KR102244530B1 - 뇌 및 전신의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 보호 용액 - Google Patents

뇌 및 전신의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 보호 용액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마그네슘 이온을 포함하고, 350 내지 600 mOsm/L의 삼투압농도, 6.8 내지 7.8의 pH값 및 1 내지 20중량%의 양의 알부민을 갖는, 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 보호 용액에 관한 것이다.

Description

뇌 및 전신의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 보호 용액{PROTECTIVE SOLUTION FOR PREVENTING OR REDUCING REPERFUSION INJURY OF THE BRAIN AND THE WHOLE BODY}
갑작스러운 순환 정지는 유럽 연합에서 100000명의 거주민당 60명의 빈도로 발생한다. 체외 심 마사지를 포함하는 심폐소생술(CPR), 세동제거, 기계적 환기 및 약물 요법은 확립된 치료 방법이다. 그러나, 의료진 및 잠재적 주변인을 위한 교육에서의 노력 증가, 개선된 장비 및 광범위한 학제간 지침에도 불구하고, CPR은 어렵고 다소 임시적인(improvised) 과제로 남아있다. 게다가, 생존 및 신경학상 회복에 관한 성과는 만족스럽지 못하다: >70%의 사망률이 병원 내 CPR을 겪은 환자에서 보고되었고, 이는 병원 외 시나리오에서 보다 높은 비율로 발생한다. 그것 이외에, 생존의 드문 경우에 뇌 손상이 빈번하다.
문헌[Trummer et al. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, May 2010, p. 1325-1332]은 오랜 기간의 심정지(cardiac arrest) 후의 성공적인 소생을 보고한다. 이 보고서에 따르면, 피그를 사용한 동물 모델에서 심정지 후 최대 15분까지 소생이 가능하였다. 실험에서 프라이밍 용액(priming solution)으로서 헤파린과 함께 링거액을 사용하여 체외 혈액 순환을 확립하였다.
본 발명의 목적은 심정지 후 소생 과정에 사용될 수 있는 보호 용액을 제공하는 것이다. 특히 뇌의 손상을 가능한 가장 낮은 수준으로 유지하는 것이 바람직하다. 심정지 후 장기간 후 소생되었던 환자의 많은 경우에서 뇌의 상당한 손상이 발생했던 것이 관찰되었다. 이러한 손상으로 환자는 정신적인 점에서 심각하게 손상되었으며 이러한 환자는 정상적인 생활로 회복할 수 없었다.
본원에는, 예를 들어 WO 2011/045011에 보다 상세히 설명되어있는 소생 절차에 사용될 수 있는 보호 용액이 기재된다. 심정지 후 비교적 짧은 기간 내에, 혈액순환이 재확립되어야 한다. 병원에서, 예를 들어, 심장의 수술적 치료 과정에서 심정지가 발생하는 경우, 이러한 조건은 갑작스러운 심정지가 병원의 외부에서 발생하는 경우와 비교하여 보다 잘 제어 가능하다. 일반적으로 의사 및 주변인이 혈액 순환을 재확립할 수 있을 때까지 시간의 지체가 있다. 심정지에 의해 가장 심각하게 손상되는 기관은 뇌이다. 본원에 개시된 보호 용액은 심정지 후 혈액 순환의 재개에 기인한 손상을 예방하거나 감소시킨다.
현재까지, 일반적으로 통상의 CPR이 혈액순환의 정지 후 최초 3 내지 5분 내에 행해질 때에만 정상적인 뇌 및 심근 기능을 회복할 수 있다는 것으로 받아들여진다. 따라서, 시간은 CPR 후 환자 성과를 결정하는데 가장 중요한 요인이기 때문에, 모든 시도는 소생 후 뇌 손상을 피하기 위해 심정지 후 가능한 빨리 CPR을 시작하게 된다. 그러나, 병태생리학적 관점에서, 심정지 후 혈액순환 정지는 혈액 공급이 재확립될 때 전신 허혈에 이어 재관류 손상으로 해석될 수 있다. 이러한 현상은 특정 기관의 조직에서 "허혈-재관류 손상"으로 알려져 있다. 그러나, 만약 유의한 허혈 발작 이후 초기 재관류가 재관류(압력, 유량, 온도) 및 재관류액의 조성의 조건의 측면에서 조절된다면, 이들 기관은 보다 긴 기간 동안 회복될 수 있다. 이러한 치료 요법의 유익한 효과는 심근, 골격근, 간, 폐 및 신장 조직에서 밝혀졌다.
