JP5037937B2

JP5037937B2 - 乳酸塩含有医薬組成物及びその使用

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Publication number: JP5037937B2
Application number: JP2006508059A
Authority: JP
Inventors: エム．ルブルーブ，グザビエ; イクバル，ムスタファ
Original assignee: イノジーンカルバイオテックプライベートリミティド
Priority date: 2003-05-01
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2024-03-22
Also published as: SG160217A1; SI1617834T1; AR043670A1; CA2523740A1; BRPI0409867A; TWI290045B; US20080125488A1; ES2274438T3; NZ543201A; IL171721A; CN1777416A; EA010948B1; EP1617834A1; UA86937C2; DK1617834T3; JP2006525324A; MY140382A; MXPA05011532A; EP1617834B1; EA200801073A1

Description

本発明は、乳酸塩含有医薬組成物、該医薬組成物の製造方法並びにこの組成物の多様な医学的及び治療的使用に関する。特に、本発明は、医薬組成物並びに循環器疾患、脳障害、臓器不全、肥満、医療及び手術による急性血行障害、敗血症ショック又は肥満のような病気及び障害の治療におけるその使用に関する。１つの特別な側面において、本発明は、脳障害の治療のための乳酸塩高張液の使用にも関する。

乳酸自体或いはその陰イオンの形態である乳酸アニオン又はその塩は、医薬の分野においてかなり広範な適用を見出した。伝統的には、乳酸アニオンは透析のための組成物中の緩衝剤として使用される。例えば、Chung et al. Perit. Dial. Int. 2000, 20 Suppl. 5: S57-67又は米国特許第6,610,206号を参照のこと。乳酸塩は、ヒト血液と等張な水溶液であり、血液量減少において静脈内輸注のための生理的食塩水溶液として使用される、（130ミリモル／l Na⁺、5.4ミリモル／l Ｋ⁺、1.85ミリモル／l Ca²⁺、２７ミリモル／ｌ乳酸塩及び112ミリモル／l Cl^-を含む）乳酸リンゲルの成分でもある。さらに、乳酸塩は、米国特許第5,100,677号中でピルビン酸塩、乳酸塩、ｄ−ベータヒドロキシブチレート、アセト酢酸塩、からなる群から選ばれる、輸液療法に採用されることのできる持続的なモノアニオン性代謝物の一つとして記載されている。この特許によれば、０．０１〜２４００ミリモル／ｌのL-乳酸塩を含む溶液は、腸管外、経口、透析及び灌注療法に好適である。この米国特許によって治療可能な状態の具体例は、アシドーシス、脱水症、血液電解質の欠乏、ショック、栄養失調症及び尿毒症である。

より最近には、乳酸アニオンは、心臓手術を受ける患者における研究の対象であった。この研究において、（１リッターあたり、９０ｇの乳酸塩及び２３ｇのナトリウムを含む）１M乳酸塩高張液の代謝的及び血液動態的効果が、選択的冠動脈バイパス移植（CABG）を受けた術後の患者において研究された（Mustafa, I. and Leverve, X.M. Shock, 18, 306-310, 2002）。この研究から、著者らは、乳酸塩高張液は、この種の手術をうける患者において安全且つよく我慢できるものであると結論した。

しかしながら、これらの有望な結果にもかかわらず、製造容易な、使用容易且つ非常に多様な治療的適用に好適な、乳酸塩含有組成物を有することが望ましい。したがって、そのような組成物を提供することは本発明の目的である。

この目的は、なかでも、各独立請求項の特徴を有する医薬組成物によって解決される。そのような組成物は、１リッターあたり２５０〜２４００ミリモルの乳酸又は乳酸塩、及び１リッターあたり２〜１０ミリモルのカリウムを含む医薬組成物である。さらに、本発明は、外傷性脳損傷、脳虚血又は非外傷性脳損傷のような脳障害の治療のための高張な乳酸塩組成物、すなわち１リッターあたり２５０〜２４００ミリモルの濃度の乳酸又は乳酸塩を有する組成物、をも目的とする。したがって、そのような脳障害の治療のために使用される好適な医薬組成物は、唯一の（薬剤として活性な）成分として、特定の濃度範囲の乳酸又は乳酸塩のみを含むことができ、すなわち、カリウムを含まないことができる。

本発明は、高張な乳酸塩含有組成物（活性成分としての乳酸塩を上記のような濃度で含む組成物）が、上昇した頭蓋内圧（ICP）、又は外傷性脳障害によって引き起こされることのできる脳浮腫、又は多発外傷、ショック若しくは術後の状況によって引き起こされる急性の血行障害の治療などの多様な治療的適応症において、非常に多用途の適用及び高い有効性を有する、という驚くべき発見に基づく。

