JP2009544628A - 外傷治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、外傷後の身体の細胞、組織または臓器の傷害、例えば、ショック、卒中、心臓状態に起因する細胞、組織または臓器の傷害または外傷の結果として生じ得るその他の傷害を低減する方法に関する。
西欧諸国では、多数の死が突然に、予想外に、特に、外傷の結果として起こる。医学的に、「外傷」とは、蘇生治療を必要とする場合もある、重篤なまたは決定的な肉体的傷害、創傷またはショックを指す。外傷は、病院で(例えば、病院の救急治療室で)、緊急輸送環境で(例えば、救急車で)または外傷が生じた病院外環境、例えば、家庭内もしくは産業事故、輸送事故、戦場およびテロリストの攻撃で施される外傷薬と関連することが多い。
カリウムチャネルオープナー;
アデノシンアゴニスト;
オピオイド;
水の取り込みを減少させる、少なくとも1種の化合物;
Na+/H+交換輸送阻害剤;
抗酸化剤;および
身体組織中の細胞中のマグネシウムの量を増大させる量のマグネシウムの供給源。
局所麻酔薬;
オピオイド;
水の取り込みを減少させる、少なくとも1種の化合物;
Na+/H+交換輸送阻害剤;
抗酸化剤;および
身体組織中の細胞中のマグネシウムの量を増大させる量のマグネシウムの供給源。
ヌクレオシド輸送阻害剤、例えば、ジピリダモールなどの、血液中のアデノシンの分解を実質的に防ぐ化合物を、本発明の組成物において添加剤として使用できる。血液中のアデノシンの半減期は、約10秒であり、そのため、その分解を実質的に防ぐための薬剤の存在によって、本発明の組成物の効果が最大となる。
心臓ポンプフロー;および
心臓の電気的活性
を測定することによるものである。次いで、このデータを、停止前状態から測定されたデータと比較する。
適した容器中の、本発明の組成物を提供することと、
血液、血液製剤、人工血液および酸素の供給源からなる群から選択される1種以上の栄養分子を提供することと、
場合により、酸素を用いて組成物に空気を含ませること(例えば、単離された臓器の場合)または栄養分子を、組成物と組み合わせること、またはその両方と、
組織を、傷害を低減するのに適した条件下で、組み合わせた組成物と接触させておくことと
を含む、傷害を低減する方法が提供される。酸素供給源は酸素ガス混合物であることが好ましい。酸素が主要成分であることが好ましい。酸素は、例えば、CO2と混合されていてもよい。酸素ガス混合物は、95%O2および5%CO2であることが、さらに好ましい。組織と接触する前および/または接触する間、組成物に空気を含ませることが好ましい。
James Cook University Breeding Colonyから得た雄のスプラーグドーリーラット(300〜350g)に、自由に摂食させ、12時間明/暗周期で収容する。実験当日に、ラットに、ネンブタール(チオペントンナトリウム(Thiobarb);100mg/kg)の腹膜内注射で麻酔をかけ、プロトコールを通じて、必要に応じて麻酔薬を投与した。動物を、1996年改訂、米国国立衛生研究所(NIH)出版第85−23号、動物実験に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って処置した。
麻酔をかけたヘパリンで治療されていない動物を、特別に設計されたプレキシガラスクレードル中に入れる。気管切開を実施し、Harvard Small Animal Ventilator(Harvard Apparatus,Mass.,USA)を用い、加湿した大気で1分当たり75〜80ストロークで動物に人工呼吸して、血液pO2、pCO2およびpHを正常な生理学的範囲に維持する(Ciba−Corning 865 血液ガス分析器)。
以下の実施例は、出血性ショックを対象としている。出血性ショックは、3ml/ラット100gの速度で10分かけて、大腿静脈または動脈から採血し、30〜35mmHgまで平均動脈血圧(MAP)を下げることによって誘導する。300gのラットについて、総血液量は、0.06×300+0.77=18.77mlであると推定される。10分間かけて9mlを取り出すこと(0.9ml/分)は、約50%の血液量喪失をもたらす。
アデノシン/リグノカイン蘇生溶液の静脈内投与
ラットを、4群(群あたり10匹のラット、n=10)にランダムに割り当て、準備し、上記のように出血性ショックに付した。60分のショックの後、ラットを以下のとおり蘇生させた:
1.1多量の輸液:遅い静脈内輸液増加
群1:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインを含む0.9%NaClの9ml/100g(脱血液容量の3倍)の10分注入。
