EA013846B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA013846B1 EA013846B1 EA200801073A EA200801073A EA013846B1 EA 013846 B1 EA013846 B1 EA 013846B1 EA 200801073 A EA200801073 A EA 200801073A EA 200801073 A EA200801073 A EA 200801073A EA 013846 B1 EA013846 B1 EA 013846B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- lactate
- concentration
- pharmaceutical composition
- lactic acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 105
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 230000009429 distress Effects 0.000 claims abstract description 10
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 34
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 19
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 16
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- -1 carbohydrate compound Chemical class 0.000 claims description 9
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims description 2
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims 4
- 108010078678 Osmolite Proteins 0.000 claims 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 91
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 30
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 30
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 30
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 30
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 21
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 15
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 15
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 14
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 14
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 6
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027066 STING-associated vasculopathy with onset in infancy Diseases 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000671 osmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 250-2400 ммоль/л L-молочной кислоты или L-лактата, 2-10 ммоль/л иона калия и, факультативно, 2-5 ммоль/л катиона кальция, и ее применению для лечения пациента во время хирургического вмешательства, для послеоперационного лечения пациента или для лечения острого гемодинамического дистресса.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лактат, и к ее применению для лечения пациента во время хирургического вмешательства, для послеоперационного лечения пациента или для лечения острого гемодинамического дистресса.
Предшествующий уровень техники
Молочная кислота, как таковая или в форме ее аниона, лактат-аниона, или его солей, нашла широкое применение в области фармакологии. Традиционно лактат-анион используется как буферный агент в композициях для диализа, см., например, Сйипд с1 а1. Регй. Όί;·ι1. Ιηΐ. 2000, 20 §ирр1. 5: §57-67, или патент США 6610206. Лактат также является ингредиентом в лактатном растворе Рингера - растворе, который изотоничен крови человека (содержит 130 ммоль/л №1'. 5,4 ммоль/л К+, 1,85 ммоль/л Са2+, 27 ммоль/л лактата и 112 ммоль/л С1-) и используется в качестве физиологического солевого раствора для внутривенной инфузии при гиповолемии. Кроме того, лактат был описан в патенте США 5100677 как постоянный моноанионный метаболит, выбранный из группы, состоящей из пирувата, лактата, ббетагидроксибутирата, ацетоацетата, который можно использовать для жидкостной терапии. Согласно этому патенту, раствор, содержащий от 0,01 до 2400 ммоль/л Ь-лактата, можно использовать для парентерального, перорального введения, диализа и ирригационной терапии. Специфическими примерами состояний, которые можно лечить согласно этому патенту США, являются ацидоз, дегидратация, дефицит электролитов крови, шок, недостаточное питание и уремия.
Недавно лактат-анион также был предметом исследований у пациентов, перенесших операции на сердце. В этом исследовании метаболические и гемодинамические эффекты 1 М гипертонического раствора лактата (содержащего 90 г лактата и 23 г натрия в одном литре) исследовали в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших избирательное аортокоронарное шунтирование (САБО) (МийаТа, I. апб Ьеуегуе, Х.М. §йоск, 18, 306-310, 2002). На основании этого исследования авторы пришли к выводу о том, что гипертонический раствор лактата безопасен и хорошо переносится пациентами, перенесшими хирургическую операцию этого типа.
Сущность изобретения
Однако несмотря на эти выдающиеся результаты, по-прежнему остается желательным иметь такую лактатсодержащую композицию, которую было бы легко производить, легко использовать и которая была бы подходящей для лечения пациента во время хирургического вмешательства, для послеоперационного лечения пациента или для лечения острого гемодинамического дистресса. Поэтому задача настоящего изобретения состоит в разработке такой композиции.
Эта задача была решена, среди прочего, посредством фармацевтической композиции, имеющей признаки соответствующего независимого пункта формулы изобретения. Такой композицией является фармацевтическая композиция, содержащая от 250 до 2400 ммоль/л молочной кислоты или лактата и от 2 до 10 ммоль/л калия. Кроме того, изобретение также относится к применению указанной композиции для лечения пациента во время хирургического вмешательства, для послеоперационного лечения пациента или для лечения острого гемодинамического дистресса. Соответственно, подходящая фармацевтическая композиция, используемая для такого лечения, может содержать только лактат или молочную кислоту в специфическом диапазоне концентраций в качестве единственного (фармацевтически активного) компонента, т. е. она может не содержать калия.
Изобретение также основано на неожиданном открытии, состоящем в том, что гипертонические лактатсодержащие композиции (композиции, которые содержат лактат в качестве активного ингредиента в концентрациях, указанных выше) находят разнообразные применения и обладают высокой эффективностью при таких показаниях, как лечение повышенного внутричерепного кровяного давления (1СР) или отека мозга, который может быть вызван хирургическим вмешательством, или лечение острого гемодинамического дистресса, вызванного, например, множественными травмами, шоком или послеоперационными ситуациями.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В предпочтительных примерах осуществления изобретения концентрация молочной кислоты или лактат-аниона находится в диапазоне от примерно 350 до примерно 2000 ммоль/л, или от примерно 400 до примерно 1500 ммоль/л, или от примерно 500 до примерно 1500 ммоль/л. В других предпочтительных примерах осуществления концентрация молочной кислоты или лактат-аниона находится в диапазоне от примерно 800 до примерно 1200 ммоль/л. Было обнаружено, что для некоторых примеров осуществления изобретения наиболее подходящей является концентрация молочной кислоты или лактата, равная примерно 500 или примерно 1000 ммоль/л. Тем не менее, в зависимости от конкретного применения, а также от тяжести состояния и от индивидуума, нуждающегося в лечении, можно выбрать любую подходящую концентрацию лактата в диапазоне от 250 до 2400 ммоль/л. Соответственно, любую концентрацию лактата в этом диапазоне, например 300, 500, 800 или 2200 ммоль/л лактата, можно использовать в комбинации с любыми концентрациями других ингредиентов, которые могут присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению, например с любой концентрацией калия, которая находится в диапазоне от 2 до 10 ммоль/л, или с концентрацией кальция, которая находится в диапазоне от примерно 2 до примерно 5 ммоль/л (см. ниже).
- 1 013846
В этой связи следует также отметить, что термин лактат включает в себя обе энантиомерные формы, т.е. Ό-лактат и Ь-лактат, из которых предпочтителен Ь-лактат. Тем не менее, если Ό-лактат присутствует в количествах, не оказывающих неблагоприятного или токсического эффекта на пациента, нуждающегося в лечении, то в настоящем изобретении можно также использовать смесь Ь- и Ό-лактата. Термин молочная кислота, соответственно, также включает в себя Ό-молочную и Ь-молочную кислоты, и, кроме того, он включает в себя полимерные или олигомерные формы молочной кислоты, например полимолочную кислоту (полилактат). Кроме того, в объем термина молочная кислота входят также производные молочной кислоты, такие как сложные эфиры молочной кислоты. Примерами таких сложных эфиров являются метиллактат, этиллактат или сложные эфиры молочной кислоты с полиолами, такими как глицерин. Кроме того, применение смесей молочной кислоты, производных молочной кислоты, таких как ее сложные эфиры, и лактата также входит в объем изобретения, т.е. фармацевтическая композиция может содержать молочную кислоту, полимолочную кислоту и соль - лактат.
