JP5833618B2 - 外傷治療 - Google Patents
外傷治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5833618B2 JP5833618B2 JP2013247231A JP2013247231A JP5833618B2 JP 5833618 B2 JP5833618 B2 JP 5833618B2 JP 2013247231 A JP2013247231 A JP 2013247231A JP 2013247231 A JP2013247231 A JP 2013247231A JP 5833618 B2 JP5833618 B2 JP 5833618B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- adenosine
- heart
- lignocaine
- blood
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、外傷後の身体の細胞、組織または臓器の傷害、例えば、ショック、卒中、心臓状態に起因する細胞、組織または臓器の傷害または外傷の結果として生じ得るその他の傷害を低減する方法に関する。
西欧諸国では、多数の死が突然に、予想外に、特に、外傷の結果として起こる。医学的に、「外傷」とは、蘇生治療を必要とする場合もある、重篤なまたは決定的な肉体的傷害、創傷またはショックを指す。外傷は、病院で(例えば、病院の救急治療室で)、緊急輸送環境で(例えば、救急車で)または外傷が生じた病院外環境、例えば、家庭内もしくは産業事故、輸送事故、戦場およびテロリストの攻撃で施される外傷薬と関連することが多い。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
外傷後に身体に、以下:
(i)カリウムチャネルオープナーまたはアゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニストと、
(ii)局所麻酔薬と
を含む組成物を投与することによる、外傷後の身体の細胞、組織または臓器の損傷を低減する方法。
(項目2)
前記組成物の投与後に、(i)および(ii)を含むさらなる組成物を投与する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記組成物が、二価のマグネシウムカチオンをさらに含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
マグネシウムの濃度が最大約2.5mMである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記組成物が高張性である、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
(i)カリウムチャネルオープナーまたはアゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニストと、
(ii)局所麻酔薬と
を含む、外傷後の身体の細胞、組織または臓器の損傷を低減するための組成物。
(項目7)
二価のマグネシウムカチオンをさらに含む、項目7に記載の組成物。
(項目8)
高張性である、項目7または8のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
(i)カリウムチャネルオープナーまたはアゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニストと、
(ii)局所麻酔薬と
を含む組成物を投与することによって外傷犠牲者を治療する方法。
カリウムチャネルオープナー;
アデノシンアゴニスト;
オピオイド;
水の取り込みを減少させる、少なくとも1種の化合物;
Na+/H+交換阻害剤;
抗酸化剤;および
身体組織中の細胞中のマグネシウムの量を増大させる量のマグネシウムの供給源。
局所麻酔薬;
オピオイド;
水の取り込みを減少させる、少なくとも1種の化合物;
Na+/H+交換阻害剤;
抗酸化剤;および
身体組織中の細胞中のマグネシウムの量を増大させる量のマグネシウムの供給源。
ヌクレオシド輸送阻害剤、例えば、ジピリダモールなどの、血液中のアデノシンの分解を実質的に防ぐ化合物を、本発明の組成物において添加剤として使用できる。血液中のアデノシンの半減期は、約10秒であり、そのため、その分解を実質的に防ぐための薬剤の存在によって、本発明の組成物の効果が最大となる。
心臓ポンプフロー;および
心臓の電気的活性
を測定することによるものである。次いで、このデータを、停止前状態から測定されたデータと比較する。
適した容器中の、本発明の組成物を提供することと、
血液、血液製剤、人工血液および酸素の供給源からなる群から選択される1種以上の栄養分子を提供することと、
場合により、酸素を用いて組成物を通気すること(例えば、単離された臓器の場合)または栄養分子を、組成物と組み合わせること、またはその両方と、
組織を、傷害を低減するのに適した条件下で、組み合わせた組成物と接触させておくことと
を含む、傷害を低減する方法が提供される。酸素供給源は酸素ガス混合物であることが好ましい。酸素が主要成分であることが好ましい。酸素は、例えば、CO2と混合されていてもよい。酸素ガス混合物は、95%O2および5%CO2であることが、さらに好ましい。組織と接触する前および/または接触する間、組成物を通気することが好ましい。
James Cook University Breeding Colonyから得た雄のスプラーグドーリーラット(300〜350g)に、自由に摂食させ、12時間明/暗周期で収容する。実験当日に、ラットに、ネンブタール(チオペントンナトリウム(Thiobarb);100mg/kg)の腹膜内注射で麻酔をかけ、プロトコールを通じて、必要に応じて麻酔薬を投与する。動物を、1996年改訂、米国国立衛生研究所(NIH)出版第85−23号、動物実験に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って処置する。
麻酔をかけたヘパリンで治療されていない動物を、特別に設計されたプレキシガラスクレードル中に入れる。気管切開を実施し、Harvard Small Animal Ventilator(Harvard Apparatus,Mass.,USA)を用い、加湿した大気で1分当たり75〜80ストロークで動物に人工呼吸して、血液pO2、pCO2およびpHを正常な生理学的範囲に維持する(Ciba−Corning 865 血液ガス分析器)。
以下の実施例は、出血性ショックを対象としている。出血性ショックは、3ml/ラット100gの速度で10分かけて、大腿静脈または動脈から採血し、30〜35mmHgまで平均動脈血圧(MAP)を下げることによって誘導する。300gのラットについて、総血液量は、0.06×300+0.77=18.77mlであると推定される。10分間かけて9mlを取り出すこと(0.9ml/分)は、約50%の血液量喪失をもたらす。
アデノシン/リグノカイン蘇生溶液の静脈内投与
ラットを、4群(群あたり10匹のラット、n=10)にランダムに割り当て、準備し、上記のように出血性ショックに付した。60分のショックの後、ラットを以下のとおり蘇生させた:
1.1多量の輸液:遅い静脈内輸液増加