순환정지 후 전신 및 뇌의 심각한 허혈-재관류 손상이 CPR 후 이환율 및 사망률의 근본 원인이라고 가정하여, CPR후 전신의 재관류의 조건에 특별한 주의가 주어졌다. 환자를 동맥 및 정맥 혈관의 삽관을 통해 ECLS(extracorporeal-life-support-system, ECLS)에 연결하고 후속적으로 체외 순환을 사용하여 안정화하는 옵션은 CPR후 생존을 향상시키기 위한 유용한 도구로 입증되었다. 기관, 특히 뇌로의 순환의 회복 및 충분한 혈액 공급이 CPR에 관한 주요 양태이기 때문에, CPR 동안과 CPR 후의 ECLS의 사용은 잠재적으로 혈압, 혈류량, 및 재관류액의 측면에서 재관류 조건의 조절을 가능하게 한다. 그러나, 정상체온 심정지 후 전신 재관류를 위한 효과적인 조건은 아직 규정되지 않았다.
소생에서의 목표가 뇌의 심각한 손상을 피하는 것이긴 하지만, 다른 필수적인 기관 또한 치명적으로 영향 받지 않아야 한다. 소생 절차에서 특히 심장, 간, 폐 및 신장 같은 필수적인 기관이 환자가 소생에서 살아남을 수 없는 정도로 손상되지 않도록 보호되어야 한다. 각 기관을 위한 가장 적합한 조건이 동일하지 않을 수 있기 때문에, 때때로 한편으로는 뇌의 심각한 손상을 피하고 다른 한편으로는 심장 또는 폐와 같은 다른 필수적인 기관의 돌이킬 수 없는 손상을 피하는 가장 적합한 절충이 선택되어야 할 것이다.
동물 실험의 연장 선상에서, 확립된 돼지 모델로 이러한 조건의 관련성을 연구하였다. 이로부터 수득된 결과는 인간에게 신뢰할만한 추정을 가능하게 한다. 이러한 연구의 한가지 주요 목적은 가장 민감한 기관인 뇌에 대한 요구를 우선순위로 하여 전신의 조절된 재관류를 제공하는 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 뇌부종의 범위로 표현되는 허혈-재관류 손상은 가능한 제한되어야 한다. 재관류의 물리적 조건(온도, 혈압/유량)의 규정을 넘어, 재관류액의 조성이 본 기재의 주제이다. 바람직한 실시형태에서, 저칼슘혈증, 고마그네슘혈증 및 고삼투압농도는 재관류된 조직에서 부종을 피하기 위한 적절한 양태이다. 또한 본원에 기재된 보호 용액은 프라이밍 용액으로 지칭된다.
이론에 구애됨이 없이, 변형된 재관류액(reperfusate)에서 이들 요소들의 이용은 하기의 고려 사항에 기반한다:
프라이밍 용액의 한가지 주요 양태는 고삼투압농도이다. 삼투는 용액 내 물질이 평형을 확립하기 위해 저 농도 구역에서 고 농도 구역으로 막을 횡단할 때 발생한다. 용매 리터당 용질의 몰수(mole)로 표현되는 용액 내 용해된 입자의 농도를 "삼투압농도"로서 지칭한다. 인간 혈장에서, 용해된 입자의 농도는 약 0.290 mol이다. 따라서, 이의 삼투압농도는 290 mOsm/L이다. 정상적인 인간 혈장의 범위는 보통 250 내지 310 mOsm/L이다.
