EA010948B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA010948B1 EA010948B1 EA200501675A EA200501675A EA010948B1 EA 010948 B1 EA010948 B1 EA 010948B1 EA 200501675 A EA200501675 A EA 200501675A EA 200501675 A EA200501675 A EA 200501675A EA 010948 B1 EA010948 B1 EA 010948B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- lactate
- use according
- composition
- concentration
- Prior art date
Links
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 83
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims abstract description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 91
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 31
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- -1 carbohydrate compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 4
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 claims description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims description 2
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 108010078678 Osmolite Proteins 0.000 claims 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 69
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 30
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 29
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 29
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 15
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 12
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 12
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 8
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 3
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 2
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009084 Cold Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010049645 Hypercatabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010021000 Hypoglycaemic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 101100438536 Nicotiana plumbaginifolia CABC gene Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002595 cold damage Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000671 osmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
Изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей 250-2400 ммоль/л L-лактата или L-молочной кислоты, 2-10 ммоль/л катиона калия и, факультативно, 2-5 ммоль/л катиона кальция, в качестве ингредиента для производства фармацевтической композиции для лечения отека мозга, где отек мозга вызван травматическим или нетравматическим повреждением мозга, для лечения травматического повреждения мозга, где травматическое повреждение мозга является закрытой или открытой черепно-мозговой травмой, для лечения нетравматического повреждения мозга, где нетравматическое повреждение мозга является инсультом или повреждением, вызванным холодом.
Description
Настоящее изобретение относится к терапевтическому применению фармацевтической композиции, содержащей лактат, как охарактеризовано в формуле изобретения. В контексте данного изобретения описан способ приготовления фармацевтической композиции и различные медицинские и терапевтические применения этой композиции. Более конкретно, в контексте данного изобретения описаны фармацевтическая композиция и ее применение для лечения болезней и нарушений, таких как заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушения функций мозга, недостаточность органов, ожирение, острый гемодинамический дистресс, вызванный лекарственными препаратами и хирургическими вмешательствами, септический шок. В одном из конкретных аспектов в контексте данного изобретения описано применение гипертонического раствора лактата для лечения нарушений функций мозга.
Предшествующий уровень техники
Молочная кислота, как таковая или в форме ее аниона, лактат-аниона или его солей, нашла широкое применение в области фармакологии. Традиционно лактат-анион используется как буферный агент в композициях для диализа, см., например, Сйипд с1 а1. Ретй. Ь1а1. Ιηΐ. 2000, 20 8ирр1. 5: 857-67, или патент США 6610206. Лактат также является ингредиентом в лактатном растворе Рингера - растворе, который изотоничен крови человека (содержит 130 ммоль/л №1'. 5,4 ммоль/л К+, 1,85 ммоль/л Са2+, 27 ммоль/л лактата и 112 ммоль/л С1-) и используется в качестве физиологического солевого раствора для внутривенной инфузии при гиповолемии. Кроме того, лактат был описан в патенте США 5100677 как постоянный моноанионный метаболит, выбранный из группы, состоящей из пирувата, лактата, ббетагидроксибутирата, ацетоацетата, который можно использовать для жидкостной терапии. Согласно этому патенту раствор, содержащий от 0,01 до 2400 ммоль/л Ь-лактата, можно использовать для парентерального, перорального введения, диализа и ирригационной терапии. Специфическими примерами состояний, которые можно лечить согласно этому патенту США, являются ацидоз, дегидратация, дефицит электролитов крови, шок, недостаточное питание и уремия.
Недавно лактат-анион также был предметом исследований у пациентов, перенесших операции на сердце. В этом исследовании метаболические и гемодинамические эффекты 1М гипертонического раствора лактата (содержащего 90 г лактата и 23 г натрия в одном литре) исследовали в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших избирательное аорто-коронарное шунтирование (САВС) (Ми81аТа, I. апб Ьеуетуе, Х.М. 8йоск, 18, 306-310, 2002). На основании этого исследования авторы пришли к выводу о том, что гипертонический раствор лактата безопасен и хорошо переносится пациентами, перенесшими хирургическую операцию этого типа.
Сущность изобретения
Однако, несмотря на эти выдающиеся результаты, по-прежнему остается желательным иметь такую лактатсодержащую композицию, которую было бы легко производить, легко использовать, и которая была бы подходящей для широкого круга разнообразных терапевтических применений. Поэтому задача настоящего изобретения состоит в предложении такой композиции.
Эта задача была решена, среди прочего, посредством применения фармацевтической композиции, содержащей Ь-лактат, как определено в соответствующем независимом пункте формулы изобретения. Такой композицией является фармацевтическая композиция, содержащая от 250 до 2400 ммоль/л Ьмолочной кислоты или Ь-лактата и от 2 до 10 ммоль/л калия. В контексте данного изобретения также описано применение гипертонической лактатсодержащей композиции, т.е. композиции, содержащей молочную кислоту или лактат в концентрации от 250 до 2400 ммоль/л, для лечения нарушений функций мозга, таких как травматическое повреждение мозга, церебральная ишемия или нетравматическое поражение мозга. Соответственно, описана подходящая фармацевтическая композиция, используемая для лечения таких нарушений функций мозга, может содержать только лактат или молочную кислоту в специфическом диапазоне концентраций в качестве единственного (фармацевтически активного) компонента, т.е. она может не содержать калия.
Изобретение также основано на неожиданном открытии, состоящем в том, что гипертонические лактатсодержащие композиции (композиции, которые содержат лактат в качестве активного ингредиента в концентрациях, указанных выше) находят разнообразные применения и обладают высокой эффективностью при таких разнородных терапевтических показаниях, как лечение повышенного внутричерепного кровяного давления (1СР) или отека мозга, который может быть вызван травматическим повреждением мозга. Также описано применение такой композиции, содержащей лактат, для лечения острого гемодинамического дистресса, вызванного, например, множественными травмами, шоком или послеоперационными ситуациями.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В предпочтительных примерах осуществления изобретения концентрация молочной кислоты или лактат-аниона находится в диапазоне от примерно 350 до примерно 2000 ммоль/л, или от примерно 400 до примерно 1500 ммоль/л, или в диапазоне от примерно 500 до примерно 1500 ммоль/л. В других предпочтительных примерах осуществления концентрация молочной кислоты или лактат-аниона находится в диапазоне от примерно 800 до примерно 1200 ммоль/л. Было обнаружено, что для некоторых примеров осуществления изобретения наиболее подходящей является концентрация молочной кислоты или лакта
- 1 010948 та, равная примерно 500 или примерно 1000 ммоль/л. Тем не менее, в зависимости от конкретного применения, а также от тяжести состояния и от индивидуума, нуждающегося в лечении, можно выбрать любую подходящую концентрацию лактата в диапазоне от 250 до 2400 ммоль/л. Соответственно, любую концентрацию лактата в этом диапазоне, например 300, 500, 800 или 2200 ммоль/л лактата, можно использовать в комбинации с любыми концентрациями других ингредиентов, которые могут присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению, например с любой концентрацией калия, которая находится в диапазоне от 2 до 10 ммоль/л, или с концентрацией кальция, которая находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 5 ммоль/л (см. ниже).