群1:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインを含む0.9%NaClの9ml/100g(排出した血液容量の3倍)の10分注入。
1.2少量の輸液:急激な静脈内輸液増加(内)流動量増強
群3:7.5%NaCl/アデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)およびリドカインリグノカインを含む6%デキストラン−70の0.4ml/100g(300gのラットに対し1.2ml)のボーラス
群4:7.5%NaCl/6%デキストラン−70の0.4ml/100g(300gのラットに対し1.2ml)のボーラス
(実施例2)
静脈内輸液増加の腹膜内支援
ラットを、各群に10ラット(n=10)で、上記の実施例1においてと同数の群にランダムに割り当てた。ラットを準備し、上記のように出血性ショックに付する。60分のショック後、ラットを上記実施例1に記載されたものに、5mlの、0.2mMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および0.5mMリグノカインの腹膜内ボーラスを加えて蘇生させる。
アデノシン/リグノカインおよびさらなる成分を含む蘇生溶液の、遅い静脈内投与
ラットを、各群に10匹(n=10)で18群にランダムに割り当てた。ラットを準備し、上記のように出血性ショックに付する。60分のショックの後、ラットを、下記の溶液の9ml(排出した血容量の3倍)の10分注入を用いて蘇生させる。
群2:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび1μMジピリダモール(MW504.6)、
群3:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび1μM[D−Pen2,5]エンケファリン(DPDPE)
群4:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび高硫酸マグネシウム(5mM)、
群5:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび低硫酸マグネシウム(0.5mM)
群6:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび基質/燃料(10mMグルコース,1mMピルビン酸)
群7:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび抗酸化剤(1mMアロプリノール)
群8:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび10uMアミロライド
群9:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび50〜100mMラフィノース。
アデノシン/リグノカインおよびさらなる成分を含む蘇生溶液の迅速な静脈内投与
ラットを、16群(n=10)にランダムに割り当て、準備し、上記のように出血性ショックに付す。60分のショック後、ラットを、以下の溶液の0.4ml/100g(300gのラットに対し1.2ml)のボーラスを用いて蘇生させる。
遅い静脈内輸液増大の腹膜内支援
ラットを準備し、出血性ショックに付し、5mlの、0.2mMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および0.5mMリグノカインの腹膜内ボーラスとともに、実施例3に記載の通り蘇生させる。
迅速な静脈内輸液増大の腹膜内支援
ラットを準備し、出血性ショックに付し、5mlの、0.2mMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および0.5mMリグノカインの腹膜内ボーラスとともに、実施例4に記載の通り蘇生させる。
異なる蘇生戦略における体温低下の効果
上記の実施例(実施例1から6)を35、33、20、および4℃で繰り返し行う。製剤は、空気で平衡化されるか、あるいは、予備試験で有効であるとわかった場合には、酸素を通気させ得るか、あるいは、パーフルオロカーボンベースの代用品もしくはヘモグロビンベースの代用品、または、血液、血液製剤または人工血液を有する。ヒトの血液の酸素輸送能を模倣するために、ヘモピュア(商標)、ゲレンポール(Gelenpol)(商標)、オキシジェント(Oxygent)(商標)、ポリヘム(PolyHeme)(商標)などの成分を加えてもよい。
心臓手術(オンポンプ)中のVF治療
本発明の異なる利用法を、患者のA〜Eに表示された5群で示す。
群B::標準的な地域の病院で加温(心筋保護送達温度33℃)高カリウム心筋保護およびカリウム「ホットショット」(停止用量)を投与されている患者
群C:低体温でアデノシンおよびリグノカイン(心筋保護送達温度10℃)心筋保護(通常のカリウム5mM)および心臓を蘇生するためHiberStart(非停止用量)を投与されている患者
群D:加温アデノシンおよびリグノカイン(心臓保護送達温度33℃)心臓保護(通常カリウム5mM)および、心臓を蘇生するためのアデノシンおよびリグノカインの非停止用量を投与されてきる患者。停止の前に心臓を前処理する効果を調べるための群BおよびD中のLまたはALM。
心筋保護の誘導 20mM K+溶液(最終):BAXTER(コードAHK5524)。各500mlが以下を含む:塩化ナトリウムBP 4.5g、塩化カリウムBP 3g、塩化マグネシウムBP 2.6g、リグノカインHCl BP 250mg。使用前に、炭酸水素ナトリウム(25mmol/500ml)およびアスパラギン酸一ナトリウム(14mmol/500ml)を加え、pH約3.7および重量オスモル濃度約547mOsm。
ALの最適濃度は、用量応答曲線から見い出される。Aは、約0.2〜2mMであり、Lは、約0.2〜4mMである。これらの濃度は、ヒトにおいて安全であることがわかっている。マグネシウムは、1.0〜20mMであり得る。停止誘導は、より高レベルのAおよびLにおいてであり、維持用量はより低いもの、例えば、停止を誘導する濃度の半分であり得る。心臓に注入される最終K+およそ最終3〜6mM(通常およそ5mM)。誘導および維持容量の温度プロフィールは、群A&Bについて記載される温度プロトコールと同様である。
ヒトにおけるオフポンプ心臓手術の間および後の、心臓不整脈からの保護およびVFの治療
前臨床研究によって、in vivoラットおよびイヌモデルにおいて、マグネシウムを伴うか伴わない静脈内注入アデノシンおよびリグノカインは、心筋虚血の間の心臓にとって高度に保護的であるということが示された。3方面からの攻撃が想定される:1)虚血時間の間、静止細胞の膜電位または電圧を維持し、2)代謝をダウンレギュレートし、3)炎症および過凝固反応を鈍らせる。静止分極状態近くに膜電位を防御することによって、イオンおよび代謝の不均衡が減少し;細胞の代謝をダウンレギュレートすることによって需要が減少し、炎症および血液凝固反応を減弱することによって、再潅流の間のさらなる損傷が低減される。3つすべてを標的にすることによって、命にかかわる不整脈および心筋および冠動脈脈管構造両方のその他の虚血関連損傷からの、より大きな保護が提供される(Canyon,SおよびDobson,GP2004「Protection against ventricular arrhythmias and cardiac death using adenosine and lignocaine during regional ischemia in the in vivo rat」、American Journal of Physiology、287:H1286〜H1295頁)。