물은 평형에 도달할 때까지 삼투압농도의 차이에 정비례한 속도로(방사상) 저삼투압농도의 구역에서 고삼투압농도의 구역으로 흐른다. 혈액과 동일한 농도의 입자를 포함하는 용액은 등삼투압성(등장성)이다. 의약품에서 혈액 및 정맥 내피와 등삼투압성인 0.9% 염화나트륨 용액이 자주 사용된다. 저 삼투압농도(저농도의 용해된 입자)를 갖는 용액을 저장성으로 지칭한다. 정상적인 생리 식염수(0.9% 염화나트륨)보다 고삼투압농도를 갖는 용액을 고장성 또는 고삼투압성으로 지칭한다.
본 발명의 보호 용액은 고삼투압성이며 300 내지 700 mOsm/L 범위의 삼투압농도를 갖는다. 바람직한 범위는 400 내지 600 mOsm/L이며 440 내지 550 mOsm/L의 삼투압농도가 특히 바람직하다. 용액에 용해된 모든 입자는 삼투압농도에 기여한다.
본원에 개시된 보호 용액의 삼투압농도를 증가시키기 위한 한가지 바람직한 성분은 알부민이며, 바람직하게는 인간 알부민이다. 인간-일부민은 고삼투압성 재관류액을 생성하기 위하여 프라이밍 용액의 기본 성분으로서 선택되었다. 알부민의 비교적 높은 분자 질량은 잠재적으로 혈관외 공간에서 이러한 분자들의 이동을 감소시키고 잠재적으로 세포내 유체에 결합하여 세포 부종을 피한다.
인간-알부민 외에, 만니톨과 같은 당 알코올의 고삼투압적 특성은 프라이밍 용액의 유용한 부가물(adjunct)로서 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서 또한 삼투압농도를 증가시키는 다른 물질을 사용하는 것이 가능하다. 그러나, 이러한 성분들의 일부는 또한 수액(infusion solution)으로 사용될 때 부작용을 갖는다는 것이 고려되어야 한다. 예를 들어, 만니톨은 이뇨 효과를 갖는다. 다른 적합한 성분은 당, 예를 들어 글루코스이다. 다른 성분을 선택할 때, 원하지 않는 부작용을 피해야 한다.
본원에 개시된 보호 용액의 추가의 중요한 양태는 용액 내 마그네시아 이온의 증가된 함량이다. 고농도의 마그네시아 이온(Mg2+)은 특히 재관류 손상에 기인한 손상의 예방 또는 감소와 관련하여 보호 효과를 갖는 것으로 생각된다. 고마그네슘혈증의 세포 보호 효과는 단리된 심장 미토콘드리아의 호흡에서 설명되었다. 게다가, 혈소판 응집이 재관류 손상의 또 다른 증상인 "혈류량 없는(No-reflow)" 현상에 대한 잠재적 효과로 감소될 수 있다. 따라서, 바람직하게는 마그네슘을 본원에 기재된 프라이밍 용액에 첨가한다. Mg2+이온을 적합한 염의 형태로 용액에 도입할 수 있다. Mg2+의 고농도에 기여하는 한가지 바람직한 성분은 마그네슘 시트레이트이다. 이러한 바람직한 실시형태에서, 시트레이트 음이온은 하기에 기재된 바와 같은 추가의 이점을 가진다. Mg2+이온의 다른 바람직한 공급원은 마그네슘 설페이트 또는 마그네슘 아스파르테이트이다.
허혈이 에너지 의존적이고 세포막 기반된 Na+/Ca2+ 역수송체(antiporter)의 부전을 유발하기 때문에, 세포기질 내 칼슘 농도가 지나치게 증가되고 후속적으로 세포내에 유체가 축적된다. 이러한 유체의 증가는 결국 세포의 기능장애 및 잠재적으로 최종적인 부전을 야기하는 세포의 부종과 같은 것을 의미한다. 따라서, 세포로의 칼슘의 감소된 공급이 이러한 효과를 제한한다. 칼슘 함량의 감소는 마그네슘 시트레이트 또는 나트륨-시트레이트를 프라이밍 용액에 첨가함으로써 달성된다. 대안적으로, 다른 킬레이트제, 예를 들어, 2,3-디머캅토-1-프로판 설폰산(DMPS), 알파리포산(ALA) 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산 또는 메틸아민이 사용될 수 있다. 적절한 킬레이트제의 선택은 용액의 다른 성분에 의존한다. Mg2+보다 Ca2+에 잘 결합하는 킬레이트제가 특히 바람직하다.