本発明の好ましい実施態様において、乳酸又は乳酸アニオンの濃度は、１リッターあたり、約３５０〜約２０００ミリモル、又は約４００〜約１５００ミリモル、又は５００〜約１５００ミリモルの範囲にある。他の好ましい実施態様においては、乳酸又は乳酸アニオンの濃度は、１リッターあたり約８００〜約１２００ミリモルの範囲にある。いくつかの実施態様においては、１リッターあたり約５００又は約１０００ミリモルの乳酸又は乳酸アニオン濃度が好適である。しかしながら、具体的な適用並びに治療される状態の重篤度及び治療される個人にも依存して、２５０〜２４００ミリモル／Lの範囲内のいかなる好適な乳酸塩濃度も選択されることができる。したがって、この範囲内のいかなる乳酸塩濃度、例えば、３５０、５００、８００、又は２２００ミリモルの乳酸塩も、本発明の組成物中に存在することのできる他の成分のいかなる濃度、例えば、１リッターあたり、２〜１０ミリモルの範囲のいかなるカリウム濃度又は約２〜約５ミリモルの範囲のカルシウム濃度、とともに使用されることができる（以下を参照のこと）。

この点で、「乳酸塩」という用語は、両方のエナンチオマー形態、すなわちD-乳酸塩並びにL-乳酸塩、を含み、ここで、L‐乳酸塩が好ましいことにも注意しなければならない。しかしながら、治療される患者に有害又はさらに毒性の効果を有さない量でD-乳酸塩が存在する限り、L-及びD-乳酸塩の混合物も本発明中で使用されることができる。したがって、「乳酸」という用語は、D-乳酸及びL-乳酸そしてさらに、ポリ乳酸などの乳酸のポリマー又はオリゴマー形態をも含む。さらに、乳酸のエステルなどの乳酸誘導体も、「乳酸」という用語の意味の内にある。そのようなエステルの例は、乳酸メチル、乳酸エチル又はごく少数を挙げるとグリセロールなどのポリオールを含む乳酸のエステルである。さらに、乳酸、そのエステルのような乳酸誘導体、及び乳酸塩の混合物の使用もまた、本発明の範囲内にあり、すなわち、医薬組成物は乳酸、ポリ乳酸、及び乳酸塩を含むことができる。

乳酸塩が使用される場合には、（特に、組成物が流体として存在した場合に）本発明の組成物の電気的中性を達成するために、アンモニウム、ジメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ナトリウム又はそのようなカチオンの混合物などのカチオンも組成物中に存在する。好ましくは、ナトリウムが乳酸アニオンの対イオンとしていくつかの実施態様において使用され、すなわち、それらの場合には、ナトリウム濃度は、選ばれた乳酸塩濃度と同一である。この理由により、乳酸ナトリウムは、本発明の組成物の調製において使用される好ましい化合物である。乳酸が使用される場合、電気的中性を達成するためには、（乳酸の解離により生じるプロトン又はH₃O⁺以外の）他のカチオンの存在は必要でない。しかしながら、乳酸が本発明における活性成分として使用される場合には、所望により、以下に記載の生理学的に有用なカチオンが、乳酸に追加して存在することができる。

さらに、該組成物はカリウムも含む。カリウムの存在は、乳酸ナトリウム高張液単独による治療により生じるかも知れない低カリウム血症を予防するために特に有用であることが発見された。本発明の組成物のいくつかの実施態様においては、カリウム濃度は、１リッターあたり２．５〜６ミリモルの範囲内にあり、いくつかの実施態様においては約３．５ミリモル又は約４ミリモル／Lのカリウム濃度が現在好ましい。

本発明の組成物は、１リッターあたり約２〜約５ミリモルのカルシウム濃度のカルシウムを含むこともできる。カルシウムが使用される、本発明の組成物のいくつかの実施態様においては、１リッターあたり２．５〜４ミリモルの範囲内のカルシウム濃度が現在好ましい。いくつかの実施態様に関しては、２．７ミリモル／リッターの濃度が特別に好適である。特定された濃度範囲内の代謝可能な乳酸アニオン及びカルシウムイオンの組み合わせは、強力に患者の血行力学的機能を上昇させることが発見された。例えば、乳酸塩とカルシウムがともに存在することは、（変力効果によって）心収縮を顕著に増加させる。さらに、この組み合わせは、肺の血管新生及び全身循環の両方における緊張度を弛緩させ（血管抵抗の減少）、これが例えば、心不全の患者においてさえ心拍出量を顕著に増加させる（実施例３を参照のこと）。この点で、本明細書に記載の組成物は、顕著な抗虚血／抗酸化効果を有し、したがって、虚血−再灌流傷害後の患者の回復を増進するのに使用されることができる（実施例４を参照のこと）。これと関連して、本発明の組成物が顕著な体積効果（体液補充）も有し、例えば、蘇生のために体液輸注を必要とする患者にとっての魅力的な剤とすることは注目されるべきである。驚くべきことに、この体積効果は、マンニトール溶液のような既知のクリスタロイド溶液の血行力学的効果よりも強力である。そのような既知の溶液の体積のわずか５０〜７０％が同じ血行力学的効果を得るのに必要であることが示された（実施例２を参照のこと）。そのような減少は、治療が患者に与えるストレスを顕著に減少させ、例えば、腎臓によって精製される体液がより少なくてよく、又は膨潤及び浮腫の形成のリスクは少なくなる。したがって、本発明の組成物は、可能性のある治療の副作用を顕著に減少させることができる。最後に、驚くべきことに、本発明の組成物は、（脳の外傷による）急性の頭蓋内圧上昇中に強力に頭蓋内圧を低下させることが見出された。この上昇は、これまでこの障害の標準的治療であったマンニトールにより、より強調され且つより引き伸ばされることが示された（実施例２を参照のこと）。