70kgのヒトの研究のために、0.0567×70/0.3=13.23gのアデノシンおよび0.565×70/0.3=132mlのリグノカイン−HCl(20mg/ml)を含む500ml(50回)バッグを作製し、この溶液を、1時間あたり50mlのIV速度で送達する。これは、単位質量あたり同量の薬物を送達する。5つの吻合および各々の前5分間の前処理には、各吻合に20分(最大)かかるとすれば、5×(20+5)分=125分(最大)である。
「オンポンプ」心臓手術の間のVFの治療およびマグネシウムを伴うか伴わないアデノシンおよびリグノカインの使用
現在、すべての手術用心筋保護液の99%を越えるものが、高カリウム(15〜20mM)を含み、これが、膜電位を−83mVから約−50mVに脱分極することによって心臓を不自然に停止する。これらの脱分極電位でナトリウムは、Na+「ウィンドウ」電流によって細胞の内側に増大し得、次いで、これが、Na/Ca2+交換体の逆転によって細胞内Ca2+の上昇をもたらす。損傷をもたらす可能性のあるCa2+の蓄積が、心筋保護期間(誘導および維持相)の間および/または停止後の蘇生−再潅流相の間に起こり得る。高カリウムと関係しているCa2+負荷は、再潅流期間の間の心筋スタンニング、心室性不整脈、虚血性傷害、微小血管傷害、組織浮腫、フリーラジカル生成および機能喪失と関係している。カリウムを脱分極することはまた、強力な冠動脈血管収縮薬であり、これはさらに心筋保護下の停止、維持および回復の間の傷害に対する心臓の任意の先行脆弱性を構成し得る。
命にかかわる心室性頻拍および/または細動の治療:
多数の突然死が、急性心室性頻脈性不整脈(心室性頻拍および/または細動)によって引き起こされ、多くは、心疾患に関連して急性冠動脈イベントによって、または既知心疾患のない人において誘発される。致命的不整脈の出現における最も一般的な病態生理学カスケードは、心室性頻拍が悪化して心室細動、後に、心静止または心停止および死亡となる。患者が、病院において手術の前または後に、突然の心イベント、例えば、心臓発作および心臓の拍動リズムの突然の変化(例えば、心室性頻拍または心室細動へ変換する)を起こしている場合には、心臓を蘇生するために、マグネシウムを伴うか伴わないアデノシンおよびリグノカインのボーラス用量を静脈内に(または心臓内に)投与し、その後、除細動器を用いる(除細動器が必要である場合には)。患者が、手術室または集中治療室中にいる間に、命にかかわる重篤な不整脈(心室細動または心室性頻拍)を起こしている場合には、心臓を蘇生するために、マグネシウムを伴うか伴わないアデノシンおよびリグノカインのボーラス用量を静脈内に(または心臓内に)投与し、その後、除細動器を用いる(除細動器が必要である場合には)。
1.80mEqの非希釈カリウム=40mL
2.高設定:25mEq/L
3.低設定:10mEq/L
添加カセット:
1.12mgアデノシン=4mL
2.25mgリグノカイン=1mL
3.5gm硫酸マグネシウム=10mL
4.30mL晶質液プライム(例えば、プラズマライト(Plasmalyte))
5.添加カセット中の総容量:45mL
6.添加設定:10mL/L
ヘパリン処置時には、アイスリザーバーを氷で頂部まで満たす。必要に応じてリザーバーを補充する。送達温度約8〜12℃。加温誘導のための温度設定は、37℃である。
1.年齢、性別、併存症(すなわち、糖尿病、高コレステロール血症、高血圧症、喫煙、COPD、腎不全)を含めた患者個体群統計学および病歴。
3.以下を含む手術中データ:
1)バイパスされる血管の数
2)バイパスの長さ(離脱開始時)
3)クロスクランプ時間
4)血糖値、インスリン投与
5)症例の間のHCT
6)送達されるマイクロプレジア(microplegia)の総容量、投与される添加剤およびカリウムの量
7)加温再灌流用量の期間、ホットショットの容量
8)ブレイクスルーイベント(心筋の蘇生)の数および再停止するのに必要とされるカリウムレベル
9)CPB前および後の駆出分画
10)クロスクランプ除去前の洞調律への回復(はい/いいえ);心室細動の発生率
11)心房細動の発生率
12)カルディオバージョンの必要性(ショックの数、各々のエネルギーレベル)
13)任意の再停止プロトコールの必要性[追加のまたは延長されるホットショット(外科医の要請で)、ホットショットの時点でアデノカインへ変換する必要性]
14)手術室から手術後最初の24時間までの尿排出量
15)手術室から退院までの血液製剤使用量(FFP、血小板、RBCおよび晶質液)
16)血糖値およびインスリン投与(手術後最初の24時間)
17)手術後6、12、24時間での血漿トロポニンIレベル
18)急性心筋梗塞の臨床的証拠(Q波、不整脈)
5.ICU滞在の長さおよび病院滞在の長さ(退院までの時間)
6.手術後心房細動の治療、カウンターショック(数およびジュール)および以下のスケジュールに従って測定されるペースメーカーの使用:
1)Xクランプ除去から手術室退出まで
2)手術後TICUでの最初の24時間
3)TICU退出から退院まで
7.以下のスケジュールに従って駆動され、測定される変力物質および血管収縮薬プロトコールの使用:
1)手術室を出る際の各々の比率
2)手術後最初の24時間後TICUでの各々の比率。
手術の間の治療
本発明の組成物および方法はまた、損傷を低減するために代謝活性の低下している期間の間、例えば、細胞静止状態(医学的に誘導されたまたはそうでない)に使用できる。心臓手術は一例である。この実施例では、既知高カリウム性心臓保護が用いられ、手術の間の組織損傷を低減するために本発明の組成物が投与される。
1.40mlの、80mEqを有する非希釈カリウム−したがって、2mEq/ml
2.高設定:リットルあたり25mEq
3.低設定:リットルあたり10mEq
上記の項目1中のカリウムは主に心筋保護剤である。高カリウムは、その既知不利点および有害な副作用にもかかわらず、最もよく知られており、用いられている心筋保護剤である。代替心筋保護剤は、カリウムチャネルオープナー/アゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニスト(例えば、アデノシン)を、局所麻酔薬(例えば、リグノカイン)とともに、mM量で含むWO00/56145(GP Dobson)に開示されている。この明細書の開示内容は、参照により全文が本明細書に組み込まれる。本明細書では例示されていないが、上記の項目1の高カリウム心筋保護剤は、このような心筋保護剤によって置換され得る。
1.12mgを有する4mlのアデノシン、従って、3mg/ml
2.10mlの硫酸マグネシウム=5g(または5gに相当するMgSO4のバイアル)
3.30ml−晶質液プライムはいずれも(例えば、L/R、プラズマライト(Plasmalyte)商標)、ノルモソール(Normosol)(商標))ポンプで使用できる。
5.添加設定:1リットルあたり10ml
このカセットは、50mlカセットを支持する機械に適している。
1.順行性のフローを500mlに迅速に増大し、次いで、320〜350mL/分に直ちに戻して、大動脈弁の閉鎖を確実にする。
・圧力対フロー比の究極の判断基準を用いてグラフトの開存性を調べるための制御された機械装置;