Для достижения электронейтральности композиции согласно настоящему изобретению (особенно в том случае, если композиция имеет форму жидкости) в композиции присутствует также катион, например катион аммония, диметиламмония, диэтиламмония, натрия или смесь таких катионов, если использован лактат. В некоторых примерах осуществления изобретения в качестве противоиона для лактатаниона предпочтительно использовать ион натрия, т. е. в этих случаях концентрация натрия идентична выбранной концентрации лактата. По этой причине лактат натрия является предпочтительным соединением, используемым для приготовления композиции согласно настоящему изобретению. Если используется молочная кислота, то для достижения электронейтральности нет необходимости в присутствии никакого другого катиона (кроме протонов или Н3О+, которые образуются при диссоциации молочной кислоты). Однако, если это желательно, то физиологически полезные катионы, описанные ниже, могут присутствовать в дополнение к молочной кислоте, если в качестве активного ингредиента согласно настоящему изобретению использована молочная кислота.
Кроме того, композиция также содержит калий. Было обнаружено, что присутствие калия полезно, в частности, для предотвращения гипокалиемии, которая может возникнуть при лечении только гипертоническим раствором лактата натрия. В некоторых примерах осуществления изобретения концентрация калия в композиции согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от 2,5 до 6 ммоль/л, тогда как в других примерах осуществления изобретения предпочтительной является концентрация калия, равная примерно 3,5 ммоль/л или примерно 4 ммоль/л.
Композиция согласно настоящему изобретению может также содержать кальций в концентрации от примерно 2 до примерно 5 ммоль/л. В некоторых примерах осуществления композиции согласно настоящему изобретению, в которых использован кальций, предпочтительна концентрация кальция, лежащая в диапазоне от 2,5 до 4 ммоль/л. Для некоторых применений особо предпочтительна концентрация кальция, равная 2,7 ммоль/л. Было обнаружено, что комбинация метаболизируемого лактат-аниона и иона кальция в определенном диапазоне концентраций резко усиливает гемодинамическую функцию пациента. Например, совместное присутствие лактата и кальция значительно усиливает сокращения сердечной мышцы (из-за инотропного эффекта). Кроме того, эта комбинация снижает тонус как во всем кровеносном русле, так и в сосудах легких (снижение сопротивления сосудов), что приводит к значительному увеличению сердечного выброса, даже у пациентов с сердечной недостаточностью (см. пример 3). В этой связи следует отметить, что композиция, описанная в данной работе, оказывает заметное антиишемическое/антиоксидантное действие и поэтому может быть использована для восстановления пострадавших пациентов после ишемически-реперфузионного поражения (см. пример 4). В этой связи следует также отметить, что композиция согласно настоящему изобретению также оказывает значительное объемное воздействие (восстановление количества жидкости), что превращает ее в привлекательное средство для лечения больных, нуждающихся в инфузии жидкости, например для реанимации. Неожиданно оказалось, что это объемное действие сильнее, чем гемодинамическое действие известных кристаллоидных растворов, таких как раствор маннитола. Было показано, что для получения одинакового гемодинамического действия необходимо всего 50-70% объема этого стандартного раствора (см. пример 2). Такое уменьшение объема приводит, например, к значительному снижению стресса, который представляет для пациента процедура, поскольку почками должно быть очищено меньше жидкости, или потому что снижаются риски возникновения опуханий и отеков. Соответственно, композиция согласно настоящему изобретению может значительно снизить вероятные побочные эффекты лечения. Наконец, неожиданно было обнаружено, что композиция согласно настоящему изобретению способна сильно снижать внутричерепное давление во время его острого повышения (из-за травмы мозга). Было показано, что это снижение является более выраженным и более длительным, чем действие маннитола - стандартного препарата для лечения этого расстройства, который использовали до настоящего времени (см. пример 2).
Кроме вышеописанных компонентов композиция согласно настоящему изобретению обычно содержит хлорид (С1-) в качестве отрицательно заряженного противоиона для катионов калия и кальция.
Согласно описанному выше, композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать в виде водного раствора.
В одном особо предпочтительном примере осуществления изобретения композиция согласно на
- 2 013846 стоящему изобретению содержит вышеуказанные ингредиенты в следующих концентрациях:
10ОО ммоль/л лактата,
9.4 ммоль/л хлорида (СГ), ммоль/л калия (К*),
2,7 ммоль/л кальция (Са2*), и 10ОО ммоль/л натрия (Νθ4).
В другом особо предпочтительном примере осуществления изобретения композиция содержит эти ингредиенты в следующих концентрациях:
1000 ммоль/л лактата,
8,9 ммоль/л хлорида (СГ),
3.5 ммоль/л калия (К*),
2,7 ммоль/л кальция (Са2*), и
1000 ммоль/л натрия (Иа+).
В следующем особо предпочтительном примере осуществления изобретения в композиции использованы следующие концентрации:
500 ммоль/л лактата,
8,9-9,4 ммоль/л хлорида (СГ),
3,5-4 ммоль/л калия (К4),
2,7 ммоль/л кальция (Са24), и
500 ммоль/л натрия (Ма*).
Еще одним примером предпочтительного осуществления изобретения является композиция, имеющая следующие концентрации:
750 ммоль/л лактата,
8,9-9,4 ммоль/л хлорида (СГ),
3,5-4 ммоль/л калия (К4),
2,7 ммоль/л кальция (Са24), и
750 ммоль/л натрия (№4).
Композиция может также содержать другие ингредиенты, например другие физиологически активные катионы, такие как магний или цинк. Магний может присутствовать в концентрации примерно до 34 ммоль/л. Композиция может также содержать фосфат, в дополнение к этим физиологически активным катионам или независимо от их присутствия. Фосфат может быть добавлен в любой подходящей форме, например в виде первичного кислого фосфата или вторичного кислого фосфата. Примерами подходящих фосфатных солей являются №1Н2РО4 и Να2ΗΡΟ4. Если фосфат присутствует, его обычно используют в концентрации до 5 ммоль/л. Другим соединением, которое также может быть добавлено к композиции согласно настоящему изобретению в концентрации примерно до 5 ммоль/л, является АТФ. АТФ может быть использована в форме ее магниевой соли.
Другими подходящими добавками, которые могут быть включены в композицию, являются вещества, оказывающие осмотический эффект (осмолиты и онкотические вещества) и, соответственно, способные усиливать осмотический эффект композиции согласно настоящему изобретению. Примерами таких осмолитов и онкотических веществ являются углеводные соединения, желатин, белки сыворотки, такие как альбумин, или их смеси. Примерами подходящих углеводных соединений являются сорбит, ксилит, декстроза, полидекстроза, модифицированный и немодифицированный крахмал, например гидроксиэтилкрахмал (НЕ8), или смеси этих углеводных соединений. Эти углеводы могут обычно присутствовать в концентрации примерно до 10% (мас./об.). Например, типичная концентрация гидроксиэтилкрахмала равна 6% (мас./об.). Если в качестве добавки выбрано другое онкотическое вещество, например желатин, оно обычно присутствует в количестве, примерно равном 3,5 или 4%.