В этой связи следует также отметить, что термин «лактат» включает в себя обе энантиомерные формы, т.е. Ό-лактат и Ь-лактат, из которых предпочтителен Ь-лактат. Тем не менее, если Ό-лактат присутствует в количествах, не оказывающих неблагоприятного или токсического эффекта на пациента, нуждающегося в лечении, то в настоящем изобретении можно также использовать смесь Ь- и Ό-лактата. Термин «молочная кислота», соответственно, также включает в себя Ό-молочную и Ь-молочную кислоты, и, кроме того, он включает в себя полимерные или олигомерные формы молочной кислоты, например полимолочную кислоту (полилактат). Кроме того, в объем термина «молочная кислота» входят также производные молочной кислоты, такие как сложные эфиры молочной кислоты. Примерами таких сложных эфиров являются метиллактат, этиллактат или сложные эфиры молочной кислоты с полиолами, такими как глицерин. Кроме того, применение смесей молочной кислоты, производных молочной кислоты, таких как ее сложные эфиры, и лактата также входит в объем изобретения, т.е. фармацевтическая композиция может содержать молочную кислоту, полимолочную кислоту и соль - лактат.
Для достижения электронейтральности композиции, используемой согласно настоящему изобретению (особенно в том случае, если композиция имеет форму жидкости) в композиции присутствует также катион, например катион аммония, диметиламмония, диэтиламмония, натрия, или смесь таких катионов, если использован лактат. В некоторых примерах осуществления изобретения в качестве противоиона для лактат-аниона предпочтительно использовать ион натрия, т.е. в этих случаях концентрация натрия идентична выбранной концентрации лактата. По этой причине лактат натрия является предпочтительным соединением, используемым для приготовления композиции, используемой согласно настоящему изобретению. Если используется молочная кислота, то для достижения электронейтральности нет необходимости в присутствии никакого другого катиона (кроме протонов или Н3О+, которые образуются при диссоциации молочной кислоты). Однако, если это желательно, то физиологически полезные катионы, описанные ниже, могут присутствовать в дополнение к молочной кислоте, если в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению использована молочная кислота.
Кроме того, композиция также содержит калий. Было обнаружено, что присутствие калия полезно, в частности, для предотвращения гипокалиемии, которая может возникнуть при лечении только гипертоническим раствором лактата натрия. В некоторых примерах осуществления изобретения концентрация калия в композиции, используемой согласно настоящему изобретению, находится в диапазоне от 2,5 до 6 ммоль/л, тогда как в других примерах осуществления изобретения предпочтительной является концентрация калия, равная примерно 3,5 или примерно 4 ммоль/л.
Композиция, используемая согласно настоящему изобретению, может также содержать кальций в концентрации от примерно 2 до примерно 5 ммоль/л. В некоторых примерах осуществления изобретения, в которых использован кальций, предпочтительна концентрация кальция, лежащая в диапазоне от
2,5 до 4 ммоль/л. Для некоторых применений особо предпочтительна концентрация кальция, равная
2,7 ммоль/л. Было обнаружено, что комбинация метаболизируемого лактат-аниона и иона кальция в определенном диапазоне концентраций резко усиливает гемодинамическую функцию пациента. Например, совместное присутствие лактата и кальция значительно усиливает сокращения сердечной мышцы (из-за инотропного эффекта). Кроме того, эта комбинация снижает тонус как во всем кровеносном русле, так и в сосудах легких (снижение сопротивления сосудов), что приводит к значительному увеличению сердечного выброса, даже у пациентов с сердечной недостаточностью. В этой связи следует отметить, что композиция, описанная в данной работе, оказывает заметное антиишемическое/антиоксидантное действие и поэтому может быть использована для восстановления пострадавших пациентов после ишемическиреперфузионного поражения. В этой связи следует также отметить, что композиция, используемая согласно настоящему изобретению, также оказывает значительное объемное воздействие (восстановление количества жидкости), что превращает ее в привлекательное средство для лечения больных, нуждающихся в инфузии жидкости, например для реанимации. Неожиданно оказалось, что это объемное действие сильнее, чем гемодинамическое действие известных кристаллоидных растворов, таких как раствор маннитола. Было показано, что для получения одинакового гемодинамического действия необходимо всего 50-70% объема этого стандартного раствора (см. пример 2). Такое уменьшение объема приводит, например, к значительному снижению стресса, который представляет для пациента процедура, поскольку почками должно быть очищено меньше жидкости, или потому, что снижаются риски возникновения опуханий и отеков. Соответственно, композиция, используемая согласно настоящему изобретению, может значительно снизить вероятные побочные эффекты лечения. Наконец, неожиданно было обнаружено, что композиция, используемая согласно настоящему изобретению, способна сильно снижать внутри
- 2 010948 черепное давление во время его острого повышения (из-за травмы мозга). Было показано, что это снижение является более выраженным и более длительным, чем действие маннитола - стандартного препарата для лечения этого расстройства, который использовали до настоящего времени (см. пример 2).
Кроме вышеописанных компонентов, композиция, используемая согласно настоящему изобретению, обычно содержит хлорид (С1-) в качестве отрицательно заряженного противоиона для катионов калия и кальция.
Согласно описанному выше, композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать в виде водного раствора.
В одном особо предпочтительном примере осуществления изобретения композиция, используемая согласно настоящему изобретению, содержит вышеуказанные ингредиенты в следующих концентрациях:
1000 ммоль/л лактата,
9.4 ммоль/л хлорида (С1-), ммоль/л калия (К+),
2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и
1000 ммоль/л натрия (№1').
В другом особо предпочтительном примере осуществления изобретения композиция содержит эти ингредиенты в следующих концентрациях:
1000 ммоль/л лактата,
8,9 ммоль/л хлорида (С1-),
3.5 ммоль/л калия (К+),
2,7 ммоль/л кальция (Са2') и
1000 ммоль/л натрия (N1').
В следующем особо предпочтительном примере осуществления изобретения в композиции использованы следующие концентрации:
500 ммоль/л лактата,
8,9-9,4 ммоль/л хлорида (С1-),
3,5-4 ммоль/л калия (К'),
2,7 ммоль/л кальция (Са2') и
500 ммоль/л натрия (N1').