보호 용액의 또 다른 바람직한 성분은 리도카인(2-디에틸아미노-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드)이다. 리도카인은, 예를 들어, 상표명 자일로카인(Xylocaine) 하에 이용가능하며 마취제 및 항부정맥제에 국소적으로 작용하는 것으로 잘 알려져 있다.
바람직한 실시형태에서, 보호 용액은 높은 투여량의 리도카인을 포함한다. 투여량은 치료받을 환자의 체중kg 당 1 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는 체중kg 당 5 내지 15 mg 리도카인의 범위이며, 특히 바람직하게는 체중kg 당 약 10 mg이 프라이밍 용액에 첨가된다. 보호 용액에 존재하는 리도카인의 양은 치료받을 환자의 체중에 다소 의존한다.
일반적으로, 보호 용액은 용액 l당 0.05 내지 1.0 g의 농도를 갖는다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 리도카인 함량은 용액 l당 0.1 내지 0.7 g의 범위이다. 용액 l당 0.3 내지 0.7g의 양이 보다 더욱 바람직하다. 응급 상황에서는 환자의 체중을 알지 못하기 때문에, 리도카인의 농도는 평균 체중, 예를 들어, 70 kg에서 계산될 수 있다. 리도카인은 궁극적으로는 세포 막의 안정화를 야기하는 전압-개폐(voltage-gated) 나트륨 채널의 차단을 유발한다. 이러한 효과는 심근세포 및 신경세포에 도움이 된다. 따라서, 리도카인은 프라이밍 용액의 바람직한 성분이다.
프라이밍 용액의 추가의 바람직한 부가물은 헤파린이다. 헤파린은 체외 순환을 실행하는데 필요한 충분한 항응고를 제공하기 위해 사용된다. 수많은 환자들이 CPR시에 헤파린 처리되지 않거나 응고 상태가 불분명하기 때문에, 프라이밍 용액에 이러한 약물의 첨가를 생각해 볼 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 보호 용액은 350 내지 600 mOsm/L의 삼투압농도, 6.8 내지 7.8의 pH값, 바람직하게는 7.4 내지 7.6의 pH값을 갖는다. 인체의 생리학적 pH값은 약 pH 7.4이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 보호 용액은 다소 낮은 pH값을 가진다. 따라서, 신체에서 pH값을 낮추는 약 7.0 내지 7.4의 pH값을 사용하는 것이 바람직하다.
pH값을 유지하기 위해서, 또한 본원에 기재된 보호 용액은 세포 산증을 상쇄하기 위하여 재관류 과정의 특정 시간에 용액의 알칼리혈증 pH를 가능하게하는 완충제를 포함할 수 있다. 적절한 완충제는 인산염, 인산수소 시스템 또는 중탄산염 완충 시스템일 수 있다. 이러한 완충제는 체중 kg 및 시간 당 0.1 mmol 및 체중 kg 및 시간 당 최대 3 mmol의 투여량으로 투여될 수 있다. 완충제의 농도는 완충 효과에 기여할 수 있는 모든 이온을 포함한다. 인산염 완충용액에서, 완충용액의 농도 계산시 모든 인산염 이온(PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 - 및 H3PO4)을 고려한다.
보호 용액의 고삼투압농도에 주로 기여하는 성분 중 하나는 알부민이며, 이에 바람직하게는 인간 혈청 알부민이 사용된다. 알부민을 용액을 기반으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 15중량% 및 더욱 바람직하게는 5 내지 10중량%의 양으로 보호 용액에 첨가한다. 일반적으로 알부민은, 용액에서 고농도의 알부민, 예를 들어 용액 중 20% 인간 알부민을 갖는 용액으로 사용할 수 있다. 고농도의 알부민을 갖는 이러한 용액은 보호 용액의 제조에 사용된다. 다른 공급원으로부터의 알부민 또한 사용될 수 있지만, 인간 혈청 알부민을 활용하는 것이 바람직하며, 이는 이러한 물질을 대량으로 사용할 수 있기 때문이다. 사용될 인간 혈청 알부민은 인간에게 적용하기 위해서 특별히 제조되어야 한다. 이것은 오염시키는 바이러스 또는 다른 원하지 않는 미량의 독성 성분이 없어야 함을 의미한다.
