparación de soluciones para diálisis peritoneal. Otro tema de la presente invención está constituido por soluciones para uso médico caracterizadas por el hecho que el agente osmótico es L-carnitina o uno de sus derivados alcanoil, como se definió anteriormente, opcionalmente en combinación con otro o con uno o más agentes osmóticos conocidos.

Se sabe que la L-carnitina y sus derivados alcanoilo inferiores tienen diversos usos terapéuticos. En particular, la Patente de EEUU 4327167, presentada por el solicitante, describe el uso de alcanoil carnitinas, como se definieron anteriormente, en un procedimiento terapéutico para el tratamiento de pacientes urémicos crónicos que están sometidos a diálisis regulares. También se describen las soluciones polisalinas para hemodiálisis que contienen una alcanoil carnitina. La Patente EP 0793962, presentada por el solicitante, describe el uso de propionil-L-carnitina para la preparación de una medicina útil para el tratamiento selectivo de la ateroesclerosis obliterante crónica (claudicatio intermittens). La patente IT 1155772, presentada por el solicitante, describe el uso de alcanoil-L-carnitina en la terapia de anoxia del miocardio, isquemia, síndromes de arritmia y fallo cardiaco. La Patente de EEUU 4255449, presentada por el solicitante, describe el uso de L-carnitina en el tratamiento de las dislipidemias. La solicitud de Patente WO 9906039, presentada por el solicitante, describe el uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo en combinación con policosanoles para el tratamiento de dislipidemas. Hay numerosas descripciones de combinaciones de L-carnitina y derivados acanoilo con otros ingredientes activos, por ejemplo ácido gamma linoleico (ver Documento WO 9841113) para el tratamiento y prevención de los efectos colaterales de la diabetes mellitus, particularmente neuropatía
periférica.

La Patente de EEUU 4272549 muestra el uso de regímenes particulares de administración de L-carnitina combinados en forma oral e intravenosa para combatir el síndrome de post-diálisis en pacientes urémicos sometidos a tratamiento regular de hemodiálisis.

La Patente de EEUU 4237167 muestra el uso de regímenes especiales de administración de acil L-carnitina combinados en forma oral e intravenosa para combatir el síndrome post-diálisis en pacientes urémicos sometidos a tratamiento regular de hemodiálisis.

La solicitud de Patente WO 9907419, presentada por Gupta, describe composiciones para diálisis que contienen una cantidad eficaz de al menos una vitamina seleccionada del grupo constituido por ácido fólico, vitamina B_{6}, tiamina, vitamina B_{12} y opcionalmente vitamina C y/o carnitina. El propósito de estas preparaciones es compensar la pérdida de vitaminas a que están sometidos los pacientes en diálisis o en diálisis peritoneal. Las cantidades eficaces se indican en la descripción. En el caso de L-carnitina libre, se especifica una cantidad menor que 50 \mumol/l para los pacientes dializados durante cada sesión de diálisis para la prevención de deficiencias de vitamina y carnitina. Las concentraciones de preferencia varían desde 50 a 300 \mumol/l. Así, la cantidad de L-carnitina presente en la solución descrita por Gupta es menor que la cantidad necesaria para que la L-carnitina actúe como agente osmótico.

Las ventajas de usar L-carnitina o uno de sus derivados alcanoilo, como se describió anteriormente, son múltiples. El reemplazo de la glucosa por L-carnitina o uno de sus derivados alcanoilo elimina los efectos adversos descritos anteriormente. Además, las carnitinas (es decir L-carnitina o sus derivados alcanoilo como se definen en la invención descrita en este documento) son compatibles con el tampón de bicarbonato, y por lo tanto obvian las desventajas de tener que usar soluciones a pH inferior al fisiológico, tales como pH 5,0 ó 5,5 típicos de las soluciones de glucosa.

El uso de carnitinas, particularmente la L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, es adicionalmente ventajoso comparado con otros agentes osmóticos porque las carnitinas son sustancias no tóxicas, bien toleradas que no tienen efectos adversos en las dosis que se describen a continuación. A diferencia de los aminoácidos, las carnitinas no juegan ningún papel en el metabolismo de las proteínas y de este modo no agravan la carga de nitrógeno en el paciente urémico. Con respecto a la diferencia con los agentes osmóticos de alto peso molecular, la ventaja es inmediata, las carnitinas son sustancias naturales presentes en los organismos vivos, particularmente mamíferos, incluyendo el hombre. Por esta razón se elimina el riesgo de introducir sustancias xenobióticas en el cuerpo.