Еще в одном примере предпочтительного осуществления изобретения в композиции использованы следующие концентрации:
750 ммоль/л лактата,
8,9-9,4 ммоль/л хлорида (С1-),
3,5-4 ммоль/л калия (К'),
2,7 ммоль/л кальция (Са2') и
750 ммоль/л натрия (N1').
Композиция может также содержать другие ингредиенты, например, другие физиологически активные катионы, такие как магний или цинк. Магний может присутствовать в концентрации примерно до 34 ммоль/л. Композиция может также содержать фосфат, в дополнение к этим физиологически активным катионам или независимо от их присутствия. Фосфат может быть добавлен в любой подходящей форме, например в виде первичного кислого фосфата или вторичного кислого фосфата. Примерами подходящих фосфатных солей являются ΝαΗ2ΡΟ4 и Να2ΗΡΟ4. Если фосфат присутствует, его обычно используют в концентрации до 5 ммоль/л. Другим соединением, которое также может быть добавлено к композиции согласно настоящему изобретению в концентрации примерно до 5 ммоль/л, является АТФ. АТФ может быть использована в форме ее магниевой соли.
Другими подходящими добавками, которые могут быть включены в композицию, являются вещества, оказывающие осмотический эффект (осмолиты и онкотические вещества) и, соответственно, способные усиливать осмотический эффект композиции согласно настоящему изобретению. Примерами таких осмолитов и онкотических веществ являются углеводные соединения, желатин, белки сыворотки, такие как альбумин, или их смеси. Примерами подходящих углеводных соединений являются сорбит, ксилит, декстроза, полидекстроза, модифицированный и немодифицированный крахмал, например гидроксиэтилкрахмал (НЕ8), или смеси этих углеводных соединений. Эти углеводы могут обычно присутствовать в концентрации примерно до 10% (масса/объем). Например, типичная концентрация гидроксиэтилкрахмала равна 6% (масса/объем). Если в качестве добавки выбрано другое онкотическое вещество, например желатин, оно обычно присутствует в количестве, примерно равном 3,5 или 4%.
Как уже отмечено, описанную композицию можно использовать в широком диапазоне терапевтических применений. Ее можно, например, использовать для лечения поражений мозга. Также ее можно использовать для лечения заболевания или состояния, выбранного из коронарных заболеваний, недостаточности органов, ожирения и острого гемодинамического дистресса, вызванного лекарственными препаратами или хирургическими вмешательствами. Композицию можно также использовать для реанимации и для внутриоперационного лечения пациентов. Соответственно, композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в экстренных случаях (например, для лечения повышенного внутричерепного давле
- 3 010948 ния, что подробно обсуждается ниже), в качестве средства для палат интенсивной терапии (1СИ), а также в качестве парентеральной пищевой добавки для пациентов с ожирением или гиперкатаболизмом.
Терапевтическим применением, представляющим особый интерес, является применение описанной фармацевтической композиции для лечения поражений мозга. В этом случае в композиции, используемой согласно настоящему изобретению, необходимо присутствие только лактата и/или молочной кислоты. Примерами таких поражений мозга являются травматическое повреждение мозга, церебральная ишемия или нетравматическое повреждение мозга, метаболические расстройства, связанные с дисфункцией мозга, и осложнения, связанные с хирургическими операциями.
В одном из примеров осуществления изобретения описанную композицию используют для лечения травматического повреждения мозга, в частности, закрытой или открытой черепно-мозговой травмы (ССТ). Неожиданно для авторов настоящего изобретения, было обнаружено, что фармацевтическая композиция, используемая согласно настоящему изобретению, не только способна значительно снизить повышение внутричерепного давления (1СР, ВЧД), вызванное травматическим повреждением мозга, но ее эффективность превышает эффективность маннитола, использование которого является стандартным осмотерапевтическим приемом для снижения повышенного ВЧД.
Кроме того, композиция, используемая согласно настоящему изобретению, может быть также введена пациенту, страдающему нетравматическим поражением мозга, таким как инсульт или повреждение холодом, или пациенту, имеющему метаболическое нарушение, сопровождающееся дисфункцией мозга, например печеночную или гипогликемическую кому. Благодаря сильному осмотическому эффекту, композицию согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения любого (внутриклеточного) отека мозга, вызванного травматическим или нетравматическим повреждением мозга (расстройством функций), чтобы уменьшить этот отек.
Примерами заболеваний сердечно-сосудистой системы или заболеваний коронарных сосудов, которые можно лечить композицией согласно настоящему изобретению, являются ишемия миокарда, дисфункция сердца, сердечные и сосудистые осложнения диабета, острый инфаркт, ишемическиреперфузионные повреждения или осложнения артериосклероза.
Поскольку композиция обычно оказывает антиишемический эффект, ее можно также использовать для лечения пациентов, страдающих от недостаточности какого-либо органа. Примерами специфической органной недостаточности, которую можно лечить, являются, но не ограничиваются этим, почечная недостаточность, недостаточность печени или сердечная недостаточность. Кроме того, композицией согласно настоящему изобретению можно, например, лечить кардиогенный шок, вызванный сердечной недостаточностью.
Было обнаружено, что описанную композицию можно использовать для лечения любой формы острого гемодинамического дистресса. Этот острый стресс может быть вызван, например, множественными травмами, послеоперационными состояниями, септическим шоком, респираторными заболеваниями или синдромом острого респираторного дистресса.
В соответствии с вышеописанным, композицию согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде жидкости. Для этой цели может быть использован любой подходящий способ введения жидкости пациенту. Предпочтительно, композицию следует вводить парентерально посредством инфузии или инъекции (например, посредством внутривенного, внутримышечного или внутрикожного введения). При внутривенном введении композиция может быть введена в виде болюсной инфузии или болюсной инъекции. Типичная максимальная дневная доза лактата находится в диапазоне от примерно 4,5 до
7,5 ммоль/кг массы тела/день, или, в пересчете на массу тела, равную 70 кг, она составляет 0,3150,525 моль лактата/день. В том случае, если для лечения пациента используется композиция, содержащая 500 мМ лактата, как описано в настоящем изобретении, можно вводить количество, равное 4,5 ммоль/кг массы тела в день, посредством болюсной инфузии в течение 15-20 мин с использованием дозы от 3 до 5 мл раствора/кг массы тела. Конечно, можно использовать и другие дозы, в зависимости от специфического состояния и пациента, подлежащих лечению. Для лечения инсульта типичная доза композиции, содержащей 500 мМ лактата, равна 10 мл раствора/кг массы тела/ч, т.е. 5 ммоль/кг массы тела/ч. Соответственно, если используется 1М раствор лактата, то же количество лактата может быть введено со скоростью 5 мл/кг массы тела/ч. Если в композиции использован полилактат, предпочтительным путем введения является пероральное введение.