또 다른 실시형태에서, 또한 보호 용액은 추가의 당 알코올을 포함한다. 바람직한 당 알코올은 만니톨이다. 그러나, 에리트리톨을 사용하는 것 또한 가능하다.
본 발명의 필수적인 양태는 보호 용액이 고함량의 마그네슘 이온을 포함한다는 것이다. 마그네슘의 농도는 0.1 내지 15 mmol/l, 바람직하게는 1.0 내지 8.0 및 더욱 바람직하게는 1.5 내지 4.5 mmol/l 범위이다.
보호 용액의 또 다른 양태는 용액은 필수적으로 칼슘 이온이 없어야 한다는 것이다. 혈관 내에 함유된 칼슘을 제거하기 위하여, 보호 용액은 킬레이트제를 함유한다. 바람직한 킬레이트제는 시트레이트이다. 시트레이트는 0.1 내지 20 mmol/l의 양으로, 바람직하게는 1.0 내지 5.0 mmol/l의 양으로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 고농도의 마그네슘을 달성하고 시트레이트 음이온을 보호 용액의 효과를 방해할 수 있는 카운터이온 없이 용액 내로 도입하기 위하여 마그네슘 시트레이트를 사용하여 보호 용액을 제조하는 것이 가능하다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 보호 용액은 상당한 양의 헤파린을 포함한다. 바람직하게는, 헤파린의 농도는 용액 리터당 5000 내지 50,000 IU 범위이며, 더욱 바람직하게는 용액 리터당 15,000 내지 40,000 IU 범위이며, 특히 바람직하게는 용액 리터당 20,000 내지 30,000 IU 범위이다.
본 발명의 중요한 양태는 본원에 기재된 보호 용액의 점도이다. 보호용액(프라이밍 용액)이 사용되는 소생 절차에서, 용액 및 용액과 환자의 혈액의 혼합물은 환자의 신체 및 사용된 기계를 통해서 펌핑되어야 한다. 따라서 용액의 점도는 중요한 역할을 한다. 혼합된 용액의 점도는 정확하게 설명하기 어렵다. 게다가, 점도는 용액의 온도에 의존한다. 본원에 기재된 보호 용액이 37°C에서 3 mPas 미만 및 32°C에서 5 mPas 미만의 점도를 갖는 것이 필수적이다. 보호 용액이 인간 혈액과 혼합될 때, 보호 용액의 점도는 37°C에서 4 mPas 미만 및 32°C에서 6 mPas 미만이어야 한다. 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 점도를 측정한다. 점도를 측정하는 한가지 가장 흔한 방법은 브룩필드(Brookfield) 점도계이다. 그러나, 대안적으로 모세관 점도계 또는 회전 점도계로도 점도를 측정할 수 있다. 혈액 혈장 측정을 위해서 특화된 모세관 점도계(경도 점도계)가 권장된다. 다른 방법이, 예를 들어, 문헌[Haidekker et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2002, H1609-H1614]에 기재된다.
본원에 기재된 보호 용액은 바람직하게는 잠재적으로 심폐소생술 후에 발생하는 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위해 사용된다. 심폐소생술이라는 용어는, 예를 들어, 심장 수술같이 병원 내에서 일어날 수 있거나, 예를 들어, 심근 경색 후 또는 특발적 심실 세동 같이 일상 및 또한 병원 외에서 자연적으로 발생할 수 있는 사건을 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 뇌의 재관류 손상을 감소시키기 위한 보호 용액은 WO　2011/04011에 상세히 기재된 장치에 사용된다.