Además, el uso de carnitinas como agentes osmóticos provee al paciente dializado la cantidad necesaria de L-carnitina para compensar las pérdidas de carnitina que tienen lugar durante la sesión de diálisis. Para información acerca de los niveles de carnitina en pacientes sometidos a CAPD, ver Kidney Int. Enero 1996; 49 (1): 158-62 y Perit., Dial. Int. 1993; 13 Supl. 2.

Otra ventaja de la aplicación de la invención descrita en el presente documento es que la carnitina, cuando se usa como agente osmótico no sólo compensa las pérdidas de carnitina sino que también es capaz de ejercer su propio efecto terapéutico en una serie de enfermedades relacionadas con la insuficiencia renal, tales como, por ejemplo, las enfermedades descritas en las patentes antes mencionados.

La invención será descrita ahora en detalles, también con la ayuda de ejemplos. Otros temas de la invención descrita en el presente documento, con sus respectivas desventajas, resultarán evidentes para los expertos en el campo al que pertenece la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Se entiende por alcanoilo inferior a un grupo acilo con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 6, tales como acetilo, propionilo, butirilo, isbutirilo, valerilo, isovalerilo, 2-metil-butirilo, 2,2-dimetilpropionilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo y sus posibles isómeros.

La invención descrita en este documento prevé el uso de carnitinas como sal interna. Si se considera adecuado, puede usarse una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se entiende por sales farmacéuticamente aceptables de L-carnitina o de un derivado alcanoilo L-carnitina a cualquier de las últimas con un ácido que no ocasiona efectos colaterales o tóxicos indeseados. Estos ácidos son bien conocidos por los farmacólogos o por los expertos en tecnología farmacéutica.

Son ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de L-carnitina o alcanoil carnitinas, aunque no exclusivamente: cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato, oxalato ácido y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido. Las sales de preferencia son aquellas con fumarato, aspartato ácido, citrato y maleato.

Las soluciones para diálisis peritoneal también son tema de la invención descrita en el presente documento, tanto en la forma de soluciones listas para usar como en la forma de concentrados para ser diluidos en el momento del uso, contiendo un agente osmótico de acuerdo con la presente invención.

Las dosificaciones, posología y régimen del tratamiento serán determinados en general por el médico de atención primaria de acuerdo con su conocimiento del caso, la condición del paciente y la enfermedad a tratar.

En una primera realización de preferencia, en la invención descrita en este documento se usa L-carnitina como sal interna.

En una segunda realización de preferencia, la carnitina está presente en la forma de una sal con ácido fumárico. Aunque no deseamos estar sujetos a ninguna teoría, el solicitante cree que la sal de fumarato puede ser particularmente ventajosa para suministrar los requerimientos de energía del paciente dializado. El fumarato, de hecho, es un sustrato de energía que es útil en el tratamiento de isquemia orgánica. El solicitante demostró la eficacia del fumarato de L-carnitina en el tratamiento de la isquemia orgánica, particularmente en la enfermedad cardiaca isquémica, como se describe en la solicitud de Patente 99RM0003328.

En una tercera realización de la invención descrita en el presente documento, se usa una combinación de L-carnitina y acetil-L-carnitina. Esta combinación es adicionalmente ventajosa para proveer al paciente un suplemento de acetil L-carnitina.

En la descripción de las posibles realizaciones de la invención, lo que se entiende por carnitina es L-carnitina, como una sal interna o una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente, sola o en combinación con uno de sus derivados alcanoilo, como sal interna o una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus derivados alcanoilo, como sal interna o sal con un ácido farmacéuticamente aceptable.

En un primer aspecto de la presente invención, se usa carnitina como un agente osmótico como un sustituto total de la glucosa.

Las concentraciones de carnitina son aquellas suficientes para que ésta actúe como agente osmótico y prevén concentraciones hasta un máximo fisiológicamente tolerable. Se entiende que la concentración de carnitina será tal como para asegurar un efecto satisfactorio para los usos previstos para la presente invención. En particular, se considera satisfactorio el efecto obtenido que pueda ser considerado un efecto terapéutico en el contexto de la diálisis peritoneal.

Si no se especifica de otra manera, se entiende que las concentraciones son peso/volumen (p/v).