В контексте изобретения также описан способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей 250-2000 ммоль/л молочной кислоты или лактата, 2-10 ммоль/л калия и, если он используется, также 2-5 ммоль/л кальция. Этот способ включает в себя в предпочтительном примере осуществления изобретения обеспечение соответствующих количеств лактата натрия или молочной кислоты, хлорида калия и, факультативно, хлорида кальция и растворение этих соединений в фармацевтически приемлемом растворителе. В этой связи следует отметить, что ингредиенты, необходимые для приготовления жидкой композиции, используемой согласно настоящему изобретению, например лактат натрия, молочная кислота, хлорид кальция и хлорид калия могут быть также смешаны в форме твердых веществ, а затем эту смесь можно растворить в фармацевтически приемлемом растворителе непосредственно перед введением нуждающемуся в ней пациенту. Соответственно, применение фармацевтической композиции,
- 4 010948 содержащей лактат или молочную кислоту и калий (и, факультативно, также дополнительные ингредиенты, такие как кальций или магний или осмолитический агент), в твердой форме, также входит в объем настоящего изобретения. При некоторых обстоятельствах, например если ограничен размер склада, приготовление твердой смеси компонентов композиции согласно настоящему изобретению с последующим приготовлением из нее жидкости по мере необходимости может быть преимуществом.
В принципе, для приготовления композиции, используемой согласно настоящему изобретению, может быть использована любая подходящая комбинация соединений, дающая композицию желаемого состава. Например, композиция может быть приготовлена из молочной кислоты, лактата натрия, хлорида кальция (х2Н2О) и хлорида калия. Альтернативно, для приготовления композиции может быть также использована смесь лактата кальция, лактата натрия и хлорида натрия.
Растворителем может быть любой подходящий фармацевтически приемлемый растворитель, например вода или смесь воды с органическим растворителем, таким как этанол, если этот растворитель способен растворять твердые компоненты, в частности компоненты композиции, в заданных количествах. В типичном случае растворителем является деионизированная, один или два раза дистиллированная или профильтрованная через микрофильтр вода такой степени чистоты, которая приемлема для фармацевтических композиций. Приготовленная на ней жидкая композиция может быть дополнительно обработана, например, посредством тепловой стерилизации или стерилизующей фильтрации перед введением пациенту. Примером предпочтительного растворителя/фармацевтического носителя, используемого для приготовления композиции, используемой согласно настоящему изобретению, является стерильная вода для инъекций (\УН) по классификации Фармакопеи Соединенных Штатов Америки (ЦБР).
Изобретение далее проиллюстрировано приложенными рисунками и последующими не ограничивающими его примерами.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 демонстрирует изменение внутричерепного давления в группе из 12 пациентов, перенесших травму мозга, после получения ими инфузии композиции, используемой согласно настоящему изобретению, (черные квадратики, состав композиции - 500 ммоль/л лактата, 9,4 ммоль/л С1-, 4 ммоль/л К+,
2,7 ммоль/л Са2+ и 500 ммоль/л Να') по сравнению с группой из 12 пациентов, также перенесших травму мозга, которые получали стандартное лечение маннитолом (пустые квадратики).
Фиг. 2 демонстрирует частоту выживания (выживаемость) в группе из 12 пациентов, перенесших травму мозга, которых лечили композицией, используемой согласно настоящему изобретению, по сравнению с группой из 12 пациентов, получавших лечение маннитолом.
Фиг. 3 демонстрирует изменение осмолярности крови и изменение гематокрита (Н1е) и концентрации гемоглобина в крови при лечении композицией, используемой согласно настоящему изобретению (пустые столбики), по сравнению со стандартным лечением маннитолом (черные столбики).
Фиг. 4 демонстрирует изменение перфузионного давления в мозге в группе из 12 пациентов, перенесших травму мозга, которые получали лечение композицией, используемой согласно настоящему изобретению (пустые столбики), по сравнению с группой пациентов, получавших лечение маннитолом (черные столбики).
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Приготовление фармацевтической композиции.
500 л композиции, содержавшей следующие компоненты в следующих концентрациях: 500 ммоль/л лактата, 9,4 ммоль/л хлорида (С1-), 4 ммоль/л калия (К+), 2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и 500 ммоль/л натрия (Να') (что дает осмолярность, равную 1008 ммоль/л), было приготовлено с использованием раствора Ьлактата натрия (50 мас.%), СаС12х2Н2О (чистота 96,5%), КС1 (чистота 99,85%) и воды для инъекций следующим образом:
400 кг воды для инъекций налили в стерилизованный бак для смешивания при температуре от 30 до 40°С. Затем при перемешивании было непрерывно добавлено 103,6 кг хлорида кальция, 56,2 кг раствора лактата и 150 кг хлорида калия. После завершения добавления ингредиентов перемешивание продолжали в течение 45 мин при 38°С. Затем добавили остальные 56,60 кг воды для инъекций с получением композиции, имевшей указанные концентрации.
Пример 2. Лечение повышенного внутричерепного давления, вызванного травмой мозга.
В этом исследовании фармацевтическую композицию, приготовленную так, как описано в примере 1 (и содержавшую 500 ммоль/л лактата, 9,4 ммоль/л хлорида (С1+), 4 ммоль/л калия (К+), 2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и 500 ммоль/л натрия (Να')), использовали для лечения пациентов, перенесших повреждение мозга (травму мозга). В это исследование были включены пациенты, демографические данные которых приведены в табл. 1, перенесшие тяжелую травму головы (с оценкой по шкале комы Глазго (ОС8) <9 или аномальными результатами компьютерно-томографического (КТ) сканирования мозга), которые получали лечение указанной композицией или стандартным раствором маннитола (20%, масса/объем), если у них обнаруживалось внутричерепное давление (1СР) <20 мм рт.ст. (которое считается опасным для жизни). С этой целью композицию, используемую согласно настоящему изобретению, или маннитол вводили (инфузировали) группам, каждая из которых содержала по двенадцать пациентов, и измеряли
- 5 010948
ВЧД через каждые 15 мин. Если ВЧД пациента повышалось до 30 мм рт.ст. или не снижалось более чем на 5 мм рт.ст., процедуру заменяли на противоположную, т.е. если лечение пациента маннитолом не приводило к успеху, то пациент получал инфузию гипертонического раствора лактата согласно настоящему изобретению, и наоборот.