Как уже отмечено, композицию согласно настоящему изобретению можно использовать для реанимации и для внутриоперационного (во время хирургического вмешательства) и послеоперационного лечения пациентов. Соответственно, композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в экстренных случаях (например, для лечения повышенного внутричерепного давления, что подробно обсуждается ниже), в качестве средства для палат интенсивной терапии (1СИ).
Неожиданно для авторов настоящего изобретения было обнаружено, что фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению не только способна значительно снизить повышение внутричерепного давления (1СР, ВЧД), вызванное травматическим повреждением мозга, но ее эффективность превышает эффективность маннитола, использование которого является стандартным осмотерапевтическим приемом для снижения повышенного ВЧД.
Было обнаружено, что композицию согласно настоящему изобретению можно использовать для ле
- 3 013846 чения любой формы острого гемодинамического дистресса. Этот острый стресс может быть вызван, например, множественными травмами, послеоперационными состояниями, септическим шоком, респираторными заболеваниями или синдромом острого респираторного дистресса.
В соответствии с вышеописанным композицию согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде жидкости. Для этой цели может быть использован любой подходящий способ введения жидкости пациенту. Предпочтительно композицию следует вводить парентерально посредством инфузии или инъекции (например, посредством внутривенного, внутримышечного или внутрикожного введения). При внутривенном введении композиция согласно настоящему изобретению может быть введена в виде болюсной инфузии или болюсной инъекции. Типичная максимальная дневная доза лактата находится в диапазоне от примерно 4,5 до 7,5 ммоль/кг массы тела/день или в пересчете на массу тела, равную 70 кг, она составляет 0,315-0,525 моль лактата/день. В том случае, если для лечения пациента используется композиция, содержащая 500 мМ лактата, как описано в настоящем изобретении, можно вводить количество, равное 4,5 ммоль/кг массы тела в день, посредством болюсной инфузии в течение 15-20 мин с использованием дозы от 3 до 5 мл раствора/кг массы тела. Конечно, можно использовать и другие дозы, в зависимости от специфического состояния и пациента, подлежащих лечению. Для лечения инсульта типичная доза композиции, содержащей 500 мМ лактата, равна 10 мл раствора/кг массы тела/ч, т.е. 5 ммоль/кг массы тела/ч. Соответственно, если используется 1 М раствор лактата, то же количество лактата может быть введено со скоростью 5 мл/кг массы тела/ч. Если в композиции согласно настоящему изобретению использован полилактат, предпочтительным путем введения является пероральное введение.
В контексте изобретения также описан способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей 250-2000 ммоль/л молочной кислоты или лактата, 2-10 ммоль/л калия и, если он используется, также 2-5 ммоль/л кальция. Этот способ включает в себя в предпочтительном примере осуществления изобретения обеспечение соответствующих количеств лактата натрия или молочной кислоты, хлорида калия и, факультативно, хлорида кальция и растворение этих соединений в фармацевтически приемлемом растворителе. В этой связи следует отметить, что ингредиенты, необходимые для приготовления жидкой композиции согласно настоящему изобретению, например лактат натрия, молочная кислота, хлорид кальция и хлорид калия могут быть также смешаны в форме твердых веществ, а затем эту смесь можно растворить в фармацевтически приемлемом растворителе непосредственно перед введением нуждающемуся в ней пациенту. Соответственно, фармацевтическая композиция, содержащая лактат или молочную кислоту и калий (и, факультативно, также дополнительные ингредиенты, такие как кальций или магний или осмолитический агент) в твердой форме, также входит в объем настоящего изобретения. При некоторых обстоятельствах, например если ограничен размер склада, приготовление твердой смеси компонентов композиции согласно настоящему изобретению с последующим приготовлением из нее жидкости по мере необходимости может быть преимуществом.
В принципе, для приготовления композиции согласно настоящему изобретению может быть использована любая подходящая комбинация соединений, дающая композицию желаемого состава. Например, композиция может быть приготовлена из молочной кислоты, лактата натрия, хлорида кальция (х2 Н2О) и хлорида калия. Альтернативно, для приготовления композиции согласно настоящему изобретению может быть также использована смесь лактата кальция, лактата натрия и хлорида натрия.
Растворителем может быть любой подходящий фармацевтически приемлемый растворитель, например вода или смесь воды с органическим растворителем, таким как этанол, если этот растворитель способен растворять твердые компоненты, в частности компоненты композиции, в заданных количествах. В типичном случае растворителем является деионизированная, один или два раза дистиллированная или профильтрованная через микрофильтр вода такой степени чистоты, которая приемлема для фармацевтических композиций. Приготовленная на ней жидкая композиция может быть дополнительно обработана, например посредством тепловой стерилизации или стерилизующей фильтрации, перед введением пациенту. Примером предпочтительного растворителя/фармацевтического носителя, используемого для приготовления композиции согласно настоящему изобретению, является стерильная вода для инъекций (ΑΕΊ) по классификации Фармакопеи Соединенных Штатов Америки (И8Р).
Изобретение далее проиллюстрировано приложенными рисунками и последующими не ограничивающими его примерами.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 демонстрирует изменение внутричерепного давления в группе из 12 пациентов, перенесших травму мозга, после получения ими инфузии композиции согласно настоящему изобретению (черные квадратики, состав композиции - 500 ммоль/л лактата, 9,4 ммоль/л С1-, 4 ммоль/л К+, 2,7 ммоль/л Са2+ и 500 ммоль/л Να'), по сравнению с группой из 12 пациентов, также перенесших травму мозга, которые получали стандартное лечение маннитолом (пустые квадратики).
Фиг. 2 демонстрирует частоту выживания (выживаемость) в группе из 12 пациентов, перенесших травму мозга, которых лечили композицией согласно настоящему изобретению, по сравнению с группой из 12 пациентов, получавших лечение маннитолом.
Фиг. 3 демонстрирует изменение осмолярности крови и изменение гематокрита (Н1е) и концентра
- 4 013846 ции гемоглобина в крови при лечении композицией согласно настоящему изобретению (пустые столбики) по сравнению со стандартным лечением маннитолом (черные столбики).
Фиг. 4 демонстрирует изменение перфузионного давления в мозге в группе из 12 пациентов, перенесших травму мозга, которые получали лечение композицией согласно настоящему изобретению (пустые столбики), по сравнению с группой пациентов, получавших лечение маннитолом (черные столбики).
Фиг. 5 демонстрирует действие композиции согласно настоящему изобретению (содержащей 500 ммоль/л лактата, 9,4 ммоль/л С1-, 4 ммоль/л К+, 2,7 ммоль/л Са2+ и 500 ммоль/л Να', пустые кружки) на среднее артериальное давление (МАР, фиг. 5А), частоту сердечных сокращений (НЯ, в ударах в минуту, фиг. 5В), сердечный индекс (С1, фиг. 5С) и индекс системного сосудистого сопротивления (8УЯ1, фиг. 5Ό) при введении ее группе из 110 пациентов после хирургических операций на сердце, по сравнению с введением лактатного раствора Рингера (пустые квадратики) контрольной группе пациентов, которая также состояла из 110 человек.
Фиг. 6 демонстрирует действие композиции, введенной 110 пациентам после хирургических операций на сердце, на индекс легочного сосудистого сопротивления (РУЯ1) по сравнению с действием введенного лактатного раствора Рингера.