Los ejemplos de las concentraciones van desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 10%, de preferencia desde aproximadamente 0,7 hasta aproximadamente 7% y de mayor preferencia aún desde 1 hasta 5%. En una actualización típica de la presente invención, las concentraciones de carnitina son aquellas usadas para la glucosa en preparaciones comerciales, a saber, desde 1,5 hasta 4,25%.

Se entiende que los expertos en este campo serán capaces de determinar las concentraciones eficaces de acuerdo con el tipo de solución usada. Los ejemplos son concentraciones que comienzan desde aproximadamente 0,5%.

Si es necesario, puede usarse carnitina como sustituto parcial de la glucosa. Las concentraciones respectivas de carnitina y glucosa pueden variarse libremente, a condición de que se obtenga un efecto satisfactorio en términos de los usos previstos para la presente invención. Los ejemplos de las combinaciones con glucosa son 4,0% glucosa - 0,25% carnitina; 1,0% glucosa - 0,5% carnitina; 0,5% glucosa - 1,0% carnitina; 0,25% glucosa - 4,0% carnitina. La combinación de preferencia es 0,5% glucosa - 1,0% carnitina.

Otras posibles realizaciones de la invención consisten en una combinación de carnitina como agente un osmótico con otros agentes osmóticos conocidos; por ejemplo, las combinaciones de preferencia son aquellas con aminoácidos, tales como las formulaciones ya presentes en el mercado, o con los dipéptidos y/o polipéptidos de las patentes anteriormente mencionadas. Una realización particularmente ventajosa es el uso de carnitina en las bolsas dobles descrito en la Patente DE 19748290, que utiliza tampón de bicarbonato. También es útil, aumentar la dosis de carnitina, particularmente L-carnitina en las soluciones descritas en el Documento WO 9907419 hasta una concentración que sea efectiva como agente osmótico.

En otra posible realización, el agente osmótico de acuerdo con la presente invención se usa en combinación con los agentes osmóticos descritos en la Patente de EEUU 5827820, presentada por Baxter International Inc.

También se prevé el uso del agente osmótico de acuerdo con la presente invención en combinación con agentes osmóticos de alto peso molecular, tales como por ejemplo, aquellos descritos en las referencias anteriormente citadas y particularmente con icodextrina.

En la realización particular de la presente invención, se agrega a la solución de diálisis un tensioactivo normalmente usado en este campo. Se hace una mención específica a palmitoil L-carnitina.

Un tema específico de la presente invención consiste en soluciones para uso médico caracterizadas en que el agente osmótico es L-carnitina y/o sus derivados alcanoilo, en los que el alcanoilo es un residuo alifático lineal o ramificado que tiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal farmacológicamente aceptable. Un tema específico de la presente invención consiste en soluciones para diálisis peritoneal.

Con relación a aquellos aspectos que pertenecen a la aplicabilidad industrial, las soluciones que son tema de la presente invención se envasarán en envases adecuados para diálisis peritoneal, generalmente bolsas fabricadas de un material adecuado compatible con el uso médico. Los envases para la diálisis peritoneal son conocidos por los expertos en este campo y no requieren ninguna descripción especial y el lector puede referirse a la bibliografía específica y al conocimiento general del campo técnico a que pertenece la invención. Son ejemplos las bolsas con una sola cámara o con cámaras múltiples, por ejemplo una cámara doble, o bien bolsas separadas conteniendo soluciones diferentes a ser mezcladas en el momento del uso por medio de un equipo automático. Los envases para la diálisis peritoneal conteniendo una solución de acuerdo con la presente invención están cubiertos con la protección que proporciona la presente solicitud de patente.

La invención descrita en este documento se describe ahora con la ayuda de pruebas experimentales que permiten la implementación de la realización de preferencia. Se comprende claramente que la persona con habilidades comunes en el campo puede implementar realizaciones equivalentes dentro del marco de la presente invención ayudándose sólo con su propio conocimiento general, incluso mediante el procedimiento ensayo-error, sin que sea necesaria ninguna descripción por parte de la presente invención.

Estudios de transporte in-vitro

Se efectuó transporte del fluido in-vitro usando tubos constituidos por membranas de celulosa semipermeables conteniendo las diferentes soluciones de diálisis.

Se agregaron soluciones tampón en concentraciones variables de carnitina (0,5, 1,0 y 1,5%) en tampón bicarbonato (30 mM) y NaCl (100 mM) a pH 7,2. Se usó como referencia una solución de glucosa al 1,5%.