・外科医は、吻合部の止血を調べる手段を有する;
・標的部位に順行性に、必要に応じて同時に、逆行性に送達する能力。
1.水設定:加温(37℃)
2.停止設定:0−K+およびその他の代謝物を洗い流すため
3.25mgのリグノカインを添加バッグ(記載されているこの実施形態では、事前には添加されていない)に注入して、予防的抗不整脈薬組成物の標的送達を達成する − 通常、処置時間の長さに応じて、この時点で、添加バッグ中に約18〜35ml残っており、これによって約1mg/mlのリグノカイン濃度が提供される。
1.逆行性加温を開始する、カリウムゼロ、添加設定15。逆行性圧が最高レベル(35〜40トール)で維持されることを確認する。
1.膜安定性
2.グルコースおよび脂肪酸利用能
3.細胞膜機能の低下につながる、アデノシン三リン酸のミトコンドリア生成
4.細胞量調節の障害につながる、アデノシン三リン酸分解酵素系の活性
5.筋小胞体のカルシウムと結合する能力の低下
6.ミトコンドリア状態呼吸およびクエン酸合成酵素の活性
7.細胞内pHの制御
8.カルシウム取り込みに関する筋小胞体の活性
加温誘導を、冷却維持およびクロスクランプの終了に向けた加温ショットと合わせることは、優れた結果を提供する。特に、アデノシン(その他の機能の中でも、極めて強力な血管拡張薬)を加えた加温誘導は、すべての付随的な事象を開き、停止するのに必要な導管を提供し、そして、添加剤を筋細胞および内皮に到達させる。冷却誘導を用いると、狭窄をもたらし、そして、心筋保護剤を筋細胞および内皮にまで全体的に分配できなくなる。
ショック後アデノシン/リグノカイン溶液の投与
この実施例では、以下のアデノシン/リグノカイン(AL)溶液(複数の溶液)を用いた:AL溶液=クレブス−ヘンゼライト(Krebs−Henseleit)溶液中、200μMアデノシン、500μMリグノカイン
ラットを、上記のように出血性ショックに2時間および10分付した。
出血性ショック後の、アデノシン/リグノカイン蘇生液を用いた静脈内治療
この実施例では、以下のアデノシン/リグノカイン溶液(複数の溶液)を用いた。
出血性ショック後のアデノシン/リグノカイン蘇生液および7.5%生理食塩水を用いる静脈内治療を比較する実施例
この実施例では、以下のアデノシン/リグノカイン溶液(複数の溶液)を用いた:
ALM(蘇生溶液)=7.5%NaCl溶液中、10μMアデノシン、30μMリグノカインおよび2.5mM MgSO4。
Claims (16)
- 外傷の結果としての出血性ショックにより生じる細胞、組織または臓器に対する傷害に罹患するヒトの細胞、組織または臓器の傷害を低減するのに使用するための、以下:
(i)アデノシンと、
(ii)リグノカインと
を含む組成物であって、前記傷害は、前記外傷後に前記ヒトへの組成物の投与によって低減される、組成物。 - ワンショットとして1回投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織または前記臓器に直接投与される、請求項1または2に記載の組成物。
- 処置が、以下:
(i)アデノシンと、
(ii)リグノカインとを含む、第2の組成物を投与するさらなるステップを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第2の組成物が、注入によって連続的に投与される、請求項4に記載の組成物。
- 二価のマグネシウムカチオンをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記マグネシウムカチオンの濃度が最大20mMである、請求項6に記載の組成物。
- 高張性である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 7.5% NaClを含む、請求項8に記載の組成物。
- 糖類;ピルビン酸;乳酸;アミノ酸およびアミノ酸誘導体;トレハロース;フロリドシド;多価アルコール;ソルビトール;ミオイノシトール;ピニトール;インスリン;α−ケトグルタル酸;リンゴ酸;コハク酸;トリグリセリド、トリグリセリド誘導体;脂肪酸;カルニチン;および、カルニチン誘導体からなる群から選択される不透過物をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖類がグルコースを含み、そして/または、多価アルコールがグリセロールを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記不透過物がインスリンである、請求項10に記載の組成物。
- アロプリノール;カルノシン;ヒスチジン;補酵素Q10;スーパーオキシドジスムターゼ;グルタチオンレダクターゼ;グルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターおよびレギュレーター;金属結合酵素;NADPHおよびAND(P)Hオキシダーゼ阻害剤;グルタチオン;U−74006F;γ、α、β、または、δトコフェロール、トコトリエノール;アスコルビン酸;β−カロテン;セレン;γリノール酸;α−リポ酸;尿酸;クルクミン;ビリルビン;プロアントシアニジン;エピガロカテキンガレート;ルテイン;リコペン;ビオフラボノイド;トロロクス(R);ジメチルチオ尿素;テンポール(R);カロテノイド;補酵素Q;メラトニン;フラボノイド;ポリフェノール;アミノインドール;プロブコール;ニテカポン;21−アミノステロイド;ラザロイド;スルフィドリル含有化合物、ならびに、N−アセチルシステインからなる群から選択される抗酸化剤成分をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 金属結合酵素がカタラーゼを含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤がメラトニンである、請求項13に記載の組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物を含む予め充填されたシリンジであって、該組成物が外傷の結果としての出血性ショックにより生じる細胞、組織または臓器に対する傷害に罹患するヒトに投与されるためのものである、予め充填されたシリンジ。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2006904007 | 2006-07-25 | ||
AU2006904007A AU2006904007A0 (en) | 2006-07-25 | Trauma Therapy | |
AU2007900283 | 2007-01-19 | ||
AU2007900283A AU2007900283A0 (en) | 2007-01-19 | Trauma therapy (II) |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009521065A Division JP2009544628A (ja) | 2006-07-25 | 2007-07-25 | 外傷治療 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014065724A JP2014065724A (ja) | 2014-04-17 |
JP5833618B2 true JP5833618B2 (ja) | 2015-12-16 |
Family
ID=38981058