Фиг. 7 демонстрирует действие композиции, введенной 110 пациентам после хирургических операций на сердце, на заклинивающее давление в легочных капиллярах по сравнению с действием введенного лактатного раствора Рингера (пустые квадратики).
Фиг. 8 демонстрирует общий объем гипертонической лактатной композиции согласно настоящему изобретению (черные столбики), инфузированный 110 пациентам, по сравнению с общим объемом инфузии лактатного раствора Рингера (пустые столбики), а также объем выделенной мочи (фиг. 8А) и жидкостное равновесие (фиг. 8С) в обеих группах, каждая из которых состояла из 110 пациентов, тогда как фиг. 8Ό, Е и Е демонстрируют изменение содержания гемоглобина (НЬ) (фиг. 8Е), концентрации лактата в крови (фиг. 8Е) и концентрации натрия (фиг. 8Е) в ходе инфузии пациентам после операции композиции согласно настоящему изобретению, использованной в этом исследовании, по сравнению с лактатным раствором Рингера (пустые квадратики).
Фиг. 80 демонстрирует изменение концентрации хлорида в крови (в ммоль/л) (до и после инфузии) в двух группах, каждая из которых содержала по 40 пациентов, получавших инфузии композиции согласно настоящему изобретению, содержавшей лактат натрия (2,5 ммоль/кг массы тела в течение 15 мин; пустые столбики), или композиции, содержавшей хлорид натрия (2,5 ммоль/кг массы тела в течение 15 мин, черные столбики).
Фиг. 9 демонстрирует действие лактата (5 мМ в перфузионной среде, черные квадратики) в модели ишемии ίη νίίτο (перфузируемые сердца крыс) на произведение частота-давление (ЯЯР, фиг. 9А), диастолическое давление (фиг. 9В) и частоту сердечных сокращений (в ударах в минуту), по сравнению с перфузионной средой (контроль), содержащей 5,5 мМ глюкозы и 0,2 мМ гексановой кислоты.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Приготовление фармацевтической композиции.
500 л композиции, содержавшей следующие компоненты в следующих концентрациях: 500 ммоль/л лактата, 9,4 ммоль/л хлорида (С1-), 4 ммоль/л калия (К+), 2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и 500 ммоль/л натрия (Να') (что дает осмолярность, равную 1008 ммоль/л), было приготовлено с использованием раствора Ьлактата натрия (50 мас.%), СаС12х2Н2О (чистота 96,5%), КС1 (чистота 99,85%) и воды для инъекций следующим образом.
400 кг воды для инъекций налили в стерилизованный бак для смешивания при температуре от 30 до 40°С. Затем при перемешивании было непрерывно добавлено 103,6 кг хлорида кальция, 56,2 кг раствора лактата и 150 кг хлорида калия. После завершения добавления ингредиентов перемешивание продолжали в течение 45 мин при 38°С. Затем добавили остальные 56,60 кг воды для инъекций с получением композиции, имевшей указанные концентрации.
Пример 2. Лечение повышенного внутричерепного давления, вызванного травмой мозга.
В этом исследовании фармацевтическую композицию, приготовленную так, как описано в примере 1 (содержащую 500 ммоль/л лактата, 9,4 ммоль/л хлорида (С1-), 4 ммоль/л калия (К+), 2,7 ммоль/л кальция (Са2+) и 500 ммоль/л натрия (Να')), использовали для лечения пациентов, перенесших повреждение мозга (травму мозга). В это исследование были включены пациенты, демографические данные которых приведены в табл. 1, перенесшие тяжелую травму головы (с оценкой по шкале комы Глазго (ОС8) < 9 или аномальными результатами компьютерно-томографического (КТ) сканирования мозга), которые получали лечение указанной композицией или стандартным раствором маннитола (20% мас./об.), если у них обнаруживалось внутричерепное давление (1СР) < 20 мм рт.ст. (которое считается опасным для жизни). С этой целью композицию согласно настоящему изобретению или маннитол вводили (инфузировали) группам, каждая из которых содержала по двенадцать пациентов, и измеряли ВЧД через каждые 15 мин. Если ВЧД пациента повышалось до 30 мм рт.ст. или не снижалось более чем на 5 мм рт.ст., процедуру заменяли на противоположную, т.е. если лечение пациента маннитолом не приводило к успеху, то пациент получал инфузию гипертонического раствора лактата согласно настоящему изобретению, и
- 5 013846 наоборот.
Таблица 1 Демографические данные (среднее значение±стандартная ошибка среднего) пациентов, получавших лечение
| Группа, получавшая лечение маннитолом | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата | |
| Возраст (в годах) | 35 ±4 | 39,6 ± 4,9 |
| Оценка тяжести состояния (108 II) | 43,8 ± 3,6 | 48,7 ± 2,6 |
| ОСЗ | 5,4 ± 0,5 | 5,2 ±0,5 |
| КТ-сканирование (ΤϋΒ) | 3 ± 0,2 | 5,2 ±0,5 |
| Количество эпизодов 1СН | 25 | 26 |
СС8 = шкалы комы Глазго;
1СН = внутричерепная гипертензия.
Результаты этого исследования, в котором 12 пациентов получили лечение маннитолом или гипертоническим раствором лактата согласно настоящему изобретению, показаны на фиг. 1-4 и в табл. 2-5.
Таблица 2
Результаты лечения
| Группа, получавшая лечение маннитолом, η = 11 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, η = 13 | |
| Число выживших | 7 из 11 | 12 из 13 |
| Число замен препарата | 4 из 11 | 6 из 13 |
| Число успешных процедур (из общего числа процедур) | 14 из 25 | 19 из 26 |
| Число успешных процедур (только первая процедура) | 5 из 11 | 11 из 13 |
Таблица 3
Внутричерепное давление (ВЧД) и СРР до и после лечения
| Группа, получавшая лечение маннитолом, п =25 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, η = 26 | |
| ВЧД (мм рт. ст.) до лечения | 31 ± 1,8 | 31,9 ±2,5 |
| ВЧД (мм рт. ст.) после лечения | 25,7 ±1,7 | 25,2 ±1,9 |
| СРР (мм рт. ст.) до лечения | 67,6 ± 2,2 | 65,8 ± 2,3 |
| СРР (мм рт. ст.) после лечения | 73,2 ±2,4 | 72,3 ± 2,3 |
** р<0,01 (парный Т-тест, сравнение внутри одной группы до и после лечения); СРР = перфузионное мозговое давление.
Таблица 4
| Группа, получавшая лечение маннитолом, п = 25 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, п = 26 | |
| Осмотическое давление (мОсм/кг) до лечения | 299 ± 2,6 | 298,5 ± 1,6 |
| Осмотическое давление (мОсм/кг) после лечения | 302 ± 2,5 | 300,0 ± 1,9 |
| Артериальный Н1е (%) до лечения | 32,7 ±1,1 | 32,0 ± 0,9 |
| Артериальный Ηΐβ (%) после лечения | 31,6± 1,1 | 31,0 ±0,9 |
Н(с = гематокрит.