上記の成分に加えて、本発明の組成物は、典型的には、カリウム及びカルシウムカチオンのための陰性に荷電した対イオンとして塩素（Cl）を含む。

上記の開示に従って、本発明の組成物は、好ましくは水溶液として使用される。

現在特に好ましい実施態様においては、本発明の組成物は、上記の成分を以下の濃度で含む：
１リッターあたり１０００ミリモルの乳酸塩
１リッターあたり９．４ミリモルの塩素（Cl）
１リッターあたり４ミリモルのカリウム（K）
１リッターあたり２．７ミリモルのカルシウム（Ca）及び
１リッターあたり１０００ミリモルのナトリウム（Na）

現在特に好ましい他の実施態様においては、本発明の組成物は、これらの成分を以下の濃度で含む：
１リッターあたり１０００ミリモルの乳酸塩
１リッターあたり８．９ミリモルの塩素（Cl）
１リッターあたり３．５ミリモルのカリウム（K）
１リッターあたり２．７ミリモルのカルシウム（Ca）及び
１リッターあたり１０００ミリモルのナトリウム（Na）

現在特に好ましい他の実施態様においては、以下の濃度が本発明の組成物中で使用される：
１リッターあたり５００ミリモルの乳酸塩
１リッターあたり８．９〜９．４ミリモルの塩素（Cl）
１リッターあたり３．５〜４ミリモルのカリウム（K）
１リッターあたり２．７ミリモルのカルシウム（Ca）及び
１リッターあたり５００ミリモルのナトリウム（Na）

現在好ましいさらに他の実施態様は、以下の濃度を有する本発明の組成物である：
１リッターあたり７５０ミリモルの乳酸塩
１リッターあたり８．９〜９．４ミリモルの塩素（Cl）
１リッターあたり３．５〜４ミリモルのカリウム（K）
１リッターあたり２．７ミリモルのカルシウム（Ca）及び
１リッターあたり７５０ミリモルのナトリウム（Na）

該組成物はさらに他の成分を含むことができ、例えば、さらにマグネシウム又は亜鉛などの生理学関連カチオンを含むことができる。マグネシウムは、約３又は４ミリモル／リッター以下の濃度で存在することができる。該組成物は、そのような生理学関連カチオンに加えて又はそれらの存在とは独立してリン酸塩も含むことができる。リン酸塩は、例えば、リン酸一水素塩又はリン酸二水素塩のようないかなる好適な形態で添加されてもよい。好適なリン酸塩の例は、NaH₂PO₄及びNa₂HPO₄である。存在する場合には、リン酸塩は、典型的には５ミリモル／リッター以下の濃度で使用される。本発明の組成物に、約５ミリモル／リッター以下の濃度で添加されることもできるさらなる化合物はATPである。ATPは、そのマグネシウム塩の形態で使用されることができる。

該組成物中に含まれることのできる他の好適な付加剤は、浸透圧効果を及ぼす剤（浸透圧調節剤及び腫脹剤）であり、そしてしたがって、本発明の組成物の浸透圧効果をさらに増加することができる。そのような浸透圧調節剤及び腫脹剤の例は、炭化水素化合物、ゼラチン、アルブミンのような血清タンパク質又はそれらの混合物を含む。好適な炭化水素化合物の例は、ソルビトール、キシリトール、デキストロース、ポリデキストロース、ヒドロキシエチルスターチ（HES）のような修飾された及び修飾されないデンプン又はこれらの炭化水素化合物の混合物である。これらの炭化水素は通常、約１０％（w/v）以下の濃度で存在することができる。例えば、ヒドロキシエチルスターチの典型的な濃度は６％（w/v）である。ゼラチンのような他の腫脹剤が付加剤として選択された場合、典型的には、約３．５又は４％以下の濃度で存在する。

既に述べたとおり、本発明の組成物は多様な治療的適用において使用されることができる。例えば、それは、冠疾患、脳障害、臓器不全、肥満並びに医療及び手術による急性の血行障害から選ばれる病気又は状態の治療において使用されることができる。該組成物はまた、蘇生及び術中／術後の患者の処置にも使用されることができる。したがって、本発明の組成物は救急のケースにおいて（例えば、以下において検討する頭蓋内圧の上昇の治療のために）、集中治療室（ICU）における剤並びに肥満の又は異化亢進性の患者のための腸管外栄養補助食品として使用されることができる。

特別に着目される一つの治療的適用は、脳障害の治療のための本発明の医薬組成物の使用である。この場合、本発明の組成物中に存在する必要があるのは、乳酸塩及び／又は乳酸のみである。そのような脳障害の例は、外傷性脳損傷、脳虚血又は非外傷性脳損傷、脳の機能不全に関連する代謝障害及び手術に関連する合併症である。