바람직한 보호 용액은 리도카인을 용액 l당 0.05 내지 1.0 g의 양으로, 당 알코올이 바람직하게는 만니톨인, 당 알코올을 1.0 내지 50 g/l의 양으로, 마그네슘을 1.0 내지 15 mmol/l의 농도의 존재로, 헤파린을 용액 l당 5000 내지 50,000 IU로 및 시트레이트 이온을 용액 l당 20 내지 100 mmol의 양으로 포함한다.
보호 용액은 바람직하게는 심폐소생술 후 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소하는데 사용된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 보호 용액은 용액 l당 0.1 내지 25.0 mmol 칼륨을 포함하는 용액으로 심폐소생술 후 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 용액 내 8 mmol/l 초과의 칼륨 농도를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 칼륨의 농도는 용액 리터당 8 내지 25 mmol 칼륨이다. 고농도 칼륨의 효과는 심장의 세동제거가 피해지거나 덜 빈번하게 수행될 수 있다는 것이다. 칼륨을 용액에 첨가함으로써, 심장의 전기적이고 연속적인 근육 운동은 거의 0으로 감소된다. 이의 이점은 심실세동의 기질 및 에너지 소비 과정이 종결될 수 있다는 것이다. 이것은 기질 보충 후 심장박동이 보다 잘 개시될 수 있다는 것을 의미한다. 게다가, 잠재적 세동제거 동안 삽입된 삽관의 이탈 위험이 감소된다.
추가의 실시형태에서, 보호 용액은 노르에피네프린을 치료받을 환자의 kg당 0.05 ㎍ 내지 0.5 ㎍ 노르에피네프린의 농도로 포함할 수 있다. 사전에 용액을 제조하기 때문에, 보호 용액에서 최종 농도는 용액 리터당 1 내지 100mg 노르에피네프린의 범위일 수 있다.
사이클로스포린은 미토콘드리아의 투과성 변이공(mitochondrial permeability transition pore)의 오프닝을 약화시키고 허혈성 심근세포에서 미토콘드리아 내막을 안정화시킨다. 이로 인해 사이클로스포린 A는 보호 용액의 바람직한 성분이다. 추가의 실시형태에서 보호 용액은 치료받을 환자의 kg당 1.0 내지 17.5 mg 사이클로스포린 A의 농도를 포함할 수 있다. 환자의 kg당 2.5 내지 15.0 kg의 범위가 더욱 바람직하며, 환자의 kg당 4.0 내지 12.0 사이클로스포린 A의 범위가 특히 바람직하다. 따라서 용액은 용액 리터당 50 mg 내지 1300 mg 사이클로스포린, 바람직하게는 보호 용액 리터당 250 mg 내지 850 mg 사이클로스포린을 포함할 수 있다.
특히 바람직한 프라이밍 용액은 하기를 사용하여 제조된다:
인간 알부민 20% 500 ml
만니톨 20% 250 ml
나트륨-시트리큠 3.13% 250 ml
자일로카인 2% 25 ml
마그네슘 10% 20 ml
헤파린 15000 IE
실험실 분석은 특히 바람직한 프라이밍 용액에 대해 하기의 화학적 조성을 밝힌다.
칼륨 나트륨 염소 칼슘 마그네슘 글루코스 삼투압농도
mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mg/dl mosm/kg
1 139,3 30,4 0,36 6,0 <1,0 527
칼슘의 함량을 가능한 낮게 유지하는 것이 바람직하지만, 최종 용액은 보통 원하지 않는 불순물로서 용액으로 운반되는 일부 칼슘을 포함할 수 있다. 혈액에서 인간 알부민을 수득하기 때문에, 미량의 칼슘이 불순물로서 용액에 도입되는 것이 발생할 수 있다. 그러나, 칼슘의 함량은 0.5 mmol/l보다 낮아야 한다.