- 6 013846
Таблица 5
| Группа, получавшая лечение маннитолом, η = 25 | Группа, получавшая лечение гипертоническим раствором лактата, η = 26 | |||
| До | После | До | После | |
| рН артериальной крови | 7,39 ± 0,02 | 7,39 ± 0,02 | 7,38 ± 0,02 | 7,42 ±0,01” |
| рН венозной крови | 7,34 ±0,01 | 7,34 ± 0,01 | 7,33 ± 0,01 | 7,37 ±0,01” |
| Общее содержание СО2 (мм рт. ст.) в артериальной крови | 21,5 ±0,6 | 21,6 ±0,6 | 23,2 ± 0,6 | 24,0 ± 0,7”## |
| Общее содержание СО2 (мм рт. ст.) в венозной крови | 22,9 ±0,7 | 22,5 ± 0,8 | 24,5 ± 0,7 | 25,8 ± 0,7” |
| Насыщение Ог (%) артериальной крови | 99,3 + 0,8 | 99,4 ± 0,6 | 98,9 ±0,3 | 99,0 ± 0,3 |
| Насыщение Ог (%) венозной крови | 75,2 ± 1,6 | 77,5 ±1,3” | 74,5 ± 1,3” | 77,2 ± 1,6” |
** р<0,01 (парный Т-тест, сравнение внутри одной группы до и после лечения);
## р<0,01 (парный Т-тест, сравнение внутри одной группы до и после лечения).
Как проиллюстрировано на фиг. 1, введение маннитола и 0,5 М раствора лактата согласно настоящему изобретению (который использован в качестве примера для демонстрации эффективности гипертонического раствора лактата, содержащего от 250 до 2400 ммоль/л лактата или молочной кислоты) приводило к снижению внутричерепного давления примерно на 20% в течение первых 30 мин после введения. Однако в то время, как маннитол демонстрировал типичный известный эффект отдачи, означающий, что ВЧД постоянно повышалось в течение следующих 3,5 ч после введения до примерно 90% от начального ВЧД до лечения, то неожиданно для авторов изобретения после введения гипертонического раствора лактата ЕЗЧД после первых 30 мин снижалось дальше, что показывает, что лечение гипертоническим раствором лактата оказывает длительное воздействие. Сходным образом, как показано на фиг. 4, введение раствора лактата согласно настоящему изобретению приводило к большему изменению перфузионного мозгового давления (фиг. 4, см. также табл. 3).
Эта длительная и повышенная эффективность 0,5 М раствора лактата в отношении снижения ВЧД, обнаруженная в данном исследовании, обеспечивает еще одно значительное преимущество, а именно без каких-либо осложнений можно ввести вторую дозу 0,5 М раствора лактата для дальнейшего снижения ВЧД и соответственно для продолжения лечения - то, что вряд ли возможно при стандартном лечении маннитолом. В соответствии с большей способностью лактата к снижению ВЧД, 11 из 12 пациентов, которые получили лечение 0,5 М раствором лактата натрия согласно настоящему изобретению, выжили после травмы мозга, тогда как в результате стандартного лечения маннитолом удалось выжить всего лишь 7 пациентам (фиг. 2, табл. 2). Фиг. 3 и табл. 4 показывают, что применение гипертонического раствора лактата имеет дополнительные преимущества, по сравнению с лечением маннитолом. В то время как осмолярность крови в результате введения маннитола изменялась более чем на 1% (до значения, превышавшего 101%), то в результате введения 1М раствора лактата натрия согласно настоящему изобретению с той же осмолярностью осмолярность крови изменялась всего на 0,5%. Тем не менее, относительная разница в изменении на 50% (с учетом возрастания, вызванного маннитолом) является важной, в частности, потому, что меньшее увеличение осмолярности при использовании раствора лактата согласно настоящему изобретению приводит к значительно большему снижению ВЧД. Это также видно при определении гематокрита и концентраций гемоглобина, что показано на фиг. 3 и в табл. 4. Снижение этих значений более чем на 3%, т.е. до 97% от исходного уровня, при лечении маннитолом указывает на довольно значительное разведение крови при инфузии маннитола. В противоположность этому и несмотря на большую эффективность, введение такого же объема 0,5 М раствора лактата натрия привело к снижению гематокрита и уровня гемоглобина всего до примерно 98,5%. Это означает, что гипертонический раствор лактата, например 0,5М раствор (или раствор с любой другой концентрацией в диапазоне от 250 до 2000 мМ, определенной в данной заявке), не оказывает такого эффекта разведения и что еще более важно, необходимо вводить меньше инфузионной жидкости. Это, в свою очередь, означает, что побочные эффекты, обусловленные получением дополнительного количества жидкости пациентом, который уже тяжело пострадал и ослаблен из-за травматического повреждения мозга, будут значительно меньше. В свою очередь, это сопровождается значительно меньшими рисками развития (дополнительного) отека мозга, связанного с лечением.
Не желая быть связанными теорией, авторы изобретения полагают, что преимущества лактата обусловлены другим способом его действия, по сравнению с маннитолом. Маннитол не может проникнуть в пораженные клетки мозга и не метаболизируется. Соответственно, маннитол оказывает свое действие исключительно за счет осмотического эффекта, т. е. пока осмотическое давление в кровотоке и внекле- 7 013846 точном пространстве выше ВЧД, вода будет переходить из внутриклеточного пространства во внеклеточное пространство, а следовательно - в кровоток и внеклеточное пространство, из-за разности осмотических давлений. Когда маннитол выводится из кровотока с мочой, разница осмотических давлений уменьшается, что приводит к обратному оттоку воды в клеточное пространство и за счет этого к известному эффекту отдачи. В этой связи следует также отметить, что именно эта разница давлений является той причиной, по которой маннитол можно вводить только два раза, так как разница осмотических давлений крови и мозга уменьшается с каждым введением. В противоположность этому, авторы изобретения полагают, что лактат захватывается и метаболизируется любыми клетками, содержащими митохондрии, включая клетки мозга, в течение первых примерно 4 ч после введения. Однако метаболизируется только лактат-анион (конечными продуктами метаболического пути являются диоксид углерода и вода), тогда как соответствующий противоион, например натрий, остается во внеклеточной жидкости. Для достижения электронейтральности хлорид транспортируется совместно с водой в межклеточное пространство. Это действие показано в двух группах по 40 пациентов в каждой (см. фиг. 8) при исследовании действия на концентрацию хлорида в плазме после инфузии эквимолярных количеств лактата натрия и хлорида натрия (2,5 ммоль/кг массы тела в течение 15 мин). Повышение концентрации хлорида в крови было большим в группе, получившей хлорид натрия, по сравнению с группой, получившей лактат натрия. Однако после введения лактата натрия происходило достоверное повышение концентрации хлорида, что показывает, что хлорид перемещается из внутриклеточной среды во внеклеточную жидкость, так как в случае введения лактата натрия хлорид не вводили. Таким образом, при использовании гипертонической композиции, содержащей лактат, согласно настоящему изобретению потеря воды клеткой обусловлена снижением осмолярности клетки. Поэтому не будет наблюдаться эффект отдачи, и соответственно это обеспечивает возможность введения второй дозы лактата. Наконец, было отмечено, что потребление лактат-иона и повышение концентрации натрия в организме также полезно для предотвращения ацидоза.
Пример 3. Послеоперационное лечение пациентов, перенесших хирургические операции на сердце.