外傷性脳損傷の１つの態様に、閉鎖性又は開放性頭部外傷（CCT）がある。発明者らが驚いたのは、本発明の医薬組成物は、外傷性脳損傷による頭蓋内圧（ICP）の増加を顕著に低下させることができるだけでなく、その有効性が、増加したICPを低下させるための標準的な浸透圧療法によるアプローチであるマンニトールを超えることであった。

さらに、本発明の組成物は、脳卒中又は寒冷病変（cold-lesion）のような非外傷性脳損傷にかかった患者或いは肝性又は低血糖性昏睡のような脳機能不全に関連する代謝障害を有する患者にも投与されることができる。その強力な浸透圧効果によって、本発明の組成物は、外傷性又は非外傷性脳損傷（障害）により引き起こされたいかなる（細胞内）脳浮腫の治療にも有用であり、したがってこの浮腫は縮小又は予防される。

本発明の組成物で治療可能な循環器疾患又は冠疾患の例は、わずかに挙げると、心筋虚血、心不全、糖尿病の心臓及び血管の合併症、急性梗塞、虚血性再灌流傷害、又は動脈硬化の合併症である。

該組成物が一般に抗虚血効果を表す及ぼすため、それは、いかなる臓器不全にかかった患者の治療においても使用されることができる。治療可能な具体的な臓器不全の例は、腎不全、肝不全又は心不全を含むが、これらに限られない。さらに、例えば、心不全によって引き起こされた心原性ショックを本発明の組成物によって治療することも可能である。

本発明の組成物は、急性の血行障害のいかなる形態の治療にも有用であることがわかった。この急性のストレスは、例えば、多発外傷、術後の状況、敗血症ショック、呼吸器疾患又は急性呼吸窮迫症候群によって引き起こされることができる。

上記の開示によれば、本明細書中に開示された組成物は、通常、流体として投与される。この目的のためには、患者に流体を投与するいかなる好適な方法も使用されることができる。好ましくは、該組成物は、輸注又は注射により（例えば、静脈内、筋肉内又は皮内投与により）腸管外に投与される。静脈内投与のためには、本発明の組成物は、ボーラス輸注又はボーラス注射として与えられることができる。乳酸塩の典型的な最大日用量は、約４．５〜７．５ミリモル／ｋｇ体重／日、又は７０ｋｇの体重で計算すると０．３１５〜０．５２５モル乳酸塩／日である。５００ｍＭの乳酸塩を含む本発明の組成物が本明細書に記載の患者の治療のために使用される場合、４．５ミリモル／kg体重／日は、３〜５ｍｌ溶液／キログラム体重の用量を用いる１５〜２０分のボーラス輸注によって投与されることができる。治療される具体的な状態及び患者に依存して、もちろん他の用量も使用されることができる。脳卒中の治療のためには、５００mＭの乳酸塩を含む組成物の典型的な用量は、１０ml溶液／kg体重／時間、すなわち、５ミリモル／kg体重／時間である。したがって、１M乳酸塩溶液が使用される場合、同じ量の乳酸塩が５ml／kg体重／時間の速度で輸注されることができる。本発明の組成物中でポリ乳酸塩が採用される場合、経口投与が好ましい経路である。

本発明はさらに、１リッターあたり２５０〜２０００ミリモルの乳酸又は乳酸塩、１リッターあたり２〜１０ミリモルのカリウム、及び存在する場合には１リッターあたり２〜５ミリモルのカルシウムも含む医薬組成物の調製方法に関する。1つの好ましい実施態様において、この方法は、乳酸ナトリウム又は乳酸、塩化カリウム及び場合により塩化カルシウムをそれぞれの量で提供し、そしてこれらの化合物を薬剤として許容可能な溶媒中に溶解することを含む。この点で、例えば、乳酸ナトリウム、乳酸、塩化カルシウム及び塩化カリウムなどの本発明の液体組成物の調製に必要な成分は、固体として混合され、そしてそれを必要としている患者への投与の直前に、この混合物が薬剤として許容可能な溶媒中に溶解されることもできる。したがって、乳酸塩又は乳酸、及びカリウム（そしてまた場合によりカルシウム又はマグネシウム又は浸透圧調節剤のようないかなる追加の成分も）を含む固体形態の医薬組成物も本発明の範囲内にある。いくつかの環境において、例えば、貯蔵室が限られている場合、本発明の組成物の成分の固体混合物を調製し、そして必要なときにだけその液体形態を調製することはさらに有益であるかも知れない。

原則として、所望の成分を含む組成物を得る好適な化合物の組み合わせは、どれも本発明の組成物の調製のために使用されることができる。例えば、ある組成物は、乳酸、乳酸ナトリウム、塩化カルシウム（×２H₂O）、及び塩化カリウムから調製されることができる。或いは、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムも、本発明の組成物を調製するために使用されることができた。