Таблица 1
Демографические данные (среднее значение±стандартная ошибка среднего) пациентов, получавших лечение
| Группа, получавшая лечение маннитолом | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата | |
| Возраст (в годах) | 35±4 | 39,6 ±4,9 |
| Оценка тяжести состояния (165 II) | 43,8 ± 3,6 | 46,7 ± 2,6 |
| ССЗ | 5,4 ± 0,5 | 5,2 ±0,5 |
| КТ-сканирование (ΤϋΒ) | 3±0,2 | 5,2 ±0,5 |
| Количество эпизодов 1СН | 25 | 26 |
6С8 = Шкалы комы Глазго,
1СН = Внутричерепная гипертензия.
Результаты этого исследования, в котором 12 пациентов получили лечение маннитолом или гипертоническим раствором лактата, используемым согласно настоящему изобретению, показаны на фиг. 1-4 и в табл. 2-5.
Таблица 2
Результаты лечения
| Группа, получавшая лечение маннитолом, п = 11 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, η = 13 | |
| Число выживших | 7 из 11 | 12 из 13 |
| Число замен препарата | 4 из 11 | 6 из 13 |
| Число успешных процедур (из общего числа процедур) | 14 из 25 | 19 из 26 |
| Число успешных процедур(только первая процедура) | 5 из 11 | 11 из 13 |
Таблица 3 Внутричерепное давление (ВЧД) и СРР до и после лечения
| Группа, получавшая лечение маннитолом, л = 25 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, η = 26 | |
| ВЧД (мм рт. ст.) до лечения | 31 ± 1,8 | 31,9 ±2,5 |
| ВЧД (мм рт. ст.) после лечения | 25,7 ± 1,7« | 25,2 ± 1,9« |
| СРР (мм рт. ст.) до лечения | 67,6 ±2,2 | 65,8 ± 2,3 |
| СРР (мм рт. ст.) после лечения | 73,2 ± 2,4 | 72,3 ± 2,3 |
**р<0,01 (парный Т-тест, сравнение внутри одной группы до и после лечения) СРР = перфузионное мозговое давление
Таблица 4
| Группа, получавшая лечение маннитолом, η = 25 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, л = 26 | |
| Осмотическое давление (мОсм/кг) до лечения | 299 ± 2,6 | 298,5 ±1,6 |
| Осмотическое давление (мОсм/кг) после лечения | 302 ± 2,5« | 300,0 ±1,9 |
| Артериальный Н1е (%) до лечения | 32,7 ± 1,1 | 32,0 ±0,9 |
| Артериальный Н1е (%) после лечения | 31,6 ± 1,1« | 31,0 ±0,9 |
Н1е = гематокрит
- 6 010948
Таблица 5
| Группа, получавшая лечение маннитолом, η = 25 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, η = 26 | |||
| До | После | До | После | |
| рН артериальной крови | 7,39 ±0,02 | 7,39 ± 0,02 | 7,38 ± 0,02 | 7,42 ±0,01” |
| рН венозной крови | 7,34 ±0,01 | 7,34 ±0,01 | 7,33 ± 0,01 | 7,37 ±0,01” |
| Общее содержание СО2 (мм рт. ст.) в артериальной крови | 21,5 ±0,6 | 21,6 ±0,6 | 23,2 ± 0,6 | 24,0 ± 0.7## |
| Общее содержание СО2 (мм рт. ст.) в венозной крови | 22,9 ± 0,7 | 22,5 ±0,8 | 24,5 ± 0,7 | 25,8 ± 0,7” |
| Насыщение О2 (%) артериальной крови | 99,3 ± 0,8 | 99,4 ± 0,6 | 98,9 ± 0,3 | 99,0 ± 0,3 |
| Насыщение О? (%) венозной крови | 75,2 ±1,6 | 77,5 ± 1,3- | 74,5 ± 1,3” | 77,2 ± 1,6” |
**р<0,01 (парный Т-тест, сравнение внутри одной группы до и после лечения) р<0.()1 (парный Т-тест, сравнение внутри одной группы до и после лечения)
Как проиллюстрировано на фиг. 1, введение маннитола и 0,5 М раствора лактата согласно настоящему изобретению (который использован в качестве примера для демонстрации эффективности гипертонического раствора лактата, содержащего от 250 до 2400 ммоль/л лактата или молочной кислоты) приводило к снижению внутричерепного давления примерно на 20% в течение первых 30 мин после введения. Однако, в то время, как маннитол демонстрировал типичный известный «эффект отдачи», означающий, что ВЧД постоянно повышалось в течение следующих 3,5 ч после введения до примерно 90% от начального ВЧД до лечения, то, неожиданно для авторов изобретения, после введения гипертонического раствора лактата ВЧД после первых 30 мин снижалось дальше, что показывает, что лечение гипертоническим раствором лактата оказывает длительное воздействие. Сходным образом, как показано на фиг. 4, введение раствора лактата согласно настоящему изобретению приводило к большему изменению перфузионного мозгового давления (фиг. 4, см. также табл. 3).
Эта длительная и повышенная эффективность 0,5М раствора лактата в отношении снижения ВЧД, обнаруженная в данном исследования, обеспечивает еще одно значительное преимущество. А именно, без каких-либо осложнений можно ввести вторую дозу 0,5 М раствора лактата для дальнейшего снижения ВЧД и, соответственно, для продолжения лечения - то, что вряд ли возможно при стандартном лечении маннитолом. В соответствии с большей способностью лактата к снижению ВЧД, 11 из 12 пациентов, которые получили лечение 0,5 М раствором лактата натрия согласно настоящему изобретению, выжили после травмы мозга, тогда как в результате стандартного лечения маннитолом удалось выжить всего лишь 7 пациентам (фиг. 2, табл. 2). Фиг. 3 и табл. 4 показывают, что применение гипертонического раствора лактата имеет дополнительные преимущества, по сравнению с лечением маннитолом. В то время как осмолярность крови в результате введения маннитола изменялась более чем на 1% (до значения, превышавшего 101%), то в результате введения 1М раствора лактата натрия согласно настоящему изобретению с той же осмолярностью осмолярность крови изменялась всего на 0,5%. Тем не менее, относительная разница в изменении на 50% (с учетом возрастания, вызванного маннитолом) является важной, в частности потому, что меньшее увеличение осмолярности при использовании раствора лактата согласно настоящему изобретению приводит к значительно большему снижению ВЧД. Это также видно при определении гематокрита и концентраций гемоглобина, что показано на фиг. 3 и в табл. 4. Снижение этих значений более чем на 3%, т.е. до 97% от исходного уровня, при лечении маннитолом указывает на довольно значительное разведение крови при инфузии маннитола. В противоположность этому и несмотря на большую эффективность, введение такого же объема 0,5 М раствора лактата натрия привело к снижению гематокрита и уровня гемоглобина всего до примерно 98,5%. Это означает, что гипертонический раствор лактата, например 0,5М раствор (или раствор с любой другой концентрацией в диапазоне от 250 до 2000 мМ, определенной в данном изобретении), не оказывает такого эффекта разведения и, что еще более важно, необходимо вводить меньше инфузионной жидкости. Это, в свою очередь, означает, что побочные эффекты, обусловленные получением дополнительного количества жидкости пациентом, который уже тяжело пострадал и ослаблен из-за травматического повреждения мозга, будут значительно меньше. В свою очередь, это сопровождается значительно меньшими рисками развития (дополнительного) отека мозга, связанного с лечением.