Композиция, использованная в примере 1, была применена также для реанимации послеоперационных больных, перенесших избирательное аортокоронарное шунтирование (САВИ). В это исследование были включены 110 человек, и эффективность композиции согласно настоящему изобретению сравнивали с эффективностью лактатной композиции Рингера (130 ммоль/л N1', 5,4 ммоль/л К+, 1,85 ммоль/л Са2+, 27 ммоль/л лактата и 112 ммоль/л С1-). Инфузию проводили в течение 6 ч, при этом объем вливаемой жидкости регулировался медицинским персоналом так, чтобы среднее артериальное давление (МАР), центральное венозное давление (СУР), сердечный индекс (С1) и заклинивающее давление в капиллярах легочной артерии (РС^Р) поддерживались на заранее заданном уровне.
В этом исследовании были получены следующие результаты. Измерение среднего артериального давления (в мм рт.ст.) и частоты сердечных сокращений (в ударах в минуту) не выявило статистически достоверных различий между инфузией гипертонического раствора лактата согласно настоящему изобретению и стандартным лактатным раствором Рингера (см. фиг. 5А и 5В). Однако сердечный индекс (С1), который измеряет количество крови, перекачиваемой сердцем в минуту, в пересчете на квадратный метр поверхности, был значительно выше после инфузии 0,5 М раствора лактата (фиг. 5С). В то же время системное сосудистое сопротивление (8УВ1), которое является мерой сопротивления или противодействия, создаваемого системным сосудистым руслом току крови, снижалось в течение 6-часовой инфузии (фиг. 5Ό). Это означает, что инфузия композиции согласно настоящему изобретению не только обеспечивает улучшение рабочих характеристик сердца, а за счет этого - стабилизацию состояния пациента, но и приводит к снижению сопротивления току крови и к общему положительному синергическому эффекту при послеоперационном лечении. Кроме того, как проиллюстрировано на фиг. 6, инфузия гипертонического раствора согласно настоящему изобретению приводит также к значительному снижению сопротивления сосудов легких, что видно по индексу резистентности легочных сосудов (РУК1, мера сопротивления или противодействия легочного сосудистого русла току крови), что подтверждает то, что композиция согласно настоящему изобретению является очень полезным средством для реанимации и лечения пациентов, страдающих такими состояниями, как синдром острого респираторного дистресса (или дистресса взрослых) (АКО8), острой травмы легких (АЫ), интерстициального заболевания легких (1ЬИ) или тяжелого острого респираторного синдрома (8АК8), Кроме того, кровенаполнение пациентов было оценено посредством мониторинга заклинивающего давления в легочных капиллярах (СР^Р). Как показано на фиг. 7, СР\УР было идентичным в обеих группах во время инфузии соответствующих растворов, что показывает одинаковую эффективность в отношении кровенаполнения у пациентов.
Фиг. 8 иллюстрирует другие преимущества композиции согласно настоящему изобретению по сравнению с лактатным раствором Рингера. Общий объем, инфузированный в течение первых 12 ч после операции на сердце, значительно меньше (примерно 1200 мл) в случае композиции согласно настоящему изобретению по сравнению с необходимыми 2000 мл лактатного раствора Рингера (фиг. 8А), тогда как выделение мочи у пациентов примерно одинаково и составляет примерно 1800 мл через 12 ч (фиг. 8В). Вследствие этого баланс жидкости у пациентов, которым был введен гипертонический раствор лактата согласно настоящему изобретению (фиг. 8С), отрицателен, что означает, что риск развития отека, который, в свою очередь, может вызвать, например, дисфункцию органов, значительно снижен. Это свойство
- 8 013846 композиции согласно настоящему изобретению особенно полезно, так как традиционно во время хирургической операции требуется большой объем жидкости (например, лактатного раствора Рингера) для поддержания среднего артериального давления (МАР) пациента, так что у пациентов после хирургической операции всегда имеются отеки. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению не только снижает отеки (или риск развития отеков), но одновременно не ухудшает состояние гемодинамики пациента.
Для определения потока жидкости в организме было определено содержание гемоглобина в крови. Как проиллюстрировано на фиг. 8И, содержание гемоглобина снижается в ходе инфузии гипертонического раствора лактата согласно настоящему изобретению, а в случае введения лактатного раствора Рингера оно остается постоянным. Так как уровень кровотечения и переливания крови не отличаются в двух группах пациентов, этот небольшой эффект разведения во время инфузии лактатной композиции связан с переносом жидкости из окружающих тканей в кровоток. В этой связи следует отметить, что, как показано на фиг. 8Е, концентрация лактата в крови (уровень лактата в крови) выше в группе, получавшей гипертоническую композицию, содержащую лактат, согласно настоящему изобретению только в течение первых шести часов послеоперационного лечения, т.е. только во время инфузии лактатной композиции. Кроме того, как показано на фиг. 8Р, концентрация натрия в крови находилась в пределах нормы, если вводилась лактатная композиция согласно настоящему изобретению. В противоположность этому при введении лактатной композиции Рингера концентрация натрия в крови была ниже нормальной физиологической концентрации.
Пример 4. Пригодность лактата для лечения ишемии.
Для определения пригодности лактата для лечения таких состояний, как ишемия-реперфузия, изолированные сердца крыс перфузировали перфузионной средой, содержавшей 5 мМ лактата, или перфузионной средой (контроль), содержавшей 0,2 мМ гексаноевой кислоты и 5,5 мМ глюкозы, в соответствии с протоколом, описанным 6аш1ег А. е! а1., 1. Мо11. Се11 Сагбю1. 1996, 28, 1671-1682.
Как можно видеть из фиг. 9, через 40 мин после выделения сердец крыс (для имитации ишемии) перфузия лактатом в течение 40 мин приводила к достоверно более высокому произведению частоты сердечных сокращений и давления (фиг. 9А) и большей частоте сердечных сокращений, по сравнению с контролем. Кроме того, как показано на фиг. 9В, после инфузии раствора лактата диастолическое давление достоверно снижалось по сравнению с контролем, что показывает, что введение раствора лактата значительно улучшает декомпрессию сердца, что препятствует образованию панцирного сердца или обращает этот процесс. Соответственно, эти данные показывают, что описанный в данном изобретении гипертонический раствор лактата можно успешно использовать, например, для лечения ишемическиреперфузионных повреждений, ишемии миокарда и других форм дисфункции сердца.
Claims (29)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение композиции, содержащей 250-2400 ммоль/л Ь-молочной кислоты или Ь-лактата и 210 ммоль/л иона калия, для производства фармацевтической композиции для лечения пациента во время хирургического вмешательства, для послеоперационного лечения пациента или для лечения острого гемодинамического дистресса.
- 2. Применение по п.1, где послеоперационное лечение пациента является лечением после хирургических операций на сердце.
- 3. Применение по п.1, где послеоперационное лечение пациента является лечением пациентов, перенесших избирательное аортокоронарное шунтирование.
- 4. Применение по п.1, где острый гемодинамический дистресс вызван множественными травмами, послеоперационными состояниями, септическим шоком, респираторными заболеваниями или синдромом острого респираторного дистресса.
- 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата находится в диапазоне от 400 до 1500 ммоль/л.
- 6. Применение по п.5, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата находится в диапазоне от 500 до 1500 ммоль/л.