溶媒は、この溶媒が固体成分、特に特定された量の組成物、を溶解可能である限り、例えば、水、又は水とエタノールのような有機溶媒の混合物などのいかなる好適な薬剤として許容可能な溶媒であることもできる。典型的には、該溶媒は脱イオン化され、一回又は二回蒸留され、或いはマイクロろ過された水であって、その純度が薬剤への適用に許容可能なものである。そのようにして調製された液体組成物は、例えば、加熱滅菌又は滅菌ろ過によって患者への投与前にさらに処理されることができる。本発明の組成物の調製のために使用される、好ましい溶媒／医薬担体は、米国薬局方（United States Pharmacopiea(USP)）により等級付けされた滅菌注射用水（Water for Injection（WFI））である。

本発明は、添付された図及び以下の非制限的な実施例によってさらに例解される。

実施例１：医薬組成物の調製
（モル浸透圧濃度が１００８ミリモル／Lとなる）以下の濃度：５００ミリモル／L乳酸塩、９．４ミリモル／L塩素（Cl）、４ミリモル／Lカリウム（K）、２．７ミリモル／Lカルシウム（Ca）、及び５００ミリモル／Lナトリウム（Na）を有する５００リッターの組成物を、L-乳酸ナトリウム溶液（５０重量％）、CaCl₂×２H₂O（純度９６．５％）、ＫＣl（純度９９．８５％）及び注射用水を用いて以下のように調製した。

注射用水４００kgを３０〜４０℃の温度の滅菌混合タンクに満たした。そして、１０３．６kgの塩化カルシウム、５６．２kgの乳酸塩溶液及び１５０kgの塩化カリウムを攪拌しながら連続的に添加した。成分の添加が完了したら、３８℃においてさらに４５分間混合を続けた。その後、上記の濃度を有する組成物を得るために、残りの５６．６０kgの注射用水を加えた。

実施例２：脳外傷により引き起こされた、上昇した頭蓋内圧の治療
この試験においては、（５００ミリモル／L乳酸塩、９．４ミリモル／L塩素（Cl）、４ミリモル／Lカリウム（K）、２．７ミリモル／Lカルシウム（Ca）、及び５００ミリモル／Lナトリウム（Na）を含む）実施例１で調製した医薬組成物を脳損傷（脳外傷）患者の治療のために使用した。この試験には、（グラスゴー昏睡スコア（GCS）≦９又は異常な脳コンピューター断層撮影（CT）スキャンを有する）重症の頭部損傷を有する、表１にその個体群統計学データがしめされた患者が含まれ、そして、彼らが（生命を脅かすと考えられる）２０mmHg以下の頭蓋内圧（ICP）を示した場合には、上記の組成物又は慣用のマンニトール溶液（２０％w/v）のいずれかで治療した。この目的のためには、本発明の組成物又はマンニトールを、各１２人の患者群に投与（輸注）し、ICPを１５分ごとに測定した。患者のICPが３０mmHgに増加又は５mmHgを超える低下をしなかった場合、治療を交換した。つまり、或る患者のマンニトール治療が失敗した場合、その患者は、本発明による乳酸塩高張液の輸注を受け、その逆もまた真であった。

12人の患者がマンニトール又は本発明の乳酸塩高張液のいずれかで治療された、この試験の結果を、図１〜４並びに表２〜５に示す。

図１に示すように、マンニトール及び（２５０ミリモル／ｌ〜２４００ミリモル／ｌの乳酸塩又は乳酸を含む乳酸塩高張液の有効性を示すために例示的に使用される）本発明の０．５M乳酸塩溶液の投与により、治療後３０分以内で頭蓋内圧を約２０％低下させた。しかしながら、マンニトールが、ICPが治療後の次の３．５時間以内で未処置ICPの初期値の約９０％まで着実に増加したという典型的な既知のリバウンド効果を示したにもかかわらず、発明者らが驚いたことには、乳酸塩高張液の投与後最初の３０分後にはICPはさらに減少し、したがって、乳酸塩高張液による治療が延長された効果を有することを示した。同様に、図４に示すように、本発明の乳酸塩溶液の投与は、脳灌流圧のより大きな変化に導いた（図４、表３も参照のこと）。

ここで発見された、ICP低下における、延長され、そして有効性の高められた０．５M乳酸塩溶液の効果は、さらなる顕著な利益を提供する。すなわち、したがって、合併症を伴わずにさらにICPを低下させ、そしてしたがって、治療を続行するために、標準的なマンニトール治療ではほとんど不可能であるような、第二の用量の０．５M乳酸塩溶液を投与することさえ可能である。ICPの低下における卓越した挙動によって、本発明による０．５M乳酸ナトリウム溶液で治療された１２人中１１人の患者は脳外傷から生還したが、慣用のマンニトール治療では７人の患者のみが救われることができた（図２、表２）。図３及び表４は、そのような乳酸塩高張液の使用が、マンニトール治療に比べてさらに有益であることを示す。マンニトールの投与によって、血液のモル浸透圧濃度が１０１％超の値まで１％超変化したにもかかわらず、同じモル浸透圧濃度の本発明の１M乳酸ナトリウム溶液の投与によっては、血液のモル浸透圧濃度は０．５％しか変化しなかった。ここでは、全体としての変化は小さいと考えられることが注目される。しかしながら、（マンニトールによって生じた増加から考えて）変化における約５０％の相対差異は顕著なものであり、特に、本発明の乳酸塩溶液の使用がもっと大きなICPの低下を引き起こす場合にはそうである。これはまた、図３及び表４におけるヘマトクリット及びヘモグロビン値の測定からも認められる。マンニトール治療について、これらの値が最初の値の９７％まで、３％超も減少したことは、むしろ、マンニトール輸注によって血液が顕著に希釈されたことを示している。それとは対照的に、そして改善された有効性にもかかわらず、同体積の０．５M乳酸ナトリウムの投与は、約９８．５％までしかヘマトクリット及びヘモグロビンレベルを低下させなかった。これは、０．５M（又は本明細書中に特定された２５０〜２０００mＭの範囲内のいかなる他の濃度）の溶液のような乳酸塩高張液は、そのような希釈効果を有さず、そしてより重要なことには、投与が必要とされる輸注液はより少ない。これは、今度は、既に外傷性脳損傷によってひどく冒され、そして衰弱させられた患者へのさらなる液体取り込みによる副作用が顕著に低いことを意味する。これはまた、治療により引き起こされる（さらなる）脳浮腫のリスクをおおいに低下させることとも関連している。