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009521065A Withdrawn JP2009544628A (ja) | 2006-07-25 | 2007-07-25 | 外傷治療 |
JP2013247231A Expired - Fee Related JP5833618B2 (ja) | 2006-07-25 | 2013-11-29 | 外傷治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009521065A Withdrawn JP2009544628A (ja) | 2006-07-25 | 2007-07-25 | 外傷治療 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20090324748A1 (ja) |
EP (1) | EP2139316B1 (ja) |
JP (2) | JP2009544628A (ja) |
KR (2) | KR101490836B1 (ja) |
CN (2) | CN103495173B (ja) |
AU (1) | AU2007278754B2 (ja) |
CA (1) | CA2692256C (ja) |
ES (1) | ES2539762T3 (ja) |
IL (1) | IL196702A0 (ja) |
SG (1) | SG173404A1 (ja) |
WO (1) | WO2008011670A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200901376B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE361667T1 (de) | 1999-03-23 | 2007-06-15 | Hibernation Therapeutics Ltd | Stoppen, schützen und konservieren von organen |
EP2079301B1 (en) | 2006-05-29 | 2017-03-15 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Improved tissue maintenance |
EP2139316B1 (en) | 2006-07-25 | 2015-03-18 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Trauma therapy |
US7717855B2 (en) | 2006-12-06 | 2010-05-18 | The Hospital For Sick Children | System for performing remote ischemic preconditioning |
WO2008070741A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Ikaria, Inc. | Compositions and methods for enhancing survival and reducing injury under ischemic or hypoxic conditions |
US20100119554A1 (en) | 2007-03-02 | 2010-05-13 | Hibernation Therapeutics Limited | Transplants |
US7754247B2 (en) | 2007-05-29 | 2010-07-13 | University Of South Carolina | Resuscitation fluid |
AU2008280836A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Improved organ protection, preservation and recovery |
WO2010078285A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | EndogenX, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating neurological insults |
CN102740821B (zh) * | 2009-05-13 | 2016-09-14 | 儿童医院 | 机能增强 |
US20110190807A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
CA2795053A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
SG10201502029RA (en) | 2010-04-08 | 2015-05-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
US8764789B2 (en) | 2011-04-15 | 2014-07-01 | CellAegis Devices Inc. | System for performing remote ischemic conditioning |
USD708338S1 (en) | 2012-08-15 | 2014-07-01 | CellAegis Devices Inc. | Cuff for remote ischemic conditioning |
AU2013203746B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-05-07 | Cellaegis Devices, Inc. | Gas Powered System for Performing Remote Ischemic Conditioning |
WO2014199239A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-12-18 | The Hospital For Sick Children | Methods relating to the use of remote ischemic conditioning |
US10272241B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-30 | The Hospital For Sick Children | Methods for modulating autophagy using remote ischemic conditioning |
US10098779B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | The Hospital For Sick Children | Treatment of erectile dysfunction using remote ischemic conditioning |
CN105705151A (zh) * | 2013-07-17 | 2016-06-22 | 低温药理Kf有限公司 | 一种用于治疗出血、休克和脑损伤的方法 |
US10517892B2 (en) * | 2013-10-22 | 2019-12-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Methods and systems for inhibiting foreign-body responses in diabetic patients |
US20150148739A1 (en) * | 2013-11-27 | 2015-05-28 | April Marie Radicella | Simplified Microplegia Delivery System |
US11974568B2 (en) | 2020-03-20 | 2024-05-07 | The Cleveland Clinic Foundation | Portable, ex vivo, normothermic limb perfusion machine |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU878297A1 (ru) | 1978-05-03 | 1981-11-07 | Научно-Исследовательский Институт Трансплантологии И Искусственных Органов | Состав дл сохранени жизнеспособности оперируемого сердца |
US4798824A (en) * | 1985-10-03 | 1989-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perfusate for the preservation of organs |
US5006512A (en) | 1987-10-02 | 1991-04-09 | Tsuyoshi Ohnishi | Therapeutic usages of inhibitors for a potassium efflux channel |
US5256770A (en) * | 1990-04-09 | 1993-10-26 | Schering Ag | Oxidation resistant thrombomodulin analogs |
DE3926287A1 (de) | 1989-08-09 | 1991-02-21 | Bernhard Clasbrummel | Medizinische anwendung von omega-conotoxin gvia oder omega-conotoxin gvia-analoga zur sympathikolyse |
US5145771A (en) * | 1990-04-12 | 1992-09-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Rinse solution for organs and tissues |
US5206222A (en) * | 1991-05-22 | 1993-04-27 | Vanderbilt University | Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury |
CN1057192A (zh) | 1991-06-30 | 1991-12-25 | 汪庆富 | 风油精聚胺酯海绵的制备工艺 |
US5407793A (en) * | 1991-10-18 | 1995-04-18 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | An aqueous heart preservation and cardioplegia solution |
RU2025973C1 (ru) * | 1992-02-10 | 1995-01-09 | Научно-производственное предприятие "Биофарм" | Раствор для консервации живых органов |
US5370989A (en) * | 1992-04-03 | 1994-12-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
US5405742A (en) * | 1993-07-16 | 1995-04-11 | Cyromedical Sciences, Inc. | Solutions for tissue preservation and bloodless surgery and methods using same |
US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
US5554497A (en) * | 1994-12-12 | 1996-09-10 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Cardioplegic solution for arresting an organ |
US5656420A (en) * | 1995-02-24 | 1997-08-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Method for employing the delta opioid dadle to extend tissue survival time during ischemia |
JP3875295B2 (ja) | 1995-11-30 | 2007-01-31 | 功 竹内 | 心筋保護液 |
WO1998009523A1 (en) * | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases |
IT1297886B1 (it) | 1997-02-28 | 1999-12-20 | Carmine Antropoli | Nifedipina per uso topico |
JP2002505687A (ja) * | 1997-06-18 | 2002-02-19 | ディスカバリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | 脈管再生手順の後の再狭窄を防止するための組成物および方法 |
CN1057192C (zh) | 1997-09-10 | 2000-10-11 | 上海长征医院 | 一种配制多器官保存液的方法 |
US6011017A (en) * | 1998-04-15 | 2000-01-04 | Cypros Pharmaceutical Corp. | Method of reducing pulmonary hypertension and atrial fibrillation after surgery using cardiopulmonary bypass |
IL140834A0 (en) | 1998-07-16 | 2002-02-10 | Sloan Kettering Inst Cancer | Topical compositions comprising an opioid analgesic and an nmda antagonist |
KR100269540B1 (ko) * | 1998-08-28 | 2000-10-16 | 윤종용 | 웨이퍼 상태에서의 칩 스케일 패키지 제조 방법 |