- 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата находится в диапазоне от 800 до 1200 ммоль/л.
- 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата равна 1000 ммоль/л.
- 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что в качестве противоиона для Ь-лактата используется ион натрия (Иа+).
- 10. Применение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит ион калия в концентрации 2,5-6 ммоль/л.
- 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит ион кальция в концентрации 2-5 ммоль/л.
- 12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что концентрация иона кальция находит- 9 013846 ся в диапазоне от 2,5 до 4 ммоль/л.
- 13. Применение по любому твором.
- 14. Применение по любому компоненты в концентрации:из из пп.1-12, отличающееся тем, что композиция является водным распп.1-13, отличающееся тем, что композиция содержит следующие
- 15. Применение по любому компоненты в концентрации:из1000 ммоль/л 1_-лактата,9,4 ммоль/л хлорида (С1),4 ммоль/л калия (К),2,7 ммоль/л кальция (Са), 1000 ммоль/л натрия (№).пп.1-14, отличающееся тем, что композиция содержит следующие
- 16. Применение по любому компоненты в концентрации:из1000 ммоль/л лактата,8,9 ммоль/л хлорида (С1),3,5 ммоль/л калия (К),2,7 ммоль/л кальция (Са), 1000 ммоль/л натрия (Ыа).пп.1-14, отличающееся тем, что композиция содержит следующие
- 17. Применение по любому из500 ммоль/л лактата,9,4 ммоль/л хлорида (С1),4 ммоль/л калия (К),2,7 ммоль/л кальция (Са),500 ммоль/л натрия (№).пп.1-14, отличающееся тем, что композиция содержит следующие компоненты в концентрации:500 ммоль/л лактата,8,9 ммоль/л хлорида (С1).3,5 ммоль/л калия (К),2,7 ммоль/л кальция (Са),500 ммоль/л натрия (Ыа).
- 18. Применение по любому из пп.1-17, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит осмолит, выбранный из группы, состоящей из углеводного соединения, желатина, белка сыворотки или их смесей.
- 19. Применение по п.18, отличающееся тем, что углеводное соединение является декстрозой, полидекстрозой, гидроксиэтилкрахмалом, сорбитом, ксилитом или их смесью.
- 20. Фармацевтическая композиция для лечения пациента во время хирургического вмешательства, для послеоперационного лечения пациента или для лечения острого гемодинамического дистресса, содержащая 250-2400 ммоль/л Ь-молочной кислоты или Ь-лактата и 2-10 ммоль/л иона калия.
- 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата находится в диапазоне от 500 до 1500 ммоль/л.
- 22. Фармацевтическая композиция по п.20 или 21, где концентрация Ь-молочной кислоты или Ьлактата находится в диапазоне от 800 до 1200 ммоль/л.
- 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20-22, где концентрация Ь-молочной кислоты или Ь-лактата равна 1000 ммоль/л.
- 24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20-23, где в качестве противоиона для Ьлактата используется ион натрия (Να').
- 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20-24, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ион калия в концентрации 2,5-6 ммоль/л.
- 26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20-25, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ион кальция в концентрации 2-5 ммоль/л.
- 27. Фармацевтическая композиция по п.26, отличающаяся тем, что концентрация иона кальция находится в диапазоне от 2,5 до 4 ммоль/л.
- 28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20-27, где в качестве противоиона для калия и кальция используется хлорид-ион (С1-).
- 29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20-28, отличающаяся тем, что композиция яв ляется водным раствором.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ID20030213 | 2003-05-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801073A1 EA200801073A1 (ru) | 2008-08-29 |
| EA013846B1 true EA013846B1 (ru) | 2010-08-30 |
Family
ID=33397627
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801073A EA013846B1 (ru) | 2003-05-01 | 2004-03-22 | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение |
| EA200501675A EA010948B1 (ru) | 2003-05-01 | 2004-03-22 | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501675A EA010948B1 (ru) | 2003-05-01 | 2004-03-22 | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080125488A1 (ru) |
| EP (2) | EP1617834B1 (ru) |
| JP (1) | JP5037937B2 (ru) |
| KR (1) | KR101076059B1 (ru) |
| CN (1) | CN1777416B (ru) |
| AR (1) | AR043670A1 (ru) |
| AT (1) | ATE340568T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004233904B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0409867A (ru) |
| CA (1) | CA2523740C (ru) |
| CY (1) | CY1105880T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004002585T2 (ru) |
| DK (1) | DK1617834T3 (ru) |
| EA (2) | EA013846B1 (ru) |
| ES (1) | ES2274438T3 (ru) |
| HK (1) | HK1085942A1 (ru) |
| IL (1) | IL171721A (ru) |
| MA (1) | MA27845A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05011532A (ru) |
| MY (1) | MY140382A (ru) |
| NO (1) | NO20055652L (ru) |
| NZ (1) | NZ543201A (ru) |
| PL (1) | PL1617834T3 (ru) |
| PT (1) | PT1617834E (ru) |
| SG (1) | SG160217A1 (ru) |
| SI (1) | SI1617834T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN05275A1 (ru) |
| TW (1) | TWI290045B (ru) |
| UA (1) | UA86937C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004096204A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200509684B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006341414A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Innogene Kalbiotech Pte Ltd | Lactate and calcium containing pharmaceutical composition and uses thereof |
| CN103830216B (zh) | 2007-03-30 | 2016-08-17 | 莱克瑞股份公司 | 乳酸低聚物在制备用于治疗妇科病的药物中的应用 |
| EP2410986A2 (en) * | 2009-03-26 | 2012-02-01 | Pulmatrix, Inc. | Calcium citrate and calcium lactate formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining |
| CA2754691C (en) | 2009-03-26 | 2019-07-30 | Pulmatrix, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
| CN105640925B (zh) | 2010-08-30 | 2019-08-16 | 普马特里克斯营业公司 | 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法 |
| US20130164338A1 (en) | 2010-08-30 | 2013-06-27 | Pulmatrix, Inc. | Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder |
| CA2812417C (en) | 2010-09-29 | 2019-10-22 | Pulmatrix, Inc. | Cationic dry powders |
| RU2640921C2 (ru) | 2010-09-29 | 2018-01-12 | Пулмэтрикс, Инк. | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
| ES2396650B2 (es) * | 2011-07-21 | 2013-07-16 | Universidad Complutense De Madrid | Uso de una composición en la elaboración de una solución de diálisis para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares mediante diálisis peritoneal. |
| CN104487075A (zh) | 2012-02-29 | 2015-04-01 | 普马特里克斯公司 | 可吸入干粉剂 |
| CN104602682B (zh) | 2012-05-08 | 2018-12-14 | 埃罗米克斯公司 | 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物 |
| WO2014021718A1 (en) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Purac Biochem B.V. | Lactate powder and method for the preparation thereof |
| US9897609B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-02-20 | Run Them Sweet, LLC | Systems and apparatus to estimate nutritional needs of human and other patients and to support such nutritional needs |
| US9232815B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-01-12 | Run Them Sweet, LLC | Blood lactate range targets and nutritional formulations and protocols to support patients |