이러한 프라이밍 용액은, 환자가, 예를 들어, WO 2011/045011에 기재된 장치에 연결되기 전에 체외 회로를 적시고, 플러싱(flush)하고, 탈기하는데 사용된다. 환자와의 연결 및 혈액 펌프의 개시 후에, 프라이밍 용액은 환자의 반환 혈액(returning blood)과 혼합되고 동맥 라인을 통하여 환자에게 재주입된다. 반환 혈액의 분석에 따라, 재주입되는 혈액은 변형된다. 이러한 변형의 일부는 우리의 ECLS의 일부인 투여량-시스템을 통한 약물의 첨가일 수 있다. 투여량 시스템은 프라이밍 용액 또는 임의의 다른 정맥내 결정성 또는 콜로이드성 용액으로 계속적으로 플러싱되는 주요-라인으로 이뤄진다. 환자의 특정한 요구에 따라 별도의 사이드 라인을 통하여 주요 라인에 약물을 첨가할 수 있다. 따라서, 투여량 시스템의 주요 라인의 끝에서 동적 약물 조성을 기재할 수 있다.
실시예 1
동물 모델에서 보호 용액을 시험하였다. 실험을 위해서, 명시적으로 문헌[Trummer et al., Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery (2010), p. 1325 ff]에 상세하게 기재된 피그 모델을 사용하였다. 실험에서, 약 55 kg의 무게를 갖는 피그를 프로포폴로 마취시켰다. 펜타닐로 마취 및 근육 마비를 유지시켰다. 혈관 접근을 위해 2번의 절개가 이뤄졌다. 실험 동안 전신 혈압을 모니터링하고, 심실세동으로 심정지를 유도하고, 20분 동안 심정지를 유지하였다. 20분 후, 상이한 프라이밍 용액을 사용함으로써 소생을 개시하였다. 치료 후에, 7일 동안 동물을 모니터링하였다. 그 후, 안락사시켰다. 그 후 즉시 뇌를 적출하고 조직학적 조사를 위해 포르말린 용액에 저장하였다.
마취 전 및 심폐소생술 후 24시간 마다 시험 동물의 신경학적 상태를 평가하였다. 신경학적 조사는 하기 요약된 5개의 시험 양태로 이뤄졌다:
A. 중추 신경 기능 (0-100점): 동공 크기(0-10); 눈 위치(0-10); 빛, 눈꺼풀 및 각막 반사(각 0-10); 섬모체척수 및 눈머리 반사(각 0-10); 청각 및 구역 반사(각 0-10); 용골 반사(0-10)
B. 호흡 (0-100점): 정상(0), 과호흡(25), 비정상(50), 없음(100)
C. 운동 감각 기능 (0-100점): 스트레칭 반사(0-25), 고통에 대한 운동 반응(0-25), 위치결정(0-25), 근육 긴장(0-25)
E. 의식 수준 (0-100점): 정상(0), 흐림(30), 섬망(45), 인사불성(60), 혼수상태(100)
F. 행동 (0-100점): 마시기, 씹기, 앉기 및 서기(각 0-15); 걷기(0-40)
총 점수는 모든 부문의 합계이다(0, 정상; 500, 뇌사). 괄호 내 숫자는 각 파라미터의 점수를 나타낸다.
피그를 4개 그룹으로 나누고, 이를 1 개의 대조군 그룹 및 3개의 시험 그룹으로 사용했다.
대조군 그룹에 대해 프라이밍 용액으로서 링거액을 사용하였다. 문헌[Trummer et al. (Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2010, pp 1325-1332)]에 기재된 바와 같이 동물을 처리하였다. 대조군 그룹에서 심정지와 심폐소생술 사이의 기간은 15분 이었다.
심정지와 소생 사이의 기간이 본원에 기재된 보호 용액에 의해 연장될 수 있다는 것을 입증하기 위하여, 심정지와 소생 사이의 기간은 시험 그룹 1-3에 대해 20분이었다. 최고의 구성에도 불구하고, 소생 작용을 시작할 수 있을 때까지 매우 종종 더 많은 시간이 필요하기 때문에, 5분의 차이는 매우 중요하다.
본 발명에 따른 용액으로써 3개 시험 용액 1, 2 및 3을 사용하였다.
시험 용액 1은 440 mosm/l의 삼투압농도를 가졌다. 이는 만니톨 이외에 리도카인 및 인간 알부민을 포함하는 용액이었다. 동물을 30분 동안 32 C°의 체온을 목표로 저체온법적으로 처리하였다.
