DE3926287A1 - Medizinische anwendung von omega-conotoxin gvia oder omega-conotoxin gvia-analoga zur sympathikolyse - Google Patents

Medizinische anwendung von omega-conotoxin gvia oder omega-conotoxin gvia-analoga zur sympathikolyse

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DE3926287A1
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Description

Die Erfindung betrifft die medizinische Anwendung von omega- Conotoxin GVIA (omega-CT) oder omega-Conotoxin GVIA-Analoga (omega-CT-A) zur Sympathikolyse nach den obengenannten Ansprü­ chen.
Bisher wird omega-CT als "Werkzeug" in der Forschung benutzt. Grundidee der Erfindung ist die Anwendung von omega-CT oder ei­ nes omega-CT-A in einem begrenzten Körperbereich; so wird eine lokal-sympathikolytische Wirkung erreicht, eine systemisch-toxi­ sche Wirkung jedoch vermieden.
Die periphere intravenöse Sympathikolyse wird derzeit mit Guane­ thidin zur Therapie der sympathischen Reflexdystrophie (Blum­ berg, H.; 1988. Zur Entstehung und Therapie des Schmerzsyndroms bei der sympathischen Reflexdystrophie. Der Schmerz, 2, 125-143) und bei der Primären Fibromyalgie (Bengtsson, A. and Bengtsson, M.; 1988. Regional sympathetic blockade in primary fibromyalgia. Pain, 33. 161-167) durchgeführt. Guanethidin hemmt die sympathi­ sche Stimulation (Hauptwirkung), den Transport von Noradrenalin in die präsynaptischen Vesikel (Uptake-Block sowie Speicherent­ leerung) und entwickelt nach chronischer Gabe besonders für No­ radrenalin eine Supersensitivität.
Vorstellung der neuen Substanz: Omega-CT, ein basisches, argininreiches Peptidgift der Meeresschnecke Conus Geographus, hemmt die Transmitterfreisetzung in verschiedenen Bereichen des neuralen Systems. Verantwortlich für diesen Hemmprozeß ist wahr­ scheinlich eine Blockierung von spannungsabhängigen Kalziumkanä­ len (voltage sensitive calcium channels, VSCCs), die am sensi­ blen Wurzelganglion (dorsal root ganglion, DRG) in T-, L- und N- Typen unterschieden werden können (Miller, R. J.; 1987. Multiple calcium channels and neuronal function. Science, 235, 46-52). Omega-CT zeigt am DRG eine Hemmung von L- und N-VSCCs. Organi­ sche Ca2+-Agonisten und Antagonisten wie z. B. Dihydropyridine beeinflussen nur L-VSCCs.
Potentialmessungen an der neuromuskulären Endplatte des Froschmuskels wiesen eine omega-CT vermittelte Verminderung der Acetylcholinfreisetzung nach (Sano et al.; 1987. Effects of syn­ thetic omega-conotoxin, a new type Ca2+ antagonist, on frog and mouse neutromuscular transmission, Eur. J. Pharmacol., 141, 235- 241). Am Mausdiaphragma konnte keine Wirkung von omega-CT ge­ zeigt werden.
Zentral hemmt omega-CT im Hippocampus des Kaninchens die elek­ trisch evozierte Freisetzung von tritiummarkiertem Acetylcholin und Noradrenalin. 45Ca2+ Fluxe in cerebralen Syn­ aptosomenpräparaten der Ratte sind nach omega-CT Gabe reduziert sowie auch die Kalziumaufnahme in kultivierte Neurone des Hühnercerebrums.
In postganglionär symphathischen Nerven sind L-VSCCs nur gering vertreten, da Dihydropyridine die Neurotransmitterfreisetzung nicht oder nur in hohen Konzentrationen (≈100 µmmol/l) beeinflussen (Godfraind et al., 1986. Calcium channel antagonism and calcium entry blockade. Pharmacol. Rev., 38, 321-416).
Eine Untersuchung unter Mitarbeit des Erfinders (Clasbrummel et al.; 1989. Inhibition of noradrenaline, release by omega-conoto­ xin GVIAin the rat tail arthery. Br. J. Pharmacol., 96, 101-110) zeigte, daß omega-CT am System der sympathisch innervierten Rat­ tenschwanzarterie die elektrisch evozierte Vasokonstriktion bzw. Noradrenalinfreisetzung hemmt. Verapamil beeinflußt am selben Organ die Noradrenalinfreisetzung nicht (Zsoter et al.; 1984. Effects of verapamil on [3]norepinphrine release. J. Cardio­ vasc. Pharamacol., 6, 1060-1066).
Anzunehmende Wirkungen/Wechselwirkungen von omega-CT sind:
  • - präsynaptische, sympathische N-Kalziumkanalblockade und fol­ gende Freisetzungshemmung von Noradrenalin,
  • - voller Hemmeffekt nach 10 min; nach einer Stunde Toxinabwe­ senheit minimale Erholung; eigene orientierende Versuche zeigten nach 20 Stunden 50-75% Erholung,
  • - volle Hemmwirkung wird über 1,5 Log-Stufen erreicht (Vor­ teil: eine 30fache Verdünnung einer 10 nanomolaren Lösung bleibt ohne Effekt)
  • - Antagnosierbarkeit durch Kalzium
  • - Effekt ist durch Noradrenalin und Vasopressin antagonisier­ bar
Omega-CT ist hiernach für die Anwendung in der peripheren intra­ venösen Sympathikolyse wahrscheinlich spezifischer und wirkungs­ voller als Guanethidin und hat eine bessere therapeutische Breite aufgrund der vollen Hemmwirkung nach 1,5 Log-Stufen Clasbrummel et al.; 1989. Inhibition of noradrenaline release by omega-conotoxin GVIA in the rat tail artery. Br. J. Pharma­ col., 96, 101-110).
Weitere Unterschiede:
  • - Wirkungsdauer Guanethidin: 2-3 Wochen; omega-CT: ca. 1 Tag
  • - Guanethidine ist eine etablierte Substanz: omega-CT ist möglicherweise allergen.
Die systemische Anwendung von Protamin (basisches, argininrei­ ches Peptid aus dem Geschlechtsapparat des Seelachses), ver­ schiedenster Peptid-Chemotherapeutika sowie die lokale Gabe von Botulinustoxin beim Meige-Syndrom, Spasmus facialis (Poeck, K.; 1987. Neurologie. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York- London-Paris-Tokyo, 7. Auflage, 326, 380) und Torticollis spa­ sticus läßt eine Verwendung von omega-CT aus immunologischer und toxikologisher Sicht für möglich erscheinen.
Botulinustoxin ist ein hochpotentes Peptidgift (MG 140 000- 150 000) des Bakteriums Clostridium botulinum und hemmt die ACh- Freisetzung an der motorischen Endplatte.
Beispiel für die periphere intravenöse Sympathikolyse (PIVS):
Analog der peripheren Sympathikolyse mit Guanethidin oder analog der peripheren intravenösen Lokalanästhesie (Larsen, R.; 1987. Anästhesie. Urban und Schwarzenberg, München-Wien-Baltimore, 2. Auflage, 355-357) sollen 0,05 mg (0,01 bis 0,4 mg) omega-CT oder ein omega-CT-A, gelöst in NaCl-Lsg. 0,9%, gegeben werden.
Optimal ist die Kombination mit Na-EDTA (10 bis 400 mg). Die Kalziumkonzentration soll so temporär in der Extremität auf 1 bis 2 mmol/l erniedrigt werden, woraus eine verbesserte Peptid­ bindung resultiert.
Eine weitere Kombination mit einem Lokalanästhetikum (Lidocain 2%, 3 bis 15 ml) zur temporären Schmerztherapie und zum Aus­ gleich einr Membrandestabilisierung aufgrund verminderter Kalziumkonzentration ist gut denkbar.
Andere Anwendungsbereiche und Anwendungstechniken für omega-CT oder eines omega-CT-A gehen aus den obengenannten Ansprüchen hervor.

Claims (20)

1. Medizinische Verwendung von omega-Conotoxin GVIA (omega-CT) oder einem omega-Conotoxin GVIA-Analogen (omega-CT-A) zur Sympathikolyse.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Sympathikolyse um eine periphere intravenöse Sympathikolyse (PIVS) handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Sympathikolyse um eine periphere intraarterielle Sympathikolyse (PIAS) handelt.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß omega-CT oder ein omega-CT-A in Kombina­ tion mit dem Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (Na-EDTA) gegeben wird.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß omega-CT oder ein omega-CT-A in Kombina­ tion mit einem Lokalanästhetikum gegeben wird.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß omega-CT oder ein omega-CT-A in Kombina­ tion mit EDTA und einem Lokalanästhetikum gegeben wird.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lokalanästhetikum Lidocain ist.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sympathikolyse zur Therapie der sym­ pathischen Reflexdystrophie (SRD) eingesetzt wird.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sympathikolyse zur Therapie des pri­ mären oder sekundären Raynaud-Syndroms eingesetzt wird.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sympathikolyse zur Therapie der pri­ mären Fibromyalgie (engl.: primary fibromyalgia) eingesetzt wird.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sympathikolyse zur Therapie der arte­ riellen Verschlußkrankheit in den Stadien III/IV nach FON­ TAINE eingesetzt wird.
12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sympathikolyse zur Durchblutungsstei­ gerung nach Hand-, Fußchirurgie oder nach Hauttransplantatio­ nen eingesetzt wird.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sympathikolyse zur diagnostischen Sympathikolyse eingesetzt wird.
14. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß omega-CT oder ein omega-CT-A intraarteriell vor einem zu be­ handelnden Gefäßabschnitt injiziert, beziehungsweise kontrol­ liert infundiert wird.
15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß der zu behandelnde Gefäßabschnitt distal des Abgangs der Arteria renalis liegt.
16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß der zu behandelnde Gefäßabschnitt distal des Abgangs einer Arteria coronaria liegt.
17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß der zu behandelnde Gefäßabschnitt distal des Abgangs einer Arteria mesenterica liegt.
18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß der zu behandelnde Gefäßabschnitt distal des Abgangs einer Cerebralarterie liegt.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß der zu behandelnde Gefäßabschnitt distal des Abgangs der Arteria brachialis oder femoralis liegt.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß omega-CT oder ein omega-CT-A in Kombina­ tion mit einem Thrombolytikum gegeben wird.
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