1.2少量の輸液:急激な静脈内輸液増加(内)流動量増強
群3:7.5%NaCl/6%アデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)およびリドカインリグノカインを含むデキストラン−70の0.4ml/100g(300gのラットに対し1.2ml)のボーラス
群4:7.5%NaCl/6%デキストラン−70の0.4ml/100g(300gのラットに対し1.2ml)のボーラス
(実施例2)
静脈内輸液増加の腹膜内支援
ラットを、各群に10ラット(n=10)で、上記の実施例1においてと同数の群にランダムに割り当てた。ラットを準備し、上記のように出血性ショックに付した。60分のショック後、ラットを上記実施例1に記載されたものに、5mlの、0.2mMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および0.5mMリグノカインの腹膜内ボーラスを加えて蘇生させる。
アデノシン/リグノカインおよびさらなる成分を含む蘇生溶液の、遅い静脈内投与
ラットを、各群に10匹(n=10)で18群にランダムに割り当てた。ラットを準備し、上記のように出血性ショックに付した。60分のショックの後、ラットを、下記の溶液の9ml(脱血容量の3倍)の10分注入を用いて蘇生させる。
群2:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μuMリグノカインおよび1μMジピリダモール(MW504.6)、
群3:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび1μM[D−Pen2,5]エンケファリン(DPDPE)
群4:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび高硫酸マグネシウム(5mM)、
群5:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび低硫酸マグネシウム(0.5mM)
群6:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび基質/燃料(10mMグルコース,1mMピルビン酸)
群7:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび抗酸化剤(1mMアロプリノール)
群8:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび10uMアミロライド
群9:10μMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および30μMリグノカインおよび50〜100mMラフィノース。
アデノシン/リグノカインおよびさらなる成分を含む蘇生溶液の迅速な静脈内投与
ラットを、16群(n=10)にランダムに割り当て、準備し、上記のように出血性ショックに付す。60分のショック後、ラットを、以下の溶液の0.4ml/100g(300gのラットに対し1.2ml)のボーラスを用いて蘇生させる。
遅い静脈内輸液増大の腹膜内支援
ラットを準備し、出血性ショックに付し、5mlの、0.2mMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および0.5mMリグノカインの腹膜内ボーラスとともに、実施例3に記載の通り蘇生させる。
迅速な静脈内輸液増大の腹膜内支援
ラットを準備し、出血性ショックに付し、5mlの、0.2mMアデノシン(またはアデノシン類似体またはアゴニスト)および0.5mMリグノカインの腹膜内ボーラスとともに、実施例4に記載の通り蘇生させる。
異なる蘇生戦略における体温低下の効果
上記の実施例(実施例1から6)を35、33、20、および4℃で繰り返し行った。存在するペルフルオロカーボンベースの、またはヘモグロビンベースの代用品または血液、血液製剤または人工血液を含む製剤は、空気で平衡化されるか、予備試験で有効であるとわかった場合には、酸素を通気させるか、有してよいヒトの血液の酸素輸送能を模倣するために、ヘモピュア(商標)、ゲレンポール(Gelenpol)(商標)、オキシジェント(Oxygent)(商標)、ポリヘム(PolyHeme)(商標)などの成分を加えてもよい。
心臓手術(オンポンプ)中のVF治療
本発明の異なる利用法を、患者のA〜Eに表示された5群で示す。
群B::標準的な地域の病院で加温(心筋保護送達温度33℃)高カリウム心筋保護およびカリウム「ホットショット」(停止用量)を投与されている患者
群C:低体温でアデノシンおよびリグノカイン(心筋保護送達温度10℃)心筋保護(通常のカリウム5mM)および心臓を蘇生するためHiberStart(非停止用量)を投与されている患者