EP1041970B1 (en) | 1998-10-23 | 2013-07-03 | Polyheal Ltd. | Compositions of microspheres for wound healing |
US6358208B1 (en) * | 1998-11-21 | 2002-03-19 | Philipp Lang | Assessment of cardiovascular performance using ultrasound methods and devices that interrogate interstitial fluid |
ATE361667T1 (de) * | 1999-03-23 | 2007-06-15 | Hibernation Therapeutics Ltd | Stoppen, schützen und konservieren von organen |
US6586413B2 (en) * | 1999-11-05 | 2003-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
US20020006435A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-01-17 | Samuels Paul J. | Transdermal anesthetic and vasodilator composition and methods for topical administration |
JP2001261575A (ja) | 2000-03-13 | 2001-09-26 | General Hospital Corp | 血管収縮を調節する方法とその組成物 |
US6569615B1 (en) * | 2000-04-10 | 2003-05-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran's Affairs | Composition and methods for tissue preservation |
JP2004512260A (ja) | 2000-04-28 | 2004-04-22 | メモリアル スローン−ケッタリング キャンサー センター | 局所麻酔/オピオイド製剤およびその使用方法 |
EP1324709B1 (en) | 2000-09-26 | 2006-07-12 | Medtronic, Inc. | Medical device for directing blood flow |
EP1478660A4 (en) | 2002-01-29 | 2005-02-09 | Cognetix Inc | KAPPA-PVIIA-RELATED CONOTOXINES AS MEANS FOR THE PROTECTION OF ORGANS |
JP2005530736A (ja) | 2002-04-18 | 2005-10-13 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ベーターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、または心臓のグリコシドと共にa1アデノシンアゴニストを投与することを含む不整脈の処置方法 |
AUPS312602A0 (en) * | 2002-06-21 | 2002-07-18 | James Cook University | Organ arrest, protection, preservation and recovery |
US20040229780A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-11-18 | Olivera Baldomero M. | KappaM-conopeptides as organ protectants |
US6921633B2 (en) | 2002-11-18 | 2005-07-26 | Biolife Solutions Incorporated | Methods and compositions for the preservation of cells, tissues or organs in the vitreous state |
US20040167226A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-08-26 | Serafini Tito A. | Methods for the treatment of pain and traumatic injury using benzamides and compositions containing the same |
WO2004056181A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Global Cardiac Solutions Pty Ltd | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery (2) |
GB2436255B (en) | 2002-12-23 | 2007-11-28 | Global Cardiac Solutions Pty L | Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery |
US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
EP1628649A4 (en) | 2003-06-02 | 2010-06-02 | Samaritan Pharmaceuticals Inc | NEUROPROTECTIVE BENZOATE AND BENZAMIDE COMPOUNDS |
US7049309B2 (en) | 2003-10-14 | 2006-05-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators |
JP2008525468A (ja) | 2004-12-22 | 2008-07-17 | エモリー・ユニバーシティ | ポストコンディショニング臓器保護作用を増強する治療補助薬 |
US20070009880A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-11 | Toledo Luis H | Methods And Solutions For Storing Donor Organs |
EP2079301B1 (en) | 2006-05-29 | 2017-03-15 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Improved tissue maintenance |
EP2139316B1 (en) | 2006-07-25 | 2015-03-18 | Hibernation Therapeutics, a KF LLC | Trauma therapy |
US20100119554A1 (en) | 2007-03-02 | 2010-05-13 | Hibernation Therapeutics Limited | Transplants |