La composición de la solución tampón es la siguiente: sodio 134 mmol/l, calcio 1,75 mmol/l, magnesio 0,5 mmol/l. Las soluciones conteniendo glucosa se tamponaron a pH 5,5 con 35 mmol/l de lactato. Las soluciones conteniendo carnitina se tamponaron como para glucosa a pH 7,0-7,6 con 34 mmol/l de bicarbonato. Se colocó en los tubos diez ml de las diferentes soluciones de diálisis y se suspendieron los tubos en un cilindro graduado de un litro con una solución de NaCl al 0,9%. Se recicló el baño salino a una velocidad de 500 ml/min con flujo directo a lo largo del eje principal del tubo de diálisis usando una bomba de infusión. Se determinó gravimétricamente la cantidad del fluido recuperado dentro del tubo tras retirar el fluido adherido a las paredes de la membrana con una hoja de papel absorbente. Posteriormente se colocó el tubo nuevamente dentro del cilindro y se sometió a sucesivas mediciones de peso a los 15, 30, 45, 60,120, 180, 240, 300 y 360 minutos. La tabla 1 muestra el aumento de peso del fluido recuperado de la solución de diálisis en el transcurso del tiempo.

TABLA 1 Transporte de fluido inducido por 10 ml de fluido conteniendo diferentes concentraciones de carnitina o glucosa

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El peso del tubo de diálisis aumenta progresivamente en el tiempo en función de las diferentes concentraciones de carnitina. A los 240 minutos se alcanza la meseta para todas las concentraciones ensayadas. La tendencia de las muestras conteniendo 1,5% de glucosa es comparable con la de las muestras conteniendo 1,5% de carnitina.

Experimentos in vivo

Se realizó el experimento de diálisis peritoneal en ratas macho Sprague-Dawley con un peso de 500-600 g (Charles River) mantenidas con una dieta estándar con agua ad libitum. Se anestesió a los animales con una inyección intraperitoneal de inactina (100 mg/kg) y se colocaron en una mesa de operaciones a temperatura controlada. Se sometió a los animales a traqueotomía para canalizar la vena yugular izquierda con un tubo médico de silicona PE50. Tras treinta minutos de la administración del anestésico se infundió a los animales con una solución salina a una velocidad de 2,3 ml/h a lo largo del período del experimento. Se inoculó la solución de diálisis (15 ml), luego de precalentarse a 37ºC, en la cavidad peritoneal con una cánula aguja 15 de teflón 1 hora tras la administración del anestésico. Se determinó la cantidad de fluido inyectado pesando la jeringa antes y después de la inyección del fluido, usando una balanza electrónica. Al final de cada período de análisis (2, 4 y 6 horas), se hicieron incisiones en los abdómenes de las ratas con un acusector y se aspiró todo el fluido presente en el peritoneo con una jeringa de 1 ml. Tras retirar el líquido superficial, se separaron cuidadosamente los intestinos de la cavidad abdominal para recoger el fluido residual sobrante en la pared dorsal. Se colocó el fluido recuperado en un recipiente y se pesó. El cambio en peso comparado con el tiempo 0 representó la cantidad de fluido recuperado de la solución peritoneal
inyectada.

Se efectuó una serie de experimentos in vivo de acuerdo con el modelo experimental descrito anteriormente para evaluar la capacidad de transporte de diversos fluidos de diálisis conteniendo carnitina.

Se usaron los datos referidos al peso inicial y final del fluido recuperado del peritoneo de los animales en los diferentes tiempos de análisis para calcular el aumento de porcentaje en volumen en cada animal.

La Tabla 2 muestra los datos para un experimento en el que se usó glucosa en concentraciones diferentes (1,5, 2,5 y 4,25%) como fluido de diálisis. Estas soluciones hiperosmolares constituyen nuestros datos de control ya que son los que se usan comúnmente en la práctica clínica.

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TABLA 2 Cambios porcentuales en el volumen de fluidos recuperado de las ratas sometidas a diálisis peritoneal con 15 ml de solución conteniendo diferentes concentraciones de glucosa

3

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La glucosa usada en todas las concentraciones causa un aumento en el volumen del fluido intraperitoneal el que se completa en las primeras 2 horas. De hecho, a las 4 y 6 horas el volumen del fluido en el peritoneo permanece constante.