群D:加温アデノシンおよびリグノカイン(心臓保護送達温度33℃)心臓保護(通常カリウム5mM)および、心臓を蘇生するためのアデノシンおよびリグノカインの非停止用量を投与されてきる患者。停止の前に心臓を前処理する効果を調べるための群BおよびD中のLまたはALM。
心筋保護の導入20mM K+溶液(最終):BAXTER(コードAHK5524)。各500mlが以下を含む:塩化ナトリウムBP 4.5g、塩化カリウムBP 3g、塩化マグネシウムBP 2.6g、リグノカインHCl BP 250mg。使用前に、炭酸水素ナトリウム(25mmol/500ml)およびアスパラギン酸一ナトリウム(14mmol/500ml)を加え、pH約3.7およびオスモル濃度約547mOsm。
ALの最適濃度は、用量応答曲線から見い出される。Aは、約0.2〜2mMであり、Lは、約0.2〜4mMである。これらの濃度は、ヒトにおいて安全であることがわかっている。マグネシウムは、1.0〜20mMであり得る。停止導入は、高レベルのAおよびLにおいてであり、維持用量はより低いもの、例えば、停止を導入する濃度の半分であり得る。心臓に注入される最終K+およそ最終3〜6mM(通常およそ5mM)。導入および維持容量の温度プロフィールは、群A&Bについて記載される温度プロトコールと同様である。
ヒトにおけるオフポンプ心臓手術の間および後の、心臓不整脈からの保護およびVFの治療
前臨床研究によって、in vivoラットおよびイヌモデルにおいて、マグネシウムを伴うか伴わない静脈内注入アデノシンおよびリグノカインは、心筋虚血の間の心臓にとって高度に保護的であるということが示された。3方面からの攻撃が想定される:1)虚血時間の間、静止細胞の膜電位または電圧を維持し、2)代謝をダウンレギュレートし、3)炎症および過凝固反応を鈍らせる。静止分極状態近くに膜電位を防御することによって、イオンおよび代謝の不均衡が減少し;細胞の代謝をダウンレギュレートすることによって需要が減少し、炎症および血液凝固反応を減弱することによって、再潅流の間のさらなる損傷が低減される。3つすべてを標的にすることによって、命にかかわる不整脈および心筋および冠動脈脈管構造両方のその他の虚血関連損傷からの、より大きな保護が提供される(Canyon,SおよびDobson,GP2004「Protection against ventricular arrhythmias and cardiac death using adenosine and lignocaine during regional ischemia in the in vivo rat」、American Journal of Physiology、287:H1286〜H1295頁)。
70kgのヒトの研究のために、0.0567×70/0.3=13.23gのアデノシンおよび0.565×70/0.3=132mlのリグノカイン−HCl(20mg/ml)を含む500ml(50回)バッグを作製し、この溶液を、1時間あたり50mlのIV速度で送達する。これは、単位質量あたり同量の薬物を送達する。5つの吻合および各々の前5分間の前処理には、各吻合に20分(最大)かかるとすれば、5×(20+5)分=125分(最大)である。
「オンポンプ」心臓手術の間のVFの治療およびマグネシウムを伴うか伴わないアデノシンおよびリグノカインの使用
現在、すべての手術用心筋保護液の99%を越えるものが、高カリウム(15〜20mM)を含み、これが、膜電位を83mVから約−50mVに脱分極することによって心臓を不自然に停止する。これらの脱分極電位でナトリウムは、Na+「ウィンドウ」電流によって細胞の内側に増大し得、次いで、これが、Na/Ca2+交換体の逆転によって細胞内Ca2+の上昇をもたらす。損傷をもたらす可能性のあるCa2+の蓄積が、心筋保護期間(導入および維持相)の間および/または停止後の蘇生−再潅流相の間に起こり得る。高カリウムと関係しているCa2+負荷は、再潅流期間の間の心筋スタンニング、心室性不整脈、虚血性傷害、微小血管傷害、組織浮腫、フリーラジカル生成および機能喪失と関係している。カリウムを脱分極することはまた、強力な冠動脈血管収縮薬であり、これはさらに心筋保護下の停止、維持および回復の間の傷害に対する心臓の任意の先行受攻性を構成し得る。
命にかかわる心室性頻拍および/または細動の治療:
多数の突然死が、急性心室性頻脈性不整脈(心室性頻拍および/または細動)によって引き起こされ、多くは、心疾患に関連して急性冠動脈イベントによって、または既知心疾患のない人において誘発される。致命的不整脈の出現における最も一般的な病態生理学カスケードは、心室性頻拍が悪化して心室細動、後に、心静止または心停止および死亡となる。患者が、病院において手術の前または後に、突然の心イベント、例えば、心臓発作および心臓の拍動リズムの突然の変化(例えば、心室性頻拍または心室細動へ変換する)を起こしている場合には、心臓を蘇生するために、マグネシウムを伴うか伴わないアデノシンおよびリグノカインのボーラス用量を静脈内に(または心臓内に)投与し、その後、除細動器を用いる(除細動器が必要である場合には)。患者が、手術室または集中治療室中にいる間に、命にかかわる重篤な不整脈(心室細動または心室性頻拍)を起こしている場合には、心臓を蘇生するために、マグネシウムを伴うか伴わないアデノシンおよびリグノカインのボーラス用量を静脈内に(または心臓内に)投与し、その後、除細動器を用いる(除細動器が必要である場合には)。
1.80mEqの非希釈カリウム=40mL
2.高設定:25mEq/L
3.低設定:10mEq/L
追加カセット
1.12mgアデノシン=4mL
2.25mgリグノカイン=1mL
3.5gm硫酸マグネシウム=10mL
4.30mL晶液プライム(例えば、プラズマライト(Plasmalyte))
5.追加カセット中の総容量:45mL
6.追加設定:10mL/L
ヘパリン処置時には、アイスリザーバーを氷で頂部まで満たす。必要に応じてリザーバーを補充する。送達温度約8〜12℃。加温導入のための温度設定は、37℃である。
1.年齢、性別、併存症(すなわち、糖尿病、高コレステロール血症、高血圧症、喫煙、COPD、腎不全)を含めた患者個体群統計学および病歴。
3.1)バイパスされる血管の数
2)バイパスの長さ(離脱開始時)
3)クロスクランプ時間
4)血糖値、インスリン投与
5)症例の間のHCT
6)送達されるマイクロプレジア(microplegia)の総容量、投与される添加剤およびカリウムの量
7)加温再灌流用量の期間、ホットショットの容量
8)ブレイクスルーイベント(心筋の蘇生)の数および再停止するのに必要とされるカリウムレベル
9)CPB前および後駆出分画
10)クロスクランプ除去前の洞調律への回復(はい/いいえ);心室細動の発生率
11)心房細動の発生率
12)カルディオバージョンの必要性(ショックの数、各々のエネルギーレベル)
13)任意の再停止プロトコールの必要性[追加のまたは延長されるホットショット(外科医の要請で)、ホットショットの時点でアデノカインへ変換する必要性]
14)手術室から手術後最初の24時間までの尿排出量
15)手術室から退院までの血液製剤使用量(FFP、血小板、RBCおよび晶液)
16)血糖値およびインスリン投与(手術後最初の24時間)
17)手術後6、12、24時間での血漿トロポニンレベル
18)急性心筋梗塞の臨床的証拠(Q波、不整脈)
をはじめとする手術中データ。
5.ICU滞在の長さおよび病院滞在の長さ(退院までの時間)
6.手術後心房細動の治療、カウンターショック(数およびジュール)および以下のスケジュールに従って測定されるペースメーカーの使用:
1)Xクランプ除去から手術室退出まで
2)手術後TICUでの最初の24時間
3)TICU退出から退院まで
7.以下のスケジュールに従って駆動され、測定される変力物質および血管収縮薬プロトコールの使用:
1)手術室を出る際の各々の比率
2)手術後最初の24時間後TICUでの各々の比率。
手術の間の治療
本発明の組成物および方法はまた、損傷を低減するために代謝活性の低下している期間の間、例えば、細胞静止状態(医学的に誘導されたまたはそうでない)に使用できる。心臓手術は一例である。この実施例では、既知高カリウム性心臓保護が用いられ、手術の間の組織損傷を低減するために本発明の組成物が投与される。
1.40mlの、80mEqを有する非希釈カリウム−したがって、2mEq/ml
2.高設定:リットルあたり25mEq
3.低設定:リットルあたり10mEq
上記の項目1中のカリウムは主に心停止剤である。高カリウムは、その既知不利点および有害な副作用にもかかわらず、最もよく知られており、用いられている心停止である。代替心停止剤は、カリウムチャネルオープナー/アゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニスト(例えば、アデノシン)を、局所麻酔薬(例えば、リグノカイン)とともに、mM量で含むWO00/56145(GP Dobson)に開示されている。この明細書の開示内容は、参照により全文が本明細書に組み込まれる。本明細書では例示されていないが、上記の項目1の高カリウム心停止剤は、このような心停止剤によって置換され得る。
1.12mgを有する4mlのアデノシン、従って、3mg/ml
2.10mlの硫酸マグネシウム=5g(または5gに相当するMgSO4のバイアル)