시험 용액 2는 550 mosm/l의 삼투압농도를 가졌다. 인간 알부민, 만니톨, 리도카인, 고농도의 마그네슘 및 나트륨-시트리큠(sodium-citiricum)을 포함하였다. 동물을 30분 동안 32 C°의 체온을 목표로 저체온법적으로 처리하였다
시험 용액 3은 550 mosm/l의 삼투압농도를 가졌다. 인간 알부민, 만니톨, 리도카인, 고농도의 마그네늄 및 나트륨-시트리큠을 포함하였다. 게다가, 나트륨의 농도를 낮추었다. 동물을 정상 열 조건하에서 처리하였다. 이 그룹에서 온도를 조절하기 위한 어떠한 시도도 행하지 않았다. 피그의 체온은 약 36 C°로 남아있었다.
시험 결과는 하기의 표에 제공된다:
심정지와
소생 사이의 시간 		시험 용액 본 실험에 사용된
피그의 총수 		신경학적 결손
점수에 대해 양호한
결과를 갖는 피그
15분 대조군 1 6 4
20분 시험 용액1 9 6
20분 시험 용액2 9 6
20분 시험 용액3 10 9
본 실험은 본원에 기재된 보호 용액이
a) 이러한 동물에서 사망률 및
b) 뇌의 손상을 실질적으로 감소시키고 심정지 및 심폐소생술 사이의 엄청나게 긴 기간(20분) 이후 회복을 가능하게 한다는 것을 명백하게 입증한다. 전술한 점수 시스템(NDS)으로 신경학적 회복을 정량화하였다. "양호한 회복"은 동물의 완전한 의식, 서기, 걷기, 먹기 및 마시기를 포함한다.
비교 실시예는 본원에 기재된 시험 용액이 심정지와 소생 절차의 시작 사이의 기간을 연장시킨다는 것을 명백하게 입증한다. 15분 후 대조군에서 고통받는 신경학적 결손 점수의 결과는 시험 용액에 필적하였다. 그러나, 중요한 차이는 15분과 20분 사이의 시간 차이이다. 게다가, 본 실험은 저체온법 치료가 추가로 결과를 개선한다는 것을 입증한다.
또한 조절 용액으로 여러 경우에서 뇌 손상을 피하는 것이 가능하였다. 실험에 사용된 동물이 심각한 신경학적 손상을 겪지 않은 후의 기간이 길수록, 심장성 쇼크, 심각한 순환부전 또는 심폐소생술의 경우에 뇌의 손상을 피하기 위하여 이러한 용액을 인간에게 보다 잘 사용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 마그네슘 이온과 리도카인을 포함하고, 440 내지 550 mOsm/L의 삼투압농도, 7.5 내지 7.8의 pH 값 및 1 내지 20 중량%의 양의 알부민을 갖는, 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키기 위한 재관류 용액.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알부민이 인간 혈청 알부민임을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  3. 제1항에 있어서,
    리도카인을 용액 l당 0.05 내지 1.0g의 양으로 포함함을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  4. 제1항에 있어서,
    당 알코올을 1.0 내지 50g/l의 양으로 포함함을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 당 알코올이 만니톨임을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 마그네슘이 0.1 내지 15mmol/l의 농도로 존재함을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  7. 제1항에 있어서,
    용액 l당 10,000 내지 50,000IU의 헤파린을 포함함을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  8. 제1항에 있어서,
    시트레이트 이온을 용액 l당 20 내지 100 mmol의 농도로 포함함을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  9. 제1항에 있어서,
    사이클로스포린을 용액 l당 50 mg 내지 1300 mg의 양으로 포함함을 특징으로 하는, 재관류 용액.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    심폐소생술 후 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키는 데 사용하기 위한, 재관류 용액.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    용액 l당 0.1 내지 25.0 mmol 칼륨을 포함하는 용액과 함께 사용되는, 심폐소생술 후 뇌의 재관류 손상을 예방하거나 감소시키는 데 사용하기 위한, 재관류 용액.
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