| US9557334B2 (en) | 2012-10-25 | 2017-01-31 | Run Them Sweet Llc | Formulations and methods to provide nutrition to human and other patients |
| EP2769630B1 (en) | 2013-02-26 | 2016-04-27 | Purac Biochem N.V. | Improved nisin production process |
| EP2754356A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-16 | Purac Biochem N.V. | Improved nisin production process |
| KR20150135328A (ko) | 2013-04-01 | 2015-12-02 | 풀매트릭스 인코퍼레이티드 | 티오트로피움 건조 분말 |
| US9949991B2 (en) | 2013-11-06 | 2018-04-24 | Aeromics, Inc. | Methods of treating aquaporin-mediated conditions |
| WO2015182815A1 (ko) * | 2014-05-26 | 2015-12-03 | 한국생명공학연구원 | Ndrg3 발현 또는 활성 촉진제를 유효성분으로 함유하는 허혈성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| CN109414036A (zh) | 2016-07-07 | 2019-03-01 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 获得油菜籽蛋白质分离物的方法以及由此获得的蛋白质分离物 |
| US10124021B2 (en) * | 2016-12-23 | 2018-11-13 | Andrew L. Gostine | Intravenous fluid |
| WO2020163654A1 (en) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Paul Leo Mcgrane | Biologically modified vascular grafts for improved bypass surgery outcomes |
| US20230113843A1 (en) * | 2020-01-24 | 2023-04-13 | Daniel Q. Barkey | Compositions and methods for weight loss |
| AU2022415443A1 (en) * | 2021-12-16 | 2024-07-18 | Alveolus Bio, Inc. | Inhalable or ingestible lactic acid compositions for the treatment of chronic lung disease |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100677A (en) * | 1985-12-18 | 1992-03-31 | Veech Richard L | Fluid therapy with various organic anions |
| JPH05255092A (ja) * | 1992-03-17 | 1993-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 腸管洗浄用組成物 |
| US5571801A (en) * | 1993-06-04 | 1996-11-05 | Biotime, Inc. | Plasma expander and blood substitute |
| WO1999016418A1 (en) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Ecolab Inc. | Acidic aqueous chlorite teat dip providing shelf life, sanitizing capacity and tissue protection |
| RU2136293C1 (ru) * | 1998-08-04 | 1999-09-10 | Открытое акционерное общество "Биохимик" | Способ получения заменителя плазмы крови |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0441119A3 (en) * | 1990-01-09 | 1992-10-14 | Richard D. Levere | The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders |
| US5248507A (en) * | 1991-05-31 | 1993-09-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock |
| US6306828B1 (en) * | 1995-04-06 | 2001-10-23 | Baxter International, Inc. | Enantiomerically-enhanced nutritional energy substrates |
| JPH0940554A (ja) * | 1995-08-03 | 1997-02-10 | Nissho Corp | グルタミンを含む輸液及びその製造方法 |
| WO1998008500A1 (en) * | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hypertonic arginine compositions and methods |
| CN1068778C (zh) * | 1998-05-15 | 2001-07-25 | 赵超英 | 救治用的药物组合物及其制备方法 |
-
2004
- 2004-03-22 EP EP04722501A patent/EP1617834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-22 DE DE602004002585T patent/DE602004002585T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-22 SI SI200430136T patent/SI1617834T1/sl unknown
- 2004-03-22 PL PL04722501T patent/PL1617834T3/pl unknown
- 2004-03-22 PT PT04722501T patent/PT1617834E/pt unknown
- 2004-03-22 EP EP06121128A patent/EP1759695A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-22 CA CA2523740A patent/CA2523740C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-22 UA UAA200511417A patent/UA86937C2/ru unknown
- 2004-03-22 NZ NZ543201A patent/NZ543201A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-22 BR BRPI0409867-6A patent/BRPI0409867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-22 DK DK04722501T patent/DK1617834T3/da active
- 2004-03-22 AR ARP040100933A patent/AR043670A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-22 MY MYPI20040998A patent/MY140382A/en unknown
- 2004-03-22 ES ES04722501T patent/ES2274438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-22 CN CN2004800110612A patent/CN1777416B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-22 JP JP2006508059A patent/JP5037937B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-22 EA EA200801073A patent/EA013846B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-22 EA EA200501675A patent/EA010948B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-03-22 US US10/555,196 patent/US20080125488A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-22 AT AT04722501T patent/ATE340568T1/de active
- 2004-03-22 MX MXPA05011532A patent/MXPA05011532A/es active IP Right Grant
- 2004-03-22 WO PCT/SG2004/000066 patent/WO2004096204A1/en active IP Right Grant
- 2004-03-22 AU AU2004233904A patent/AU2004233904B2/en not_active Ceased
- 2004-03-22 SG SG200717319-8A patent/SG160217A1/en unknown
- 2004-03-23 TW TW093107705A patent/TWI290045B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 TN TNP2005000275A patent/TNSN05275A1/en unknown
- 2005-11-01 KR KR1020057020706A patent/KR101076059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-11-01 IL IL171721A patent/IL171721A/en active IP Right Grant
- 2005-11-30 ZA ZA200509684A patent/ZA200509684B/en unknown
- 2005-11-30 NO NO20055652A patent/NO20055652L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-12-01 MA MA28632A patent/MA27845A1/fr unknown
-
2006
- 2006-07-24 HK HK06108198A patent/HK1085942A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 CY CY20061101847T patent/CY1105880T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100677A (en) * | 1985-12-18 | 1992-03-31 | Veech Richard L | Fluid therapy with various organic anions |
| JPH05255092A (ja) * | 1992-03-17 | 1993-10-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 腸管洗浄用組成物 |
| US5571801A (en) * | 1993-06-04 | 1996-11-05 | Biotime, Inc. | Plasma expander and blood substitute |
| WO1999016418A1 (en) * | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Ecolab Inc. | Acidic aqueous chlorite teat dip providing shelf life, sanitizing capacity and tissue protection |
| RU2136293C1 (ru) * | 1998-08-04 | 1999-09-10 | Открытое акционерное общество "Биохимик" | Способ получения заменителя плазмы крови |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA013846B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение | |
| US8835508B2 (en) | Stable aqueous solution containing sodium pyruvate, and the preparation and use thereof | |
| EP0587815B1 (en) | Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock | |
| DE69932860T2 (de) | Verwendung von l-carnitin und seinen alkanoyl-derivaten als osmotisches mittel in lösungen für medizinische verwendung | |
| RO122394B1 (ro) | Compoziţii farmaceutice pentru tratamentul de urgenţă şi procedeu de preparare a acestora | |
| EP2007371A1 (en) | Lactate and calcium containing pharmaceutical composition and uses thereof | |
| US5462524A (en) | Methods for improving recovery of heart function from open heart surgery | |
| CA2753498A1 (en) | Plasma-adapted balanced electrolyte solution | |
| RU2796724C1 (ru) | Многокомпонентный инфузионный раствор электролитов в комбинации с биологически активными компонентами для внутривенного введения | |
| ES2307655T3 (es) | Liquido para hemofiltracion. | |
| RU2582219C2 (ru) | Плазмозамещающий раствор | |
| KR102244530B1 (ko) | 뇌 및 전신의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 보호 용액 | |
| Gantner | Postoperative fluid therapy | |
| NZ572358A (en) | Lactate and calcium containing pharmaceutical composition and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |