DE4425280C2 - Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausgelöst werden - Google Patents

Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausgelöst werden

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Description

(S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen Salze sind bereits bekannt, vgl. EP-PS 162.323. Es ist auch beschrieben, daß SAMe eine prinzipielle antiischämische Wirkung besitzt (Eur. J. Pharmacol. 144: 211, 1987; Jpn. J. Pharmacol. 46: 225, 1988; Eur. J. Pharmacol. 166: 231, 1989; Jpn. J. Pharmacol. 52: 141, 1990). Gemäß JP-PS 8.312.642 läßt sich SAMe bei verschiedenen Indikationen einsetzen, die sich auf zentrale Schädigungen beziehen.
Die antiischämische Wirkung von SAMe wurde jedoch nur bei der Behandlung der globalen zerebralen Ischämie gezeigt. Einer globalen zerebralen Ischämie liegt der vollständige Ausfall der zerebralen Blutversorgung zugrunde, wie er beispielsweise während eines Herzstillstandes auftritt. Es ist bekannt, daß die therapeutische Wirkung einer Substanz bei globaler Ischämie auf andersartige ischämische Erkrankungen des Gehirns nicht übertragbar ist, insbesondere nicht auf fokale Ischämien, die durch den Verschluß eines intrakraniellen Gefäßes hervorgerufen werden (Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 2: 1, 1990).
Es ist weiterhin bekannt, daß bei der temporären fokalen Ischämie die Wiederherstellung der Blutversorgung sekundäre biochemische Prozesse auslöst, die zu sogenannten Reperfusionsschäden führen (Arch. Neurol. 47: 1245, 1990). Es wird angenommen, daß die Reperfusionsschäden in erster Linie durch freie Sauerstoff­ radikale (Superoxid und Hydroxylradikal) vermittelt werden (Neurosurgery 27: 1, 1990). Obwohl die Reperfusion für die Verhinderung von irreversiblen Schäden unerläßlich ist, bewirkt sie ihrerseits Reperfusionsschäden. Daher kann das Ausmaß von Gewebsschäden durch Pharmaka weiter reduziert werden, wenn diese die Reperfusionsschäden minimieren oder verhindern. Diese Prozesse sind sowohl am Gehirn als auch am Herzen (Annu. Rev. Physiol. 52: 487, 1990) nachgewiesen worden.
Die wichtigsten Erscheinungsformen der temporären fokalen Ischämie, bei denen derartige sekundäre Schäden auftreten können, sind folgende: (1) akute thromboembolische Ischämien, wo die Reperfusion durch Gabe von thrombolytisch wirksamen Substanzen (wie Urokinase, Streptokinase oder t-PA) oder durch operative Maßnahmen eingeleitet wird, (2) Vasospasmen, die sich spontan oder nach Gabe von vasodilatorisch wirksamen Substanzen auflösen, (3) chirurgische Eingriffe, bei denen der temporäre Verschluß einer Arterie aus operationstechnischen Gründen eingeleitet wird, und (4) transiente ischämische Attacken mit ungeklärter Ätiologie. Es existiert zur Zeit keine anerkannte Therapie für die Behandlung von Reperfusionsschäden, die als Begleit­ erscheinung einer temporären fokalen Ischämie auftreten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von SAMe und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausgelöst werden.
SAMe wird vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer physiologisch verträglichen Säure eingesetzt. Bevorzugte Säuren sind: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Butandisulfonsäure.
SAMe bzw. dessen Salze werden für diese Indikationen in einer Menge von 10 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.
SAMe kann in üblicher Weise parenteral (Intravenös, intraarteriell oder intramuskulär) verabfolgt werden, wobei die intravenöse Infusion die bevorzugte Applikationsform darstellt. Die oben angegebene Menge wird dem Patienten in der Regel einmal über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden infundiert.
SAMe kann in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen flüssig angewendet werden, z. B. als Lösung. Die Applikations­ formen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 50%, vorzugsweise 5 bis 20%.
Der besondere Vorteil bei der Verwendung von SAMe im Vergleich zu anderen Therapien besteht darin, daß die Behandlung mit SAMe auch dann eine hervorragende protektive Wirkung zeigt, wenn sie erst in der Reperfusionsphase initiiert wird.
Die Wirksamkeit von SAMe gegen Reperfusionsschäden zeigt der folgende Versuch am Beispiel des Gehirns:
Die Wirkung von SAMe auf die Größe des durch temporäre fokale zerebrale Ischämie ausgelösten Hirninfarktes wurde an der Ratte nach der modifizierten Methode von Chen et al. (Stroke 17: 738, 1986) untersucht. Dazu wurden die rechtsseitige A. cerebri media und die beiden Aa. carotis communes unter Halothannarkose freigelegt und 90 min lang okkludiert. Die Größe des Hirninfarktes wurde 24 h später nach Färbung mit Triphenyltetrazoliumchlorid quantitativ ermittelt.
In der Substanzgruppe wurden die Versuchstiere mit 40 mg/kg + 100 mg/kg/h SAMe intravenös behandelt. Die Bolusgabe erfolgte entweder am Ende der 90minütigen Okklusion oder 30 min später; die Dauerinfusion wurde 6 h lang aufrechterhalten. Wie der Tabelle 1 zu entnehmen ist, führte die temporäre Gefäßokklusion bei Behandlung mit SAMe zu signifikant kleineren zerebralen Infarkten als bei Placebo-Behandlung (0.9% NaCl-Lösung).
Diese Befunde machen die spezifische Wirkung von SAMe auf die Reperfusionsprozesse deutlich: Obwohl die Therapie mit SAMe erst in der postischämischen Reperfusicnsphase initiiert wurde, bewirkte sie eine signifikante Verringerung des entstehenden Hirninfarktes.
Tabelle 1

Claims (1)

  1. Verwendung von (S)-Adenosyl-L-methionin (SAMe) und dessen physiologisch verträglichen Salzen zur Behandlung von Reperfusionsschäden, die nach temporärer fokaler Ischämie ausge­ löst werden.
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