理論にとらわれることを望まずに、発明者らは、乳酸塩の利点は、マンニトールとは異なる作用様式によるものであると信じる。マンニトールは冒された脳細胞に入ることはできず、そして代謝されない。したがって、マンニトールはその効果を浸透圧効果によってのみ及ぼし、これは、血流−細胞外区画中の浸透圧がICPよりも高い場合に限り、浸透圧の相違によって、水が細胞内区画から細胞外区分、そしてしたがって、血流−細胞外区画へ流れることを意味する。マンニトールが、尿を介して血流から除去されると、浸透圧の相違が小さくなり、細胞区分への水の逆流、したがって、既知のリバンド効果を引き起こす。この点で、血液と脳の浸透圧の相違が投与ごとに小さくなるため、マンニトールが通常２回しか投与されることができないことの理由が、純粋にこの圧力の相違に依存することもまた注目される。これとは対照的に、投与後の最初の約４時間以内で脳細胞を含むいかなるミトコンドリア含有細胞によっても乳酸塩は取り込まれそして代謝される、と発明者らは信じている。しかしながら、乳酸アニオンのみが代謝されるが（代謝経路の最終産物は二酸化炭素及び水である）、ナトリウムのような対応する対イオンは細胞外体液中に残る。電気的中性を達成するためには、水とともに塩素が細胞外スペースの外へ輸送される。この効果は、等モル量の乳酸ナトリウム及び塩化ナトリウム（１５分間に２．５ミリモル／ｋｇ体重）を輸注した後の血漿塩素濃度に対する効果を調べた４０人の患者の2つの群において示された（図８G）。血中塩素濃度の上昇は、乳酸ナトリウム群に比べて塩化ナトリウム群でより大きかった。しかしながら、乳酸ナトリウム後の塩素濃度の顕著な上昇があり、これは乳酸ナトリウムの場合には塩素が輸注されていないことから、細胞内から細胞外体液へ塩素が押し出されたことを示している。したがって、本発明の高張な乳酸塩組成物を投与する場合、細胞水の損失は細胞浸透圧の低下による。したがって、リバウンド効果はなく、そしてしたがって、第二の用量の乳酸塩を投与する可能性をも提供する。最後に、さらに、乳酸アニオンの消費及び体内のナトリウム濃度の上昇は、アシドーシスの予防に有用であることが注目される。

実施例３：心臓手術後の患者の術後治療
実施例１において使用した組成物を、選択的冠動脈バイパス移植（CABD）をうけた術後患者の蘇生のためにも採用した。この試験には１１０人の患者が含まれ、そして組成物の効果を乳酸リンゲル組成物の一つ（１３０ミリモル／ｌ Na⁺、５．４ミリモル／l K⁺、１．８５ミリモル／ｌ Ca²⁺、２７ミリモル／ｌ乳酸塩及び１１２ミリモル／l Cl）と比較した。輸注を６時間実施し、平均動脈圧（MAP）、中心静脈圧（CVP）、心指数及び肺毛細管楔入圧（PCWP）が所定の値に維持されるように、輸注液の体積を医師が制御した。

以下の結果をこの試験から得た。平均動脈圧（mmHg）及び心拍数（一分あたりの拍動数）の測定は、本発明の乳酸塩高張液と慣用の乳酸リンゲルの輸注の間の顕著な相違を示さなかった（図５A及び５Bを参照のこと）。しかしながら、一分あたり、体表面積１平方メートルあたりに心臓により押し出される血液量である心指数（CI）は、０．５M乳酸塩溶液を輸注した場合には顕著に高かった（図５C）。同時に、血流に対する全身の血管床の抵抗又は妨害の測定値である全身血管抵抗（SVRI）は、６時間の輸注の間に低下した（図５D）。これは、本発明の組成物の輸注が心臓のよりよい性能そしてしたがって患者の安定化に導くだけでなく、血流の抵抗を低下させ、そして術後治療において全体として正の相乗効果に導くことを意味する。さらに、図６に示すように、本発明の高張溶液の輸注はまた、肺血管抵抗指数（PVRI、血流に対する肺血管床の抵抗又は妨害の測定値）から明らかなように、顕著に肺血管抵抗を低下させ、これは、本発明の組成物を、急性（又は成人）呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺損傷（ALI）、間質性肺疾患（ILD）又は重症の急性呼吸器症候群（SARS）などの状態に罹った患者の蘇生及び治療のための非常に好適な手段とする。さらに、患者の充填（filling）を、肺毛細管楔入圧（CPWP）のモニタリングによって評価した。図７に示すように、CPWPは、各溶液の輸注の間、両方の患者群において同一であり、患者の充填に関する同じ有効性を示している。

図８は、乳酸リンゲルに比較した本発明の組成物のさらなる利益を例解する。心臓手術後の最初の１２時間内に輸注された総体積は、必要とされた２０００ｍｌの乳酸リンゲルに比べて、本発明の組成物については顕著に少なかったが（約１２００ml）（図８A）、患者の尿量は、１２時間後で約１８００mlとほとんど同じであった（図８B）。結論として、本発明の乳酸塩高張液を輸注される患者のためには、体液バランスはネガティブなものであり（図８C）、これは例えば、臓器の機能不全を引き起こすことのできる浮腫が生じるリスクが顕著に低下されることを意味する。手術中に患者の平均動脈圧（MAP）を維持するために、伝統的に（乳酸リンゲルなどの）大きな体積の体液が必要とされ、術後に患者が常に浮腫状であるので、本発明の組成物のこの性質は特に有利である。したがって、本発明の組成物は、浮腫（又は浮腫の発生のリスク）を減少させるだけでなく、同時に患者の血行力学的状態を低下させない。

体内の体液の流れを決定するために、血中のヘモグロビン含量を測定した。図８Dに図示するように、本発明の乳酸塩高張液の輸注の過程でヘモグロビン含量は減少するが、乳酸リンゲルの投与の場合には一定のままである。出血の状態及び輸血が、２つの患者群において相違しなかったため、乳酸塩組成物の輸注の間のこの弱い希釈効果は、周囲の組織からの血流への体液の移動により生じた。この点で、図８Eに示すように、血中の乳酸塩濃度（血中乳酸塩レベル）が本発明の高張な乳酸塩組成物を受容する群においてより高かったのは、術後治療の最初の６時間内のみ、すなわち、乳酸塩組成物の輸注の間のみであったことが注目される。さらに、図８Fに示すように、血中のナトリウム濃度は、本発明の乳酸塩組成物が輸注された場合、正常濃度範囲内にあった。それとは対照的に、乳酸リンゲル組成物の投与は、正常な生理学的濃度より低い血中ナトリウム濃度と結びついていた。

実施例４：虚血の治療のための乳酸塩の好適性
虚血−再灌流のような状態の治療のための乳酸塩の好適性を決定するために、単離されたラット心臓を、５mＭ乳酸塩を含む灌流液又はGarnier A. et al., J Mol Cell Cardiol 1996, 28, 1671-1682に記載されたプロトコールによる、０．２mＭのヘキサン酸及び５．５mＭグルコースを含む灌流液のいずれかで灌流した。

図９からわかるように、（虚血を擬態するために）ラット心臓の分離の４０分後、４０分にわたる乳酸塩の灌流の結果、対照に比較して、収縮期血圧と心拍数の積（図９A）及び心拍数（図９C）は顕著に高く、そして延長された増加をした。さらに、図９Bに示すように、乳酸塩溶液の輸注により、拡張期圧は対照に比べて顕著に低下し、心臓の除圧が乳酸塩溶液の投与によって大きく改善し、それによって「石化した心臓（stone heart）」の形成を予防又は逆行させることを示している。したがって、これらのデータは、本明細書中に記載の乳酸塩高張液が、例えば、虚血性再灌流傷害、心筋虚血又は心不全の他のいずれかの形態の治療に有利に使用されることができることを示している。

図１は、慣用のマンニトール療法で治療されている１２人の脳外傷患者群に比較した、本発明の組成物（黒四角、５００ミリモル／ｌ乳酸塩、９．４ミリモル／ｌＣｌ、４ミリモル／ｌ K、２．７ミリモル／ｌ Ca及び５００ミリモル／ Na）の輸注を受けた後の、１２人の脳外傷患者群の頭蓋内圧の変化を示す。図２は、マンニトールによる治療を受けた１２人の患者群に比較した、本発明の組成物で治療される１２人の脳外傷患者群の生存率を示す。図３は、慣用のマンニトール治療（黒いバー）に比較した、本発明の組成物による治療（白いバー）についての、血液のモル浸透圧濃度の変化及びヘマトクリット（Hte）及び血中ヘモグロビン（Hb）濃度の変化を示す。図４は、マンニトールによる治療を受けた１２人の患者群（黒いバー）に比較した、本発明の組成物で治療された１２人の脳外傷患者群（白いバー）についての、脳灌流圧の変化を示す。図５は、心臓手術後の１１０人の患者群に投与されたときの本発明の組成物（５００ミリモル／ｌ乳酸塩、９．４ミリモル／ｌ Cl、４ミリモル／ｌ K、２．７ミリモル／ｌ Ca及び５００ミリモル／ｌ Na、（白丸））の平均動脈圧（MAP、図５A）、心拍数（１分間当たりの拍動数、HR、図５B）、心指数（CI, 図５C）、及び体血管抵抗指数（SVRI、図５D）への効果を、１１０人からなる患者対照群への乳酸リンゲルの投与（白四角）に比較したものを示す。図６は、心臓手術後の１１０人の患者に投与された上記組成物の肺血管抵抗指数（PVRI）への効果を、乳酸リンゲル投与の効果に比較したものを示す。図７は、心臓手術後の１１０人の患者に投与された上記組成物の肺毛細管楔入圧への効果を、乳酸リンゲル投与の効果（白四角）に比較したものを示す。図８は、110人の患者に輸注された本発明の高張な乳酸塩組成物の総体積（黒いバー）を乳酸リンゲルの輸注総体積（白いバー）に比較したもの、並びに各群の110人の患者の尿量（図８A）、体液バランス（図８C）を示し、図８D、E及びFは、乳酸リンゲル（白四角）に比較した、術後患者のこの試験において使用した上記組成物（白丸）の輸注の過程におけるヘモグロビン（Hb）含量（図８D）、乳酸塩血中濃度（図８E）及びナトリウム濃度（図８F）を示す。図８Gは、乳酸ナトリウムを含む本発明の組成物（２．５ミリモル／kg体重を１５分間；白いバー）又は塩化ナトリウムを含む組成物（２．５ミリモル／kg体重を１５分間；黒いバー）のいずれかの輸注を受けた各４０人の2つの患者群における血中塩素濃度の変化をミリモル／L（輸注の前及び後）で示す。図９は、in vitroの虚血モデル（灌流されたラット心臓）における乳酸塩（灌流液中５mＭ、黒四角）の、収縮期血圧と心拍数の積（rate pressure product(RRP, 図９A)）、拡張期圧（図９B）及び心拍数（１分あたりの拍動数）に対する効果を、５．５mＭグルコース及び０．２mＭヘキサン酸を含む灌流液（対照）に比較したものを示す。

Claims

１リッターあたり４００〜８００ミリモルのL-乳酸またはL-乳酸塩、及び１リッターあたり２．５〜６ミリモルのカリウムを含む、脳浮腫の治療用医薬組成物であって、ここで、上記脳浮腫が外傷性または非外傷性脳損傷によって引き起こされる、前記医薬組成物。
１リッターあたり４００〜８００ミリモルのL-乳酸またはL-乳酸塩、及び１リッターあたり２．５〜６ミリモルのカリウムを含む、外傷性脳損傷の治療用医薬組成物であって、ここで、上記外傷性脳損傷が閉鎖性または開放性外傷である、前記医薬組成物。
１リッターあたり４００〜８００ミリモルのL-乳酸またはL-乳酸塩、及び１リッターあたり２．５〜６ミリモルのカリウムを含む、非外傷性脳損傷の治療用医薬組成物であって、ここで、上記非外傷性脳損傷が脳卒中または寒冷病変である、前記医薬組成物。
１リッターあたり４００〜８００ミリモルのL-乳酸またはL-乳酸塩、及び１リッターあたり２．５〜６ミリモルのカリウムを含む、患者の術後治療用医薬組成物。
前記術後治療が、冠動脈バイパス移植（CABG）を受けた患者の治療である、請求項４に記載の医薬組成物。
前記外傷性脳損傷が、閉鎖性または開放性頭部外傷である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記外傷性または非外傷性脳損傷によって引き起こされた、上昇した頭蓋内圧が低下させられる、請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
前記非外傷性脳損傷が脳卒中または寒冷病変である、請求項１または４に記載の医薬組成物。
ナトリウム（Na）が、前記乳酸塩の対イオンとして使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
さらに、１リッターあたり２〜５ミリモルのカルシウムを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
カルシウムの前記濃度が、1リッターあたり２．５〜４ミリモルの範囲にある、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の組成物。
水溶液である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
以下の：
1リッターあたり５００ミリモルの乳酸塩、
１リッターあたり９．４ミリモルの塩素（Cl）、
１リッターあたり４ミリモルのカリウム（K）、
１リッターあたり２．７ミリモルのカルシウム（Ca）、及び
１リッターあたり５００ミリモルのナトリウム（Na）
を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
以下の：
1リッターあたり５００ミリモルの乳酸塩、
１リッターあたり８．９ミリモルの塩素（Cl）、
１リッターあたり３．５ミリモルのカリウム（K）、
１リッターあたり２．７ミリモルのカルシウム（Ca）、及び
１リッターあたり５００ミリモルのナトリウム（Na）
を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
さらに、炭化水素化合物、ゼラチン、血清タンパク質及びそれらの混合物から成る群から選ばれる浸透圧調節剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記炭化水素化合物が、デキストロース、ポリデキストロース、ヒドロキシエチルスターチ、ソルビトール、キシリトール、またはそれらの混合物である、請求項１５に記載の医薬組成物。