CN100423638C (zh) | 2007-03-22 | 2008-10-08 | 南京吉脉生物技术有限公司 | 一种器官保存液及其制备方法 |
AU2008280836A1 (en) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Improved organ protection, preservation and recovery |
-
2007
- 2007-07-25 EP EP20070784676 patent/EP2139316B1/en not_active Not-in-force
- 2007-07-25 KR KR1020097003827A patent/KR101490836B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-07-25 AU AU2007278754A patent/AU2007278754B2/en not_active Ceased
- 2007-07-25 SG SG2011052719A patent/SG173404A1/en unknown
- 2007-07-25 US US12/375,182 patent/US20090324748A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-25 CN CN201310369904.7A patent/CN103495173B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-25 KR KR20147023077A patent/KR20140108346A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-25 WO PCT/AU2007/001029 patent/WO2008011670A1/en active Application Filing
- 2007-07-25 CA CA2692256A patent/CA2692256C/en active Active
- 2007-07-25 ES ES07784676.4T patent/ES2539762T3/es active Active
- 2007-07-25 JP JP2009521065A patent/JP2009544628A/ja not_active Withdrawn
- 2007-07-25 CN CNA2007800355365A patent/CN101516185A/zh active Pending
-
2009
- 2009-01-25 IL IL196702A patent/IL196702A0/en unknown
- 2009-02-25 ZA ZA2009/01376A patent/ZA200901376B/en unknown
-
2013
- 2013-01-24 US US13/749,214 patent/US9125929B2/en active Active
- 2013-11-29 JP JP2013247231A patent/JP5833618B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-08-13 US US14/825,710 patent/US20160051572A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200901376B (en) | 2015-12-23 |
KR20090047489A (ko) | 2009-05-12 |
ES2539762T3 (es) | 2015-07-03 |
KR20140108346A (ko) | 2014-09-05 |
EP2139316B1 (en) | 2015-03-18 |
US20130190264A1 (en) | 2013-07-25 |
WO2008011670A1 (en) | 2008-01-31 |
JP2009544628A (ja) | 2009-12-17 |
EP2139316A4 (en) | 2012-04-25 |
CN101516185A (zh) | 2009-08-26 |
EP2139316A1 (en) | 2010-01-06 |
KR101490836B1 (ko) | 2015-02-09 |
US9125929B2 (en) | 2015-09-08 |
IL196702A0 (en) | 2009-11-18 |
CN103495173B (zh) | 2016-11-23 |
AU2007278754A1 (en) | 2008-01-31 |
SG173404A1 (en) | 2011-08-29 |
JP2014065724A (ja) | 2014-04-17 |
CA2692256C (en) | 2017-01-10 |
CA2692256A1 (en) | 2008-01-31 |
AU2007278754B2 (en) | 2014-11-13 |
CN103495173A (zh) | 2014-01-08 |
US20160051572A1 (en) | 2016-02-25 |
US20090324748A1 (en) | 2009-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5833618B2 (ja) | 外傷治療 | |
JP2009544628A5 (ja) | ||
EP2173353B1 (en) | Composition including Adenosine and Lignocaine | |
JP2014196351A (ja) | 改善された臓器の保護、保存および回復 | |
JP2010534208A5 (ja) | ||
US10251905B2 (en) | Tissue maintenance | |
JP2013234200A (ja) | 組織維持の改善 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20131212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141202 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20150108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150401 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150903 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150924 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151027 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151029 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5833618 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |