DE4425280C2 - Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausgelöst werden - Google Patents
Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausgelöst werdenInfo
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Description
(S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen Salze sind bereits
bekannt, vgl. EP-PS 162.323. Es ist auch beschrieben, daß SAMe
eine prinzipielle antiischämische Wirkung besitzt (Eur. J.
Pharmacol. 144: 211, 1987; Jpn. J. Pharmacol. 46: 225, 1988; Eur.
J. Pharmacol. 166: 231, 1989; Jpn. J. Pharmacol. 52: 141, 1990).
Gemäß JP-PS 8.312.642 läßt sich SAMe bei verschiedenen
Indikationen einsetzen, die sich auf zentrale Schädigungen
beziehen.
Die antiischämische Wirkung von SAMe wurde jedoch nur bei der
Behandlung der globalen zerebralen Ischämie gezeigt. Einer
globalen zerebralen Ischämie liegt der vollständige Ausfall der
zerebralen Blutversorgung zugrunde, wie er beispielsweise während
eines Herzstillstandes auftritt. Es ist bekannt, daß die
therapeutische Wirkung einer Substanz bei globaler Ischämie auf
andersartige ischämische Erkrankungen des Gehirns nicht
übertragbar ist, insbesondere nicht auf fokale Ischämien, die
durch den Verschluß eines intrakraniellen Gefäßes hervorgerufen
werden (Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 2: 1, 1990).
Es ist weiterhin bekannt, daß bei der temporären fokalen Ischämie
die Wiederherstellung der Blutversorgung sekundäre biochemische
Prozesse auslöst, die zu sogenannten Reperfusionsschäden führen
(Arch. Neurol. 47: 1245, 1990). Es wird angenommen, daß die
Reperfusionsschäden in erster Linie durch freie Sauerstoff
radikale (Superoxid und Hydroxylradikal) vermittelt werden
(Neurosurgery 27: 1, 1990). Obwohl die Reperfusion für die
Verhinderung von irreversiblen Schäden unerläßlich ist, bewirkt
sie ihrerseits Reperfusionsschäden. Daher kann das Ausmaß von
Gewebsschäden durch Pharmaka weiter reduziert werden, wenn diese
die Reperfusionsschäden minimieren oder verhindern. Diese
Prozesse sind sowohl am Gehirn als auch am Herzen (Annu. Rev.
Physiol. 52: 487, 1990) nachgewiesen worden.
Die wichtigsten Erscheinungsformen der temporären fokalen
Ischämie, bei denen derartige sekundäre Schäden auftreten können,
sind folgende: (1) akute thromboembolische Ischämien, wo die
Reperfusion durch Gabe von thrombolytisch wirksamen Substanzen
(wie Urokinase, Streptokinase oder t-PA) oder durch operative
Maßnahmen eingeleitet wird, (2) Vasospasmen, die sich spontan
oder nach Gabe von vasodilatorisch wirksamen Substanzen auflösen,
(3) chirurgische Eingriffe, bei denen der temporäre Verschluß
einer Arterie aus operationstechnischen Gründen eingeleitet wird,
und (4) transiente ischämische Attacken mit ungeklärter
Ätiologie. Es existiert zur Zeit keine anerkannte Therapie für
die Behandlung von Reperfusionsschäden, die als Begleit
erscheinung einer temporären fokalen Ischämie auftreten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von SAMe
und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von
Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie
ausgelöst werden.
SAMe wird vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer
physiologisch verträglichen Säure eingesetzt. Bevorzugte Säuren
sind: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure,
Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure und Butandisulfonsäure.
SAMe bzw. dessen Salze werden für diese Indikationen in einer
Menge von 10 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.
SAMe kann in üblicher Weise parenteral (Intravenös,
intraarteriell oder intramuskulär) verabfolgt werden, wobei die
intravenöse Infusion die bevorzugte Applikationsform darstellt.
Die oben angegebene Menge wird dem Patienten in der Regel einmal
über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden infundiert.
SAMe kann in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen
flüssig angewendet werden, z. B. als Lösung. Die Applikations
formen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1
bis 50%, vorzugsweise 5 bis 20%.
Der besondere Vorteil bei der Verwendung von SAMe im Vergleich zu
anderen Therapien besteht darin, daß die Behandlung mit SAMe auch
dann eine hervorragende protektive Wirkung zeigt, wenn sie erst
in der Reperfusionsphase initiiert wird.
Die Wirksamkeit von SAMe gegen Reperfusionsschäden zeigt der
folgende Versuch am Beispiel des Gehirns:
Die Wirkung von SAMe auf die Größe des durch temporäre fokale zerebrale Ischämie ausgelösten Hirninfarktes wurde an der Ratte nach der modifizierten Methode von Chen et al. (Stroke 17: 738, 1986) untersucht. Dazu wurden die rechtsseitige A. cerebri media und die beiden Aa. carotis communes unter Halothannarkose freigelegt und 90 min lang okkludiert. Die Größe des Hirninfarktes wurde 24 h später nach Färbung mit Triphenyltetrazoliumchlorid quantitativ ermittelt.
Die Wirkung von SAMe auf die Größe des durch temporäre fokale zerebrale Ischämie ausgelösten Hirninfarktes wurde an der Ratte nach der modifizierten Methode von Chen et al. (Stroke 17: 738, 1986) untersucht. Dazu wurden die rechtsseitige A. cerebri media und die beiden Aa. carotis communes unter Halothannarkose freigelegt und 90 min lang okkludiert. Die Größe des Hirninfarktes wurde 24 h später nach Färbung mit Triphenyltetrazoliumchlorid quantitativ ermittelt.
In der Substanzgruppe wurden die Versuchstiere mit 40 mg/kg + 100
mg/kg/h SAMe intravenös behandelt. Die Bolusgabe erfolgte
entweder am Ende der 90minütigen Okklusion oder 30 min später;
die Dauerinfusion wurde 6 h lang aufrechterhalten. Wie der
Tabelle 1 zu entnehmen ist, führte die temporäre Gefäßokklusion
bei Behandlung mit SAMe zu signifikant kleineren zerebralen
Infarkten als bei Placebo-Behandlung (0.9% NaCl-Lösung).
Diese Befunde machen die spezifische Wirkung von SAMe auf die
Reperfusionsprozesse deutlich: Obwohl die Therapie mit SAMe erst
in der postischämischen Reperfusicnsphase initiiert wurde,
bewirkte sie eine signifikante Verringerung des entstehenden
Hirninfarktes.
Claims (1)
- Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausge löst werden.
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