Не желая быть связанными теорией, авторы изобретения полагают, что преимущества лактата обусловлены другим способом его действия, по сравнению с маннитолом. Маннитол не может проникнуть в пораженные клетки мозга и не метаболизируется. Соответственно, маннитол оказывает свое действие исключительно за счет осмотического эффекта, т. е. пока осмотическое давление в кровотоке и внекле
- 7 010948 точном пространстве выше ВЧД, вода будет переходить из внутриклеточного пространства во внеклеточное пространство, а следовательно в кровоток и внеклеточное пространство, из-за разности осмотических давлений. Когда маннитол выводится из кровотока с мочой, разница осмотических давлений уменьшается, что приводит к обратному оттоку воды в клеточное пространство и, за счет этого, к известному «эффекту отдачи». В этой связи следует также отметить, что именно эта разница давлений является той причиной, по которой маннитол можно вводить только два раза, так как разница осмотических давлений крови и мозга уменьшается с каждым введением. В противоположность этому, авторы изобретения полагают, что лактат захватывается и метаболизируется любыми клетками, содержащими митохондрии, включая клетки мозга, в течение первых примерно 4 ч после введения. Однако метаболизируется только лактат-анион (конечными продуктами метаболического пути являются диоксид углерода и вода), тогда как соответствующий противоион, например натрий, остается во внеклеточной жидкости. Для достижения электронейтральности хлорид транспортируется совместно с водой в межклеточное пространство. Это действие показано в двух группах по 40 пациентов в каждой (см. фиг. 8) при исследовании действия на концентрацию хлорида в плазме после инфузии эквимолярных количеств лактата натрия и хлорида натрия (2,5 ммоль/кг массы тела в течение 15 мин). Повышение концентрации хлорида в крови было большим в группе, получившей хлорид натрия, по сравнению с группой, получившей лактат натрия. Однако после введения лактата натрия происходило достоверное повышение концентрации хлорида, что показывает, что хлорид перемещается из внутриклеточной среды во внеклеточную жидкость, так как в случае введения лактата натрия хлорид не вводили. Таким образом, при использовании гипертонической композиции, содержащей лактат, согласно настоящему изобретению потеря воды клеткой обусловлена снижением осмолярности клетки. Поэтому не будет наблюдаться «эффект отдачи», и, соответственно, это обеспечивает возможность введения второй дозы лактата. Наконец, было отмечено, что потребление лактат-иона и повышение концентрации натрия в организме также полезно для предотвращения ацидоза.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение композиции, содержащей от 250 до 2400 ммоль/л Ь-молочной кислоты или Ьлактата и от 2 до 10 ммоль/л иона калия, в качестве ингредиента для производства фармацевтической композиции для лечения отека мозга, причем отек мозга вызван травматическим или нетравматическим повреждением мозга.
- 2. Применение композиции, содержащей от 250 до 2400 ммоль/л Ь-молочной кислоты или Ьлактата и от 2 до 10 ммоль/л иона калия, в качестве ингредиента для производства фармацевтической композиции для лечения травматического повреждения мозга, причем травматическое повреждение мозга является закрытой или открытой черепно-мозговой травмой.
- 3. Применение композиции, содержащей от 250 до 2400 ммоль/л Ь-молочной кислоты или Ьлактата и от 2 до 10 ммоль/л иона калия, в качестве ингредиента для производства фармацевтической композиции для лечения нетравматического повреждения мозга, причем нетравматическое повреждение мозга является инсультом или повреждением, вызванным холодом.
- 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что травматическое повреждение мозга является закрытой или открытой черепно-мозговой травмой.
- 5. Применение по п.1 или 3, отличающееся тем, что производится снижение повышенного внутричерепного давления, вызванного травматическим повреждением мозга.
- 6. Применение по п.1, отличающееся тем, что нетравматическое повреждение мозга является инсультом или повреждением, вызванным холодом.
- 7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата находится в диапазоне от 400 до 1500 ммоль/л.
- 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата находится в диапазоне от 500 до 1500 ммоль/л.
- 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата находится в диапазоне от 800 до 1200 ммоль/л.
- 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата равна 1000 ммоль/л.
- 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что в качестве противоиона для Ьлактата используется ион натрия (Να').
- 12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит ион калия в концентрации от 2,5 до 6 ммоль/л.
- 13. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит ион кальция в концентрации от 2 до 5 ммоль/л.
- 14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что концентрация иона кальция находится в диапазоне от 2,5 до 4 ммоль/л.- 8 010948
- 15. Применение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что композиция является водным раствором.
- 16. Применение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что композиция содержит следующие компоненты в концентрации:1000 ммоль/л Б-лактата,9.4 ммоль/л хлорида (С1-),4 ммоль/л калия (К+),2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и1000 ммоль/л натрия (Να').
- 17. Применение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что композиция содержит следующие компоненты в концентрации:1000 ммоль/л Б-лактата,8,9 ммоль/л хлорида (С1-),3.5 ммоль/л калия (К+),2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и1000 ммоль/л натрия (Να').
- 18. Применение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что композиция содержит следующие компоненты в концентрации:500 ммоль/л Б-лактата,9.4 ммоль/л хлорида (С1-),4 ммоль/л калия (К'),2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и500 ммоль/л натрия (Να').
- 19. Применение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что композиция содержит следующие компоненты в концентрации:500 ммоль/л Б-лактата,8,9 ммоль/л хлорида (С1-),3.5 ммоль/л калия (К'),2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и500 ммоль/л натрия (Να ).
- 20. Применение по любому из пп.1-19, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит осмолит, выбранный из углеводного соединения, желатина, белка сыворотки и их смесей.