3.30ml−晶液プライムはいずれも(例えば、L/R、プラズマライト(Plasmalyte)商標)、ノルモソール(Normosol)(商標))ポンプで使用できる。
5.追加設定:1リットルあたり10ml
このカセットは、50mlカセットを支持する機械に適している。
1.順行性のフローを500mlに迅速に増大し、次いで、320〜350mL/分に直ちに戻して、大動脈弁の閉鎖を確実にする。
・圧力対フロー比の究極の判断基準を用いてグラフトの開存性を調べるための制御された機械装置;
・外科医は、吻合部の止血を調べる手段を有する;
・標的部位に順行性に、必要に応じて同時に、逆行性に送達する能力。
1.水設定:加温(37℃)
2.停止設定:0−K+およびその他の代謝物を洗い流すため
3.25mgのリグノカインを追加バッグ(記載されているこの実施形態では、事前には添加されていない)に注入して、予防的抗不整脈薬組成物の標的送達を達成する−通常、処置時間の長さに応じて、この時点で、追加バッグ中に約18〜35ml残っており、これによって約1mg/mlのリグノカイン濃度が提供される。
1.逆行性加温を開始する、カリウムゼロ、追加設定15。逆行性圧が最高レベル(35〜40トール)で維持されることを確認する。
1.膜安定性
2.グルコースおよび脂肪酸利用能
3.細胞膜機能の低下につながる、アデノシン三リン酸のミトコンドリア生成
4.細胞量調節の障害につながる、アデノシン三リン酸系の活性
5.筋小胞体のカルシウムと結合する能力の低下
6.ミトコンドリア状態呼吸およびクエン酸合成酵素の活性
7.細胞内pHの制御
8.カルシウム取り込みに関する筋小胞体の活性
加温導入を、冷却維持およびクロスクランプの終了に向けた加温ショットと合わせることは、優れた結果を提供する。特に、アデノシン(その他の機能の中でも、極めて強力な血管拡張薬)を加えた加温導入は、すべての側枝を広げ、停止するのに必要な導管ならびに筋細胞および内皮に到達する添加剤を提供する。冷却導入を用いると、収縮ならびに心筋保護を筋細胞および内皮にまで全体的に分配できないこと現れる。
ショック後アデノシン/リグノカイン溶液の投与
この実施例では、以下のアデノシン/リグノカイン(AL)溶液(複数の溶液)を用いた:AL溶液=クレブス−ヘンゼライト(Krebs−Henseleit)溶液中、200μMアデノシン、500μMリグノカイン
ラットを、上記のように出血性ショックに2時間および10分付した。
出血性ショック後の、アデノシン/リグノカイン蘇生液を用いた静脈内治療
この実施例では、以下のアデノシン/リグノカイン溶液(複数の溶液)を用いた。
アデノシン/リグノカイン蘇生液および7.5%生理食塩水を用いる静脈内治療の競合実施例
この実施例では、以下のアデノシン/リグノカイン溶液(複数の溶液)を用いた:
ALM(蘇生溶液)=7.5%NaCl溶液中、10μMアデノシン、30μMリグノカインおよび2.5mM MgSO4。
Claims (9)
- 外傷後に身体に、以下:
(i)カリウムチャネルオープナーまたはアゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニストと、
(ii)局所麻酔薬と
を含む組成物を投与することによる、外傷後の身体の細胞、組織または臓器の損傷を低減する方法。 - 前記組成物の投与後に、(i)および(ii)を含むさらなる組成物を投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、二価のマグネシウムカチオンをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- マグネシウムの濃度が最大約2.5mMである、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が高張性である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- (i)カリウムチャネルオープナーまたはアゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニストと、
(ii)局所麻酔薬と
を含む、外傷後の身体の細胞、組織または臓器の損傷を低減するための組成物。 - 二価のマグネシウムカチオンをさらに含む、請求項7に記載の組成物。
- 高張性である、請求項7または8のいずれかに記載の組成物。
- (i)カリウムチャネルオープナーまたはアゴニストおよび/またはアデノシン受容体アゴニストと、
(ii)局所麻酔薬と
を含む組成物を投与することによって外傷犠牲者を治療する方法。
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