Se realizó el mismo experimento usando concentraciones variables de carnitina. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3 Cambios de porcentaje en el volumen del fluido recuperado de las ratas sometidas a diálisis peritoneal con 15 ml de solución conteniendo diferentes concentraciones de carnitina

4

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Se ha demostrado que la carnitina también es un buen agente osmótico, al menos tan bueno como la glucosa. El aumento porcentual en el volumen del fluido intraperitoneal es ligeramente mayor que el producido por la glucosa. La recuperación del fluido por la solución conteniendo carnitina es también rápida en este caso y alcanza su actividad máxima dentro de las 2 horas y no produce otros aumentos de volumen en los tiempos posteriores de observación
(4, 6 horas).

Tras confirmar la actividad de la carnitina como un agente osmótico para la diálisis peritoneal in vivo, realizamos una serie de experimentos usando carnitina en mezclas con glucosa o aminoácidos (aa), manteniendo el porcentaje total de osmolitos igual al 1,5%. Los resultados se resumen en la Tabla 4.

La Tabla 5, por otra parte, muestra la composición de los aminoácidos usados. La composición de la solución de aminoácidos es la composición óptima para minimizar la acidosis metabólica que puede ocurrir cuando se usan tales soluciones.

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TABLA 4 Cambios porcentuales en el volumen del fluido recuperado de las ratas sometidas a diálisis peritoneal con 15 ml de solución conteniendo diferentes mezclas de carnitina, glucosa, y aminoácidos (aa)

5

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La recuperación de fluido en las primeras 2 horas es comparable en todas las soluciones ensayadas y varía desde 21,7 hasta 25,9%. Además, este aumento permanece constante en las observaciones posteriores (4 y 6 horas) en todas las soluciones, excepto por una tendencia a aumentar en el tiempo en el caso de la solución que contiene Car+aa
(1,0 + 0,5%).

TABLA 5 Composición de solución conteniendo aa

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Aminoácidos	Concentración (mg %)

Leucina	74-112
Valina	100-151
Treonina	47-71
Isoleucina	61-92
Lisina HCl	55-83
Histidina	52-78
Metionina	32-48
Fenilalanina	42-62
Triptofano	20-30
Alanina	68-103
Prolina	43-65
Arginina	60-113
Glicina	36-55
Serina	48-72
Tirosina	20-35
Aspartato	55-83
Glutamato	55-83
Fenilanina/Tirosina	1,3-3,0
Ácidos generadores/Neutralizadores	1-2,2
Esencial/Total	0,4-0,7

Los siguientes ejemplos además ilustran la invención.

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Ejemplo 1 Solución para diálisis peritoneal

Sodio	134,0 mmol/l
Calcio	1,75 mmol/l
Magnesio	0,5 mmol/l
Cloruro	103,5 mmol/l
Bicarbonato	34,0 mmol/l
L-carnitina	1,5%

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Ejemplo 2 Solución para diálisis peritoneal

Sodio	134,0 mmol/l
Calcio	1,75 mmol/l
Magnesio	0,5 mmol/l
Cloruro	103,5 mmol/l
Bicarbonato	34,0 mmol/l
L-carnitina	2,5%

Ejemplo 3 Solución para diálisis peritoneal

Sodio	134,0 mmol/l
Calcio	1,75 mmol/l
Magnesio	0,5 mmol/l
Cloruro	103,5 mmol/l
Bicarbonato	34,0 mmol
L-carnitina	4,25 mmol/l

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Ejemplo 4 Solución para diálisis peritoneal

Sodio	134,0 mmol/l
Calcio	1,75 mmol/l
Magnesio	0,5 mmol/l
Cloruro	103,5 mmol/l
Lactato	35,0 mmol/l
L-carnitina	1,0%

Glucosa	0,5%

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Ejemplo 5 Solución para diálisis peritoneal

Sodio	134,0 mmol/l
Calcio	1,75 mmol/l
Magnesio	0,5 mmol/l
Cloruro	103,5 mmol/l
Bicarbonato	34,0 mmol/l
L-carnitina	1,0%

Mezcla de aminoácidos como en la Tabla 5 0,5%

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Ejemplo 6 Solución para análisis de doble bolsa peritoneal

Bolsa 1
\hskip0,1cm Sodio	193,0 mmol/l
\hskip0,1cm Calcio	1,75 mmol/l
\hskip0,1cm Magnesio	0,5 mmol/l
\hskip0,1cm Cloruro	103,5 mmol/l
\hskip0,1cm Lactato	35,0 mmol/l
\hskip0,1cm Glucosa	0,5- 4,0%

Bolsa 2
\hskip0,1cm Bicarbonato	34,0 mmol/l
\hskip0,1cm L-carnitina	4,0- 0,5%

Ejemplo 7 Solución para diálisis peritoneal

Sodio	134,0 mmol/l
Potasio	2,0 mmol/l
Calcio	1,75 mmol/l
Magnesio	0,5 mmol/l
Cloruro	105,5 mmol/l
Bicarbonato	34,0 mmol/l
L-carnitina	1,5 - 4,25%

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Ejemplo 8 Solución para diálisis peritoneal

Sodio	134,0 mmol/l
Potasio	2,0 mmol/l
Calcio	1,75 mmol/l
Magnesio	0,5 mmol/l
Cloruro	105,5 mmol/l
Lactato	35,0 mmol/l
L-carnitina	0,5-4,0%
Glucosa	4,0-0,5%

Claims

1. El uso de aproximadamente desde 0,5% p/v hasta aproximadamente 10% p/v de L-carnitina y/o sus derivados alcanoilo, en el que alcanoilo es un grupo alifático lineal o ramificado, con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, como un agente osmótico en soluciones para uso médico.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente osmótico es L-carnitina.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente osmótico es acetil L-carnitina.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que dicho agente osmótico es una combinación de L-carnitina y al menos uno de sus derivados alcanoilo.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho derivado alcanoilo es acetil L-carnitina.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en el que se combina al menos otro agente osmótico en la solución para uso médico.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho agente osmótico es glucosa.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha solución para uso médico se usa para diálisis peritoneal.

9. Una solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina y/o uno o más derivados alcanoilo de L-carnitina, en la que el alcanoilo es un grupo alifático lineal o ramificado, con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, en una cantidad desde 0,5% p/v hasta 10% p/v.

10. Una solución de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el agente osmótico es L-carnitina en combinación con al menos uno de sus derivados alcanoilo, en la que el alcanoilo es un grupo alifático lineal o ramificado, con 2 á 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable.

11. Una solución de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho derivado acanoilo es acetil L-carnitina, opcionalmente en la forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable.

12. Una solución de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en la que dicha sal ácida farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo constituido por fumarato, aspartato, citrato y maleato.

13. Una solución de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en la forma de un concentrado.

14. Una solución de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en la que dicho agente osmótico es L-carnitina en una concentración de 1,5% p/v.

15. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en la que dicho agente osmótico es una combinación de L-carnitina y otro agente osmótico.

16. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina en concentraciones que varían desde 0,7 hasta 7% p/v.

17. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina en concentraciones que varían desde 1 hasta 5% p/v.

18. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina en una concentración de aproximadamente 1,5% p/v.

19. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina en una concentración de aproximadamente 2,5% p/v.

20. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizadas porque el agente osmótico es L-carnitina en una concentración de aproximadamente 4,25% p/v.

21. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina en una concentración de 1,0% p/v y glucosa en una concentración de 0,5% p/v.

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22. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15 caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina en una concentración de 0,5% p/v y una mezcla de aminoácidos en una concentración de 1,0% p/v.

23. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina en una concentración de 0,8% p/v y una mezcla de aminoácidos en una concentración de 0,7% p/v.

24. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15 caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina en una concentración de 1,0% p/v y una mezcla de aminoácidos en una concentración de 0,5% p/v.

25. Una solución de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-24 en la que la mezcla de aminoácidos tiene la siguiente composición:

Aminoácidos Concentración (mg %) Leucina 74-112 Valina 100-151 Treonina 47-71 Isoleucina 61-92 Lisina HCl 55-83 Histidina 52-78 Metionina 32-48 Fenilalanina 42-62 Triptofano 20-30 Alanina 68-103 Prolina 43-65 Arginina 60-113 Glicina 36-55 Serina 48-72 Tirosina 20-35 Aspartato 55-83 Glutamato 55-83 Fenilalanina-Tirosina 1,3-3,0 Acido generador/neutralizador 1-2,2 Esencial/Total 0,4-0,7

26. Una solución para diálisis peritoneal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, conteniendo palmitoil L-carnitina como tensioactivo.

27. Un recipiente para diálisis peritoneal, conteniendo una solución de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-26.