- 21. Применение по п.20, отличающееся тем, что углеводное соединение является декстрозой, полидекстрозой, гидроксиэтилкрахмалом, сорбитом, ксилитом или их смесью.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ID20030213 | 2003-05-01 | ||
| PCT/SG2004/000066 WO2004096204A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-03-22 | Lactate containing pharmaceutical composition and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501675A1 EA200501675A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA010948B1 true EA010948B1 (ru) | 2008-12-30 |
Family
ID=33397627
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501675A EA010948B1 (ru) | 2003-05-01 | 2004-03-22 | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение |
| EA200801073A EA013846B1 (ru) | 2003-05-01 | 2004-03-22 | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801073A EA013846B1 (ru) | 2003-05-01 | 2004-03-22 | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080125488A1 (ru) |
| EP (2) | EP1759695A1 (ru) |
| JP (1) | JP5037937B2 (ru) |
| KR (1) | KR101076059B1 (ru) |
| CN (1) | CN1777416B (ru) |
| AR (1) | AR043670A1 (ru) |
| AT (1) | ATE340568T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004233904B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0409867A (ru) |
| CA (1) | CA2523740C (ru) |
| CY (1) | CY1105880T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004002585T2 (ru) |
| DK (1) | DK1617834T3 (ru) |
| EA (2) | EA010948B1 (ru) |
| ES (1) | ES2274438T3 (ru) |
| HK (1) | HK1085942A1 (ru) |
| IL (1) | IL171721A (ru) |
| MA (1) | MA27845A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05011532A (ru) |
| MY (1) | MY140382A (ru) |
| NO (1) | NO20055652L (ru) |
| NZ (1) | NZ543201A (ru) |
| PL (1) | PL1617834T3 (ru) |
| PT (1) | PT1617834E (ru) |
| SG (1) | SG160217A1 (ru) |
| SI (1) | SI1617834T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN05275A1 (ru) |
| TW (1) | TWI290045B (ru) |
| UA (1) | UA86937C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004096204A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200509684B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101448491A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-03 | 伊诺基因卡尔生物技术私人有限公司 | 含有乳酸根和钙的药物组合物及其用途 |
| KR101518014B1 (ko) | 2007-03-30 | 2015-05-06 | 라큐어 에이비 | 부인과 질환의 치료에서의 락트산 올리고머의 용도 |
| AU2010229730A1 (en) * | 2009-03-26 | 2011-10-06 | Pulmatrix, Inc. | Calcium citrate and calcium lactate formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining |
| EP2410981B2 (en) | 2009-03-26 | 2020-02-26 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
| US8758824B2 (en) | 2010-08-30 | 2014-06-24 | Pulmatrix, Inc. | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine |
| WO2012030664A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Pulmatrix, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
| ES2710537T3 (es) | 2010-09-29 | 2019-04-25 | Pulmatrix Operating Co Inc | Polvos secos catiónicos |
| CN107096014B (zh) | 2010-09-29 | 2022-07-15 | 普马特里克斯营业公司 | 吸入用单价金属阳离子干粉剂 |
| ES2396650B2 (es) * | 2011-07-21 | 2013-07-16 | Universidad Complutense De Madrid | Uso de una composición en la elaboración de una solución de diálisis para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares mediante diálisis peritoneal. |
| CN104487075A (zh) | 2012-02-29 | 2015-04-01 | 普马特里克斯公司 | 可吸入干粉剂 |
| ES2699646T3 (es) * | 2012-05-08 | 2019-02-12 | Aeromics Inc | Compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por acuaporina |
| JP2015531754A (ja) * | 2012-08-01 | 2015-11-05 | ピュラック バイオケム ビー． ブイ． | 乳酸塩粉末及びそれを製造する方法 |
| US9897609B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-02-20 | Run Them Sweet, LLC | Systems and apparatus to estimate nutritional needs of human and other patients and to support such nutritional needs |
| US9232815B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-01-12 | Run Them Sweet, LLC | Blood lactate range targets and nutritional formulations and protocols to support patients |
| US9500657B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-11-22 | Run Them Sweet Llc | Formulations containing labels for medical diagnostics |
| EP2754356A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-16 | Purac Biochem N.V. | Improved nisin production process |
| EP2769630B1 (en) | 2013-02-26 | 2016-04-27 | Purac Biochem N.V. | Improved nisin production process |
| WO2014165303A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Pulmatrix, Inc. | Tiotropium dry powders |
| US9827253B2 (en) | 2013-11-06 | 2017-11-28 | Aeromics, Inc. | Prodrug salts |
| WO2015182815A1 (ko) * | 2014-05-26 | 2015-12-03 | 한국생명공학연구원 | Ndrg3 발현 또는 활성 촉진제를 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| EP3481216B2 (en) | 2016-07-07 | 2024-03-06 | DSM IP Assets B.V. | Process for obtaining a rapeseed protein isolate and protein isolate thereby obtained |
| US10124021B2 (en) * | 2016-12-23 | 2018-11-13 | Andrew L. Gostine | Intravenous fluid |
| WO2020163654A1 (en) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Paul Leo Mcgrane | Biologically modified vascular grafts for improved bypass surgery outcomes |
| EP4093507A4 (en) * | 2020-01-24 | 2024-02-28 | Daniel Q Barkey | WEIGHT LOSS COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2023114375A2 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Alveolus Bio, Inc. | Inhalable or ingestible lactic acid compositions for the treatment of chronic lung disease |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100677A (en) * | 1985-12-18 | 1992-03-31 | Veech Richard L | Fluid therapy with various organic anions |
| EP0736256A1 (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-09 | Clintec Nutrition Company | Enantiomerically-enhanced nutritional energy substrates |
| JPH0940554A (ja) * | 1995-08-03 | 1997-02-10 | Nissho Corp | グルタミンを含む輸液及びその製造方法 |
| WO1998008500A1 (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hypertonic arginine compositions and methods |
| EP1078636A1 (en) * | 1998-05-15 | 2001-02-28 | Chaoying Zhao | Novel pharmaceutical composition for use in emergency treatment and preparation method thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0441119A3 (en) * | 1990-01-09 | 1992-10-14 | Richard D. Levere | The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders |
| US5248507A (en) * | 1991-05-31 | 1993-09-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock |
| JPH05255092A (ja) * | 1992-03-17 | 1993-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 腸管洗浄用組成物 |
| US5702880A (en) * | 1993-06-04 | 1997-12-30 | Biotime, Inc. | Blood substitute comprising 0-5 mM K+ |
| US6436444B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-08-20 | Ecolab Inc. | Acidic aqueous chlorite teat dip providing shelf life sanitizing capacity and tissue protection |
| RU2136293C1 (ru) * | 1998-08-04 | 1999-09-10 | Открытое акционерное общество "Биохимик" | Способ получения заменителя плазмы крови |
-
2004
- 2004-03-22 UA UAA200511417A patent/UA86937C2/ru unknown
- 2004-03-22 PT PT04722501T patent/PT1617834E/pt unknown
- 2004-03-22 WO PCT/SG2004/000066 patent/WO2004096204A1/en active IP Right Grant
- 2004-03-22 AT AT04722501T patent/ATE340568T1/de active
- 2004-03-22 BR BRPI0409867-6A patent/BRPI0409867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-22 EA EA200501675A patent/EA010948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-22 SG SG200717319-8A patent/SG160217A1/en unknown
- 2004-03-22 CN CN2004800110612A patent/CN1777416B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-22 SI SI200430136T patent/SI1617834T1/sl unknown
- 2004-03-22 EA EA200801073A patent/EA013846B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-22 MX MXPA05011532A patent/MXPA05011532A/es active IP Right Grant
- 2004-03-22 DK DK04722501T patent/DK1617834T3/da active
- 2004-03-22 DE DE602004002585T patent/DE602004002585T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-22 ES ES04722501T patent/ES2274438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-22 PL PL04722501T patent/PL1617834T3/pl unknown
- 2004-03-22 EP EP06121128A patent/EP1759695A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-22 CA CA2523740A patent/CA2523740C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-22 EP EP04722501A patent/EP1617834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-22 US US10/555,196 patent/US20080125488A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-22 AU AU2004233904A patent/AU2004233904B2/en not_active Ceased
- 2004-03-22 JP JP2006508059A patent/JP5037937B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-22 MY MYPI20040998A patent/MY140382A/en unknown
- 2004-03-22 AR ARP040100933A patent/AR043670A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-22 NZ NZ543201A patent/NZ543201A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-23 TW TW093107705A patent/TWI290045B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 TN TNP2005000275A patent/TNSN05275A1/en unknown
- 2005-11-01 IL IL171721A patent/IL171721A/en active IP Right Grant
- 2005-11-01 KR KR1020057020706A patent/KR101076059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-11-30 NO NO20055652A patent/NO20055652L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-30 ZA ZA200509684A patent/ZA200509684B/en unknown
- 2005-12-01 MA MA28632A patent/MA27845A1/fr unknown
-
2006
- 2006-07-24 HK HK06108198A patent/HK1085942A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 CY CY20061101847T patent/CY1105880T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100677A (en) * | 1985-12-18 | 1992-03-31 | Veech Richard L | Fluid therapy with various organic anions |
| EP0736256A1 (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-09 | Clintec Nutrition Company | Enantiomerically-enhanced nutritional energy substrates |
| JPH0940554A (ja) * | 1995-08-03 | 1997-02-10 | Nissho Corp | グルタミンを含む輸液及びその製造方法 |
| WO1998008500A1 (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hypertonic arginine compositions and methods |
| EP1078636A1 (en) * | 1998-05-15 | 2001-02-28 | Chaoying Zhao | Novel pharmaceutical composition for use in emergency treatment and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| "Liq. compsn. for treating obesity and constipation - contain edible fibre and lactic acid" DERWENT, 5 October 1993 (1993-10-05), XP002242137, abstract * |
| DATABASE MEDLINE 'Online! US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; November 1995 (1995-11), ZHU S. ET AL.: "'Effects of resuscitation with hypertonic sodium lactate dextran 70 on cardiac function in severely burned dogs!" XP002290031, Database accession no. NLM8728930, abstract & ZHONGHUA ZHENG XING SHAO SHANG WAI KE ZA ZHI = ZHONGHUA ZHENG XING SHAO SHANG WAIKF 'I.E. WAIKE! ZAZHI = CHINESE JOURNAL OF PLASTIC SURGERY AND BURNS/'CHUNG-HUA CHENG HSING SHAO SHANG WAI K'O TSA CHIH PIEN CHI WEI YUAN HUI PIEN CH NOV 1995, vol. 11, no. 6, November 1995 (1995-11), pages 430-432, ISSN: 1000-7806 * |
| DATABASE WPI Section Ch, Week 199716, Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B05, AN 1997-175598, XP002290032 & JP 09 040554 A (NISSHO KK) 10 February 1997 (1997-02-10), abstract * |
| EBIHARA K.: "Effect of lactic acid on postprandial plasma-glucose and -insulin responses in rats administered glucose solution" NUTRITION RESEARCH 1996 UNITED STATES, vol. 16, no. 9, 1996, pages 1575-1585, XP009034137, ISSN: 0271-5317, abstract, 'Materials and Methods' * |
| KING P. ET AL.: "Intravenous lactate prevents cerebral dysfunction during hypoglycaemia in insulin-dependent diabetes mellitus" CLINICAL SCIENCE (LONDON), vol. 94, no. 2, February 1998 (1998-02), pages 157-163, XP009034382, ISSN: 0143-5221, the whole document * |
| KING P. ET AL.: "The effect of intravenous lactate on cerebral function during hypoglycaemia" DIABETIC MEDICINE 1997 UNITED KINGDOM, vol. 14, no. 1, 1997, pages 19-28, XP009034431, ISSN: 0742-3071, the whole document * |
| ROTTO D.M. ET AL.: "EFFECT OF METABOLIC PRODUCTS OF MUSCULAR CONTRACTION ON DISCHARGE OF GROUP III AND IV AFFERENTS" JOURNAL OF APPLIED PHYSIOLOGY, vol. 64, no. 6, 1988, pages 2306-2313, XP009034139, ISSN: 8750-7587, abstract, page 2307, left-hand column, paragraph 2, page 2307, right-hand column, paragraphs 1, 2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA010948B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение | |
| US8835508B2 (en) | Stable aqueous solution containing sodium pyruvate, and the preparation and use thereof | |
| US6986905B1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating and saving and the method for the preparation thereof | |
| EP0587815B1 (en) | Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock | |
| DE69932860T2 (de) | Verwendung von l-carnitin und seinen alkanoyl-derivaten als osmotisches mittel in lösungen für medizinische verwendung | |
| US20090285909A1 (en) | Lactate and Calcium Containing Pharmaceutical Composition and Uses Thereof | |
| JPH02191212A (ja) | ３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤 | |
| RU2796724C1 (ru) | Многокомпонентный инфузионный раствор электролитов в комбинации с биологически активными компонентами для внутривенного введения | |
| KR20080109044A (ko) | 락테이트 및 칼슘 함유 약학 조성물 및 그의 용도 | |
| NZ572358A (en) | Lactate and calcium containing pharmaceutical composition and uses thereof | |
| Gantner | Postoperative fluid therapy | |
| JPS63264410A (ja) | 体液の酸性過多を治療するための調剤薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |